Reaksi metabolisme fase 2

Reaksi konjugasi, reaksi

asetilasi dan metilasi
 Kelompok 10

Afifah amatullah 11151020000066

Della Meilia 11151020000092
Afina Rahmatika 11151020000093
Nugroho Aji Saputra 11151020000094
Azizah Nurul Amanah 11151020000095
1. Reaksi konjugasi
 Konjugasi asam glukoronat
 Konjugasi dengan glisin dan glutamin
 Konjugasi glutation (pembentukan asam
merkapturat)
 Konjugasi sulfat
Konjugasi asam glukoronat
Konjugasi asam glukoronat
 Merupakan cara umum dalam metabolisme
 Hampir semua obat mengalami konjugasi ini,
dikarenakan:
- sejumlah besar gugus fungsional obat dapat
berkombinasi secara enzimatik dengan asam
glukoronat
- tersedianya D-asam glukoronat dalam jumlah yang
cukup dari metabolisme glukosa
 Pembentukan beta-glukoronida melalui 2 tahap:
- sintesis asam uridin-5’-difosfo-a-D-glukoronat (UDPGA),
suatu koenzim aktif
- pemindahan gugus glukoronil dari UDPGA ke substrat,
dikatalisis oleh enzim mikrosom UDP-glukoronil transferase
Tipe senyawa konjugasi asam
glukoronat
 O-glukoronida
- senyawa hidroksil: fenol (asetaminofen), alkohol
(kloramfenikol), enol (4-hidroksikumarin)
- senyawa karboksil: as.arilalkil (as.sinamat)
 N-glukoronida
- arilamin, alkilamin, amida, sulfonamida, amin tersier
 S-glukoronida
- propiltiourasil, metimazol
 C-glukoronida
- fenilbutazon
O-glukoronida
 Terbentuk dari:
- fenol-fenol
- Alkohol-alkohol
- asam-asam karboksilat
membentuk ester
glukuronida
N-glukoronida
 Terbentuk dari
amina(terutama aromatik),
amida, sulfonamida
S-glukoronida

 Terbentuk dari gugus tiol

Konjugasi sulfat
Konjugasi sulfat
 Terutama terjadi pada senyawa yang mengandung gugus fenol dan kadang-
kadang juga terjadi pada senyawa alkohol, amin aromatik dan senyawa N-
hidroksi.
 Konjugasi sulfat pada umumnya untuk meningkatkan kelarutan senyawa
dalam air dan membuat senyawa menjadi tidak toksik
(Siswandono dan Soekardjo,2000)

Proses konjugasi sulfat melalui dua tahap, yaitu:

 Aktivasi sulfat anorganik menjadi koenzim 3-fosfo-adenosin-5’-fosfosulfat
(PAPS)
 Pemindahan gugus sulfat dari PAPS ke substrat. Pemindahan ini dikatalisis
oleh enzim sulfotransferase yang terutama terdapat di hati, ginjal dan usus.
Konjugasi dengan glisin dan glutamin
Konjugasi dengan glisin dan glutamin
 Glisin dan glutamin dapat berkonjugasi dengan substrat yang
mengandung gugus asam karboksilat, terutama asam aromatik
dan asam arilalkil.
 Jumlah konjugat asam amino tersebut relatif kecil karena
terbatasnya ketersediaan asam amino dan adanya kompetisi
dengan proses glukuronidasi.
 Berdasarkan dengan asam glukuronat dan sulfat, pada proses
konjungsi ini asam amino tidak diubah menjadi koenzim aktif.
 Substrat diaktifkan oleh ATP dan koenzim A membentuk
senyawa antara kompleks asil koenzim A, yang segera
mengasilasi glisin atau glutamin
 Reaksi ini dikatalisis oleh enzim khas yaitu glisin atau glutamin
N-asil-transferasi. Khusus pengaktifan dan asilasi ini terjadi di
mitokondria sel hati dan ginjal.
 Konjugat asam amino bersifat polar, mudah larut dalam air dan di
ekskresikan melalui ginjal dan empedu
 Proses konjugasi dengan asam amino (glisin atau glutamin)
seperti pada gambar 22
Konjugasi dengan glisin dari asam
benzoat dan asam salisilat
 Haloperidol (antipsikotik), fenasemid (antikejang) dan isoniazid
(anti tuberkolosis) mengalami metabolisme mengalami
mekanisme yang serupa dengan bromfeniramin.
 Konjugasi dengan glutamin terutama terjadi pada senyawa
endogen turunan aril asam asetat, seperti fenilasetat dan
indolilasetat
 Difenhidramin dimetabolisme menjadi turunan asam arilasetat,
yang kemudian terkonjugasi dengan glutamin
Konjugasi glutation (pembentukan
asam merkapturat)
 Glutation
 Glutation (Ȗ-glutamil sisteinil glisin)
merupakan tripeptida yang terdiri atas
asam glutamat, sistein dan glisin.
 Glutation umumnya disingkat GSH,
karena adanya gugus sulfihidril (SH)
yang terdapat pada sistein senyawa
tersebut, yang juga merupakan bagian
yang berperan aktif dalam molekul
glutation
 Liver merupakan organ yang kaya GSH yaitu dengan konsentrasi
sekitar 5 μmol/gram,).
 Konjugasi glutation memegang peranan penting pada proses
detoksifikasi senyawa elektrofil reaktif.
 Senyawa elektrofil reaktif dapat menimbulkan toksisitas, seperti
kerusakan jaringan, karsinogenik, mutagenik dan teratogenik,
karena membentuk ikatan kovalen dengan gugus nukleofil yang
terdapat pada protein dan asam nukleat (Siswandono, 2000).
 Glutation mengandung gugus nukleofil sulfihidril (SH), yang
dapat bereaksi dengan senyawa elektrofil reaktif sehingga dapat
melindungi jaringan sel yang penting.
 Gugus SH dari glutation dapat bereaksi dengan senyawa yang
kekurangan elektron, membentuk glutation S-substitusi, yang
dimetabolisis lebih lanjut menjadi turunan asam merkapturat.
 Proses ini melibatkan pemecahan enzimatik dua asam amino dari
glutation S-substitusi, yaitu glisin dan asam glutamat, dan
dikatalisis oleh enzim glutation S-transferase (GST). Turunan
sistein S-substitusi yang dihasilkan kemudian mengalami N-
asetilasi menjadi turunan asam merkapturat (Siswandono, 2000).
 Turunan asam merkapturat sangat hidrofil dan dapat
diekskresikan dengan mudah, sehingga substrat yang baik untuk
sistem transpor aktif dalam ginjal dan hati.
Pembentukan konjugasi glutation menjadi
asam merkapturat
Reaksi asetilasi dan metilasi
 Reaksi asetilasi dan metilasi masuk pada reaksi fase II
Tujuannya :
Dengan senyawa
Mengikat gugus endogen yang mudah
fungsional hasil fase I terionisasi dan bersifat
polar

Konjugat yang terbentuk Konjugat Mudah

kehilangan aktivitas dan larut dalam air
toksisitas

Di eksresikan
melalui urine Reaksi metilasi dan asetilasi
bertujuan membuat senyawa
menjadi tidak aktif (Siswandono,
1995).
2. Reaksi Asetilasi
 Asetil adalah gugus molekul kecil yang tersusun dari dua atom
karbon, tiga atom hidrogen, dan satu atom oksigen

 Asetilasi adalah reaksi kimia dimana molekul-molekul kecil yang

disebut gugus asetil ditambahkan ke molekul lain.

 Asetilasi merupakan jalur metabolisme obat yang mengandung gugus

amin primer, seperti amin aromatik(AR-NH₂), sulfonamida (H₂N-
C₆H₄-SO₂-NH-R), hidrazin (-NH-NH₂), hidrazid (-CONH-NH₂)
dan amin alifatik primer (R-NH₂).

 Hasil asetilasi tidak banyak meningkatkan kelarutan di air

Fungsi

Membuat senyawa menjadi tidak aktif dan untuk

detoksifikasi.
 Gugus asetil yang digunakan untuk reaksi asetilasi berasal dari
asetil koenzim A dan reaksi ini dikatalisis oleh enzim N-asetil
transferase yang terdapat pada sel retikulo endotel hati.
 Turunan obat yang mengalami N-
asetilasi
1. Amin Aromatik
Contoh :
 Anilin
 Asam p-aminobenzoat
 Asam p-aminosalisilat
 Prokainamid
 Dapson
 • Sulfonamida terutama terasetilasi pada posisi
2. Sulfonamida N₄.
Contoh : • Kelarutan metabolit N-asetilsulfonamida
dalam air cenderung lebih rendah daripada
 Sulfanilamid sulfonamida → kristal pada tubulus ginjal
 Sulfametoksazol (kristaluria) → kerusakan ginjal. Kristaluria
terjadi pada sulfatiazol
 Sulfisoksazol
• Kelarutan bentuk asetil sufisosazol dan
 Sulfapiridin sulfametoksazol lebih besar sehingga
kemungkinan terbentuknya kristaluria lebih
 Sulfametazin
kecil
3. Hidrazin dan Hidrazid
Contoh :
 Hidralazin
Asetilasi isoniazid, hidralazin dan prokainamid
mempunyai 2 karakter (polimorfisme
 Fenelzin
asetilasi) yang disebabkan oleh perbedaan
 Isoniazid
aktivitas enzim N-asetiltransferase :
 Reaksi asetilasi dan biotoksifikasi isoniazid dapat dijelaskan
sbb :

Isoniazid mengalami N-Asetilasi dengan kehilangan gugus NH2 yang

akan digantikan oleh gugus asetil menjadi N-Asetilisoniazid yang
kemudian akan mengalami hidrolisis akan menjadi asetilhidrazin dan
kemudian teroksidasi yang menghasilkan senyawa anatara reaktif.
Hasil N-asetilasi isoniazid bersifat lebih toksik yang menghasilkan
senyawa antara reaktif, yang dapat mengikat jaringan hati melalui ikatan
kovalen sehingga terjadi Nekrosis atau kerusakan hati.
 Cont’d
 Studi terhadap kecepatan asetilasi isoniazid (N-asetilasi) menunjukkan
bahwa ada perbedaan kemampuan asetilasi dari masing-masing individu
yang berdasarkan faktor genetiknya.
 Terdapata 2 tipe asetilator, yaitu tipe asetilator cepat dan asetilator
lambat.
 Aktivitas enzim N-asetilastransferase ini sangat bervariasi untuk setiap
suku atau ras.
 Bagi orang barat (Amerika dan Eropa) 50% dari penduduknya ternyata
tergolong asetilator lambat, sedangkan untuk orang Jepang dan Eskimo
sebagian besar tergolong asetilator cepat.
 Perbedaan tersebut ternyata disebabkan oleh adanya variasi genetik
dari gen yang menyandi ekspresi dari enzim N-asetilastransferase.
Cont’d
 Individu yang tergolong dalam asetilator lambat ternyata aktivitas
enzim N-asetilastransferase-nya sangat lambat.
 Individu yang memiliki tipe asetilator cepat, memiliki enzim N-
asetilastransferase yang jauh lebih besar daripada individu yang
memiliki tipe asetilator lambat.
 Dengan demikian, maka kemampuan untuk isoniazid dapat
dieksresikan dalam bentuk asetilisoniazid yang bersifat tidak aktif
sangat cepat.
 Sehingga, obat akan memiliki masa kerja (t ½) yang pendek.
Dengan demikian, maka individu tipe asetilator cepat,
memerlukan dosis pengobatan yang lebih besar.
4. Amin alifatik
Contoh :
Histamin
Meskalin
Metabolit amin aromatik sebagai hasil reduksi senyawa arilnitro,
seperti nitrazepam dan klonazepam juga mengalami N-asetilasi
 Reaksi metilasi merupakan penambahan gugus metil (CH3) pada
substrat ataupun subsitusi suatu atom atau substrat pada dengan
gugus metil.
 Koenzim yang terlibat dalam reaksi metilasi adalah S-adenosil
metionin (SAM).
 Reaksi ini dikatalis oleh enzim-enzim metiltransferase yang
terdapat dalam sitoplasma dan mikrosom
 Reaksi metilasi mempunyai peranan yang sangat penting pada
proses biosintesis beberapa reaksi senyawa endogen seperti –
- norepineprin,
- epinefrin,
- histamine,
- serta untuk bioinaktifasi obat.
Sumber gambar : kimia Mediasinal 1
 Katekol –O- metiltransferase (COMT )
 Fenil – O - metiltransferase
 N- metiltransferase
 S- metiltransferase
 Merupakan O metilasi yang selektif terhadap gugus 1,2
dihidroksifenol (katekol) dan metilasi terjadi pada gugus hidroksi
fenol posisi C3 .
 Contoh : norepinefrin dan dopamine
 Secara umum N-metilasi terjadi pada senyawa endogen seperti
histamine. N- metilasi pada obat terjadi sangat terbatas .
 Contoh : amantadine, suatu obat antivirus dan anti-parkinson dan
norepinefrin.
 S- metiltransferase dapat terjadi pada obat yang mengandung
Sulfihidril , metabolit yang terbentuk diubah menjadi sulfoksida
dan sulfon. seperti dimerkaprol, propiltiourasil, dan 6-
merkaptopurin.
Referensi
 Siswandono dan Soekardjo. 2000. Kimia Medisinal. Jakarta: Airlangga
University Press.