Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Manajemen keracunan benzodiazepin akut dan putus obat di

unit gawat darurat

Matic, Karlo

Tesis master / Diplomski rad

2019

Pemberi Gelar / Ustanova koja je dodijelila akademski / stručni stupanj:Universitas Zagreb,

Fakultas Kedokteran / Sveučilište u Zagrebu, fakultet Medicinski

Tautan permanen / Trajna poveznica:https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:105:345681

Hak / Prava:Dalam hak cipta t

Tanggal unduh / Tanggal preuzimanja:25-12-2022

Repositori / Penyimpanan:

Dr Med - Fakultas Kedokteran Universitas Zagreb e

Repositor Digital y
 UNIVERSITAS ZAGREB
SEKOLAH KEDOKTERAN

Karlo Matic

MANAJEMEN AKUT

INTOKSIKASI BENZODIAZEPIN DAN

PENARIKAN DALAM KEADAAN DARURAT

PENGATURAN DEPARTEMEN

TESIS SARJANA

Zagreb, 2019.
Tesis pascasarjana ini dibuat di Departemen Penyakit Dalam Rumah Sakit Sisters of Charity
University, Zagreb di bawah bimbingan Profesor Vesna Degoricija MD, PhD, dan diajukan
untuk evaluasi pada tahun akademik 2018/2019.
Singkatan

BZD-benzodiazepin

GABA – asam butirat gamma-amino

CT - tomografi terkomputerisasi

CK-kreatin kinase

ALT – alanin transaminase

AST - aspartat aminotransferase

ALS - bantuan hidup tingkat lanjut

GCS – skala koma Glasgow

CBC - hitung darah lengkap

ABC - jalan napas, pernapasan, sirkulasi

EKG - elektrokardiogram

NICE – Institut Nasional untuk Keunggulan Kesehatan dan Perawatan

DSM-5 – Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental: Edisi Kelima

Isi

Ringkasan................................................. ....................Kesalahan! Bookmark tidak ditentukan.

Sažetak ................................................. ............................................................... ....................3

Pendahuluan/Epidemiologi ............................................... ..............................................5

Kelompok Berisiko................................................... ............................................................... .........6

Farmakologi Benzodiazepin ............................................... ..............................7

Farmakologi Flumazenil................................................... ..............................................8

Intoksikasi Benzodiazepin ............................................... ...................................9

Presentasi................................................. ............................................................... ..............................................9

Diagnosa................................................. ............................................................... ............................................................... 10

Penatalaksanaan Intoksikasi Benzodiazepin ............................................................... ..............................................12

Penarikan Benzodiazepin ...............................................Kesalahan! Bookmark tidak ditentukan.

Presentasi................................................. ...............................................................Kesalahan! Bookmark tidak ditentukan.

Diagnosa ................................................. ............................................................... .....Kesalahan! Bookmark tidak ditentukan.

Penatalaksanaan Penarikan Benzodiazepin ............................................................... ..............................................16

Penggunaan Flumazenil dalam Penarikan Benzodiazepin .......................................... ..............................................17

Dosis dan Pengiriman Flumazenil pada Sindrom Penarikan ........................................ ..........................18

Langkah-langkah non-farmakologis untuk Penarikan Benzodiazepine ........................................................ ..................18

Masalah dengan Manajemen ...............................................Kesalahan! Bookmark tidak

ditentukan. Pencegahan Primer................................................... ....Kesalahan! Bookmark tidak

ditentukan. Pengakuan................................................. ..............................................................21

Referensi................................................. ............................................................... ............22

Ringkasan

Karlo Matic

Judul:PENGELOLAAN INTOKSIKASI DAN PENARIKAN BENZODIAZEPIN

AKUT DI DEPARTEMEN DARURAT

Beberapa dekade terakhir telah melihat peningkatan dalam resep dan penyalahgunaan benzodiazepin (BZDs).

Karena itu, telah terjadi peningkatan kunjungan gawat darurat yang melibatkan keracunan obat dengan BZD

dan penarikan. Kelompok yang berisiko adalah lansia, ibu hamil, anak-anak, dan individu dengan gangguan

kesehatan mental. Meskipun tak satu pun dari presentasi ini biasanya fatal dalam penggunaan BZD saja, ada

kasus fatal yang dilaporkan, bersama dengan sejumlah besar kasus fatal yang melibatkan keracunan obat

campuran dengan BZD. Presentasi keracunan BZD terisolasi bervariasi dari pasien ke pasien, tetapi melibatkan

penekanan sistem saraf pusat, yang menyebabkan gejala seperti bicara cadel, penglihatan ganda, nistagmus,

ataksia, amnesia anterograde, masalah keseimbangan / koordinasi, depresi pernapasan, dan sedasi. . Pasien

koma berisiko tinggi untuk pneumonia aspirasi dan mengembangkan komplikasi seperti rhabdomyolysis.

Manajemen keracunan BZD biasanya dilakukan melalui perawatan suportif dan flumazenil (antagonis BZD)

ketika kriteria spesifik terpenuhi. Data terbaru dalam komunitas medis menunjukkan bahwa penggunaan

flumazenil terbatas dan dapat menyebabkan lebih banyak kerugian daripada manfaat, karena peningkatan

risiko kejang dan gejala penarikan. Penarikan BZD bermanifestasi setelah penghentian atau pengurangan

penggunaan BZD setelah paparan dosis lama atau tinggi. Pasien hadir dengan hiperaktivitas otonom,

halusinasi taktil/visual, kecemasan, insomnia, mual/muntah, tremor tangan, dan kemungkinan kejang grand-

mal. Manajemen penarikan BZD biasanya dilakukan melalui penggunaan BZD dan menerapkan rezim

pengurangan yang melibatkan BZD untuk mengelola gejala secara efektif dari waktu ke waktu. Studi

sebelumnya telah menyarankan bahwa flumazenil mungkin bermanfaat untuk manajemen penarikan BZD

karena pasien yang telah menambahkan flumazenil ke rezim pengurangan menunjukkan tingkat keberhasilan

yang lebih tinggi dalam pengobatan dibandingkan dengan kelompok yang diobati dengan plasebo. Karena

penggunaan flumazenil biasanya disediakan untuk pasien yang parah

1
depresi pernafasan, sedasi, mereka dengan keracunan BZD terisolasi, dan individu yang tidak menggunakan

obat pro-konvulsan, penggunaan antagonis BZD ini sangat terbatas penggunaannya. Karena faktor-faktor ini,

pengelolaan keracunan BZD dan penarikan terbukti sulit karena riwayat dan pemeriksaan fisik mungkin tidak

memberikan data yang cukup untuk memenuhi kriteria penggunaan flumazenil. Tujuan untuk mengurangi

presentasi keracunan BZD dan penarikan harus ditujukan pada pencegahan primer. Meskipun penggunaan

benzodiazepin harus dibatasi pada 2-4 minggu, banyak dokter perawatan primer terus meresepkan BZD

kepada pasien mereka untuk penggunaan kronis. Pada akhirnya, ini mengarah pada peningkatan populasi

pelaku BZD yang berisiko mengalami keracunan dan putus obat.

Kata kunci: benzodiazepin, gawat darurat, keracunan obat, penarikan, flumazenil

2
Sažetak

Karlo Matic

Naslov:OBRADA I LIJEČENJE AKUTNOG OTROVANJA BENZODIJAZEPINIMA I

NJIHOVOG SUSTEZANJA U ODJELU HITNE OBAT

Anda mungkin tidak yakin bahwa produk Anda akan terlihat seperti milik Anda sendiri dan zloupotrebi

benzodiazepina (BZDs). Jika tidak, Anda mungkin ingin menggunakan benzodiazepin dan odvikavanjem

droge. Mempertimbangkan bintang Anda, trudnice, djeca dan osobe s poremećajima mentalnog

zdravlja. Ini adalah salah satu cara untuk menggunakan BZD-a, dengan menggunakan smtni slučajevi

Anda, dengan sangat cepat menggunakan smtrnih slučajeva koji uključuju kombiniranu intoksikaciju

lijekovima s BZD-om. Manfaatkan intoksikasi s BZD-ima varira od pacijenta do pacijenta, ali uključuje

suzbijanje središnjeg živčanog sustava, koji dovodi do simptoma kao što su nerazgovjetni govor,

dvostruki vid, nistagmus, ataksija, anterogradna amnezija, problem/s ravnotes ravnotežom . Komatozni

pacijenti su kod visokog rizika od aspiracijske pneumonije, and razvoju komplikacija kao rabdomiloze.

Intoksikasi BZD-om yang nyata dapat menyebabkan efek potensial dan flumazenilom (antagonis BZD-a)

jika ada kritik yang tidak menyenangkan. Anda tidak dapat menggunakan obat-obatan untuk

menghilangkan penyakit ini dan membuat obat-obatan terlarang dan obat-obatan yang dapat

digunakan kembali untuk mencegah kerusakan, obat-obatan dan obat-obatan untuk menghilangkan

gejala dan gejala penyakit. Odvikavanje BZD-a iskazuje se nakon prestanka or smanjenja uporabe BZD-

nakon produžene or visoke doze izloženosti. Pacijenti predstavljaju s autonomnom hiperaktivnošću,

taktilnim/visualnim halucinacijama, anksioznošću, nesanicom, mučninom/povraćanjem, tremorom ruke

dan mogućim grand-mal epileptičkim napadajima. Menghubungkan BZD-a obično se postiže

korištenjem BZD-a dan primjenom uprave sužavanja lijeka (BZD-a) Anda dapat menggunakan smanjili

simptome tijekom vremena. Prethodna istraživanja su predložili da se flumazenil može koristiti za

liječenje odvikavanja BZD-a yer su pacijenti koji su dodali flumazenil u upravu sužavanja lijeka pokazali

veću uspješnost u usporedbi sa skupinom pacijenta koje su primale placebo. Kako je upotreba

3
flumazenila obično rezervirana za pacijente s teškom respiratornom depresijom, sedacijom, izoliranom

BZD-skom intoksikacijom i pacijentima koji ne uzimaju prokonvulzivne lijekove, uporaba ovog

antagonista BZD-a je vrlo ograničena. Zbog toga se pokazalo da je liječenje intoksikacije and odvikavanje

BZD-a tesko, buduči da nema dovoljno značajnih podataka za ispunjavanje kriterija za uporabu

flumazenila. Cilj smanjenja intoksikacije i simptoma odvikavanja BZD-a trebali bi biti usmjereni osnovnoj

prevenciji. Jika Anda menggunakan benzodiazepin tiga kali sehari selama 2-4 minggu, Anda dapat

menggunakan baterai pertama kali dengan cepat dan menggunakan BZD untuk mengisi daya Anda.

Konačno, to dovodi do povećanja broja pacijenata koji zloupotrebljavaju BZD-e and stoga your izloženi

riziku intoksikacije i simptoma odvikavanja BZD-a.

Ključne riječi: benzodiazepina, hitna služba, trovanje drogom, odvikavanje, flumazenil

4
Pendahuluan/Epidemiologi

Benzodiazepin (BZDs) merupakan salah satu obat yang paling banyak diresepkan dan dikonsumsi dalam pengaturan rawat jalan dan rawat inap. Penggunaan BZD terlihat paling

tinggi di Kanada, Amerika Serikat, Brasil, Jepang, dan banyak negara kebarat-baratan di Eropa. Sebuah penelitian di Kanada telah menunjukkan bahwa BZD adalah yang ke-7thobat-

obatan yang paling diresepkan, membuat 4,1% dari semua resep (1). Beberapa dekade terakhir telah terlihat peningkatan substansial dalam peresepan benzodiazepin, dengan

tingkat kunjungan gawat darurat yang lebih cepat yang melibatkan keracunan dengan benzodiazepin (2). Dengan kesehatan mental yang mempengaruhi sekitar 1 dari 6 orang,

penggunaan benzodiazepin telah menjadi pokok dalam memberikan bantuan untuk sekelompok besar gangguan. Gangguan kecemasan adalah gangguan target terbesar untuk

penggunaan BZDs, dengan tingkat prevalensi di Kanada berkisar antara 5-12%. Dari mengobati gangguan kecemasan hingga gangguan tidur, BZD memiliki indikasi yang luas

dengan gejala minimal yang parah, dibandingkan dengan obat lain dengan indikasi serupa, seperti fenobarbital (1). Meskipun keracunan BZD hanya mewakili sebagian kecil dari

kunjungan gawat darurat, 31% dari semua keracunan fatal yang dilaporkan di Amerika Serikat melibatkan BZD (2). Angka-angka ini lebih tinggi di bagian lain dunia seperti Pakistan

di mana hingga 80% kasus keracunan diri melibatkan konsumsi BZD (3). Dari tahun 1995 – 2015, terjadi peningkatan kunjungan ke unit gawat darurat sebesar 141% karena

penyalahgunaan BZD (4). Data dari Kanada menunjukkan bahwa BZD adalah obat yang paling banyak disalahgunakan kedua, di belakang ganja (tidak termasuk alkohol dari data) (1).

Tren serupa telah terlihat di Kosta Rika. Dari tahun 2007-2014, terdapat 5243 kasus keracunan benzodiazepin, dimana hanya 53 kasus yang terbukti fatal (5). Wanita memiliki tingkat

penggunaan BZD yang lebih tinggi dan ini terlihat pada jumlah wanita yang lebih tinggi yang terlihat pada keracunan BZD dibandingkan dengan pria (5). Sebaliknya, sebuah

penelitian di Meksiko telah menunjukkan bahwa laki-laki memiliki ketergantungan yang lebih besar terhadap BZD. Kelompok usia dengan kejadian keracunan tertinggi terlihat dari

30-44 tahun dan keracunan fatal terlihat tertinggi pada rentang usia 45-59 tahun di Kosta Rika (5). Karena penggunaan BZD kronis terus menjadi masalah yang sedang berlangsung

di populasi kami, manajemen penarikan benzodiazepin menjadi topik penting dalam perawatan kesehatan. Telah dilaporkan bahwa 15-44% pengguna BZD kronis memiliki gejala

sedang hingga berat setelah penghentian (6). Meskipun penarikan benzodiazepine biasanya tidak dikelola dalam pengaturan gawat darurat, gejala awal setelah penghentian /

pengurangan dapat mengakibatkan kunjungan gawat darurat. Kelompok usia dengan kejadian keracunan tertinggi terlihat dari 30-44 tahun dan keracunan fatal terlihat tertinggi

pada rentang usia 45-59 tahun di Kosta Rika (5). Karena penggunaan BZD kronis terus menjadi masalah yang sedang berlangsung di populasi kami, manajemen penarikan

benzodiazepin menjadi topik penting dalam perawatan kesehatan. Telah dilaporkan bahwa 15-44% pengguna BZD kronis memiliki gejala sedang hingga berat setelah penghentian

(6). Meskipun penarikan benzodiazepine biasanya tidak dikelola dalam pengaturan gawat darurat, gejala awal setelah penghentian / pengurangan dapat mengakibatkan kunjungan

gawat darurat. Kelompok usia dengan kejadian keracunan tertinggi terlihat dari 30-44 tahun dan keracunan fatal terlihat tertinggi pada rentang usia 45-59 tahun di Kosta Rika (5).

Karena penggunaan BZD kronis terus menjadi masalah yang sedang berlangsung di populasi kami, manajemen penarikan benzodiazepin menjadi topik penting dalam perawatan

kesehatan. Telah dilaporkan bahwa 15-44% pengguna BZD kronis memiliki gejala sedang hingga berat setelah penghentian (6). Meskipun penarikan benzodiazepine biasanya tidak

dikelola dalam pengaturan gawat darurat, gejala awal setelah penghentian / pengurangan dapat mengakibatkan kunjungan gawat darurat. Telah dilaporkan bahwa 15-44%

pengguna BZD kronis memiliki gejala sedang hingga berat setelah penghentian (6). Meskipun penarikan benzodiazepine biasanya tidak dikelola dalam pengaturan gawat darurat,

gejala awal setelah penghentian / pengurangan dapat mengakibatkan kunjungan gawat darurat. Telah dilaporkan bahwa 15-44% pengguna BZD kronis memiliki gejala sedang

hingga berat setelah penghentian (6). Meskipun penarikan benzodiazepine biasanya tidak dikelola dalam pengaturan gawat darurat, gejala awal setelah penghentian / pengurangan

dapat mengakibatkan kunjungan gawat darurat.

5
Kelompok Berisiko

Kelompok rentan terbesar terhadap ketergantungan, overdosis, dan penarikan benzodiazepin adalah populasi

lanjut usia. Seiring bertambahnya usia, insomnia dapat menjadi masalah yang semakin meningkat yang secara

signifikan dapat menurunkan kualitas hidup setiap individu. Akibatnya, kepuasan pasien yang lebih tua dalam

menginduksi dan mengatur tidur dengan BZD sangat tinggi. Penggunaan kronis obat ini pada populasi lanjut

usia menyebabkan gejala penarikan yang parah. Karena banyak dari pasien ini mungkin mengalami gejala

putus zat yang mengerikan seperti insomnia rebound, pengguna kronis cenderung mengembangkan

insomnia yang bergantung pada hipnotis, di mana mereka bergantung pada penggunaan BZD untuk dapat

tidur. Lebih penting lagi, penggunaan benzodiazepin pada orang tua menyebabkan peningkatan jatuh dan

penurunan fungsi kognitif. Karena lansia lemah dan tidak dapat menahan diri saat jatuh, mereka rentan

terhadap patah tulang dan komplikasi yang dapat ditimbulkan oleh cedera ini. Untuk alasan ini, penting bagi

dokter untuk mengevaluasi manfaat/kontra penggunaan obat ini pada orang tua. Biasanya dianjurkan untuk

menghentikan penggunaan pada orang tua untuk mencegah masalah ini dan memungkinkan untuk kembali

ke dasar psikomotor dan kognitif (1,7).

Kelompok risiko lain untuk keracunan / penarikan benzodiazepin termasuk wanita hamil (dan janinnya), anak-anak,

individu dengan gangguan pelecehan, dan mereka yang memiliki gangguan kejiwaan. Janin wanita hamil sangat

rentan terhadap efek BZD karena neonatus memetabolisme obat secara perlahan, memungkinkan tingkat BZD

meningkat bahkan 2 minggu setelah lahir. Janin berisiko mengalami hambatan pertumbuhan intrauterin janin dan

mengembangkan sindrom bayi floppy di kemudian hari. Anak-anak di unit perawatan intensif pediatrik berisiko

dengan penggunaan benzodiazepin karena gejala penarikan khas yang ditunjukkan dapat ditutupi oleh tanda-tanda

klinis kecemasan, ketakutan, dan kurangnya sedasi. Individu, yang memiliki gangguan penyalahgunaan seperti

alkohol, berisiko untuk penggunaan BZD jangka panjang karena membantu mengendalikan gejala depresi kronis dan

kecemasan yang disebabkan oleh penggunaan alkohol jangka panjang. Terakhir, pasien psikiatri berisiko untuk

menggunakan BZD secara berlebihan karena mereka berisiko lebih tinggi mengalami gangguan ketergantungan

obat (1,7).

6
Farmakologi Benzodiazepin

Benzodiazepin secara tidak sengaja ditemukan oleh seorang pria Austria bernama Leo Sternbach

pada tahun 1955. Obat pertama dari jenisnya adalah chlordiazepoxide (Librium dengan namanya di

pasaran saat itu) (6). Beberapa tahun kemudian, pada tahun 1963, diazepam (nama pasar Valium)

yang terkenal itu ditemukan dan dirilis di pasaran (8). Benzodiazepin adalah sekelompok obat

farmasi yang memiliki efek sedatif dan ansiolitik. Pada tingkat molekuler, BZD bekerja pada asam y-

aminobutyric (GABA) -a reseptor, yang bertindak sebagai salah satu reseptor penghambat utama

dalam sistem saraf pusat. Reseptor ini biasanya merespons kehadiran GABA, yang merupakan

neurotransmitter penghambat yang paling umum di sistem saraf pusat dan sebagian besar

terkonsentrasi di korteks dan sistem limbik. GABA mampu mengurangi eksitasi neuron dan

menghasilkan efek menenangkan secara keseluruhan pada SSP. Reseptor GABA-a adalah saluran

klorida bergerbang ligan yang terdiri dari dua subunit alfa, 2 subunit beta, dan satu subunit

gamma. Reseptor ini memiliki dua situs pengikatan GABA yang berbeda dan situs pengikatan

tambahan yang disediakan untuk pengikatan BZD. Situs pengikatan untuk BZD terletak secara

khusus antara subunit alfa dan gamma. Setelah situs pengikatan BZD telah ditempati, itu

menginduksi perubahan dalam struktur konformasi reseptor, memungkinkan GABA untuk

mengikat. Perubahan konformasi juga akan menginduksi perubahan pada saluran reseptor klorida,

yang menyebabkan hiperpolarisasi sel dan menghasilkan efek penghambatan secara keseluruhan.

Beberapa obat mampu menghasilkan efek pada reseptor GABA ini melalui mekanisme aksi yang

berbeda. BZD meningkatkan efek penghambatan dengan mengikat ke situs modulasi antara alfa

1,2,3 atau 5, dan subunit gamma, yang mengarah ke peningkatan frekuensi dalam pembukaan

saluran klorin bergerbang ligan (hanya dengan adanya GABA). Subtipe subunit alfa bertanggung

jawab atas efek fisiologis BZD yang nyata. Lebih khusus lagi, subunit alfa 1 dikaitkan dengan situs

reseptor BZ1, yang bertanggung jawab atas efek sedasi dan amnesia yang berasal dari BZD. Karena

subunit alfa-1 ini terdapat pada 60% reseptor GABA-a, terlihat bahwa beberapa efek paling umum

yang terlihat pada penggunaan BZD adalah sedasi dan amnesia anterograde. Subunit alfa-2

dikaitkan dengan situs reseptor BZ2 dan menghasilkan efek ansiolitik dan myorelaxant yang

dihasilkan BZD. Situs reseptor BZ2 ini pada reseptor GABA-a terkonsentrasi di sistem limbik, yang

kemungkinan besar menghasilkan efek ansiolitik. Situs reseptor BZ2 juga terkonsentrasi di sumsum

tulang belakang dan neuron motorik, yang kemungkinan mengurangi eksitasi serat otot. Terakhir,

telah ditunjukkan bahwa subunit alfa-5 bertanggung jawab atas penurunan

7
fungsi kognitif terlihat pada mereka yang menggunakan BZD. Penting untuk dicatat bahwa setiap jenis BZD

berinteraksi dengan situs pengikatan ini secara berbeda dan di lokasi SSP yang berbeda, yang pada akhirnya

menghasilkan efek klinis yang berbeda (9).

Ada beberapa rute administrasi BZD termasuk oral, sublingual, intravena, intranasal,
intramuskular, atau dioleskan secara topikal melalui bentuk gel. Saat tertelan secara
oral, BZD diserap dengan baik melalui saluran pencernaan dengan sedikit variasi
distribusi. Pemberian BZD secara intravena menghasilkan distribusi yang cepat di
sistem saraf pusat. Diazepam dalam rute intramuskular telah terbukti bervariasi dalam
penyerapan, tetapi paling sering diserap secara perlahan dan sporadis. Sebaliknya,
lorazepam dalam bentuk intramuskular diserap dengan cepat dan sempurna (9).
Proses eliminasi BZD dimulai dengan metabolisme oksidatif oleh enzim sitokrom p450
dan diakhiri dengan konjugasi dengan glukoronida. Pada akhirnya, obat tersebut
terutama diekskresikan melalui urin.

Sehubungan dengan BZD yang digunakan dalam praktik klinis, mereka sering
dikategorikan berdasarkan waktu paruh dan potensinya. Obat-obatan ini mungkin bekerja
singkat yang berlangsung dari 1-12 jam, sedangkan yang memiliki waktu paruh panjang
dapat bertahan hingga 250 jam. Beberapa contoh BZD kerja pendek adalah alprazolam,
midazolam, dan lorazepam. Diazepam dan clonezepam adalah contoh BZD kerja panjang.
Potensi BZD juga penting karena BZD yang sangat kuat mampu menghasilkan efek
terapeutik yang lebih besar dengan onset aksi yang lebih cepat. Beberapa contoh BZD
yang sangat kuat termasuk alprazolam dan clonazepam. Menilai potensi BZD sangat
penting saat mengelola pasien dengan obat ini karena BZD dengan potensi lebih tinggi
dikaitkan dengan peningkatan kemungkinan efek samping.

Farmakologi Flumazenil

Flumazenil dianggap sebagai penangkal keracunan BZD. Ini pertama kali dikembangkan pada tahun 1980 oleh

perusahaan Hoffman-Laroche (10). Obat ini merupakan turunan dari imidazobenzodiazepine, dengan

fungsinya sebagai antagonis modulator netral pada tempat pengikatan reseptor GABA-a/BZD (11).

8
Flumazenil dikirim ke sistem dengan sangat baik secara oral, tetapi 25% obat dieliminasi
selama fase lintas pertama di hati (12). Dalam pengaturan gawat darurat tipikal di mana
overdosis BZD terlihat, akses intravena adalah rute pemberian flumazenil yang lebih disukai.
Setelah bolus flumazenil intravena diberikan, aksinya hanya berlangsung dari 30-60 menit
karena obat ini dimetabolisme dengan cepat oleh metabolisme hati. Permulaan tindakan
biasanya dalam dua menit pertama, dengan 80% respons datang dalam tiga menit pertama
setelah pemberian. Aksi puncak terlihat dari 6 – 10 menit. (13)

Intoksikasi Benzodiazepin

Presentasi

Benzodiazepin memiliki beberapa efek berbeda pada tubuh dengan semuanya terutama melibatkan

depresi sistem saraf pusat. Dengan meningkatkan efek GABA pada reseptor GABA-a, BZDs mampu

menghasilkan sedasi, mengurangi kecemasan, bertindak sebagai hipnotis, membatalkan/mengurangi

kejang, dan juga memiliki efek menenangkan pada serat otot yang menghasilkan relaksasi (8). Pada

dosis yang lebih tinggi, BZD dapat menghasilkan disosiasi dan amnesia anterograde. Presentasi

overdosis BZD dapat dievaluasi melalui beberapa pengukuran yang dapat dihitung pada pandangan

pasien. Keracunan benzodiazepin IV telah terbukti menyebabkan depresi pernapasan pada kasus-kasus

tertentu. Karena ini mungkin parah, perhitungan skor GCS sangat penting dalam memahami langkah-

langkah bersamaan dalam manajemen. Dokter sering mengikuti kode "intubasi pukul delapan", yang

bertindak sebagai pedoman yang berguna dan cepat untuk manajemen lebih lanjut. Skor GCS dilakukan

melalui penilaian sistem penilaian 15 poin, dengan skor minimal 3 (mewakili hasil terburuk) dan

maksimal 15 (mewakili hasil terbaik). Tiga kategori hadir untuk fungsi evaluasi berdasarkan respon mata,

respon verbal, dan respon motorik (14).

Dalam kasus keracunan BZD terisolasi, presentasi pasien biasanya tidak fatal. Seorang pasien tipikal

dengan keracunan BZD mungkin datang ke unit gawat darurat dengan bicara cadel, penglihatan ganda,

nistagmus, ataksia, amnesia anterograde, dan masalah keseimbangan/koordinasi. Semua gejala ini

dapat bervariasi dalam tingkat keparahan. Salah satu fitur kunci untuk keracunan BZD terisolasi adalah

bahwa tanda-tanda vital yang normal adalah tipikal, meskipun ada temuan signifikan yang dapat diamati

(8). Jika terjadi keracunan obat campuran, kemungkinan besar terjadi kelainan jantung dan

9
depresi pernapasan dapat dilihat pada presentasi ini yang perlu dievaluasi. Dua efek
samping ini adalah dua dari manifestasi klinis terpenting yang dapat terjadi dengan BZD
atau BZD/intoksikasi obat campuran. Kasus overdosis BZD parah sebelumnya
menunjukkan pasien yang koma, hipotensi, bradikardi, dan mengembangkan pneumonia
aspirasi. Beberapa pasien yang mengalami sedasi berat akibat overdosis dapat mengalami
rhabdomyolysis selama keadaan ini, karena tekanan kontak langsung yang menyebabkan
kompresi otot iskemik atau oleh rhabdomyolysis yang diinduksi oleh obat (14). Presentasi
overdosis BZD pada anak-anak biasanya berbeda dari pada orang dewasa, dengan ataksia
menjadi gejala yang paling menonjol. Studi telah menunjukkan bahwa ataksia hadir dalam
90% kasus pediatrik,

Diagnosa

Sejarah

Diagnosis keracunan BZD dapat dilakukan dengan berbagai cara, namun seringkali dapat dipastikan melalui

saksi, keluarga, teman, atau pemeriksaan klinis yang baik. Untungnya, sebagian besar kasus keracunan BZD

yang terisolasi tidak menyebabkan pasien tidak sadar sepenuhnya, memungkinkan adanya anamnesis yang

kadang-kadang dapat diperoleh oleh pasien itu sendiri. Jika pasien atau saksi dapat memastikan obat yang

telah diminum, manajemen dapat segera dirampingkan untuk agen penyebab. Dalam kasus tertentu, anggota

keluarga atau teman tidak dapat mengingat obat apa yang diminum pasien. Sangat penting untuk

mendapatkan informasi catatan kesehatan medis dari dokter keluarga karena hal ini dapat mempersempit

agen yang dicurigai.

Fisik

Sebuah studi retrospektif yang dilakukan di Serbia dari 2010-2012 menunjukkan bahwa dari 387 pasien

dengan dugaan overdosis BZD, 293 memiliki skor GCS 13-15, yang dapat digambarkan sebagai

somnolen. Dari 387 pasien, 46 memiliki skor GCS 9-12, yang menggambarkan kasus ini sebagai pingsan.

48 pasien yang tersisa memiliki skor GCS di bawah 8, yang menyebut mereka koma. Berdasarkan

temuan ini, dapat diduga bahwa sebagian besar pasien akan datang dalam keadaan mengantuk. Seperti

disebutkan sebelumnya, tanda-tanda vital biasanya stabil, meskipun perlu untuk mengambilnya sebagai

kasus yang parah melaporkan hipotensi sebagai gejala. Studi yang sama di Serbia menunjukkan hal itu

10
8,26% persen pasien mereka dalam penelitian ini mengalami hipotensi, membuat temuan ini kurang

umum, tetapi masih signifikan dalam komponen pemeriksaan fisik dari dugaan overdosis BZD. Dalam

kombinasi dengan anamnesis yang tepat dan temuan klasik dalam pemeriksaan fisik, kesimpulan dari

keracunan obat dengan keterlibatan BZD dapat didiagnosis (14).

Studi Diagnostik

Studi laboratorium terbukti sangat penting dalam diagnosis keracunan BZD dan menilai status pasien saat ini. Jika pasien yang datang adalah wanita,

sebaiknya lakukan tes kehamilan, karena hal ini dapat mengubah pilihan pengobatan. Dalam keadaan darurat akut yang melibatkan penurunan

kesadaran, sangat penting untuk melakukan quick finger stick untuk memeriksa kadar glukosa darah karena episode hipoglikemik dapat muncul dengan

cara ini dan mudah diobati. Ketika ada dugaan cedera jatuh terkait dengan presentasi keracunan akut, CT kepala mungkin bermanfaat untuk

menyingkirkan penyebab yang mungkin berkontribusi pada perubahan status mental. CBC dapat menentukan kadar hemoglobin, yang mungkin

menurun pada perdarahan internal yang mungkin diakibatkan oleh cedera jatuh yang terkait dengan keracunan BZD. Karena sedasi berat dan keracunan

obat dapat menyebabkan rhabdomyolysis, memperoleh kadar CK, AST, dan ALT terbukti penting untuk penatalaksanaan lebih lanjut, dan mencegah

konsekuensi potensial dari patologi ini. Pemantauan gas darah arteri dapat memberikan nilai lab untuk gambaran klinis depresi pernapasan. Analisis urin

mungkin terbukti bermanfaat untuk mengevaluasi semua kemungkinan tersangka dalam presentasi overdosis, tetapi ini memiliki keterbatasan. Dalam

pengaturan akut, menggunakan skrining obat urin biasanya hanya menguji positif untuk BZD yang dimetabolisme menjadi oxazepam glucoronide. Oleh

karena itu, kasus overdosis BZD dengan alprazolam, lorazepam, clonazepam, dan midazolam, tidak akan muncul di skrining obat urin karena ini bukan

salah satu metabolitnya. Meskipun skrining obat mungkin tidak menunjukkan dengan tepat agen penyebab yang tepat, dapat membantu diagnosis

secara keseluruhan. Tes darah untuk tingkat BZD tidak terlalu signifikan dalam presentasi akut, tetapi dapat membantu diagnosis akhir. Seringkali

presentasi keracunan akut melibatkan lebih dari konsumsi BZD dan oleh karena itu, alkohol, aspirin, acetaminophen, dan agen keracunan umum lainnya

harus diuji selama evaluasi awal dalam keadaan darurat. Dalam kasus yang jarang terjadi, depresi pernafasan yang parah dan kontraindikasi untuk

menggunakan ventilasi mekanis mungkin ada, yang menyebabkan kebutuhan akan flumazenil. Antagonis BZD ini terkadang dapat memberikan

diagnosis overdosis BZD jika agen yang dicurigai tidak diketahui oleh anggota keluarga, Seringkali presentasi keracunan akut melibatkan lebih dari

konsumsi BZD dan oleh karena itu, alkohol, aspirin, acetaminophen, dan agen keracunan umum lainnya harus diuji selama evaluasi awal dalam keadaan

darurat. Dalam kasus yang jarang terjadi, depresi pernafasan yang parah dan kontraindikasi untuk menggunakan ventilasi mekanis mungkin ada, yang

menyebabkan kebutuhan akan flumazenil. Antagonis BZD ini terkadang dapat memberikan diagnosis overdosis BZD jika agen yang dicurigai tidak

diketahui oleh anggota keluarga, Seringkali presentasi keracunan akut melibatkan lebih dari konsumsi BZD dan oleh karena itu, alkohol, aspirin,

acetaminophen, dan agen keracunan umum lainnya harus diuji selama evaluasi awal dalam keadaan darurat. Dalam kasus yang jarang terjadi, depresi

pernafasan yang parah dan kontraindikasi untuk menggunakan ventilasi mekanis mungkin ada, yang menyebabkan kebutuhan akan flumazenil.

Antagonis BZD ini terkadang dapat memberikan diagnosis overdosis BZD jika agen yang dicurigai tidak diketahui oleh anggota keluarga,

11
teman, dll... Untuk menggunakan flumazenil pada pasien ini, sangat penting untuk mendapatkan EKG normal

dari pasien karena obat ini diketahui memicu aritmia jantung. Selain itu, menggunakan flumazenil sebagai alat

diagnostik dapat menimbulkan masalah ketika keracunan disebabkan oleh campuran BZD dan obat

prokonvulsan, karena penggunaannya dapat memicu kejang pada individu dan terbukti fatal pada kasus

tertentu. Untuk alasan ini, penggunaan flumazenil sebagai alat diagnostik merupakan kontraindikasi (15).

Penatalaksanaan Intoksikasi Benzodiazepin

Setiap individu yang datang ke unit gawat darurat dengan dugaan keracunan obat harus dirawat

dengan cara suportif terlebih dahulu dan terutama. Overdosis dengan obat-obatan seperti BZD,

opioid, dan alkohol dapat menyebabkan hilangnya kesadaran penuh dengan skor GCS yang sangat

rendah. Dalam situasi ini, penting untuk mengevaluasi stabilitas pasien. Metode bantuan hidup

lanjut harus dinilai dan dievaluasi segera setelah pasien hadir. Airways harus dipatenkan dan

intubasi dilakukan dengan benar dan cepat. Selanjutnya, pernapasan sangat penting karena banyak

dari keracunan obat ini mengakibatkan depresi pernapasan. Karena pasien mungkin tidak dapat

bernapas sendiri, ventilasi mekanis harus dimulai untuk memenuhi kebutuhan oksigen pasien.

Melanjutkan dengan ALS, sirkulasi perlu dinilai. Dalam kasus di mana sirkulasi terganggu, perlu

untuk memasang jalur intravena di awal presentasi di mana mungkin lebih mudah untuk

mengakses vena. Setelah jalur intravena dipasang, pilihan harus dibuat tentang cairan mana yang

paling bermanfaat, bersama dengan jumlah cairan yang akan diberikan. Cairan berlebihan yang

diberikan kepada pasien dapat memicu kondisinya dan menyebabkan komplikasi seperti edema

paru. Dalam beberapa kasus syok, pasien mungkin memerlukan dukungan sirkulasi yang

meningkat dengan penggunaan vasopresor, seperti vasopresin atau norepinefrin. Banyak

penelitian menunjukkan bahwa penggunaan arang aktif mungkin bermanfaat pada pasien yang

datang ke unit gawat darurat dengan keracunan obat yang tidak diketahui. Memastikan bahwa

pasien stabil dengan dasar-dasar ALS sangat penting untuk menjaga pasien tetap hidup sementara

riwayat yang tepat dapat diambil, pemeriksaan fisik lebih lanjut, perintah laboratorium, dan tes

diagnostik lainnya diproses. Banyak obat yang terlibat dalam keracunan memiliki penangkal yang

mungkin dapat membalikkan semua efek keracunan. Contohnya termasuk penggunaan nalokson

pada dugaan overdosis opioid atau asetilsistein pada kasus overdosis asetaminofen (16). Sebagai

12
Antagonis BZD, penggunaan flumazenil telah lama diduga sebagai penangkal yang tepat pada overdosis

BZD. Selama beberapa dekade terakhir, penggunaan flumazenil dipertanyakan karena efikasi dan

keamanannya (17).

Indikasi flumazenil yang sebenarnya sangat terbatas. Di Inggris Raya, label pada flumazenil menyatakan

bahwa itu dapat digunakan untuk membalikkan efek sedatif pada keracunan BZD, biasanya dalam

anestesi atau dalam pengaturan perawatan intensif. Salah satu kontraindikasi yang tertera pada vial

flumazenil adalah keracunan BZD campuran dengan antidepresan tri-siklik, karena toksisitas

antidepresan ditutupi oleh efek BZD (10). Penggunaan flumazenil dalam keadaan darurat dalam kasus

keracunan BZD bermasalah karena terbukti bermanfaat dalam beberapa situasi, tetapi juga bermasalah

dalam banyak situasi lainnya. Menurut pedoman NICE saat ini untuk melukai diri sendiri, flumazenil

adalah pilihan yang baik di hadapan individu yang mengalami keracunan BZD dan sesuai dengan kriteria

untuk digunakan. Lebih spesifik, orang-orang yang hadir dengan penurunan kesadaran karena dicurigai

keracunan obat. Beberapa indikasi lain untuk penggunaan flumzenil termasuk tanggapan paradoks

terhadap midazolam selama fase pemuatan anestesi pra-operasi. Karena disinhibisi terjadi oleh

midazolam, respons yang jarang ini dapat terjadi, menyebabkan agitasi dan perilaku yang tidak

menentu. Selain itu, selama anestesi umum dengan propofol dan/atau sevofluorane, flumazenil dapat

membuat pasien sadar. Indikasi penting untuk flumazenil mungkin terletak pada unit perawatan intensif

di mana pasien memerlukan infus midazolam yang lama untuk ventilasi mekanis. Setelah infus

midazolam yang lama, fungsi diaphgram dan dukungan pernapasan menurun. Infus IV flumazenil telah

terbukti mampu membalikkan episode depresi pernapasan dalam kasus ini (10).

Kontraindikasi penggunaan antagonis BZD ini termasuk individu yang tergantung pada

penggunaan BZD. Misalnya, individu sehat normal yang mencoba meracuni dirinya sendiri dengan

alprazolam ibunya, dan cocok dengan indikasi lain, akan menjadi kandidat untuk penggunaan

flumazenil di unit gawat darurat. Selanjutnya, penggunaan flumazenil dikontraindikasikan pada

individu yang telah memabukkan diri dengan obat lain pada waktu yang sama. Ini terbukti menjadi

fakta penting karena sebagian besar keracunan diri yang terjadi di unit gawat darurat melibatkan

BZD, tetapi dengan konsumsi obat lain. Beberapa dari obat ini termasuk prokonvulsan, seperti

antidepresan trisiklik. Karena semua faktor ini, sebenarnya memilih flumazenil sebagai an

13
agen dalam pengelolaan keracunan BZD terbukti sulit dengan semua kontraindikasi
dan faktor yang biasanya datang untuk bermain dengan pasien di gawat darurat (18).

Argumen terpenting yang menentang penggunaan flumazenil adalah efek samping yang terkait dengan

penggunaannya. Penelitian telah menunjukkan bahwa ada insiden efek samping yang lebih tinggi pada

kelompok yang diobati dengan flumazenil dibandingkan dengan kelompok yang diobati dengan plasebo. Efek

samping yang paling umum dalam penggunaan flumazenil termasuk gejala gastrointestinal, agitasi, dan

kecemasan. Efek samping yang serius dari flumazenil termasuk aritmia jantung dan kejang. Karena BZD

diketahui meningkatkan ambang kejang, setiap antagonis terhadap BZD dapat membalikkan efek ini dan

memicu kejang pada individu yang rentan. Dalam penelitian ini, efek samping yang serius dilaporkan berupa

aritmia supraventrikular, takikardia yang tidak spesifik, kejang, denyut ventrikel multipel, dan kejadian

hipotensi (17). Sebelum menggunakan flumazenil dalam kasus ini, sebagian besar negara mengharuskan Anda

terlebih dahulu menghubungi layanan informasi racun untuk mengevaluasi situasi penggunaan flumazenil.

Selain itu, karena banyak dari pasien ini mungkin berakhir di unit perawatan intensif untuk jangka waktu

tertentu, penting untuk menilai rasio manfaat-risiko penggunaan flumazenil karena ada trade-off antara

peningkatan kejang dengan flumazenil dan kemungkinan cedera terkait ventilator dengan peningkatan

depresi pernapasan (19).

Penarikan Benzodiazepin

Presentasi

Penarikan BZD biasanya tidak pernah dianggap sebagai kasus darurat karena ini adalah sesuatu yang

dapat diatur waktunya dan ditangani dalam pengaturan rawat jalan. Dalam kasus tertentu setelah sedasi

intravena untuk waktu yang lama dalam pengaturan rawat inap, pasien dapat dibawa ke pengaturan unit

perawatan intensif di mana manajemen dapat dilakukan. Meskipun jarang, ketika flumazenil digunakan

dalam keadaan darurat untuk memusuhi overdosis BZD, gejala penarikan BZD dapat muncul yang

mungkin awalnya dikelola dalam keadaan darurat. Selain itu, kunjungan gawat darurat dapat terjadi

pada individu yang telah menggunakan BZD selama lebih dari 6 bulan, menyebabkan orang tersebut

memiliki risiko kejang yang tinggi setelah penghentian tiba-tiba (20). Gejala penarikan hadir pada setiap

individu yang mengalami penurunan konsentrasi jaringan / darah dari tanggungan

14
zat. Penggunaan BZD selama periode lebih dari 3 minggu dapat menyebabkan ketergantungan fisik

obat, menghasilkan gejala penarikan setelah penghentian (6). Gejala penarikan BZD bervariasi dari

pasien ke pasien, dan juga sangat bergantung pada waktu paruh BZD yang telah diambil. Faktor-

faktor yang terkait dengan tingkat keparahan termasuk dosis tinggi BZD yang digunakan

sebelumnya, beberapa BZD, asupan oral, jangka waktu penggunaan yang lama, BZD dengan waktu

paruh pendek, dan penghentian BZD tanpa manajemen pengurangan. Biasanya, gejala penarikan

dibagi menjadi dua kategori berbeda dengan kategori pertama termasuk kecemasan dan gejala

yang berhubungan dengan kecemasan. Kelompok gejala pertama dalam kategori ini adalah gejala

yang muncul dengan manifestasi psikologis. Beberapa gejala ini termasuk gangguan tidur,

gangguan kognitif, hipersensitivitas sensor, kecemasan, fobia, panik, gangguan mood, dan gejala

psikotik lainnya. Kelompok gejala kedua dalam kategori ini adalah gejala yang muncul dengan

gejala fisik. Gejala-gejala ini termasuk nyeri, otot berkedut, hiperventilasi, kejang, sensasi tubuh,

malaise, manifestasi gastrointestinal, penglihatan kabur, mulut kering, tremor, dan sakit kepala.

Kategori gejala kedua meliputi perubahan persepsi. Individu dapat hadir dengan hipersensitivitas

terhadap rangsangan termasuk sentuhan, rasa sakit, dan suara. Sebaliknya, hiposensitivitas

terhadap rangsangan, seperti rasa dan bau, telah dilaporkan. Pusing, depersonalisasi, dan

kesemutan tubuh yang tidak normal juga termasuk dalam kategori ini. Terakhir, kategori ketiga dari

gejala penarikan dari BZD dapat menyebabkan kejadian yang lebih serius seperti kejang grand mal,

keadaan katatonik, delirium,

Proses penarikan dari BZD telah terbukti hadir dalam fase akut dan kronis. Fase akut awal dapat dimulai

paling cepat 4 hari setelah asupan terakhir dan berlangsung hingga satu bulan. Fase kronis adalah

variabel yang berlangsung lebih dari sebulan dan terkadang bisa bertahan lebih dari satu tahun. Gejala

penarikan dapat bervariasi dalam presentasi, waktu, dan durasi dan dapat meningkatkan keparahan

dengan waktu, penurunan keparahan, atau dalam beberapa kasus tetap bertahan selama lebih dari satu

tahun (21).

Diagnosa

Diagnosis penarikan BZD didasarkan pada kriteria yang ditetapkan dalam DSM-5. Karena presentasi antara

alkohol dan penarikan BZD berbagi sebagian besar fitur, mereka dikelompokkan bersama dalam DSM-5 dan

karenanya, mengikuti kriteria diagnostik yang sama (Tabel 1) (21).

15
Tabel 1 – Kriteria DSM-5 untuk Penarikan Benzodiazepine dan Alkohol
Kriteria A Penghentian atau pengurangan penggunaan BZD/alkohol
Kriteria B – 2 atau lebih - Hiperaktivitas otonom (peningkatan SDM, penampilan yg mengeluarkan keringat,
ada setelahnya dll...)
penghentian/ pengurangan - Tremor Tangan
- Gangguan Tidur/Insomnia
- Mual/Muntah
- Halusinasi (sentuhan, pendengaran, visual)
- Agitasi
- Kecemasan
- Kejang Grand Mal untuk BZD, kejang tonik/klonik umum untuk
alkohol

Kriteria C Jika 2 atau lebih fitur dalam Kriteria B menyebabkan kesulitan dalam fungsi keseluruhan
termasuk pekerjaan, kehidupan sosial, dan aspek lain dalam kehidupan sehari-hari
Kriteria D Tak satu pun dari fitur yang muncul dikaitkan dengan patologi lain
atau penarikan dari kelas obat lain
Dimodifikasi dari Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental: Edisi Kelima

Manajemen Penarikan Benzodiazepin

Penatalaksanaan withdrawal BZD dimulai dengan pengkajian airways, breathing, circulation dan melakukan teknik ALS pada pasien yang membutuhkan. Setelah

kriteria diagnosis terpenuhi, penatalaksanaan dapat dimulai dengan penggunaan benzodiazepin. Awalnya, diazepam pada 5mg IV harus diulang sampai gejala

penarikan yang parah terkendali. Perhatian khusus harus diberikan dengan dosis dan durasi diazepam untuk mencegah depresi pernapasan dan/atau sedasi yang

parah. Jika penarikan disebabkan penghentian BZD yang tertelan secara oral maka harus dievaluasi apakah pasien adalah pengguna BZD kronis atau tidak. Jika pasien

menggunakan BZD dalam penatalaksanaan pengobatan kronis, maka BZD yang digunakan harus dimulai lagi dan dikurangi dosisnya sebesar 25% setiap 7 hari.

Pasien, yang tidak menggunakan BZD secara kronis, disarankan untuk menggunakan BZD kerja menengah seperti oxazepam. Protokol pengurangan penggunaan

oxazepam merekomendasikan bahwa jika >100 mg dikonsumsi, 50 mg harus dikurangi setiap 2 hari. Jika lebih dari 50mg digunakan, 25 mg harus dikurangi setiap 2

hari. Jika kurang dari 50 mg yang digunakan, kurangi 10 mg setiap 2 hari. Terakhir jika kurang dari 20 mg oxazepam awalnya digunakan, maka dosisnya harus

dikurangi 5 mg setiap 2 hari. Meskipun rute penarikan BZD oral lebih umum, penarikan penggunaan BZD intravena juga masih ada. Dalam kasus ini, penting untuk

memulai infus BZD melalui IV dan perlahan-lahan titrasi infus sampai ada Jika lebih dari 50mg digunakan, 25 mg harus dikurangi setiap 2 hari. Jika kurang dari 50 mg

yang digunakan, kurangi 10 mg setiap 2 hari. Terakhir jika kurang dari 20 mg oxazepam awalnya digunakan, maka dosisnya harus dikurangi 5 mg setiap 2 hari.

Meskipun rute penarikan BZD oral lebih umum, penarikan penggunaan BZD intravena juga masih ada. Dalam kasus ini, penting untuk memulai infus BZD melalui IV

dan perlahan-lahan titrasi infus sampai ada Jika lebih dari 50mg digunakan, 25 mg harus dikurangi setiap 2 hari. Jika kurang dari 50 mg yang digunakan, kurangi 10

mg setiap 2 hari. Terakhir jika kurang dari 20 mg oxazepam awalnya digunakan, maka dosisnya harus dikurangi 5 mg setiap 2 hari. Meskipun rute penarikan BZD oral

lebih umum, penarikan penggunaan BZD intravena juga masih ada. Dalam kasus ini, penting untuk memulai infus BZD melalui IV dan perlahan-lahan titrasi infus

sampai ada

16
adalah penghentian gejala. Setelah penghentian gejala tercapai, pengurangan dosis
10% harus dilakukan setiap 2 hari. Jika memungkinkan, disarankan agar pasien
dialihkan ke BZD oral selama sisa protokol pengurangan. Dalam pengaturan ICU di
mana banyak pasien diberikan benzodiazepen IV, tidak ada protokol penyapihan saat
ini, tetapi selama dosis BZD dikurangi selama beberapa hari dan tidak segera
dihentikan. Dalam pengaturan unit perawatan intensif, penggunaan obat seperti
dexmedetomidine mungkin bermanfaat. Obat ini ideal dalam pengaturan ini karena
memungkinkan pengurangan gejala penarikan dari BZD, tanpa menghasilkan depresi
pernafasan yang signifikan atau sedasi berat. Beberapa obat lain termasuk beberapa
antidepresan, flumazenil, antikonvulsan,

Penggunaan flumazenil dalam Manajemen Penarikan Benzodiazepine

Secara tradisional, telah ditunjukkan bahwa flumazenil adalah obat yang efektif untuk
membalikkan sedasi dan depresi pernafasan pada keracunan BZD, tetapi penelitian
terbaru menunjukkan bahwa flumazenil juga dapat digunakan untuk pengelolaan gejala
penarikan dari penggunaan BZD. Flumazenil telah terbukti efektif dalam hubungannya
dengan lancip oxazepam dalam mengelola gejala penarikan. Mekanisme pasti di balik
manfaat flumazenil dalam situasi ini saat ini tidak jelas. Telah dibuktikan bahwa flumazenil
memiliki kemampuan untuk bertindak sebagai modulator alosterik positif pada reseptor
GABA-a yang mengandung subunit alfa-6. Perubahan konfirmasi reseptor bersama
dengan subunitnya mungkin menjadi kunci untuk membalikkan keadaan penarikan. Studi
yang telah dilakukan sehubungan dengan penggunaan flumazenil dalam penarikan BZD,

17
Dosis dan Pemberian Flumazenil pada Sindrom Penarikan

Berbagai mode pengiriman flumazenil telah dipelajari selama tiga dekade terakhir.
Studi sebelumnya dari tahun 1990-an menunjukkan dokter memberikan 1,0 – 2,0 mg
flumazenil sebagai bolus IV selama 1-3 jam (6). Regimen ini telah terbukti secara efektif
mengurangi gejala penarikan pada pasien yang telah menghentikan BZD setelah 1
bulan hingga 2 tahun. Individu yang terus mengalami gejala putus zat terus-menerus
mendapat manfaat dari asupan flumazenil yang berkepanjangan. Sebuah studi yang
dilakukan pada tahun 2002 dilakukan untuk mengevaluasi manfaat menggunakan
flumazenil dalam hubungannya dengan lancip oxazepam vs. menggunakan plasebo
dengan lancip oxazepam. Gejala penarikan, tingkat kekambuhan, dan kelalaian
pengobatan semuanya menurun pada kelompok flumazenil dibandingkan dengan
kelompok plasebo.

Langkah-langkah non-farmakologis untuk penarikan benzodiazepin

Meskipun langkah-langkah farmakologis untuk penarikan BZD mewakili pokok manajemen, tindakan

non-farmakologis sering diterapkan untuk meningkatkan keberhasilan penarikan dan kepatuhan

terhadap manajemen. Perawatan farmakologis segera sangat penting dalam memberikan bantuan

gejala untuk pasien penarikan BZD, tetapi mengelola gejala yang bertahan selama berbulan-bulan

hingga bertahun-tahun mungkin memerlukan bantuan tindakan non-farmakologis. Terapi perilaku

kognitif, terapi kelompok, dan rencana dukungan keluarga telah terbukti efektif dalam kombinasi

dengan tindakan farmakologis (22).

Masalah dengan manajemen/Kemunduran saat ini

Presentasi overdosis benzodiazepin bervariasi pada setiap pasien di gawat darurat. Dengan banyaknya

gejala yang mungkin muncul dengan overdosis, sangat penting sebagai profesional perawatan

kesehatan untuk mengenali tanda-tanda utama yang ada. Sedasi dan depresi pernafasan adalah salah

satu kejadian yang paling serius dan pasien dapat hadir dengan intensitas yang berbeda-beda. Karena

perbedaan antara presentasi ini, menjadi sulit untuk memilih manajemen apa

18
jalur akan sangat bermanfaat. Penggunaan flumazenil dalam praktek klinis terus menjadi topik kontroversi.

Manfaat flumazenil telah terlihat melalui beberapa penelitian, namun banyak penelitian masih menunjukkan

peningkatan risiko kejang dengan penggunaan (23). Seperti halnya overdosis, selalu menjadi tujuan utama

untuk mencapai ABC perawatan darurat (12). Dengan teknik pendukung ini, dokter dapat memilih untuk

memberikan obat yang dapat membantu mengurangi kejadian yang mengancam nyawa. Dengan kurangnya

penelitian yang menganalisis pengelolaan overdosis BZD, menjadi sulit untuk menghasilkan pedoman yang

secara statistik dapat memberikan tingkat keberhasilan yang lebih tinggi pada semua presentasi pasien.

Salah satu keterbatasan kecil penggunaan flumazenil dalam pengaturan klinis dan rawat jalan adalah rute

pengirimannya. Biasanya, obat ini diberikan secara intravena, tetapi ada beberapa kendala dengan

penggunaan rute ini. Pemeliharaan penggunaan jalur IV dapat menjadi ekstensif dan memberikan tugas yang

memakan waktu bagi petugas kesehatan. Selain itu, penggunaan garis membatasi pasien untuk memiliki

jangkauan mobilitas yang lebih luas dan menimbulkan ketidaknyamanan yang dapat dirasakan dalam situasi

apa pun. Kemunduran ini dapat menghambat pemulihan pasien dan menurunkan kepatuhan terhadap

pengobatan yang tepat yang diperlukan. Salah satu kemungkinan cara pemberian yang dapat mengatasi

sebagian besar masalah ini adalah penggunaan pemberian secara subkutan. Masalah terbesar yang muncul

dengan penerapan administrasi subkutan saat ini adalah bahwa obat yang tersedia di pasaran bersifat asam

dan oleh karena itu tidak sesuai untuk pemberian subkutan. Jelas bahwa uji coba perlu dilakukan untuk menilai

keefektifan metode kami saat ini dibandingkan dengan rute administrasi subkutan. Hasil yang mendukung

pemberian subkutan akan mengurangi biaya dari pekerjaan perawatan kesehatan dan memungkinkan pasien

merasa lebih nyaman, terlepas dari situasi yang mungkin mereka alami (6).

Potensi manfaat sebenarnya dari flumazenil masih diselidiki. Ada beberapa diagnosis yang mungkin

memiliki manfaat potensial dari penggunaan antagonis ini termasuk gangguan panik deplesi serotonin.

Pasien dalam keadaan ini mendapat manfaat dari bolus IV flumazenil 2mg dalam durasi 10 menit.

Meskipun efektif dalam gangguan kecemasan ini, gangguan lain yang menimbulkan kecemasan belum

terbukti menerima manfaat dari flumazenil sebagai obat ansiolitik (6). Flumazenil juga terbukti tidak

bersifat anxiogenik pada individu yang rentan terhadap kecemasan dan mereka yang tidak. Mekanisme

di balik tindakan flumazenil tidak dipahami dengan baik dan jelas bahwa penyelidikan di masa

mendatang akan menyelidiki hal ini.

19
Pencegahan Primer

Karena data menunjukkan bahwa sebagian besar kasus keracunan dan penarikan BZD berasal
dari pengguna BZD kronis, penting untuk menanyakan kebutuhan BZD dalam jangka panjang.
Pedoman di Inggris Raya menyatakan bahwa tidak ada alasan untuk meresepkan BZD lebih
dari 2-4 minggu untuk indikasi apa pun (1). Meskipun ini benar, penggunaan kronis BZD di
dunia masih menjadi masalah yang terus berlanjut dengan lansia yang paling rentan dalam
kelompok ini. Inggris Raya mungkin memiliki fitur-fitur ini dalam panduan mereka, tetapi
beberapa negara memiliki kebijakan yang berbeda dalam meresepkan BZD dan sering
memberi dokter kemampuan untuk melakukan “tindakan keyakinan” dalam meresepkan BZD
untuk pasien mereka. Pemantauan resep dokter telah menjadi alat penting untuk dapat
mengurangi jumlah resep BZD jangka panjang. Pada periode 2011-2013 di Ontario, Resep BZD
terlihat menurun sebesar 50% setelah penerapan program pemantauan (1). Selain program-
program tersebut, perlu ada tindakan lebih lanjut yang dilakukan untuk mencegah pemberian
resep yang berlebihan. Pendidikan selalu menjadi kunci pencegahan primer karena
mengetahui konsekuensi dari suatu tindakan dapat mengurangi dan/atau menghilangkan
tindakan tersebut. Meskipun sebagian besar dokter memahami konsekuensi penggunaan BZD
jangka panjang, penting bagi dokter untuk secara konsisten menerima informasi terkini dan
memahami statistik di balik masalah ini. BZD mungkin lebih disukai oleh pasien karena
kondisinya, tetapi dokter perlu mendidik pasiennya tentang alternatif yang lebih aman.
Mendidik pasien Anda tentang kecanduan dan penarikan BZD pada orang mungkin terbukti
bermanfaat untuk keputusan masa depan yang dibuat oleh pasien Anda.

20
Terima kasih

Saya ingin menyampaikan terima kasih yang hangat kepada mentor saya Profesor Vesna Degoricija, MD,

PhD, dari departemen Penyakit Dalam, Pusat Rumah Sakit Universitas Sisters of Charity, Zagreb, untuk

membimbing saya selama proses tesis ini. Saya akan selalu berterima kasih atas kritik, masukan, dan

koreksi yang membangun yang telah saya terima.

Saya juga ingin berterima kasih kepada orang tua, keluarga, dan teman-teman saya karena selalu mendukung

saya dan memberi saya semua cinta dan perhatian yang dapat diminta oleh siapa pun. Segala sesuatu yang

telah saya capai dalam hidup saya sejauh ini tidak akan mungkin terjadi tanpa semua individu ini.

21
 Referensi
1. Murphy, Y., Wilson, E., Goldner, EM, & Fischer, B. (2016). Penggunaan, Penyalahgunaan, dan Bahaya Benzodiazepin pada Tingkat Populasi di
Kanada: Tinjauan Narasi Komprehensif tentang Data dan Perkembangan Sejak 1995.Investigasi Obat Klinis,36(7), 519- 530. doi:10.1007/
s40261-016-0397-8

2. Bachhuber, MA, Hennessy, S., Cunningham, CO, & Starrels, JL (2016). Peningkatan Resep Benzodiazepine dan Kematian
Overdosis di Amerika Serikat, 1996–2013.Jurnal Kesehatan Masyarakat Amerika, 106(4), 686-688. doi:10.2105/
ajph.2016.303061

3.Saleem, U., Mahmood, S., Ahmed, B., Erum, A., Azhar, S., & Ahmad, B. (2010). Kasus Keracunan Benzodiazepine: Sebuah
Studi Retrospektif dari Faisalabad, Pakistan.Jurnal Farmasi Pakistan,20-23(1&2), 11-13.

4. Coben, JH, Davis, SM, Furbee, PM, Sikora, RD, Tillotson, RD, & Bossarte, RM (2010). Rawat Inap untuk Keracunan dengan Opioid
Resep, Obat Penenang, dan Obat Penenang.American Journal of Preventive Medicine,38(5), 517-524. doi:10.1016/
j.amepre.2010.01.022

5. Guerrero, M., & Mora, FA (2018). Keracunan dan kematian yang disebabkan oleh obat benzodiazepin di kosta rika, dari 2007 hingga
2014.Toksikologi MOJ,4(1), 34-37.

6. Hood, SD, Norman, A., Hince, DA, Melichar, JK, & Hulse, GK (2014). Ketergantungan benzodiazepin dan pengobatannya dengan
flumazenil dosis rendah.British Journal of Clinical Pharmacology,77(2), 285-294. doi:10.1111/bcp.12023

7. Penulis, N., Balayssac, D., Sautereau, M., Zangarelli, A., Courty, P., Somogyi, AA, . . . Eschalier, A. (2009). Ketergantungan
Benzodiazepin: Fokus pada Sindrom Penarikan.Annales Pharmaceutiques Francaises,67, 408-413. doi:doi:10.1016/
j.pharma.2009.07.001

8. Kang M, Toksisitas Ghassemzadeh S. Benzodiazepin. [Diperbarui 2019 Mar 8]. Di dalam: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL):
Penerbitan StatPearls; 2019 Jan-. Tersedia dari: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482238/

9. Griffin, CE, Kaye, AM, Bueno, FR, & Kaye, AD (2013). Farmakologi Benzodiazepin dan Efek yang Dimediasi Sistem
Saraf Pusat.Jurnal Oschner,13(2), 214-223.

10. Sivilotti, ML (2015). Flumazenil, nalokson dan 'koktail koma'.Jurnal Farmakologi Klinis Inggris,81(3), 428-436.
doi:10.1111/bcp.12731

11. Chudnofsky, CR (1997). Keamanan dan Kemanjuran Flumazenil dalam Membalikkan Sedasi Sadar di Unit Gawat
Darurat.Kedokteran Darurat Akademik,4(10), 944-950. doi:10.1111/j.1553-2712.1997.tb03657.x

12. Weinbroum, A., Halpern, P., & Geller, E. (1991). Penggunaan flumazenil dalam pengelolaan keracunan obat akut — review.
Obat Perawatan Intensif,17(S1). doi:10.1007/bf01731152

13. Sharbaf Shoar N, Saadabadi A. Flumazenil. [Diperbarui 2018 Des 24]. Di dalam: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): Penerbitan
StatPearls; 2019 Jan-. Tersedia dari: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470180/

14. Perkovic-Vukcevic, N., Vukovic-Ercegovic, G., Segrt, Z., Djordjevic, S., & Jovic-Stosic, J. (2016). Keracunan benzodiazepin pada lansia.
Vojnosanitetski Pregled Military Medical and Pharmaceutical Journal of Serbia, 73(3), 234-238. doi:10.2298/vsp141208025p

15. Bateman, DN (2007). Benzodiazepin.Kedokteran, 35(11), 598.doi:10.1016/j.mpmed.2007.08.022

16. Ragu, JM (2017). Asosiasi Antara Penggunaan Bersamaan Opioid Resep dan Benzodiazepin dan Overdosis:
Analisis Retrospektif.Jurnal Kedokteran Darurat,53(2), 278-279. doi:10.1016/j.jemermed.2017.06.017

17. Penninga, E., Graudal, N., Ladekarl, MB, & Jürgens, G. (2015). Efek Samping yang Terkait dengan Pengobatan Flumazenil untuk
Pengelolaan Keracunan Benzodiazepine yang Diduga - Tinjauan Sistematis dengan Meta-Analyses of Randomized
Percobaan.Farmakologi & Toksikologi Dasar & Klinis,117(6), 364-364. doi:10.1111/bcpt.12472

22
18. Thomson, JS, Donald, C., & Lewin, K. (2006). Penggunaan Flumazenil pada overdosis Benzodiazepine.Jurnal Kedokteran
Darurat,23, 162.

19. Veiraiah, A., Dyas, J., Cooper, G., Routledge, PA, & Thompson, JP (2011). Penggunaan flumazenil pada overdosis benzodiazepin di
Inggris: Survei retrospektif data NPIS.Jurnal Pengobatan Darurat,29(7), 565-569. doi:10.1136/emj.2010.095075

20. Brett, J., & Murnion, B. (2015). Pengelolaan penyalahgunaan dan ketergantungan benzodiazepin.Resep Australia,38(5), 152-
155.doi:10.18773/austprescr.2015.055

21. Martínez, N., & Pintado, M. (2019). Penarikan Zat di Lingkungan ICU.Perawatan Kritis Onkologis,1-21.
doi:10.1007/978-3-319-74698-2_143-1

22. Lader, M., & Higgit, A. (1986). Manajemen Ketergantungan Benzodiazepine-Update 1986.Kecanduan, 81(1), 7-10.
doi:10.1111/j.1360-0443.1986.tb00288.x

23. An, H., & Godwin, J. (2016). Flumazenil pada overdosis benzodiazepin.Jurnal Asosiasi Medis Kanada,188(17-18).
doi:10.1503/cmaj.160357

24. Woods, JH, & Winger, G. (1995). Masalah benzodiazepin saat ini.Psikofarmakologi,118(2), 107-115.
doi:10.1007/bf02245824

23