1.

Hipotesis
a. Hipotesis Barker

Hipotesis Barker adalah sebuah hipotesis yang menjelaskan bahwa adanya

hubungan berat badan lahir rendah (BBLR) dan penyakit kardiovaskular dewasa.
Dalam analisisnya tentang tren kematian di seluruh wilayah geografis Inggris dan
Wales, Barker menemukan bahwa daerah dengan tingkat kematian bayi tertinggi
karena penyakit jantung iskemik sama dengan daerah yang memiliki tingkat
kematian bayi tertinggi di dekade sebelumnya. Hipotesis Barker dirumuskan
menunjukkan bahwa kejadian yang berkontribusi terhadap BBLR juga
berkontribusi pada perkembangan penyakit kardiovaskular pada masa dewasa.
Berikut adalah data yang menunjukkan hubungan antara pertumbuhan awal
kehidupan dan penyakit kardiovaskular saat dewasa. (White et al, 2020)

Hubungan antara pertumbuhan awal kehidupan dan penyakit kardiovaskular saat dewasa. A.
hubungan antara BBLR dan kematian akibat penyakit jantung iskemik, B. hubungan antara berat
saat 1 tahun dengan kematian akibat penyakit jantung iskemik. Diambil dari Barker DJ. Childhood
causes of adult diseases. Arch Dis Child 63 (7):867–869, 1988.

b. Hipotesis Thrifty Genotype

Thrifty Genotype Hypothesis adalah sebuah hipotesis mengenai gen

hemat. Ini merupakan sebuah penjelasan genetik murni untuk variasi regional
dalam resistensi insulin. Gen dari individu atau populasi yang memilih resistensi
insulin sehingga memungkinkan mereka mengatasi periode defisit gizi dengan
lebih baik. Hipotesis ini pertama kali digagas oleh Neel yang menyarankan bahwa
resistensi insulin ini membuat populasi ini rentan terhadap diabetes tipe 2 karena
 adanya kelimpahan nutrisi. Modifikasi hipotesis ini diusulkan pada awal bidang
DOHaD, di mana gen yang dianggap bertanggung jawab atas resistensi insulin
juga dapat menjelaskan perubahan yang diamati pada BBLR. Hal ini valid secara
biologis karena diketahui adanya interaksi antara insulin dan insulin-like growth
hormone atau IGF-1 dan peran IGF-1 dalam regulasi pertumbuhan janin.

Polimorfisme genetik harus memainkan peran dalam DOHaD, tetapi

mereka tidak cukup untuk menggambarkan semua bukti epidemiologis,
khususnya konsistensi asosiasi di seluruh populasi etnis dan kecepatan di mana
DOHaD memanifestasikan dalam populasi transisi sosial ekonomi. Selain itu,
berbagai bukti untuk 'pemrograman perkembangan' yang disebabkan oleh
perubahan lingkungan menyoroti pentingnya tempat bagi lingkungan dalam teori
lengkap apa pun. (White et al, 2020)

Hipotesis gen hemat. IGF-1, Insulin-like growth factor-1. Adaptasi dari Neel JV. Diabetes
mellitus: a ‘thrifty’ genotype rendered detrimental by ‘progress’? Am J Hum Genet 14:353–362,
1962.

c. Hipotesis Thrifty Phenotype

Thrifty Phenotype Hypothesis adalah hipotesis 'fenotip hemat' yang

pertama kali diajukan oleh Hales dan Barker. Hipotesis ini menyatakan bahwa
resistensi insulin orang dewasa dan tipe 2 diabetes dapat timbul dari adaptasi
glukosekonservasi (penyimpanan glukosa) janin sebagai respons terhadap
hipoglikemia intrauterin. Selama periode kurang gizi ibu, janin mengurangi
sekresi insulin dan meningkatkan resistensi insulin perifer, sehingga mengarahkan
lebih banyak glukosa ke otak dan jantung dan lebih sedikit pada jaringan yang
tergantung insulin seperti otot rangka. Ketika ketersediaan nutrisi berlimpah di
kehidupan postnatal, cacat sel β pankreas dan resistensi insulin perifer kemudian
dapat menyebabkan intoleransi glukosa dan akhirnya diabetes. Ini akan
menjelaskan mengapa terutama bayi kurus yang saat itu menjadi kelebihan berat
badan selama masa kanak-kanak yang rentan mengembangkan diabetes tipe 2 di
kemudian hari. Gluckman dan Hanson baru-baru ini merevisi dan menambahkan
hipotesis ini. Mereka mengusulkan bahwa ketika ada perubahan dalam
lingkungan intrauterin, misalnya, pembatasan nutrisi atau kadar glukokortikoid
tinggi, janin akan membuat adaptasi untuk meningkatkan peluang langsung untuk
bertahan hidup. Adaptasi ini seringkali reversibel. Namun, jika perubahan
lingkungan tetap ada, janin dipaksa untuk membuat adaptasi ireversibel yang
mungkin atau mungkin tidak segera dilakukan. Dengan dengan cara ini janin
mempersiapkan diri untuk hidup di luar rahim lingkungan dengan, misalnya,
ketersediaan makanan rendah atau tingkat stres tinggi.

Gluckman dan Hanson menciptakan istilah ‘Predictive Adaptive

Response’ (PAR) untuk fenomena ini. Bahwa ketika ibu mengandung, akan
membentuk janin yang dapat beradaptasi pada lingkungan yang sedang dihadapi
ibu saat itu. (Hendriana et al, 2006)
 Diagram representasi dari hipotesis fenotip gen hemat pada diabetes tipe 2 dan sindrom metabolik.
Diadaptasi dari Hales CN, Barker DJ. The thrifty phenotype hypothesis. Br Med Bull 60:5–20,
2001.

2. Paradigm DoHAD (The Developmental Origins of Health and Disease)

a. Developmental Origin Hypothesis

Teori ini mengatakan bahwa kekurangan gizi selama kehamilan

berpengaruh pada metabolisme dan gangguan/masalah kesehatan pada saat
dewasa. Hal ini didukung oleh adanya pembentukan struktur dan fungsi tubuh
penting yang bersifat permanen pada masa kehamilan atau pembentukan janin.
 Dampaknya dapat bertahan lama dan mempengaruhi kesehatan kardiovaskular
dan risiko penyakit tidak menular di masa depan sehingga lingkungan di dalam
kandungan sangat perlu diperhatikan. Hipotesis dari studi-studi geografis yang
telah dilakukan menyatakan bahwa gizi buruk pada masa kehamilan dan bayi
mengubah struktur tubuh, fisiologi dan metabolisme, dan mengarah pada penyakit
jantung koroner dan stroke dalam kehidupan dewasa. Prinsip bahwa lingkungan
nutrisi, hormonal dan metabolisme yang diberikan oleh mereka dapat secara
permanen memprogram struktur dan fisiologi keturunannya telah ditetapkan sejak
lama (Barker, 2007).

b. Developmental plasticity

Developmental plasticity dapat didefinisikan sebagai fenomena dimana

satu genotipe dapat menimbulkan berbagai keadaan fisiologis atau morfologis
yang berbeda dalam menanggapi kondisi lingkungan yang berbeda selama masa
perkembangan. Salah satu contohnya adalah kelenjar keringat dimana semua
manusia pada saat lahir memiliki jumlah kelenjar keringat yang sama tetapi belum
berfungsi. Kelenjar keringat ini mulai berfungsi tergantung pada kondisi
lingkungan anak tersebut. Apabila suhu semakin tinggi, maka semakin banyak
pula kelejar keringat yang diprogram untuk berfungsi dan akan selesai dalam 3
tahun. Setelah pemrograman tersebut, anak akan lebih siap beradaptasi dengan
lingkungan sebagaimana yang telah di program.

c. Miss-match paradigm

Kondisi kesehatan atau adanya gangguan/masalah pada anak dapat

diakibatkan oleh kondisi ibu melalui plasenta dan ASI. Salah satu contohnya, ibu
yang mengalami obesitas. Ibu akan mentransfer leptin melalui plasenta dan ASI
yang akan berefek pada perkembangan area otak terkait dengan perilaku makan
anak. Hal ini berdampak pada pengaturan nafsu makan anak. Namun, apabila
lingkungan baru (setelah lahir) anak tersebut kekurangan asupan dibandingkan
dalam kandungan, hal tersebut disebut sebagai miss-match. Anak yang
dikandungnya lebih berisiko untuk terkena obesitas saat lahir atau masa dewasa.
Risiko obesitas pada anak dan perkembangan beragam penyakit lainnya, seperti
penyakit jantung, hipertensi, dan diabetes (non-insulin).

3. Mekanisme Epigenetik
a. Definisi
 Perubahan epigenetik adalah modifikasi DNA, yang tidak mengubah urutan
DNA, dapat memengaruhi aktivitas gen. Senyawa kimia yang ditambahkan ke gen
tunggal dapat mengatur aktivitasnya. Epigenom terdiri dari semua senyawa kimia
yang telah ditambahkan ke keseluruhan DNA (genom) seseorang sebagai cara untuk
mengatur aktivitas (ekspresi) semua gen dalam genom. Pengaruh lingkungan, seperti
diet seseorang dan paparan polutan, juga dapat berdampak pada epigenom.

Perubahan epigenetik dapat membantu menentukan apakah gen dihidupkan atau

dimatikan dan dapat mempengaruhi produksi protein dalam sel-sel tertentu,
memastikan bahwa hanya protein yang diperlukan yang diproduksi. Misalnya, protein
yang mendorong pertumbuhan tulang tidak diproduksi dalam sel otot. Pola modifikasi
epigenetik bervariasi di antara individu, jaringan yang berbeda di dalam individu, dan
bahkan sel yang berbeda.

Jenis modifikasi epigenetik yang umum disebut metilasi. Metilasi melibatkan

pelekatan molekul kecil yang disebut gugus metil, masing-masing terdiri dari satu
atom karbon dan tiga atom hidrogen, ke segmen DNA. Ketika kelompok metil
ditambahkan ke gen tertentu, gen itu dimatikan atau dibungkam, dan tidak ada protein
yang dihasilkan dari gen itu.

Karena kesalahan dalam proses epigenetik, seperti memodifikasi gen yang salah
atau gagal menambahkan senyawa ke dalam gen, dapat menyebabkan aktivitas gen
abnormal atau tidak aktif, mereka dapat menyebabkan kelainan genetik. Kondisi
termasuk kanker, gangguan metabolisme, dan gangguan degeneratif semuanya
ditemukan terkait dengan kesalahan epigenetik. (Genetics Home Reference, 2019)

b. Mekanisme Epigenetik
- Metilasi DNA sitosin

Metilasi DNA adalah proses penambahan gugus metil pada cincin C5 cytosine
menjadi 5-methilcytosine yang menghambat transkripsi. Karena itu gen akan mati
(turn off) sehingga akan berperan penting dalam ekspresi gen pada jaringan spesifik,
imprinting genom, dan inaktiavasi kromosom X. Penambahan gugus metil dibantu
oleh enzim DNA methyltransferase (DNMT). Ada 3 bentuk DNMT yaitu DNMT1
yang mempertahankan pola metilasi DNA standar sedangkan DNMT3a dan
DNMT3b mempertahankan pola baru DNA yang baru. Ada 2 enzim tambahan yaitu
DNMT2 dan DNMT3L. Demetilasi DNA akan menghapus metilasi sehingga akan
mengaktifkan kembali gen. (Weinhold, 2006)
 Misalnya dalam perkembangan kanker, metilasi sitosin pada promotor suatu gen
tumor supresor (TSG) menyebabkan gen tersebut tidak terekspresikn, akibatnya sel
masuk ke siklus sel dan terjadi poliferasi. (Fidianingsih, 2013)

- Modifikasi histon

Kromatin terdiri dari nukleosom-nukleosom yang tersusun oleh 146 basa DNA dan
dibungkus oleh 4 protein histon (H3, H4, H2A, dan H2B)

Modifikasi histon langsung mempengaruhi struktur kromatin dan mengatur

pengikatan molekul efektor. Modifikasi histon dikaitkan dengan instabilitas genom,
gangguan segresi kromosom, dan kanker. (Weinhold, 2006)

Modifikasi histon berupa adanya histone acetylation yang menyebabkan DNA

cenderung terurai sehingga terjadi aktivasi transkripsi onkogen. (Fidianingsih, 2013)

- Non-coding RNA

Non-coding RNA adalah suatu molekul RNA fungsional yang ditranskripsikan oleh
DNA namun tidak ditranslasikan menjadi protein. Non-coding RNA terdiri dari
miRNA, siRNA, piRNA, dan lncRNA yang berperan meregulasi ekspresi gen pada
proses transkripsi dan post transkripsi. (Weinhold, 2006)

Adanya microRNA berlebih menyebabkan RNAm suatu gen terdegradasi sehingga

tidak terjadi translasi dan tidak terbentuk protein. Jika itu suatu TSG maka akan
menyebabkan kanker. (Fidianingsih, 2013)

4. Stunting

Stunting merupakan kondisi dimana seseorang memiliki TB/U dibawah -2 standar

median kurva pertumbuhan anak WHO (WHO, 2010) atau juga dapat dikatakan bahwa
stunting adalah kondisi pertumbuhan linear anak yang buruk (kronis) yang disebabkan
oleh beberapa faktor, seperti gizi dan kesehatan buruk sebelum dan setelah kelahiran
anak. Stunting dapat diakibatkan oleh rendahnya berat badan saat lahir, stimulasi dan
pengasuhan anak yang kurang tepat, kurangnya asupan nutrisi, infeksi yang bersifat
berulang, dan faktor lingkungan lainnya.

Pertumbuhan manusia dipengaruhi oleh interaksi antara genetik dengan

lingkungannya, sehingga apabila genetik yang baik tidak didukung dengan lingkungan
yang baik pula, tidak akan menghasilkan pertumbuhan yang optimal. Stunting adalah
hasil dari gagalnya tumbuh kembang anak pada 1000 HPK (selama kehamilan hingga 2
tahun setelah kelahiran) yang berdampak pada tumbuh kembang fisik dan kognitif di
tahap usia selanjutnya. Buruknya asupan gizi ibu pada masa kehamilan mungkin dapat
diperbaiki apabila saat kelahiran anak tersebut diberikan peningkatan kondisi lingkungan
(dari yang buruk ke lingkungan yang baik dan mendukung) sehingga masih dapat
mengejar pertumbuhan dan perkembangannya.

Sumber : WHO. (2013). Childhood Stunting: Context, Causes and Consequences. WHO Conceptual
framework.

Stunting disebabkan langsung oleh kurangnya asupan gizi yang berlangsung sejak
kehamilan hingga kelahiran yang terus berlanjut serta adanya infeksi yang diderita.
Infeksi pada anak dapat mengurangi protein dalam tubuh yang seharusnya digunakan
untuk pertumbuhan tetapi perlu digunakan untuk mengatasi sakit dari infeksi tersebut.
Selain itu, infeksi (khususnya diare) yang berulang juga dapat mengganggu penyerapan
zat gizi. Hal ini dapat mempengaruhi beberapa hal saat anak beranjak dewasa, seperti
rendahnya kapasitas fisik, kognitif, dan produktivitas, lambatnya pertumbuhan tinggi
badan dan perkembangan sarat, serta lemahnya sistem kekebalan tubuh.
 Kondisi stunting pada seorang anak dapat diketahui dari rendahnya kurva TB/U
(dibawah -2 median kurva pertumbuhan anak) dimana jika anak tersebut masih berusia 2-
3 tahun menunjukan proses gagal bertumbuh (stunting) yang masing atau sedang
berlangsung dan jika anak tersebut sudah lebih dari usia 3 tahun, menunjukkan bahwa
anak tersebut telah mengalami kegagalan tumbuh (stunted).

5. Risiko penyakit tidak menular di masa dewasa

a. Status gizi ibu menentukan ukuran dan bentuk plasenta serta ukuran jantung
dimana bayi yang memiliki ukuran plasenta kecil mempunyai pembuluh darah
yang sempit, sehingga membutuhkan tekanan pompa yang lebih besar untuk
mencukupi volume aliran darah sampai bayi lahir. Kelompok bayi yang lahir
dengan berat badan rendah (BBLR) berisiko hipertensi dua kali lebih besar
daripada kelompok yang lahir dengan berat badan lahir normal. Selain itu, pada
kelompok BBLR, jumlah nefron yang dibentuk pada periode akhir kehamilan
yang pendek adalah tiga kali lebih kecil daripada kelompok berat badan lahir
normal, sehingga berisiko hipertensi. (Achadi, 2012)
b. Kekurangan insulin yang diproduksi sel beta di pankreas yang berkembang sejak
masa janin menyebabkan diabetes melitus. Tubuh tidak mampu membuat insulin
yang cukup atau tidak merespon secara memadai terhadap insulin. Selanjutnya,
telah diketahui bahwa insulin maternal tidak ditransfer melalui plasenta kecuali
yang terikat pada Antibodi IgG. Bayi dari ibu yang mengalami kekurangan gizi,
memproduksi lebih sedikit insulin dan kurang sensitif sehingga lebih resisten
terhadap insulin daripada bayi yang dilahirkan dengan ukuran lebih besar.
(Achadi, 2012) DM
c. Kelompok individu yang lahir dengan berat badan rendah yang bukan
kelahiran prematur berisiko lebih tinggi menderita penyakit pembuluh darah jantung.
Ketika lahir, perkembangan jantung hampir lengkap dan sebagian besar otot yang telah
matang dan pada perkembangan selanjutnya, pembesaran jantung mengikuti pertumbuhan
badan, sehingga ketika berada dalam kandungan, jantung berespons sensitif terhadap
lingkungan. Apabila terjadi kekurangan gizi, jantung mengalami pertumbuhan yang lebih
lamban atau dengan jumlah otot jantung yang lebih sedikit, sehingga pada usia dewasa,
risiko penyakit jantung menjadi lebih besar. dah, bukan hanya pada kelompok BBLR(<
2500 gram). (Achadi, 2012)