L-DOPA: differenze tra le versioni

La '''''<small>L</small>''-DOPA''' o '''levodopa''', è un [[amminoacido]] intermedio nella via biosintetica della [[dopamminadopamina]]. In clinica medica è utilizzata per il trattamento della [[malattia di Parkinson]].

La ''<small>L</small>''-DOPA è biosintetizzata per azione della [[Tirosina 3-monoossigenasi|tirosina idrossilasi]] sull'[[amminoacido]] <small>''<small>L</small>''</small>-tirosina. È il precursore di importanti [[neurotrasmettitori]] [[Catecolamina|catecolamminicicatecolaminici]], quali [[dopamina|dopammina]], [[noradrenalina]] (norepinefrina) ed [[adrenalina]] (epinefrina). In particolare, la dopamminadopamina si forma per [[decarbossilazione]] enzimatica della <small>''<small>L</small>''</small>-DOPA.

La [[malattia di Parkinson]] è causata dalla perdita di [[neuroni]] dopamminergici a livello della [[sostanza nera]] compatta del [[mesencefalo]]. La conseguente diminuzione di dopamminadopamina in questa area e lo squilibrio eccitatorio inibitorio che ne deriva sarebbe responsabile dei disturbi extrapiramidali tipici di chi è afflitto da tale patologia. La ''<small>L</small>''-DOPA è utilizzata come profarmaco della dopamminadopamina, nel trattamento del Parkinson, in quanto quest'ultima non è in grado di attraversare la [[barriera ematoencefalica]], la ''<small>L</small>''-DOPA invece grazie ad un sistema di trasporto di amminoacidi riesce ad entrare nel [[sistema nervoso centrale]] e una volta qui viene metabolizzata in dopamminadopamina, avvalendosi di un enzima (la&nbsp;DOPA decarbossilasi). Il presupposto clinico dell'uso della ''<small>L</small>''-DOPA parte proprio dall'osservazione di una carenza di dopamminadopamina nella sostanza nera, e non essendo utile la somministrazione di questa si adopera la ''<small>L</small>''-DOPA per ripristinare i livelli di dopamminadopamina in questa zona. Nella pratica medica si somministrano circa 100&nbsp;mg di ''<small>L</small>''-DOPA e 25 di [[benzerazide]].

''Interruzione della terapia con ''<small>L</small>''-DOPA'': la sospensione repentina di ''<small>L</small>''-DOPA potrebbe scatenare la comparsa di [[sindrome maligna]] (SM). Tale sindrome, simile alla [[sindrome maligna neurolettica]], è caratterizzata da [[ipertermia]], [[rigidità]] e aumentata concentrazione di creatin-fosfochinasi sierica; altri sintomi comprendono ipo/ipertensione, tachicardia, sudorazione, aumento degli enzimi epatici, [[leucocitosi]]. Nei pazienti in terapia dopamminergicadopaminergica, la comparsa di ipertermia (temperatura corporea > 38 °C) senza causa apparente, eventualmente associata a rigidità e stupor potrebbe indicare sindrome maligna da interruzione del trattamento con ''<small>L</small>''-DOPA<ref>Ward C., J. Neurosci. Nurs., 2005, 37 (3), 160</ref>. La sindrome maligna può essere causata anche dalla sospensione di farmaci anti-parkinsoniani diversi dalla ''<small>L</small>''-DOPA e dal fenomeno di “wearing off“. Il trattamento della sindrome maligna prevede la somministrazione endovena di liquidi, l’abbassamento della temperatura corporea, il ricorso a farmaci dopamminergici quali ''<small>L</small>''-DOPA e bromocriptina, a miorilassanti (dantrolene sodico) e [[antibiotici]] se presenti infezioni. Gravi complicanze della sindrome maligna sono rappresentate da [[rabdomiolisi]], insufficienza renale acuta e coagulazione intravascolare disseminata<ref>Ikebe S. et al., Parkinsonism Relat. Disord., 203, 9 Suppl. 1, S47</ref>.

La ''<small>L</small>''-DOPA viene somministrata per via orale e assorbita a livello intestinale da [[carrier (biologia)|carrier]] per gli amminoacidi aromatici, per poi entrare nel circolo sistemico. In periferia esiste un enzima, la [[DOPA decarbossilasi]] (presente anche a livello centrale) che catalizza la trasformazione della ''<small>L</small>''-DOPA in dopamminadopamina. Poiché la dopamminadopamina a livello periferico non ha effetti terapeutici ma anzi è causa di spiacevoli effetti collaterali, si cerca di inibire la dopa decarbossilasi periferica con la somministrazione contemporanea di inibitori della decarbossilasi, quali [[carbidopa]] e [[benserazide]], in modo che possa essere maggiore la quantità di ''<small>L</small>''-DOPA che giunge nel SNC. Giunta nel cervello, la ''<small>L</small>''-DOPA viene captata dalle terminazioni dopamminergiche dove, per azione di uno specifico carrier, penetra nei neuroni e trasformata in dopamminadopamina dalla dopa decarbossilasi. La dopamminadopamina prodotta, accumulata in vescicole sinaptiche, viene poi liberata nel vallo sinaptico per agire sui neuroni post-sinaptici ed esplicare il proprio effetto terapeutico.<br/>Il SNC non è però costituito unicamente da neuroni, ma sono presenti anche altre cellule, definite [[Cellule della glia|cellule gliali]] che hanno funzione trofica e di sostegno (sostanzialmente sorreggono fisicamente e metabolicamente i neuroni). Anche le cellule gliali posseggono la dopa decarbossilasi ma, al contrario dei neuroni, non sono in grado di immagazzinare la dopamminadopamina prodotta che viene perciò immediatamente degradata. Quote rilevanti di ''<small>L</small>''-DOPA sono perciò metabolizzate in dopamminadopamina dalle cellule gliali senza che se possa avere un beneficio terapeutico.

La dopamminadopamina e i neuroni dopamminergici controllano il centro del vomito, localizzato nel pavimento del IV ventricolo del [[tronco encefalico]], lo stimolo del vomito e la nausea che talvolta si accompagnano alla somministrazione della ''<small>L</small>''-DOPA possono essere attenuate mangiando 15 minuti dopo l'assunzione del farmaco, è importante evitare cibi ricchi di amminoacidi aromatici che diminuiscono l'assorbimento della ''<small>L</small>''-DOPA.<br/>Poiché il morbo di Parkinson è una patologia neurodegenerativa continua che non è possibile ancora bloccare, dopo 2-5 anni di terapia con ''<small>L</small>''-DOPA è possibile rilevare una diminuzione della sua attività. Tale effetto è definito wearing off, cioè una diminuzione dell'attività della ''<small>L</small>''-DOPA dovuta alla progressiva distruzione dei neuroni dopamminergici. Accanto a tale effetto, si può descrivere il periodo on-off, che è una fluttuazione dell'attività della ''<small>L</small>''-DOPA causata da diversi fattori: variazione dell'assorbimento intestinale di ''<small>L</small>''-DOPA; bassa emivita del farmaco (1-2 ore) che causa fluttuazioni plasmatiche e quindi fluttuazioni della risposta motoria; variazione della dinamica recettoriale della dopamminadopamina: se esponiamo un recettore ad alte concentrazioni di ligando, il recettore può subire un processo definito di desensitizzazione, che è causa della diminuita attività del farmaco.