Ematologia (Riassunto dal Tura-Baccarani)

-Eritropoiesi
Il sistema anatomofunzionale dell'eritropoiesi costituito da progenitori dell'eritropoiesi (BFU-E, CFU-E), precursori eritroidi (proeritroblasti ed eritroblasti pi reticolociti midollari e circolanti) e dai globuli rossi maturi. Le citochine che regolano la differenziazione e maturazione dei progenitori e precursori sono SCF, IL-3 e 9, GM-CSF e l'eritropoietina che agiscono a diversi livelli di differenziazione. Regolatori negativi: TGF-1, PF-4, MIP-1 L'EPO prodotta per l'80 % dal rene nelle cell.endoteliali degli spazi interstiziali peritubulari e dalle cell. Del tubulo prossimale. Una piccola quota prod dal alla citochina IL-6. L'eritropoiesi inefficace fisiologica in una quota di circa il 10-15 % del totale di cellule prodotte. Nelle anemie tutte contengono una quota variabile di eritropoiesi inefficace, che in alcuni casi pu rappresentare l'essenza stessa dell'anemia. fegato. L'ipossia il principale attivatore fisiologico di produzione di EPO a livello renale, oltre

- Le anemie
Def:Riduzione della q.tot. Di Hb [v.n. Superiori a 11,5 g/dl]circolante nel sangue periferico e all'interno degli eritrociti. Si classificano in diversi modi: Class. Quantitativa: Lieve per valori superiori a 10 g/dl, moderata per valori tra 8 e 10, grave per valori inf. Ad 8. Class. Patogenetica: 4 Gruppi: a) Ridotta formazione di eritroblasti (APLASIA) b) Ridotta formazione di eritrociti (ERITROPOIESI INEFFICACE) c) Ridotta sintesi di HB d) Ridotta sopravvivenza degli eritrociti (EMOLISI) Class. Clinica: Si basa sull'MCV (volume corpuscolare medio) che ha un v.n. Compreso tra 80 e 100 3 . I valori inferiori ad 80 definiscono l'anemia come microcitica, quelli superiori a 100 come Macrocitica Sintomi e segni clinici: Pallore di cute e mucose, ipossia tessutale sono sintomi generali comuni a tutte le anemie che dipendono dal grado e dal tempo dello sviluppo. Per questo anemie anche gravi e croniche possono presentarsi semplicemente con astenia, dispnea da sforzo, tachicardia e perdita di concentrazione o memoria. Per ridotti liv emoglobinici in anemie croniche comune anche un soffio sistolico da eiezione di auscultazione cardiaca. Sintomi pi eclatanti caratterizzano le anemie acute perch non c' possibilit di adattamento da parte dell'organismo. Es. pz con Crisi emolitica, o Anemia Aplastica Acuta

riferiscono astenia intensa, dispnea al minimo sforzo, cardiopalmo, cefalea pulsante, vertigini e lipotimie nel passaggio all'ortostatismo, con app. cardiocircolatorio ipercinetico (tachicardia e aumento press.differenziale). Prima fondamentale distinzione=A. acuta o cronica? Algoritmi: A.Acuta + clinica di granulocitopenia e piastrinopenia Pat.Cell.Staminale??? APLASIA MIDOLLARE, LEUCEMIA ACUTA. A.Acuta preceduta da manifestazioni di ipovolemia A. Post-emorragica??? Anemia + ittero o subittero + ipercromia urinaria + ipercolia fecale A. Emolitica??? Anemia carenziale avr altri sintomi associati specificatamente alla carenza (Disturbi neurologici sensitivi e glossite Carenza Vit. B12) (Fragilit ungueale, incanutimento precoce, ragadi labiali, bruciori linguali, disfagia dolorosa sintomi di iposiderosi tissutale ragionevolmente legati ad anemia sideropenica ) Dati di lab. Utili N. GR, Hb, Htc, MCV, MHCH, MCH, forma degli eritrociti Un ulteriore indice di laboratorio fondamentale nella dg di anemie Indice reticolocitario: correzione della percentuale di reticolociti per il grado di anemia. Un aumento assoluto dei reticolociti indice di aumentata prod di eritrociti, mentre una reticolocitopenia sinonimo di ridotta produzione. Anemie del Primo Gruppo (ridotta o assente formazione di eritroblasti a carattere normocromico e norm/macrocitico) Eritroblatopenia congenita (A.di Diamond-Blackfan): Mal a trasm dom/rec e decorso cronico che si manifesta entro i primi 12 m di vita con anemia severa e malf cong o rit ment. Leucociti norm o rid, piastrine norm o aum. DD con crisi aplastica in a.emolitiche ed eritroblastosi transitoria infantile. Tp con corticosteroidi +tp mantenimento. Eritroblastopenia acquisita: Selettiva rid o assenza di eritroblasti nel midollo e reticolociti circolanti. Si presenta in f. acuta (infantile) o cronica (anziano) Pu essere primitiva o associata ad altre malattie. In lett si conosce come APLASIA PURA ERITROCITARIA o PRCA (pure red cell aplasia). Diverse forme oltre all'idiopatica Timoma Mal neoplastiche ematologiche Leuc linf cronica, linfomi, mieloma multiplo, LmieloideCronica e mielofibrosi con metaplasia mieloide spleno-epatica. Infezione da Parvovirus B19 (V malattia) Altre: Farmaci, Carcinomi, A.Emolitica Autoimmune, IR severa La forma acuta si risolve spontaneamente mentre quella cronica risponde a tp immunosoppressiva e corticosteroidea + tp di mantenimento e pu in rari casi evolvere

verso Aplasia Midollare Globale A. da Insufficienza renale: Patogenesi multifattoriale ma dipende prevalentemente da insufficienza eritropoietica, infatti la Tp si fa con eritropoietina umana ricombinante. Si manifesta con sintomi propri di Uremia + Anemia pi o meno severi. A. normocitica e normocromica con riduzione del filtrato glomerulare e num di reticolociti ridotto. Visibili anomalie morfologiche eritrocitarie. Ci pu essere Fibrosi Midollare per una osteite fibrosa da IperPTH secondario. DD: se presenti segni di emolisi (reticolocitosi, iperbilirubinemia indiretta, aumento LDH, riduzione aptoglobina sierica) e di piastrinopenia in un quadro di IRA, sospettare una Sindrome Uremico-emolitica. Tp. Sostitutiva con Eritropoietina Umana Ricombinante per pz con Hb<9 per raggiungere 10-11 ed evitare effetti collaterali (HTN ed eventi trombotici) In corso di questa tp si pu verificare carenza marziale assoluta o relativa (funzionale) Anemie del secondo Gruppo (Eritroblastosi intramidollare o esaltata eritropoiesi inefficace. Il midollo ricchissimo di eritroblasti incapaci di maturare. Normocrom / NormoCit, bassi reticolociti) Anemie Megaloblastiche: Difetto di sintesi del DNA sproporzione tra sintesi di RNA e di Hb (che continua) e sintesi di DNA (che ritardata) Eritroblasti pi grandi che vanno incontro pi facilmente a morte intramidollare, mentre quelli che maturano diventano Macrociti per salto di una divisione mitotica. Il difetto che alla base delle a. megaloblastiche riconosce due cause principali (pi una terza che sono i farmaci): 1-Carenza di Vit B12(cobalamina): Non sintetizzabile dall'uomo e la sua fonte principale sono prot animali di carne e pesce, latticini e tuorlo d'uovo. La digestione peptica di MetilCobalamina porta al legame con Proteina R. Il complesso poi scisso a livello duodenale da proteasi pancreatiche e qui la vitamina si lega al fattore intrinseco. A livello ileale il complesso FI-Cobalamina viene assorbito e la Cobalamina si lega alla prot di trasporto TC-II (o TC-I). In questa forma si rende disponibile alle cellule. Fabbisogno giorna: 2,5 g, 2-5mg depositati nel fegato. Anche in carenza di introduzione ci vogliono mesi/anni per arrivare a deplezione. La carenza di Vit.B12 porta sempre ad un'alterazione secondaria del Metabolismo dei Folati (intrappolamento) con conseguente dif di sint delle purine e quindi di DNA. Inoltre si ha ridotta sint di Colina, Fosfolipidi ed accumulo di metilmalonil CoA con formazione di Acidi Grassi e di lipidi neuronali anomali pat.neurologica in carenza di Vit. B12 Cause di Carenza: Dieta Vegetariana, Deficit di fattore intrinseco da anemia perniciosa o gastrectomia, patologia Ileale (ileite, sprue tropicale o non, resezione ileale o Bypass

ileale), Diverticolosi del tenue o Ansa cieca, farmaci (protossido d'azoto). La principale Anemia Perniciosa soppressione immunomediata del fattore intrinseco che colpisce prev l'adulto (60 anni) spesso associata ad altre mal autoimmuni. Il quadro clin/lab di anemia megaloblastica +pat. Gastrointestinale + lesioni neurologiche. Il pz lamenta sint di anemia cronica in condizione di nutrizione soddisfacenti (aspetto florido). Tipica Glossite di Hunter, diarrea, malassorbimento, epatosplenomegalia. Le lesioni neurologiche possono essere irreversibili in caso di demielinizzazione. Reperti clinici: andatura paretico-spastica con iperreflessia, presenza di cloni, Babinski e Romberg +. Lab: A.Macrocit/Normocrom con riduzione reticolociti e livello Hb fortemente ridotto (rischio vita) Leucociti neutrofili e piastrine normali o ridotte. Due Segni caratteristici e patognomici di anemie megaloblastiche al microscopio: Macroovalocitosi degli eritrociti (accompagnata da anisopoichilocitosi) Ipersegmentazione dei granulociti neutrofili alla mielobiopsia con dominanza di megaloblasti basofili e

Megaloblastosi

policromatofili in segno di eritropoiesi inefficace. Deficit di Vit. B12 documentato da valore sierico <100g/ml [v.n. 200-900] pi iperbilirubinemia indiretta e aumento LDH (segni di aumento eritroblastosi intramidollare) Dg. su quadro clinico, lab, dosaggio vit sierica e Test di Schilling (somm VitB12 marcata con Cobalto radioattivo e legata o meno a fattore intrinsceo per appurare se vi difettoso assorbimento di vitamina e se questo corretto da somministrazione di FI) In caso di presenza di Autoanticorpi anti FI si fa Gastroscopia che documenta achilia gastrica con infiltrazione della mucosa da parte di linfociti e plasmacellule aumentato rischio neoplasia gastrica. Tp sostitutiva di B12 per via parenterale in forma di cianocobalamina con posologia iniziale elevata. I reticolociti aumentano in 4-7 giorni, poi sale l'Hb fino a valori di norma in 1-2 mesi e regrediscono anche gli effetti neurologici reversibili. Si associa tp eziologica e una tp mantenimento anche a vita (se servono). 2-Carenza di Acido Folico (acido pteroilmonoglutamico): Ne sono ricchi frutta vegetali e carne (non cotti). Assorbiti dopo idrossilazione sottoforma di N5metiltetraidrofolico riconvertito a poliglutamati tramite reazione catalizzata da vitB12. Fabbisogno minimo giornaliero= 50-100 g, 300 in allattamento e 500 in gravidanza. Bastano pochi mesi di scarso apporto o assorbimento per sviluppare carenza. Le cause piu comuni di carenza di folati sono: Insufficiente introduzione in Dieta inadeguata (anziani, alcolisti) Aumento del consumo in grav, allattamento, emolisi cronica, neoplasie

 Deficit di assorbimento es. Sprue o farmaci, alcolismo Alterato metabolismo per farmaci (metotrexate, pirimetamina, pentamidina) che inibiscono la diidrofolato reduttasi Clinica sovrapponibile a quella di carenza di B12 ad eccezione dell'assenza di sintomi e segni neurologici. La dg di lab si fa col dosaggio di acido folico nel siero [v.n. 6-20 ng/ml] e una [] <4 considerata diagnostica, anche se il livello di folati nel siero influenzato dalla q di vitamina introdotta con gli alimenti. Risulta pi attendibile la [] intraeritrocitaria. Tp sostitutiva con 1-5 mg/die folati per os. I reticolociti aumentano in qualche giorno e l'Hb in 1-2 mesi. Attenzione: in presenza di carenza di B12 la somm di dosi elevate di folati pu correggere l'anemia lasciando invariato il danno neurologico, ed quindi fondamentale fare la giusta dd tra le due carenze per evitare conseguenze gravi. Anemie del terzo gruppo (fattore patogenetico di riduzione della sintesi di Hb, mentre eritroblastogenesi e sopravvivenza eritrocitaria non sono significativamente alterate) Sono sempre anemie ipocromiche e microcitiche. Comprendono due tra le anemie in assoluto pi frequenti_ Anemie da carenza marziale e Talassemie. La Globina sottoposta ad un preciso controllo genico ed i disordini genetici della sintesi emoglobinica rientrano in quattro categorie fondamentali: Varianti strutturali per sostituzione, perdita o aggiunta di AA EMOGLOBINOPATIE Alterazioni della sintesi di Hb strutturalmente normali TALASSEMIE Varianti strutturali sint a ritmo ridotto Sindromi simil talassemiche Persistenza ereditaria di Hb fetale 1-TALASSEMIE: Sono anemie con quota di eritropoiesi inefficace (GR ridotti di numero) con alterazioni della sintesi emoglobinica che portano a GR marcatamente ipocromici. Comprendono diversi disordini genetici della sintesi di Hb, che per non alterata strutturalmente nella maggioranza dei casi. Normalmente l'organismo in grado di produrre diversi ti pi di Hb, da quella embrionale (Gower 1 e 2, Portland)fetale (Hb F)Neonatale e adulta (Hb A 2 e Hb A, formate da Alfa2Beta2 o Alfa2Gamma2) . La produzione di HbF persiste per tutta la vita fetale e si riduce al momento della nascita. La sintesi di catene si mantiene molto bassa durante la vita fetale e diventa preminente dal 2 mese di vita. I geni strutturali responsabili della produzione delle catene emoglobiniche sono loc sui crom 11 e 16. I quadri clinici pi importanti si verificano quando sia difettosa la sintesi delle globine pi quantitativamente presenti, quindi alfa e beta

 BetaTalassemie (Ereditariet mendeliana autosomica) Dif di mutazione puntiforme di un hot spot della trascrizione RNA o di traduzione in proteina. Ci sono oltre 50 difetti molecolari in grado di abolire o ridurre fortemente la sintesi di BetaGlobina. Il difetto pu insorgere in Etero o Monozigosi ( Morbo di Cooley). In pratica in base alla severit del quadro clinico e dell'anemia, che dipendono dal difetto, si distinguono: Talassemia Maior Morbo di Cooley Omozigosi del difetto Talassemia Intermedia Doppia eterozigosi per geni lievi Talassemia Minor Eterozigosi semplice per un gene Betatalassemico Le BetaTal sono molto frequenti nell'area mediterranea (A.Mediterranea) specie in Italia. I pz con BetaTal sono per spesso resistenti alla malaria Morbo di Cooley: Assenza quasi totale o totale di catene Beta e quindi di HbA Eccesso di catene Alfa libere che precipitano corpi di inclusione che si fissano alle membrane cellulari Lisi eritroblastica endomidollare e ridotta sopravvivenza degli eritrociti maturi. Inoltre si forma un Eccesso di HbF, che il marker fenotipico e diagnostico della malattia sebbene non ne sia la causa. Anzi se il pz riuscisse a produrre pi HbF non sarebbe affatto anemico. La clinica invece di Anemia grave e cronica (4-6 g/dl) con neritrociti< 2milioni/l, refrattaria a tp, con Ittero e splenomegalia La dg si fa di solito entro il sesto mese di vita quando si nota l'inappetenza, il pallore, il colorito itterico e la dispepsia. La splenomegalia data da iperplasia della polpa Rossa per emarginazione e distruzione eritrocitaria. Lo sviluppo somatico e sessuale sono ritardati, le ossa rarefatte per la presenza di Iperplasia dell'eritrone midollare Tipico Cranio a Spazzola. Facies simil-asiatica, prominenza delle ossa mascellari. Tra le altre manif cliniche l'emocromatosi da danno d'organo per deposizione tissutale di ferro (Miocardiosclerosi, DM per insuff pancreatica, Insuff ipofisaria, gonadale e surrenalica, cirrosi epatica). Pu bastare l'esame dello striscio per la Dg: Tantissime forme bizzarre dei GR Alla mielobiopsia si vede l'enorme iperplasia eritroblastica con segni citologici di eritropoiesi inefficace e grandi quantit di ferro emosiderinico. Bilirubinemia aumentata e vita media delle emazie ridotta a 20-30 giorni. Diganosi definitiva con elettroforesi di Hb dove si vede la prevalenza di HbF. Decorso e prognosi variano secondo la gravit dell'anemia, la Tp transfusionale cronica per mantenere una Hb tra 10,5 e 11 ma in particolare le complicanze possono creare conseguenze (Emosiderosi percui opportuno associare un chelante del Ferro),.

In certi casi si pu fare anche una splenectomia per meglio bilanciare l'apporto ed il consumo di sangue. BetaTal. Minor: Forma eterozigote in cui la sintesi di cat. Beta moderatamente ridotta e quindi solo ridotta la sintesi di HbA. La clinica spesso assente e quindi la dg spesso casuale. Si trova un'anemia modesta (9-12) ipocromica e microcitica con Anisopoichilocitosi ed aumentate resistenze globulari osmotiche. All'elettroforesi si trova l'aumento di HbA 2 Il decorso e la prognosi sono buone, non c' Tp ma si pu somministrare B12 o Acido folico per evitare una loro carenza relativa. 2-EMOGLOBINOPATIE: Per alterazione della sequenza AA della catena proteica. Se vengono interessati AA importanti per il normale funzionamento dell'Hb si pu avere un'alterazione funzionale. La pi importante L'anemia Falciforme, in cui si forma HbS per sostituzione dell'AA 6 nelle Catene Beta con Valina. Per questa sostituzione, quando la pO 2 si riduce, le molecole assumono configurazione Desossi e polimerizzano formando cristalli birifrangenti che deformano l'eritrocita dall'interno facendogli assumere una forma rigida a Falce. Questi eritrociti in virt della loro rigidit vengono captati e distrutti dai macrofagi Anemia emolitica da ridotta sopravvivenza delle emazie. Inoltre questi GR si agglutinano nel torrente circ, lo ostruiscono e possono provocare infarti. Quindi si ha una doppia sintomatologia di Anemia Emolitica cronica con crisi Dolorose (falcemiche) dovute agli infarti ossei e di altri tessuti oltre agli episodi tromboembolici. La malattia conclamata solo in Omozigosi, con manifestazioni dopo il 6mese di vita che comprendono: Segni e sintomi di A. Emolitica cronica Fenomeni vaso-occlusivi dei piccoli e grossi vasi. Ritardato accrescimento Litiasi biliare Lesioni ulcerate degli arti inferiori Crisi aplastiche per carenza di folati o episodi infettivi I fenomeni vaso occlusivi sono la causa maggiore di morbidit e mortalit , con frequenza variabile e favoriti da esposizione al freddo o disidratazione. Se gli infarti colpiscono polmoni, cervello, miocardio, papille renali possono essere letali oltre a esporre a sovrainfezioni infettive. La Dg si fa osservando in vitro la falcizzazione o con l'elettroforesi o la cromatografia dell'Hb. Il difetto omozigote molto invalidante con una mortalit rilevante se non si fa la tp, che comprende farmaci citotossici, citochine (EPO) acidi grassi a catena corta, tutti

presidi in grado di aumentare la prod. Di HbF diminuendo cosi la polimerizzazione dei falciformi, riducendo l'emolisi. Si associa Idrossiurea per ridurre le crisi dolorose. Il regime ipertransfusionale e le periodiche eritrocitoaferesi si riservano a pz con sintomatologia pi severa in quanto espongono a rischi infettivi e di sovraccarico marziale. NB: La forma presente in Italia si chiama Microdrepanocitosi ed una eterozigosi per BetaTal + HbS. Oggi sia la dg delle talassemie che delle emoglobinopatie pu essere prenatale. 3-ANEMIA SIDEROPENICA: La piu frequente tra le anemie del terzo gruppo. E' compromessa l'emesintesi in virt della carenza marziale. Il Ferro viene introdotto con gli alimenti ed assorbito a livello duodenale e della met prossimale del digiuno, o direttamente (Ferro eminico) o legato ad un chelante (Ferro non eminico, nei vegetali). Per questo l'assorbimento di Ferro Eminico pari al 20% della quota alimentare contro il 5% del ferro non eminico. Dalle cell intestinali il Ferro entra in circolo e qui si lega alla Transferrina che la veicola negli organi, soprattutto midollo osseo (dove usato dall'eritrone per la sintesi di Hb). La TF prodotta dagli epatociti e la sua sint influenzata dal contenuto intracellulare di Fe con feedback Negativo. Perch il Fe sia ceduto ai tessuti la TF si deve legare al suo recettore per poter essere internalizzato Il Fe depositato principalmente nel fegato e nel midollo osseo sottoforma di Ferritina ed Emosiderina. La Ferritina la forma di deposito di pronto utilizzo e si trova al 99% a livello intracellulare o citoplasmatica e all'1% circola nel siero, l'emosiderina un deposito pi stabile e meno disponibile. La [] sierica della ferritina quindi riflette l'entit dei depositi di ferro dell'organismo. L'adulto ha una dotazione marziale tra i 2,5-4 g, e in condizioni normali il maschio fa fronte alle perdite giornaliere (0,6mg) con l'assorbimento di una quantit leggermente superiore con la dieta. Nella donna le perdite possono anche raddoppiare in corrispondenza del ciclo mestruale, quindi soltanto dopo la menopausa pu realizzarsi un aumento dei depositi tessutali. Le carenze di ferro possono avere carattere parafisiologico in diverse fasi della vita (et prescolare, pubert femminile) o pi spesso in et adulta essere causate da pat. organiche del tratto GI o da sanguinamenti manifesti o occluti. Clinica: Esordio insidioso e progressivo, con sintomi divisi in due gruppi (quelli relativi all'anemia e quelli relativi alla carenza di Fe nei tessuti) Se di grado lieve pu essere asint. Fino a valori di Hb molto bassi (5-6) specie se si protrae nel tempo (esaminare congiuntive e mucosa orale). Molti sintomi possono invece essere attribuiti ad alterazioni strutturali dei tessuti di derivazione epiteliale, in particolare le mucose (Atrofie delle

papille della lingua, quindi aspetto liscio ed arrossato)e gli annessi cutanei (unghie fragili, peli, capelli). Compare stomatite angolare alla bocca, ci pu essere un quadro di gastrite anatomopatologica . Per Carenza marziale non sinonimo di anemia sideropenica, in quanto l'anemia compare nel momento dello scompenso emoglobinico (fine delle riserve tessutali e sacrificio della via di sintesi degli enzimi contenenti Fe) Parametri di dd dell'anemia sideropenica dalle altre anemie ipocromiche e microcitiche Carenza di Fe: Ipertranferrinemia, ipoferritinemia, assenza di Fe nei depositi (Reaz. Di Paris negativa), crescita del rec circolante della transferrinemia Infezione cronica: Ipotransferrinemia isolata Alfa Talassemia: Ridotta sintesi catene Alfa Beta Talassemia Eterozigote: Aumento della HbA2 e Aumento resistenze globulari osm. Grave carenza proteica: Protidemia totale inferiore a 4g/100ml

La Tp parte dalla correzione delle cause e poi dalla sost del Fe mancante. Questo perch se le cause di perdita non sono corrette ed eliminate non si pu avere risoluzione completa e pu ricomparire perch permane il bilancio negativo del Fe. Si somministra poi Ferro per via OS o parenterale a seconda del grado di anemia raggiunto, per un tempo fino a 6 mesi. Anemie del quarto gruppo (In cui il momento eziopatogenetico principale l'accorciamento della vita media dei GR, che in media di 120 giorni) Si parla quando la durata di vita diminuisce di Emolisi, che pu essere Compensata (la riserva funzionale dell'eritrone ripara l'accorciamento di vita) o Scompensata (in cui questo non avviene. Di solito in questi casi la vita media delle emazie inferiore ai 20 giorni). Queste anemie sono Monocitiche e normocromiche o talora lievemente macrocitiche per l'aumento della presenza di reticolociti. Ci sono poi degli elementi Dg sempre presenti: Segni di Emolisi: Aumento bilirubinemia non coniugata (dipende anche dalla funzionalit epatica) Aumento Bilinogeno fecale ed urobilinuria Aumento LDH Riduzione aptoglobinemia Riduzione vita media dei GR Segni di iperfunzione compensatoria dell'eritrone (marker diagnostico) Reticolocitosi Iperplasia eritroblastica

 Aumentato turnover del Fe Plasmatico Le principali cause di emolisi sono: 1. Alterazioni congenite o acquisite della membrana eritrocitaria 2. Alterazioni congenite degli enz eritrocitari implicati nelle principali fz metaboliche 3. Alterazioni congenite dell'Hb 4. Produzione di autoanticorpi 5. Cause Meccaniche 1- Sferocitosi Ereditaria: La pi comune delle anmemie emolitiche. Ha trasm aut dominante nel 75% dei casi. La sua patogenesi origina da quattro tipi di alterazioni della sintesi della membrana eritrocitaria (carenza di spectrina, carenza di anchirina con deficit secondario di spectrina, carenza di banda 3 e carenza di proteina 4.2). Si indebolisce la coesione tra citoscheletro e sovrastante doppio strato lipidico perdita di lipidi, riduzione superficie eritrocitaria e conseguente assunzione di forma sferica con mino deformabilit I GR sono selettivamente trattenuti e danneggiati dalla milza. Il difetto intrinseco agli eritrociti ma la loro distruzione avviene principalmente nella milza: infatti GR di un malato di S.E. Trasfusi in un soggetto normale hanno sopravvivenza ridotta,ma se il soggetto normale splenectomizzato la sopravvivenza sar normale.GR normali trasfusi in un soggetto malato hanno invece comunque sopravvivenza normale. Clinica: Da forme asintomatiche o molto lievi fino a tipiche con emolisi moderata e forme pi gravi. Tipico esordio di ittero ripetuto con coliche biliari subentranti in un bambino o giovane. L'ittero ha un andamento a pousses ed accompagnato da pallore e splenomegalia. Lab: Microsferociti + macrociti. La []Hbcropuscolare media (MCHC) elevata. L'aumentata fragilit osmotica valutata con vari test ed sempre presente ma poco specifica. L'autoemolisi invece meno sensibile. L'eritrone fortemente iperplastico ed il numero di reticolociti elevatissimo. Urobilinuria aumentata(quindi urine ipercromiche) e cosi anche l'eliminazione del bilinogeno fecale (feci iperpigmentate) Decorso, prognosi, tp: Decorso benigno anche se la malattia inguaribile. La complicanza pi temuta la Crisi Aplastica, perci si consiglia la splenectomia, che consente l'aumento della sopravvivenza delle emazie e va effettuata in et postpuberale. Dopo l'operazione si somministrano periodicamente Acido Folico e vit.B12, per ovviare al loro periodico consumo da parte dell'eritrone 2-Emoglobinuria parossistica notturna: Rara malattia della cellula staminale emopoietica per un difetto del gene Pig-A coinvolto nella sintesi del glicofosfatidil inositolo e che protegge l'eritrocito dalla lisi mediata dal complemento. Si car per crisi

emolitiche notturne con emoglobinuria ed episodi trombotici, correlata spesso ad Aplasia midollare di pz in tp immunosoppressiva. La prognosi severa con una sopravvivenza media di 10 anni anche se c' remissione spontanea nel 10-15 %. Si fa Tp con vitamine emoattive, Ferro e trasfusioni, oltre che trapianto di M.Oseeo allogenico in casi selezionati 3-Anemie riguardano: Deficit di Piruvato Kinasi: Anemia intracorpuscolare senza fattori esogeni, legata a trasmissione autosomica recessiva che determina un deficit quantitativo e qualitativo dell'enzima. Si manifesta come A.Cronica Normocromica/normocitica di gravit variabile e si diagnostica a qualsiasi et. Si determina una marcata riduzione di ATP che l'eritrocita pu produrre dal glucosio e quindi la glicolisi anaerobia diventa inefficiente con sint. Di pallore subittero, feci ed urine ipercromiche, colelitiasi e splenomegalia. Al Lab non si ha reticolocitosi ne riduzione della vita media delle emazie. La prognosi buona ma invalidante, e la splenectomia obbligatoria nelle forme severe. Deficit di G6PDH: Anche qui il difetto intraglobulare ma non si ha emolisi se i GR non sono esposti allo stress ossidativo di alcuni farmaci o all'azione di costituenti della fava (anche detto favismo) quindi da considerarsi un'anemia mista. Dipende da geni sulle braccia lunghe dell'eterocromosoma X (Trasm. Sessuale). Solo in alcuni casi il difetto sufficiente a provocare mal. di gravit variabile. Ci sono 2 isoenz principali: -G6PDH Tipo A -G6PDH Tipo B Il difetto limita l'utilizzo del glucosio nella via dei Pentosi e quindi impedisce di rigenerare il NADPH che a sua volta indispensabile per rigenerare il GSH che protegge dalla denaturazione i gruppi -Sh dell'Hb e della membrana. In carenza di GSH l'Hb denatura Precipita sottoforma di Corpi di Heinz danneggiando la membrana e rendendola rigida L'eritrocita viene smaltito dai macrofagi con riduzione della vita media eritrocitaria e quindi emolisi. Ci sono tre espressioni cliniche principali del difetto di G6PDH (non trattate qui nello specifico): L'anemia emolitica da farmaci Il favismo L'anemia emolitica cronica 4-Anemie Emolitiche Immuni: Si distinguono in isoimmuni ed autoimmuni a seconda che l'emolisi sia sostenuta da isoanticorpi (o alloanticorpi) o da autoanticorpi. Un terzo tipo emolitiche enzimopeniche: La sopravvivenza dell'eritrocita dipende dall'integrit del suo apparato enzimatico. Le due condizioni patologiche pi importanti

comprende quelle da farmaci nelle quali la produzione anticorpale pu essere diretta contro il farmaco. Gli anticorpi antieritrocitari sono quasi sempre IgG o IgM con specificit verso gli Ag gruppo-specifici (A, B, Rh)o antigeni comuni che gli eritrociti portano sulla loro membrana. Questi anticorpi, secondo le loro caratteristiche, possono essere emolisine/ agglutinine, completi/incompleti, caldi/freddi/bifasici. Gli anticorpi naturali che tutti possiedono (tranne gli AB)sono agglutinine anti A o anti B e sono completi, emolizzanti, caldi, di tipo IgM. IsoAnticorpi anti RH ed altri gruppo-specifici si possono formare in donne in gravidanza portatrici di feti di gruppo diverso Malattia Emolitica del Neonato (MEN) Pi complessa la genesi degli autoanticorpi (4 ipotesi qui non indicate) Questi autoanticorpi danneggiano ed uccidono i GR in due modi a seconda del tipo: Le IgM (Anticorpi naturali, agglutinine fredde)causano la distruzione intravascolare immediata delle emazie sensibilizzate ed il loro sequestro da parte del sistema monocito-macrofagico che procede allo smaltimento utilizzando il complemento. Le IgG (Anticorpi anti-D in corso di MEN, anticorpi anti-Rh delle anemie emolitiche autoimmuni croniche) facilitano il sequestro e la distruzione extravascolare prevalentemente a livello della milza. La Dg si basa sulla dimostrazione degli anticorpi antieritrocitari e delle frazioni del complemento sulla superficie eritrocitaria mediante Test di Coombs. Gli anticorpi IgM si dicono completi(Test di Coombs Diretto), quelli IgG incompleti (Test di Coombs indiretto). Tra le A. emolitiche Alloimmuni ci sono la MEN e le reazioni emolitiche trasfusionali. 1-MEN: Anticorpi specifici di origine materna entrano attraverso il filtro placentare nel circolo fetale dove possono portare a gravi danni fino alla morte intrauterina. L'antigene pi spesso coinvolto l'Ag D del sistema Rh (95%) mentre diversa la malattia emolitica mediata da incompatibilit AB0. La condizione immunizzante della MEN il parto in cui si ha grande passaggio di eritrociti, ma qualsiasi trauma, patologia o manovra pu facilitare questi scambi. Bastano 0,1-0,15 ml di eritrociti ad indurre la formazione di anticorpi. La malattia poi si manifesta solo quando gli anticorpi di tipo IgG, che sono i soli in grado di superare la barriera placentare, entrano nel circolo fetale in q. significativa determinando la lisi degli eritrociti del feto. Clinicamente, si avr una progressiva anemizzazione in utero fino alla morte per anasarca o, dopo la nascita, un ittero lieve o rapidamente ingravescente che necessiter di precoce

trattamento tp con monitoraddio degli indici di emolisi, specie la bilirubina, per prevenire la pi grave complicanza in corso di MEN, ovvero L'encefalopatia bilirubinemica (Kernittero). Il cardine della TP ancora l'exsanguino-trasfusione, ma ci sono altre terapie adiuvanti o complementari: induzione precoce del parto, fototerapia, trasfusione in utero. Il presidio pi importante comunque la Profilassi, con il fine di impedire la sensibilizzazione materna e quindi lo stabilirsi della MEN. Si fa somministrando alla madre 100-300mg di IgG anti D in occasione del parto o di altre situazioni a rischio di passaggio degli eritrociti dal circolo fetale a quello materno (Aborto, manovre cruente, gravidanze ectopiche, emorragie transplacentari.) 2-Anemie emolitiche autoimmuni (MEA) da anticorpi Caldi Sicuramente le pi frequenti MEA (66%). Gli anticorpi Caldi sono IgG, incompleti con specificit anti-Rh, e compaiono in forma idiopatica o secondaria a sd immunoprofliferative, mieloproliferative, connettiviti, infezioni, epatopatie croniche, tumori solidi maligni, sporadicamente in corso di RCU, Crohn, anemia perniciosa. Si manifesta pi frequentemente dopo i 45-50 anni con una sintomatologia di anemia con associati segni di emolisi a sede extravascolare (subittero, feci ed urine iperpigmentate) mentre l'emoglobinuria si riscontra solo nei casi pi gravi con emolisi intravascolare. Una splenomegalia marcata fa sospettare una malattia proliferativa. Lab: reticolociti aumentati (normali nel 10%). In circolo si osservano schistociti cio GR gi colpiti dai macrofagi. Il num di leucociti e piastrine normale o aumentato. C' iperbilirubinemia non coniugata, aumento LDH, aptoglobina ridotta o assente. Alla mielobiopsia c' marcata iperplasia eritroblastica con maturazione accelerata. Dg: Test di Coombs diretto (bassa sensibilit), poi si fa classificazione sierologica per vedere se c' solo IgG o anche complemento. Decorso, prognosi e tp: Decorso transitorio o cronico, nelle forme secondarie prognosi legata alla patologia di base. Tp con corticosterodi (prednisolone) per oltre un mese con progressiva riduzione in 3-4 mesi. Splenectomia quando la tp scarsamente efficace. Tp citotossica e ciclosporina quando falliscono le altre tp o nelle anemie molto severe. 3-MEA da anticorpi freddi: Comprendono la Malattia da agglutinine fredde (associata in acuto a polmonite atipica primaria e mononucleosi e in cronico a sd linfoproliferative) e l'emoglobinuria parossistica a frigore, frequentemente associata ad infezioni. Clinica: crisi emolitiche acute, pi freq intravascolari in concomitanza con l'esposizione a basse temperature. Brivido, febbre, cefalea, astenia intensa, dolore alle logge renali,

emoglobinuria, ittero. In pi disturbi circolatori (fenomeno di Raynaud, alterazioni del visus, ronzii auricolari) per l'agglutinazione in vivo degli eritrociti nel microcircolo. L'anemia di tipo normocromico/macrocitico, con reticolocitosi e associati segni di lab di emolisi. La malattia sostenuta da IgM completi a specificit per l'antigene I o i della membrana eritrocitaria. Test di Coombs diretto positivo per il solo complemento, mentre nel siero si rileva un elevato titolo di agglutinine fredde classe IgM policlonali (forme secondarie ad infezione) o monoclonali (forme secondarie a sd linfoproliferative). Tp: Corticosteroidi e o splenectomia inefficaci, meglio l'immunosoppressione per le forme pi severe. Nelle forme acute post infettive la guarigione spontanea e si cura l'infezione.

-Leucemie
Mal neoplastiche monoclonali del sistema emopoietico, originano da una singola cellula staminale mutata, che pu trovarsi a vari livelli differenziativi dell'emopoiesi: Totipotente, in grado di dare origine a colonie mieloidi e linfoidi Leucemia indifferenziata Differenziata per la mielopoiesi (CFU-GEMM) Leucemie miloidi o sd mieloproliferative Differenziata per la linfocitopoiesi Leucemie linfoidi o sd linfoproliferative La cellula esprime caratteristiche mieloidi e linfoidi Leucemia ibrida.

In base alla soppressione della capacit maturativa e differenziativa della cellula trasformata si distinguono: L. Croniche, in cui proliferano cellule con caratteristiche fenotipiche mature L. Acute, in cui si ha un accumulo nel midollo osseo e nella maggior parte dei casi anche nel sangue periferico di cellule immature o cellule blastiche. La patogenesi legata alla trasformazione di un proto-oncogene in oncogene che porta ad una proteina anomala o all'iperespressione di un gene, oppure all'inattivazione di oncosoppressori. L'eziopatogenesi legata a radiazioni, fumo, coloranti per capelli, agenti chimici (benzene), sorgenti di campi elettromagnetici, Virus leucemogenici cronici (HTLV, EBV in pz immunodepressi o con AIDS)

Leucemie mieloidi o sd mieloproliferative : Abnorme produzione di cellule della linea

mieloide, cio Granulo-monociti, piastrine ed eritrociti. Il termine si riferisce al fenotipo mieloide degli elementi che originano dalla cellula staminale trasformata. Le sindromi si distinguono in acute, subacute e croniche: Croniche: le cellule del clone neoplastico differenziano e maturano come la loro controparte normale e si determina una eccessiva produzione di granuloblasti e granulociti maturi Leucemia Mieloide Cronica o di megacariociti e piastrine Trombocitemia primitiva o di eritroblasti ed eritrociti Policitemia Vera. Acute: maturazione delle cellule abortiva, si accumulano Cellule blastiche mieloidi con difettiva produzione di granulociti monociti, piastrine ed eritrociti Leucemie Acute Mieloidi o non linfoidi Quando l'accumulo di blasti meno notevole ed il difetto maturativo meno marcato la sindrome mieloproliferativa si definisce SubAcuta Sindromi Mielodisplastiche E' importante ricordare che le sd croniche tendono col tempo a diventare subacute ed acute mentre quelle acute non cronicizzano mai. Queste distinzioni sono indispensabili sul piano clinico, prognostico e terapeutico anche se il quadro pu essere sfumato in alcuni pazienti.

1- LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI: Origine da cellula staminale gi differenziata per la mielopoiesi. Ne consegue accumulo nel M.O. E poi nel sangue periferico di cellule blastiche che proliferano autonomamente senza poter maturare in cellule mature ma mantenendo alcuni caratteri della controparte normale, che permettono di identificare il clone leucemico di partenza e quindi di definirle Mieloblastiche, Monoblastiche, eritroblastiche, Megacarioblastiche. Ez: Insorge in media a 60-65 anni, sia in forma primaria che acutamente in pazienti esposti ad agenti leucemogenio come evoluzione di sc mielodisplastica Clinica: il quadro dipende da difettiva produzione di cellule ematiche mature, quindi si avr: Anemia per insuff prod di GR Astenia, cardiopalmo, dispnea, affaticabilit Infezioni per insuff prod di Granulociti neutrofili Batteriche del cavo orale o polm. Emorragie per insuff prod di piastrine Porpora, ecchimosi, epistassi, gengivorragie

Inoltre si avranno fenomeni di infiltrazione leucemica di tessuti ed organi non emopoietici, che pu portare a dolori ossei e calo ponderale, e Liberazione delle stesse cellule leucemiche di citochine che daranno sintomi generali di febbre, dolori, calo ponderale, sudorazioni profuse. I sintomi possono sovrapporsi e presentarsi con gradi molto diversi di gravit, e quindi difficili da riconoscere. Al Lab: N leucociti al sangue periferico variabile (1.000-600.000/l), pi importante la FORMULA LEUCOCITARIA, in cui una % variabile fino al 100! sono Blasti Mieloidi, con una morfologia che pu gi indicare il tipo di leucemia, che comunque necessario stabilire con L'esame del midollo completato da biopsia ossea permette il riconoscimento di blasti leucemici con caratteri fenotipici di tipo mieloide utili per la dd, che sono: GRANULAZIONI CITOPLASMATICHE + REAZIONI CITOCHIMICHE (PEROSSIDASI-ESTERASI) + ANTICORPI MONOCLONALI CHE RICONOSCONO ANTIGENI LINFOIDI RIARRANGIAMENTO DEI DEI GENI DELLE IG O DEL T-CELL RECEPTOR Le LAM vengono poi classificate in base alla morfologia delle cellule blastiche (sistema FAB) che identifica diversi sottotipi. Questi si differenziano per lo stadio maturativo del blasto e vanno dalla cellula MIELOBLASTICA (M1) fino alla MEGACARIOBLASTICA (M7). Sono stati studiati attraverso indagini citogenetiche fino ad identificare entit citologiche associate a particolari alterazioni cromosomiche: M2 t(8;21) (q22;q22) fattore prognostico favorevole, + nel 10-12% dei LAM M3 t(15;17) (q22;q11-q12) Quasi totalit dei casi di LAM M3 M4 eos e inv (16) (p13q22) 25% delle M4, buona risp a chemiotp M5 alterazioni 11q23 molto pi frequenti in et pediatrica e neonatale

Forme di leucemia Secondaria dopo pregressa chemiotp con agenti alchilanti sono la monosomia del crom 7 e la delezione/monosomia del crom 5 Catratteri clinici e biologici rilevanti: M1,M2,M4 non presentano caratteristiche peculiari. M3 (leucemia acuta a promielociti) caratterizzata nel 100% dei casi da una CID per materiale tromboplastinico liberato da cellule leucemiche q.clinico emorragico di emergenza ematologica anche mortale. Le cellule sono cariche di granulazioni e confluiscono in strutture cristalline dette Bastoncelli e corpi di Auer che infarciscono il citoplasma dei blasti. Sono particolarmente sensibili ai farmaci antileucemici (ANTRACICLINE) e quindi le possibilit di remissione completa in caso di dg tempestiva sono molto elevate M5 (Leucemia acuta Monoblastica) si caratterizza per la grande massa cellulare con iperleucocitosi, epatosplenomegalia, linfoadenomegalia, e possibile interessamento del SNC. Questi monoblasti producono molto lisozima. M6 (Leucemia acuta Eritroblastica o eritremia acuta) in cui pi del 50% dei blasti hanno caratteristiche eritroidi. E' raramente de novo e piu spesso secondaria a sd mielodisplastica. M7 (Leucemia acuta Megacarioblastica) con blasti irriconoscibili identificabili solo con anticorpi monoclonali diretti contro le glicoproteine di membrana delle cellule della linea piastrinica. Il quadro ematologico in questo caso caratterizzato da Anemia, Piastrinopenia e Leucopenia gravi con rari blasti circolanti. Il midollo non aspirabile. La biopsia ossea sempre necessaria per la diagnosi di M7 e mostra una FIBROSI marcata che si riduce o scompare quando si ottiene la remissione Decorso, prognosi e tp: In totale probabillit di sopravvivenza a lungo termine del 25 %, con molta variabilit tra i vari sottotipi e la complianza alla terapia con farmaci antiblastici (fase di remissione e poi di consolidamento). La % aumentata dal trapianto allogenico e da quello autologo. Il Tipo M3 ha una tp a se stante con Retinoidi e Antracicline. In pi ci vuole sempre tp di supporto per proteggere da anemia, infezioni ed emorragie.

2-SD MIELODISPLASTICHE (SMD): Il minimo comune denominatore la displasia dell'emopoiesi. Gli aspetti clinici fondamentali sono secondari all'anemia, alla piastrinopenia ed alla granulocitopenia. Sono: Costituzionali Famiglia eterogenea di condizioni dipendenti da alterazioni genomiche (sd Fanconi) o da alterazioni genetiche di proteine strutturali (anemie diseritropoietiche congenite) Secondarie a cause note o ad altre malattie (croniche epatiche, alcolismo, farmaci, infezioni) La frequenza di SMD aumenta con l'et e pertanto questo porta a pensare che in realt l'eziopatogenesi sia la stessa. L'unico discriminante per stabilire che si tratti di una SMD quello dei blasti midollari che in % sono sempre sopra al 30 nelle leucemie acute, mentre molti altri caratteri sono variabili. Secondo la classificazione WHO le MDS si dividono in Anemia refrattaria (con o senza sideroblasti a corolla), Citopenia refrattaria con displasia multilineare, Anemia refrattaria con eccesso di blasti, Sindrome 5q- Per favorire la decisione clinica esiste un IPSS (sistema di punteggio prognostico) che determina il rischio. Le MDS colpiscono soprattutto gli ultrasessantenni per l'accumulo di esposizioni. Tra i F.d.R. Da considerare radiazioni e composti ad uso industriale ed agricolo. Clinica: Domina l'anemia che si stabilisce lentamente ed ha sintomi difficilmente databili. Pu raggiungere 8 o 9 g prima di rendersi sintomatica. Il quadro si arricchisce con granulocitopenia e piastrinopenia (infezioni, febbre, emorragie minori). Lo stato di salute peggiora progressivamente, i pz diventano sempre pi fragili e giungono all'exitus per complicazioni multiple o per evoluzione in Leucemia Acuta propriamente detta. Lab: Anemia Normocitica con bassi reticolociti ed anisopoichilocitosi. Sideremia aumentata. Transferrina ridotta, bil ind pu essere lievemente aumentata. Leucociti spesso sotto la norma e formula alterata per neutropenia talora con presenza di Blasti Mieloidi. Una monocitosi caratterizza la leucemia milomonocitica cronica. Le piastrine sono a volte ridotte nelle Anemie refrattarie (AR) senza blastosi e pi spesso gravemente ridotte nelle AR con blastosi. Alla Mielobiopsia si trova parenchima ipercellulare con prevalenza di eritroblasti che arrivano al 50-80% della popolazione cellulare e sono displastici, in parte macrocitici e a volte binucleati. Vista la forte eritropoiesi inefficace, la colorazione dell'emosiderina evidenzia i numerosi macrofagi carichi di Ferro e i Sideroblasti a corolla. Dal punto di vista citogenetico, lo studio delle MDS mostra alterazioni cromosomiche clonali nel 40-60 & dei pz. Non sono quasi mai osservate alterazioni specifiche associate ai citotipi LAM de novo (fa eccezione la trisomia 8)

Decorso, prognosi e tp: Decorso variabile ed influenzato dall'et e dalle condizioni del paziente. L'anemia pesa non sulla sopravvivenza ma sulla qualit della vita. La progressione in genere : ANEMIA CRONICA REGIME TRASFUSIONALE GRANULOCITOPENIA E PIASTRINOPENIA SOMMAZIONE CON PATOLOGIA DA INVECCHIAMENTO CHE AGGRAVANO LA CONDIZIONE EXITUS PRIMA CHE COMPAIA LA BLASTOSI E QUINDI SI ABBIA TRASFORMAZIONE IN LEUCEMIA ACUTA. La Tp di supporto e conservativa, con trasfusioni per portare l'hb tra i 9 e gli 11 g in pi assistenza medica su base ambulatoriale. Si usa EPO, cui rispondono un 15-20%, pi Tp Immunosoppressiva con Ciclosporina A o globulina antitimociti che funzionano soprattutto in pz pi giovani. Per pazienti fino a 55 anni e ad alto rischio il trapianto allogenico di staminali pu dare sopravvivenza a lungo termine libera da malattia nel 40 % dei pazienti. 3-SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE: Mal monoclonali originate dalla trasformazione di una staminale emopoietica totipotente, che origina diversi quadri clinici che per hanno fattori eziologici comuni: Leucemia Mieloide Cronica (LMC) Prevalente espansione della linea non granulocitaria con trasformazione o evoluzione quasi obbligata in leucemia acuta. Trombocitemia essenziale (TE) e Policitemia vera (PV) si caratterizzano per una prevalente espansione della linea Megacariocitica (TE) ed eritroide (PV). Evolvono raramente e tardivamente in quadri leucemici permettendo una sopravvivenza mediana superiore a 10 anni. Mielofibrosi idiopatica caratterizzata da fibrosi midollare e metaplasia mieloide della milza e del fegato. LMC: caratteristico decorso bifasico che inizia come malattia indolente in fase cronica che dura 4-6 anni abnorme espansione di emopoiesi clonale che arriva a maturazione. A questa segue una vera leucemia avcuta di tipo mieloide o linfoide (Esiste un raro quadro in cui gli eventi che portano alla trasformazione blastica precedono la dg di malattia Leucemia acuta Philadelphia positiva). Max incidenza tra la 5a e 6a decade. L'emopoiesi Clonale identificata da un marker citogenetico Cromosoma di Philadelphia , generato dalla translocazione reciproca delle braccia lunghe dei cromosomi 9 e 22. Come gi detto, questa emopoiesi clonale mantiene intatta la sua capacit maturativa e si associa a marcate alterazioni delle propriet adesive. Le cellule Ph+ quindi sono funzionalmente indistinguibili dalla loro controparte normale, ma entrano nel torrente circolatorio prima di aver completato la loro maturazione e vanno a colonizzare organi non emopoietici normalmente come fegato e milza.

Clinica: Dg occasionale nel 30%. Sintomi modesti e generici che si dividono in due gruppi: Sint dipendenti dall'espansione della massa granulocitaria e piastrinica: Aumento di volume della milza che comprime gli organi vicini e pu causare violenti dolori all'ipocondrio sx con infarti/emorragie sottocapsulari. Occlusione dei vasi retinici o dei corpi cavernosi del pene per leucocitosi e piastrinosi. Litiasi renale e relative coliche per l'aumento del ricambio cellulare tramite la produzione di una q. superiore al normale di acido urico Sint dipendenti dall'anemizzazione ed in parte generici: Astenia, calo ponderale, febbre o febbricola, dolori ossei e muscolari, profuse sudorazioni notturne. I segni clinici sono scarsi: Soprattutto splenomegalia per metaplasia mieloide dell'organismo Lab: Esame emocromocitometrico e morfologico del sangue periferico mostra una leucocitosi da poche migliaia a centinaia di migliaia con formula caratteristica, che pu anche bastare per fare diagnosi di LMC : Gran Neutrofili 50-60 % [50-70] Metamielociti 2-10% [0] Mielociti 3-20 % [0] Promielociti 1-6% [0] Mieloblasti 0-5 % [0] Eosinofili 1-5% [1-2] Basofili 1-5 % [0-1] Linfociti 5-10 % [25-45] Monociti 2-6 % [2-6] Piastrine normali nei 2/3, aumentate in 1/3

Il Citologico (AGO ASPIRATO) e l'istologico (BIOPSIA) mostra ipercellularit con iperplasia di tutta la granulopoiesi e della megacariocitopoiesi in alcuni casi (caratteristica ma non diagnostica) La dg deve includere la dimostrazione dell'alterazione cromosomica t(9;22) e/o molecolare (riarrangiamento BCR/ABL) caratteristica della malattia. Decorso, prognosi e tp. Il decorso caratterizzato dal passaggio dalla fase cronica alla fase blastica in tempo e modalit variabili. In fase cronica la tp controlla bene l'espansione della popolazione leucemica e la sua maturazione in senso granulocitario o piastrinico. Col passare dei mesi o degli anni la maturazione diventa difettiva e si va verso un quadro simile a quello di leucemie acute in cui si accumulano blasti con caratteristiche fenotipiche diverse Metamorfosi blastica che pi spesso avviene in un arco di parecchi mesi (FASE ACCELERATA) e si caratterizza per anemizzazione, aumento o riduzione delle piastrine, alterazione della formula leucocitaria con aumento di

precursori granulocitari, eosinofili, basofili e per la comparsa di eritroblasti e nuclei di megacariociti. Nel midollo osseo compaiono fibrosi ed aggregati di blasti. Il quadro di sintomi si fa pi insistente con astenia, febbricola, dimagrimento, dolori ossei e muscolari. Quando i blasti circolanti superano il 10% e i blasti e promielociti midollari superano il 50% o compaiono infiltrati blastici in scheletro, cute, SNC la metamorfosi della malattia completa e da qui in avanti la malattia ha i caratteri di una Leucemia Acuta con proliferazione incontrollata dei blasti ed insufficiente prod di cell mature. La Prognosi parla di una sopravvivenza mediana di 4-6 anni con tp convenzionale (antiblastici idrossiurea, che non prolunga la durata della sopravvivenza ma contiene la massa della leucemia ) mentre con la tp ad interferone (che determina remissione ematologica nel 70% dei casi) si superano i 6 anni. L'exitus di solito avviene per il passaggio dalla fase cronica a quella blastica. Il trapianto di midollo allogenico se eseguito in fase cronica pu determinare guarigione completa dalla malattia, in fase accelerata meno efficace mentre in fase blastica inutile. Ad oggi la mortalit da trapianto oltre il 20% e le ricadute sono intorno alla stessa percentuale. Il trapianto la prima scelta per chi ha meno di 55 anni e con donatore compatibile. Per gli altri, Interferone alfa, o per i pz troppo anziani, Idrossiurea. Ottimi risultati con l'inibitore della tirosin kinasi Imatinib POLICITEMIA VERA: Aumento del numero degli eritrociti(>5,5 milioni /l), dell'Htc (>52%)e dell'Hb (>17,5g/dl). Le policitemie si distinguono in 3 gruppi, i primi due comprendono le policitemie da aumentata increzione di EPO secondaria alla riduzione della pO 2 (in corso di malattie dell'apparato respiratorio e di alterazioni congenite dell'apparato cardiovascolare con shunt destrosinistro) o ad inappropriata secrezione da parte di un tumore. Il terzo gruppo comprende la Policitemia vera che una malattia neoplastica clonale della mielopoiesi con prod di eritrociti spesso associata a leucocitosi e meno spesso a piastrinosi. L'eritrone neoplastico in grado di proliferare e maturare in assenza di EPO (dd con gli altri due tipi di policitemia) ed espande progressivamente. Il principale fattore limitante l'espansione della massa totale eritrocitaria in corso di PV il Ferro disponibile nell'organismo. Clinica: prevale in et adulta-anziana, l'aumento assoluto del numero degli eritrociti responsabile dei segni e sintomi del paziente con PV. Aumento viscosit ematica e velocit flusso sanguigno ipossia tissutale e maggior rischio trombotico (SINTOMI MAGGIORI) + prurito, cefalea, vertigini, acufeni, disturbi visivi e lipotimia (SINTOMI MINORI). Alterazioni metabolico funzionali dei vasi arteriosi (es. htn e AS) favoriscono e aggravano gli effetti patologici della policitemia. Il pz si presenta con colorito rosso vinoso, soprattutto al viso ed al palmo delle mani che appare laccato. Splenomegalia nel 50%. All'esame del fondo oculare emerge un quadro compatibile con pletora ematica.

Lab: Htc, GR, Hb superiori alla norma, piastrine aumentate, alla biopsia si trova iperplasia blobale del midollo emopoietico con lieve fibrosi e mancanza assoluta di emosiderina perch tutto il ferro impegnato nell'eritrone. L'EPO sierica ed urinaria normale e l'uricemia quasi sempre aumentata. Dg: Si fa se si ha aumento massa tot eritrocitaria + normale saturazione arteriosa di O 2 + splenomegalia con trombocitosi e leucocitosi. Il decorso bifasico (fase attiva + fase spenta che ricalca il profilo della mielofibrosi e nella quale il paziente diventa dipendente dalla trasfusione) e spesso emergono complicanze trombotiche che costituiscono la principale causa di morte. La Tp, a base di salassi periodici per abbassare l'ematocrito al 45% cui si affianca tp mielodepressiva con citotossici (IDROSSIUREA) in caso di piastrinosi. In pi si fa profilassi secondaria per la trombosi con antiaggreganti piastrinici (Aspirina, ticlopidina, indobufene) TROMBOCITEMIA ESSENZIALE (TE): sd mieloproliferativa cronica con patologica espansione della megacariocitopoiesi midollare con piastrinosi conseguente. La trasformazione neoplastica interessa la cellula staminale multipotente (CFU-GEMM) ed evolve in metaplasia mieloide della milza e del fegato e fibrosi midollare. La clinica di piastrinosi con trombosi venose (spleniche, portali, retiniche, degli arti inferiori) ed arteriose (cerebrali, retiniche, coronariche)che causano emorragie che includono ecchimosi, gengivorragie, epistassi, menometrorragie. La Dg all'80% casuale e secondaria a trombocitosi inattesa con valore delle piastrine ripetutamente maggiore di 600000/mm3. Le piastrine presentano anisopoichilocitosi con volume piastrinico medio inferiore alla norma e riduzione dei granuli densi che sono inoltre poveri di ADP, ATP, 5-HT e Ca++. Il tempo di emorragia allungato nel 20%. A queste alterazioni si aggiunge eterogeneit di clinica emostatica con trombosi, emorragie, anche insieme e a decorso del tutto imprevedibile. A livello midollare si ha aumento dei megacariociti di 5 volte pi una lieve accentuazione della trama reticolinica, non c' cromosoma di Philadelphia (dd con LMC), non c' fibrosi midollare (dd con mielofibrosi idiopatica con metaplasia mieloide), non c' aumento del volume totale eritrocitario (dd con policitemia vera) La sopravvivenza mediana dalla diagnosi circa 18 anni, con morte per complicanze trombotiche e leucemia. La Tp non ancora standardizzata e si conduce con prevenzione del rischio tromboticoe riduzione delle piastrine. Nei minori di 40 anni in genere non si fa tp se asintomatici, si usano antiaggreganti per pz con fdr per trombosi o anamnesi positiva per trombosi. Citotossici per pz sopra i 60 anni. La gravidanza un problema delicato. MIELOFIBROSI IDIOPATICA (mielofibrosi con metaplasia mieolide spleno-epatica): mal neoplastica monoclonale con spiccata fibrosi midollare reattiva e metaplasia mieloide prevalentemente splenoepatica. Si ha una proliferazione secondaria all'espansione mieloide che si deve probabilmente alla produzione da parte dei megacariociti di un fattore di crescita dei

fibroblasti, il PDGF, e ad una alterata secrezione di TGF-Beta. La mediana della diagnosi in media 60 anni, l'esordio subdolo e si manifesta con astenia, sintomi da ingombro splenico anche importante (invasione emiaddome di DX) L'epatomegalia altrettanto importante. Questi elementi inducono sindromi emorragiche ed infarti splenici, coliche renali e litiasi. Deformazioni scheletriche possono portare as aspetto pagetiforme a carino di colonna, bacino, femore ed omero. Lab: Anemia in oltre il 50% dei casi, frequente la piastrinopenia, evidente anisopoichilocitosi eritrocitaria Dacriocitosi (emazie a lacrima) nonch piastrinica. Spesso si osservano precursori granulati in circolo. La mielobiopsia non indicativa, mentre la biopsia ossea presenta diversi aspetti e permette una stadiazione in 4 stadi. In fase avanzata la dg facilitata dalla marcata fibrosi e dalla cospicua splenomegalia unitamente alla spiccata morfologia del sangue periferico. La sopravvivenza mediana varia da 20 a 60 mesi, e la Tp deve essere solo di supporto o finalizzata al contenimento dell'espansione del clone neoplastico con piccole dosi di chemioterapici antiblastici. In alcuni casi indicata la splenectomia.

-Linfocitopoiesi
La cellula progenitrice per la linfopoiesi esponde sulla membrana un antigene prodotto dai geni di istocompatibilit DR e possiede l'enzima nucleare desossinucleotidiltransferasi terminale (TdT). Il differenziamento inizia nel midollo osseo e successivamente la maturazione avviene presso gli organi linfoidi primari, cio il Timo per i linfociti T ed il midollo stesso per i linfociti B. (ulteriori generalit sui linfociti sono state tralasciate) SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE: comprendono tutte le neoplasie della linfocitopoiesi sia ad espressione leucemica che linfomatosa (Linfomi di Hodgkin e non Hodgkin) o caratterizzata dalla produzione di Ig monoclonali (gammapatie monoclonali). Le leucemie linfoidi e le gammapatie monoclonali sono per definizione malattie neoplastiche dell'emopoiesi midollare, mentre i linfomi interessano prevalentemente gli organi linfoidi secondari e solo secondariamente possono determinare un interessamento del midollo osseo. 1-Leucemia acuta linfoide (LAL): origina da trasformazione neoplastica di un precursore della linfocitopoiesi B o T. Nei 2/3 dei casi le cellule leucemiche esprimono marcatori associati alla linea B, meno frequente l'associazione al fenotipo T. La progenie blastica neoplastica (linfoblasti) va a sostituire la normale emopoiesi midollare e dal circolo infiltra organi e tessuti linfoidi e non. Le LAL hanno maggiore freq tra i bambini (pi frequente malattia tumorale pediatrica). Le basi fisiopatologiche sono 3: Soppressione dell'emopoiesi normale Anemia, granulocitopenia, piastrinopenia (sd da insufficienza midollare) con segni e sintomi associati che costituiscono come in tutte le leucemie acute il quadro pi comune di esordio. Infiltrazione e colonizzazione di organi linfoidi e non linfoidi sindrome da massa tumorale pi marcata di quella delle LAM (splenoepatomegalia pi linfoadenomegalie simmetriche superficiali e rotonde soprattutto dei LN mediastinici ed addominali, soprattutto nel fenotipo T). L'infiltrazione pu riguardare anche organi cosidetti santuario come il SNC e i testicoli dando una sintomatologia variabile (per il SNC pu esserci HTN endocranica o paralisi di uno o pi nervi cranici o una dg casuale). Questa evoluzione tipica di ricaduta della malattia anche tardiva Liberazione di linfochine e mediatori dell'infiammazione da parte delle cellule leucemiche e normali sd da eccesso di linfochine con febbricola, dolori ossei o muscolari, sudorazione profusa Sd pseudoreumatica infantile. Pu esserci osteoporosi o osteolisi con importante sintomatologia dolorosa. Lab: leucociti aumentati con presenza in circolo di cellule blastiche leucemiche in percentuale variabile, nleucociti aumentato, hb ridotta e piastrine ridotte. Dg morfologica sulla base dell'esame dello striscio, dell'aspirato midollare e della biopsia ossea. Si distinguono tre citotipi:

L1 (piccoli blasti omogenei) prevalente nel bambino L2 (blasti eterogenei per dimensioni e car. cellulari ) prevalente nell'adulto L3 (Grandi blasti a citoplasma basofilo ed ipervacuolato)

La dg morfologica si accompagna a quella immunofenotipica basata sulle caratteristiche antigeniche di membrana o cellulari tramite anticorpi monoclonali. Si fa anche lo studio del cariotipo perch tutte le anomalie clonali del cariotipo [ad esempio t(4;11) e cromosoma di Philadelphia] Tutte le caratteristiche possono essere tra di loro variamente associate tranne la LAL L3 (o tipo Burkitt) che ha sempre un fenotipo di membrana B4 e che presenta la translocazione 8;14 o le sue varianti 2;8 e 8;22, che portano il proto-oncogene c-myc vicino al gene IgH della catena pesante delle Ig dando origine a un ongogene attivato. Decorso, prognosi e Tp: La malattia guaribile nel 50% dei bambini e nel 20% degli adulti. La Tp in tre fasi: Induzione della remissione con corticosteroidi, vincristina, antracicline Profilassi delle localizzazioni leucemiche al SNC con antiblastici intratecali e pi raramente radiotp sul cranio Intensificazione e mantenimento della remissione con antiblastici + metotrexate, ciclofosfamide e citosina arabinoside. Nei casi a peggior prognosi si contempla anche il trapianto di midollo allogenico e talora autologo, sia in prima remissione che dopo l'eventuale ricaduta.

Leucemia linfatica cronica: Neoplasia ematologica con proliferazione ed accumulo nel midollo osseo, nel sangue periferico e negli organi linfoidi di piccoli linfociti apparentemente maturi che nella grande maggioranza dei casi (95%) sono a fenotipo B. Non ha correlazione eziologica conta con fattori leucimogeni. Si caratterizza per il progressivo accumulo in circolo di linfotici leucemici scarsamente proliferanti ed arrestati in G0 o G1, che possono sopravvivere anche per anni perch attraverso l'aumentata espressione del prodotto del gene bcl-2 in loro inibita l'apoptosi. L'evento leucemogeno colpisce probabilmente il linfocita B in uno stadio precoce della sua maturazione. E' una malattia esclusiva dell'anziano mentre pressoch inesistente negli under 30. Clinica: nel 30 % dg casuale, l'esordio pi tipico legato ad aumento del volume dei LN superficiali, che sono indolenti, non duri e mobili, senza tendenza a confluire. L'esordio pu anche avvenire con i segni dello scompenso mieloide o con infezioni batteriche ricorrenti facilitate dall'immunodeficienza. Al Lab: Emogramma con linfocitosi periferica > 10000/mm3, linfociti di piccola dimensione. Infiltrazione linfoide midollare superiore al 30% Pattern immunofenotipico di membrana tipico dei linfociti leucemici:IgM o IgD a bassa densit, antigene CD5,19,20,21,23 Peculiarit che la distingue dalle altre sd linfoproliferative croniche. Altre alterazioni sono l'anemia e/o piastrinopenia, ipogammaglobulinemia, iperuricemia, aumento delle transaminasi sieriche e della fosfatasi alcalina. Ci sono alterazioni del cariotipo non random nell'80 % (delezione 13q) Prognosi e tp: La prognosi correlata allo stadio clinico di presentazione ed influenzata da episodi febbrili recidivanti ed anemia emolitica autoimmune oltre che da maggiore incidenza di seconda neoplasia. La LLC non termina in una fase blastica anche se si pu trasformare in una leucemia a prolinfociti o in un linfoma immunoblastico ad alto grado di aggressivit noto come Sindrome di Richter. La Tp variabile a seconda dell'et, dello stadio della malattia e del suo grado di attivit. L'obiettivo quello di contenere la malattia e questo si pu fare con Alchilanti + Prednisonici a dosi variabili. Nei casi non responivi si far una polichemiotp ed in casi selezionati Trapianto di Midollo Osseo allogenico ed autologo dopo opportuno Purging. Radiotp e splenectomia palliativi. Leucemia Prolinfocitica: Disordine pi aggressivo della LLC-B con proliferazione ed accumulo di linf B monoclonali di grande dimensione, ampio citoplasma ed evidente nucleolo (80%). Colpisce l'anziano maschio (2:1) e si manifesta con marcata splenomegalia e nel 50% anche epatomegalia. Al Lab evidenzia leucocitosi con linfocitosi e + di 100000/mm 3 prolinfociti, anemia e piastrinopenia in oltre il 50%. All'immunofluorescenza i prolinfociti presentano Ig di membrana molto brillanti. DD con LLC. La malattia sempre evolutiva, ad esordio spesso avanzato, e sopravvivenza di 2 anni.

Leucemia a tricoleucociti: sd proliferativa cronica con espansione clonale di linfociti B che hanno lunghe e sottili protrusioni citoplasmatiche. Colpisce il linfocita B in avanzata maturazione ed attivazione quando inizia ad aumentare il suo rilascio di IL-2 alterando l'immunit cellulomediata del pz e quindi la morbilit infettiva. Causa poi aumento dei livelli sierici di TNF Pancitopenia severa per inibizione della mielopoiesi di questa citochina. Colpisce adulti e prevale nel sesso maschile. Si presenta con ripienezza addominale e peso all'ipocondrio sinistro (per splenomegalia) pi epatomegalia nel 50%. Al Lab presenta Anemia normo/normo di grado medio, con piastrinopenia e neutropenia anche molto marcate. Comune anche la monocitopenia. Il numero totale dei leucociti spesso ridotto a meno di 10000/mm 3. Le tipiche cellule capellute hanno citoplasma debolmente basofilo e sfrangiato, con nucleo eccentrico ovale o bilobato. Importante parametro la positivit alla colorazione specifica per la fosfatasi alcalina che si riscontra nel 90% dei casi. Alla biopsia osteomidollare si evidenzia un'infiltrazione di entit variabile del parenchima midollare da parte delle cellule neoplastiche unitamente ad una spiccata fibrosi che giustifica l'incapacit di aspirare sangue midollare. La Dg citomorfologica, citochimica ed immunologica. Negli ultimi dieci anni l'uso sistematico dell'interferone alfa nella tp h portato a un decorso migliore per i pazienti che sopravvivono ora oltre 5 anni nel 90% dei casi. Oltre all'IFN si usa la DESOSSICOROFORMICINA, un inibitore dell'enzima adenosinadeaminasi (ADA)

SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE AD ESPRESSIONE LINFOMATOSA: Linfoma significa aumento di volume degli organi linfoidi primari e secondari e, prevalentemente, dei LN, dovuto ad una neoplasia maligna. Si dividono in due tipi: Linfomi di Hodgkin: Eziologia non nota, ma con una certa familiarit e una correlazione con l'infezione EBV, l'espressione della proteina bcl-2 e della p53, che colpirebbero elementi a vari livelli di maturazione nella genealogia del sistema linfatico variabilit di fenotipo del LH. Clinica: Interessa tutte le et, max tra 15 e 30 anni, pi del 50% si presentano all'osservazione enza sintomi clinici (VARIETA' A) o con una Tumefazione linfonodale superficiale, pi spesso sopraclaveare sinistra o laterocervicale. In altri casi si ha febbricola, sudorazioni profuse soprattutto notturne, calo ponderale, prurito (VARIETA' B). In questi casi spesso il linfoma esordisce a livello lomboaortico e diffonde verso l'alto lungo il dotto toracico, restando per quasi sempre indolente, riunendosei a pacchetti, rendendo il LN ipomobile sui piani superficiali e profondi con cute soprastante normale. Pi frequentemente rilevabile solo radiologicamente una massa, che viene definita Bulky se ha un diametro trasverso tra i 2-6 cm. Il linfoma pu diffondere per continuit (soprattutto al polmone per superamento della capsula linfonodale), per via linfatica (dal basso in alto in genere, a meno che per ostruzione del dotto non vi sia inversione di flusso diffusione retrograda) e tardivamente per via ematica. Stadiazione di Ann Harbour: Uno stadio pi avanzato non sempre vuol dire malattia pi grossa, perch la prognosi dipende anche dall'interessamento mediastinico e splenico e dalla quantit globale di linfoma. Ci sono quindi 4 STADI (qui non indicati nello specifico) Per determinare lo stadio ci si basa sull'obiettivit, su RX torace, su TAC di collo torace e addome, su linfografia bipedale, su ECO addominale, su Scintigrafia Ossea, Scinti con Gallio citrato, PET, Biopsia Ossea. A pz con biopsia ossea negativa e linfografia negativa si pu risparmiare la laparosplenectomia. Lab: La VES generalmente aumentata nei pz con variet clinica B mentre normale in variet A. All'emo si pu trovare anemia normo ipocromica, leucocitosi neutrofila, linfopenia assoluta. La Dg comunque non prescinde dall'istologico su di un LN, che presenter un profilo ben tipizzato: L'evento mutageno determina la comparsa della morfologia della CELLULA DI REEDSTERNBERG (grandi dimensioni, polinucleate, cromatina dispersa, voluminosi nucleoli acidofili che occupano il 50% della superficie nucleare) e di cellule di Hodgkin, oltre all'espressione della molecola CD30. Si definiscono 4 variet: prevalenza linfocitaria (PARAGRANULOMA), cellularit mista, deplezione linfocitaria e sclerosi nodulare (forma pi frequente in italia). Decorso e prognosi: A 15 anni dall'insorgenza l'80% vivo ed il 60-70 % libero da malattia. La tp d'elezione radiotp ad alte energie, mentre la polichemiotp pi utile negli stadi avanzati. L'autotrapianto riservato alle forme pi aggressive.

LINFOMI NON HODGKIN (LNH): riproducono una o pi tappe dei processi di maturazione degli elementi linfoidi a trasformazione aggressiva. Si classificano come indolenti vs aggressivi. La loro incidenza aumenta esponenzialmente con l'et. Eziologia sconosciuta o similare al LH. Si classificano in B-linfocitari o T-linfocitari secondo gli aspetti istomorfologici della neoplasia. I linfomi indolenti hanno decorso cronico mentre quelli aggressivi hanno un decorso acuto. La classificazione istologica complessa e si divide in primis tra neoplasie dei precursori e neoplasie delle cellule (B o T). All'interno delle suddivisioni ci sono sottoclassi di entit definitive e provvisorie, di cui elencare le caratteristiche ricordando che per ogni forma esiste una notevole variabilit di comportamento percui non bastano gli aspetti isto-morfologici per stabilire il grado di aggressivit della malattia (omessa la nomenclatura dei vari tipi di LNH). Associazioni citogenetiche note per cui esistono quindi markers sono: t (14;18) (q32;q21) = 90% Linfomi Follicolari, piccola % L. a piccole cellule t(11;14) (q13;q32)= 70% Linfomi Mantellari Alterazioni della banda 3q27 nel 30-40 % dei Linfomi a grandi cellule Alterazioni della banda 8q24 nel Linfoma di Burkitt t (2;5) (p23;q34) = 50-60% dei Linfomi a grandi cellule anaplastiche, soprattutto giovani Le basi molecolari dei LNH a cellule B sono state idenficate in certi sottotipi in mutazioni di geni (Oncogeni) che hanno permesso un miglioramento nella diagnosi: bcl-1 Linfomi a cellule Mantellari (70%) bcl-2 Linfomi a cellule Follicolari (90%) bcl-6 Linfomi diffusi a larghe cellule (40%) npm/alk Linfoma Anaplastico c-myc Linfoma di Burkitt (t 8;14)

Linfomi aggressivi: maggiore incidenza presso i giovani adulti. Nel 40% presenti dall'inizio sintomi sistemici dipendenti dal linfoma (febbricola, calo ponderale, sudorazioni profuse adenomegalie superficiali o profonde con eventuale sd mediastinica). In questo tipo di lesioni lo stadio ha un ruolo ed un peso prognostico molto inferiore rispetto all'istotipo contrariamente a quanto vale per i LH. La Tp mira all'eradicazione completa della malattia con polichemiotp aggressiva con impiego di anticorpi monoclonali (es. anti CD20) prima o dopo la chemio) o pi raramente trapianto autologo o allogenico con radiotp o chemio. Linfomi indolenti: colpiscono soprattutto adulti anziani e qui la sintomatologia sistemica linfoma dipendente molto rara, con adenopatie superficiali spesso simmetriche a lenta crescita. La Dg viene fatta spesso per biopsia osteomidollare eseguita alla ricerca della causa di una

leucopiastrinopenia. Diffonde precocemente percui oltre il 50% in 4 stadio alla diagnosi. Il decorso clinico lento ed indolore con una mediana di sopravvivenza di 8-10 anni Nel 20% dei casi circa si osserva evoluzione verso un linfoma aggressivo. La tp si fa in monotp con alchilanti e radiotp se rispettivamente in I e II stadio, mentre pz anziani con linfoma disseminato (III e IV stadio) sono curati con monochemiotp associata o meno a radiotp .con l'intento di contenere il pi possibile l'espansione. La remissione completa (oltre il 50%) allunga la sopravvivenza, mentre la remissione parziale non ne allunga i termini. (Omessi i LNH ad insorgenza extranodale)

GAMMAPATIE MONOCLONALI: Sono sd linfoproliferative croniche che comportano produzione di una Ig da parte delle cellule neoplastiche. Queste Ig sono costituite dalla stessa classe di cat pesante e dallo stesso tipo di catena leggera (identit isotipica) e presentano tutte la medesima regione ipervariabile (CRD III)della catena pesante e della cat leggera (Identit idiotipica) Medesima velocit elettroforetica che determina la caratteristica alterazione del protidoplasma (aspetto a corna) componente MONOCLONALE= COMPONENTE M Le gammapatie monoclonali di cui trattiamo sono: GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO MIELOMA MULTIPLO MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROM

1-Gammapatia monoclonale di significato non determinato (MGUS) Quadro asintomatico caratterizzato da modesta componente M sierica in assenza di evidenza di altre cause neoplastiche o non di Gammapatia monoclonale. Interessa perlopi l'adulto anziano, ha clinica del tutto assente, al Lab presenta modesto infiltrato plasmacellulare e non elevata [] sierica della componente M, soprattutto di IgA ed IgG. Anemia, ipercalcemia, alterata funzionalit renale, lesioni osteolitiche assenti. Ha un decorso indolente fino ai segni di progressione verso mieloma multiplo, macroglobulinemia di Waldenstrom che colpiscono circa il 20% degli affetti. La maggiorparte a 19 anni erano deceduti per altre malattie o stazionari. Nessuna Tp 2-Mieloma multiplo (MM) Malattia neoplastica con proliferazione ed accumulo di linfociti B e plasmacellule sintetizzanti Ig monoclonali (COMPONENTE M). Non nota la cellula d'origine, ma si ha la presenza di BLinfociti neoplastici originati dalla maturazione Ig dipendente nel centro germinativo dei follicoli linfoidi dei Linfonodi. Da qui le cellule neoplastiche migrano al Midollo Osseo dove interagiscono con le cellule stromali e con la matrice extracellulare, restando qui ancorate tramite citochine (soprattutto IL-6) che hanno az proliferativa, antiapoptotica e di attivazione degli osteoclasti. Nella fase estremamente avanzata della tp, grazie alla perdita di alcune molecole di adesione, le plasmacellule neoplastiche si distaccano dal midollo osseo e passano in circolo Leucemia plasmacellulare. La frequenza del MM aumenta con l'et raggiungendo il picco alla 6a-7a decade di vita. L'esordio clinico si riconosce nell'espansione della massa neoplastica o nella produzione da parte delle cellule neoplastiche di citochine o altri fattori della componente M (quindi nella fase di accrescimento si pu avere totale assenza di sintomi) che determinano interessamento dell'apparato scheletrico dolore osseo, pi freq modalit di esordio insufficienza renale Grave complicanza che emerge nel 20% x proteinuria di Bence-Jones che induce danno tubulare e glomerulare morbilit infettiva principale causa di morte

scompenso mieloide, sindrome ipercalcemica, complicanze neurologiche, sindrome da iperviscosit ed amiloidosi

Lab: nel 95% si dimostra una componente M di Ig complete nel siero e o nelle urine mediante elettroforesi o immunofissazione. L'eccesso di plasmacellule solitamente superiore al 10% della popolazione nucleata totale e pu giungere a sostituire il normale parenchima mieloide, con numerose atipie fino all'anaplasia. All'emogramma si evidenzia anemia / leucopenia, aumento della VES. Controllare la funzionalit renale e la calcemia. Rilevante per la prognosi la [] sierica della Beta2microglobulina e dell'attivit proliferante delle plasmacellule midollari. Importante verificare l'interessamento scheletrico con TAC o RMN in casi di reperto negativo. Per la Dg: Pi del 10% di plasmacellule nel MO, componente M, lesioni osteolitiche schel. La dd si fa con altre sd linfoimmunoproliferative con prod di componente M e con malattie ad interessamento osteolitico dell'apparato scheletrico (carcinomi metastatici, iperPTH). La sopravvivenza in media di 3-4 anni, con variabilit prognostica che dipende dall'espansione della massa e dalla funzionalit renale, oltre ai livelli di Beta2microglobulina sierica e di proteina C reat. Tp: chemiotp per contenere la massa neoplastica solo per i pz pi anziani, mentre nei pi giovani si usano farmaci alchilanti come il melfalan o la ciclofosfamide + corticosteroidi. Trapianto di staminali autologhe/allogeniche, midollari o del sangue periferico, hanno un vantaggio per la sopravvivenza anche se mancano i risultati a lungo termine. 3-Macroglobulinemia di Waldenstrom (o Porpora macrogloculinemica) Malattia neoplastica monoclonale della linfocitopoiesi B con proliferazione incontrollata di linfociti linfo-plasmacitoidi secernenti Ig monoclonali di classe IgM. La cellula cost da un linfocito linfoplasmacitoide con Ig di superficie IgM ad elevata densit ed antigeni B linfocitari associati (CD19,CD20,CD22). E' rara ed interessa prevalentemente l'adulto anziano. Pu avere all'inizio una clinica asintomatica ed essere diagnosticata casualmente con ipergammaglobulinemia monoclonale IgM, oppure avere un esordio clinico con sintomi variabili da espansione del clone( linfoadeno/splenomegalia ), da aumento IgM nel sangue periferico (sd da iperviscosit, crioglobulinemia, malattia emolitica da agglutinine fredde)o da deposizione tessutale di IgM monoclonale (Pat renale o Amiloidosi, polineuropatia periferica). Lab: protidemia totale costantemente elevata, con elettroforesi tipica di una stretta banda di Ig che migrano in regione Beta o Gamma. Le Ig possono avere caratteristiche di crioglobuline di Tipo I o Tipo II. L citologico c' infiltrazione del parenchima mieloide con popolazione polimorfa e caratteristico elevato numero dei mastociti Biopsia Linfoma linfoplasmocitico. All'emogramma si ha anemia normo/normo secondaria a ridotta eritropoiesi, con lieve piastrinopenia, aumento della VES secondari alla elevata [] sierica della componente M. Proteinuria di Bence Jones in una percentuale variabile di pazienti. La Dg si sospetta in un pz con sintomi di

aumentata viscosit ed obiettivit di adenomegalie superficiali o epatosplenomegalia, confermato da ipergammaglobulinemia monoclonale tipo IgM con infiltrazione polimorfa del Midollo Osseo ad opera dei caratteristici elementi linfoplasmocitoidi. In assenza di sintomi correlati alla componente M o di linfoadenomegalie ed epatsplenomegalia non necessaria alcuna terapia, che si instaura in presenza di sindrome da iperviscosit o altre manifestazioni cliniche della malattia. La Plasmaferesi permette di ridurre con la maggiore rapidit possibile la componente M e quindi i sintomi che dipendono da essa. A questa va associata una chemioterapia linfoplasmacitolica per ridurre la taglia neoplastica. Si possono usare anche alchilanti o analoghi delle purine che arrivano fino all'80% di risposta positiva e sono la pi vantaggiosa tp di salvataggio in pz refrattari.

TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI Sostituisce il vecchio termine di trapianto di midollo osseo. Si possono usare cellule staminali autologhe, allogeniche (da donatore familiare o da volontario) o singeniche (donatore monovulare). La sorgente di cellule staminali pu essere il Midollo Oseeo, il sangue venoso periferico o quello del cordone ombelicale. Trapianto autologo (AUTOTRAPIANTO): Bisogna precisare che: L'aumento di risposta alla tp proporzionale all'aumento della dose di farmaci antiblastici o radiazioni ionizzanti somministrate al paziente L'aumento della dose dei farmaci antiblastici causa tossicit midollare e mieloplasie di lunghissima durata o irreversibili che possono portare a morte del paziente Quindi un paziente portatore di neoplasia maligna non guaribile con tp convenzionale candidabile al cosidetto Regime di condizionamento, cio un carico di farmaci citotossici con eventualmente radiotp a dosi sovramassimali perch non consentono il recupero ematologico spontaneo, che in queste condizioni affidato all' infusione di staminali del paziente. Si ha (dopo il regime di condizionamento) un periodo di pancitopenia severa durante il quale si possono avere complicanze infettive ed emorragiche oltre a segni di tossicit parenchimale extramidollare. La ricostituzione ematologica avviene in un tempo variabile tra i 10 ed i 30 giorni. La sorgente di staminali sono le cellule staminali CD34+ prelevate dal midollo osseo o dal sangue periferico. Si fanno aspirazioni dalle creste iliache post e dallo sterno in q. superiori a 2,0 x 108/Kg di peso corporeo del pz. Per aumentare la % di cellule staminali CD34+ disponibili nel sangue periferico si usa il fattore di crescita G-(M)-CSF che insieme alla chemiotp mieloplastizzante contribuisce ad aumentarne la quota. La raccolta avviene mediante leuco-aferesi. Chi eleggibile per infusione di staminali autologhe? Tutti i pz con neoplasie ematologiche e non che siano radio-chemiosensibili. In questi casi la tp di condizionamento si usa per eliminare la malattia residuata dopo la chemiotp convenzionale o per il rischio elevato di ricaduta. Il trapianto autologo con l'attuale tp di supporto si pu eseguire fino a 70 anni. Trapianto di staminali allogeniche:Mira alla sostituzione completa del patrimonio staminale sia normale che alterato del paziente usando staminali ottenute da un idoneo donatore sano. Si usa in tutte quelle malattie ematologiche neoplasiche e non che hanno un alterazione del compartimento delle staminali sia di tipo quantitativo (es. Aplasia midollare severa) che qualitativo (per mutazione neoplastica Leucemia o per mutazione neoplastica Talassemia Maior) Il principale criterio di idoneit l'HLA che deve avere identit assoluta per rendere efficace il trapianto. Tra i familiari consanguinei l'identit HLA ad esempio del 25% tra due fratelli. Sono state create banche del midollo osseo contenenti la tipizzazione HLA di volontari che permettono la

ricerca in caso di bisogno. I risultati sono incoraggianti soprattutto in et pediatrica. La finalit la guarigione del paziente e dipende da 3 fattori fondamentali: Reale eradicazione tossica della malattia di base e la ricostituzione dell'emopoiesi del donatore Con chemio o radiotp Significa ottenere il chimerismo completo del paziente con un sistema mielolinfoproliferativo completo. L'eventuale persistenza dopo un TMO di cellule staminali del ricevente indica invece un chimeriscmo incompleto cui si associa per alcune malattie (es. Leucemie acute) la costante ricomparsa della malattia di base, mentre per altre (come la talassemia maior) questa non sempre una pregiudiziale. Con Tp Immunologica L'insorgenza di Malattia da trapianto contro l'ospite (GVHD), che rappresenta il risultato clinico dell'aggressione immunologica del donatore nei confronti del ricevente, in realt anche un'efficace aggressione immunologica contro la malattia Strategia terapeutica attraverso i linfociti del donatore Il superamento degli effetti tossici del regime di condizionamento. Questi effetti tossici riguardano soprattutto danni tossici al fegato (malattia veno occlusiva) al tubo gastroenterico (mucosite) al polmone (Polmonite interstiziale idiopatica) e ad altri parenchimi. Inoltre comprendono l'esposizione del paziente ad un rischio infettivo maggiore rispetto al trapianto autologo per il massiccio utilizzo di immunosoppressori per tutto il periodo post-trapianto. Per questo va predisposto un opportuno regime di post-trapianto per il paziente. L'induzione della tolleranza immunologica attraverso il superamento della doppia barriera immunologica. Nel normale trapianto d'organo esiste la possibilit di rigetto dell'organo trapiantato da parte delle cellule immunocompetenti del ricevente. Nel trapianto allogenico, essendoci il trasferimento di sospensione di cellule staminali midollari E di cellule immunocompetenti attive, oltre al rigetto esiste il problema della Malattia da trapianto contro l'ospite (GVHD) e quindi la barriera immunologica doppia. I linfociti T trasfusi riconoscono antigeni di compatibilit minori non noti sulle cellule del ricevente, qui si attivano, proliferano e danno il danno tessutale per citotossicit diretta. La GVHD compare entro i primi 30 giorni dal trapianto ed presente con diversi gradi di severit nel 60-70% dei pazienti. Si manifesta con un Eritema caratteristico al palmo delle mani ed alla pianta dei piedi che raramente pu evolvere in Epidermiolisi bollosa. Pu comparire Ittero con impronta colestatica e diarrea profusa. Dal 3mese post trapianto si pu avere GVHD cronica e si manifesta con sintomi da malattie autoimmuni. Come misura profilattica contro GVHD si somministra un potente immunodepressore es. Ciclosporina + un breve ciclo di metotrexate. Il pz con GVHD attiva, sia essa acuta o cronica, pesantemente immunodepresso e a rischio di infezioni severe. Per questo la GVHD la principale causa di morte in corso di TMO, anche se ha effetto antiproliferativo

nei confronti di cellule eventualmente sopravvisute al regime di condizionamento GVL. Per il trapianto allogenico si usano sia cellule di origine midollare, che del sangue circolante che del sangue del cordone ombelicale. Il limite massimo di et fissato a 50 anni, ma pu essere superato se le condizioni cliniche sono ottime e l'indicazione al trapianto assoluta. Indicazioni: Affezioni ematologiche maligne e non. Tra quelle non maligne la principale L'aplasia midollare severa non responsiva a tp immunosoppressiva nella quale la guarigione permanente si ottiene nell'80% dei pz. Risultati simili per Talassemia maior. Le affezioni ematologiche maligne (LAM, LAL, LMC) rappresentano l'indicazione principale del trapianto allogenico con risultati variabili a seconda dello stato pi o meno avanzato della malattia Nella LMC in fase cronica si hanno guarigioni permanenti nel 60-70% dei casi mentre ci avviene solo nel 5% dei pazienti con malattia in crisi blastica. Una percentuale simile viene guarita nelle LAM, mentre leggermente pi bassa (30-40%) la percentuale della sopravvivenza a lungo termine in seguito a TMO in MM. L'et sempre un importante fattore predittivo, infatti i pz giovani (<20 anni) hanno un rischio molto inferiore rispetto ai pz pi anziani di sviluppare una GVHD severa. La GVL in questo senso sembra poter portare i protocolli ad accogliere anche pz di et superiore ai 55 anni.

EMOSTASI, PIASTRINE E FATTORI PLASMATICI (Chiedo perdono, qui iniziano alcune pagine di strazio su emostasi e coagulazione, le ho scritte perch mi servivano per un altro esame, non credo siano indispensabili per l'esame scritto di EMATO. Se vi interessano Piastrinopenie & co. Andate a pag. )
Emostasi: processo omeostatico deputato a mantenere il sangue allo stato fluido e ad impedirne la fuoriuscita dall'albero vasale. La perdita di questo equilibrio dinamico pu portare all'Emorragia o alla Trombosi o in rari casi alla paradossale coesistenza delle due. L'emorragia compare per alterazioni meccaniche o tossiche della parete vasale e pu essere il corollario pi o meno costante e pi o meno importante di molte malattie, che secondariamente coinvolgono il meccanismo emostatico (epatopatie, emopatie, neoplasie solide e liquide, shock, sepsi ecc.) o pu essere l'espressione dominante e caratteristica delle malattie emorragiche propriamente dette, nelle quali l'emostasi ad essere alterata in modo congenito o acquisito nelle sue componenti vascolari, plasmatiche o piastriniche. Il processo emostatico che si svolge nella sua completezza in una lesione di continuo vasale comprende tre fasi (che interagiscono tra loro): Fase Vasculo-piastrinica Fase dell'emocoagulazione Fase della Fibrinolisi

I vasi, specialmente arteriole e capillari, contribuiscono all'emostasi con vasocostrizione (per meccanismo neurogeno riflesso simpatico e per effetto della 5-idrossitriptamina o SEROTONINA pi altre amine vasoattive liberate localmente dalle piastrine e dai tessuti lesi) che riduce il flusso del sangue nei territori in cui i vasi hanno subito una lesione, ma soprattutto sono gli elementi che determinano l'innesco della fase piastrinica e dell'emocoagulazione. Le piastrine aderiscono alla MB o alle fibre di collageno esposte, si aggregano fornendo la prima copertura (TROMBO BIANCO) e tramite la loro membrana attivata facilitano la coagulazione, che viene innescata come una Cascata dal contatto del Fattore plasmatico XII con le superfici improprie offerte dal vaso leso e dalla liberazione di tromboplastina dai tessuti. Si forma cos la Fibrina che imprigiona il plasma e gli elementi corpuscolari nella fitta rete del coagulo definitivo e chiude cosi la parete del vaso. La retrazione del coagulo e il processo della fibrinolisi porteranno alla ricanalizzazione del vaso. PIASTRINOPOIESI Progenitore orientato HPPC-MK caratterizzato da elevatissima capacit proliferativa BFU-MK CFU-MK che hanno potenziale proliferativo minore e sono CD34+, HLA-DR +. Nel Midollo prevalgono le CFU, nel sangue periferico le BFU. Lo stadio successivo sono i Megacarioblasti, cellule mononucleate con i markers fenotipici

caratteristici della linea megacariocitaria ma che non si possono identificare morfologicamente come megacariociti. Esprimono le glicoproteine della membrana piastrinica GPIb, GPIIb, GPIIIa, GPIIb-IIIa. Maturano fino a Megacariociti che diventano morfologicamente ricononoscibili per la poliploidia del nucleo e la maturazione citoplasmatica. In base al rapporto nucleocitoplasma, alla configurazione nucleare e citoplasmatica ed alla grandezza cellulare i megacariociti morfologicamente riconoscibili si possono distinguere in 4 diversi stadi di maturazione. Fattori di regolazione della megacariopoiesi: Sono coinvolti vari fattori di crescita, che agiscono a livello dei progenitori o ampliano l'effetto proliferativo di altre citochine. Altri IL-3 Stimola la crescita delle CFU e delle BFU GM-CSF promuove i progenitori IL-6 Effetto pleiotropico sulle cellule emopoietiche IL-11 Aumenta il numero e la taglia delle colonie formatesi se viene impiegata con IL-3 EPO attivit stimolante la megacariocitopoiesi SCF Stem cell factor, potenzia l'attivit delle altre citochine fattori (TGF-Beta1,PF-4,Interferoni) sono invece regolatori negativi della

megacariocitopoiesi che inibiscono la crescita delle colonie. La Trombopoietina (TPO) un fattore di crescita scoperto da poco che stimola la proliferazione e differenziazione delle cellule megacariocitiche stimolando sia i progenitori megacariocitici, la ploidia, l'espressione delle GP di membrana ed il rilascio di piastrine morfologicamente normali, aumentando cosi il numero delle piastrine circolanti. L'opportunit di sintetizzare TPO ricombinante ha importanti implicazioni cliniche soprattutto nel trattamento di piastrinopenia in seguito a chemiotp o trapianto di staminali. Le Piastrine sono piccole cellule prive di nucleo altamente specializzate, che circolano in numero variabile tra 150 e 400mila/mm3. Hanno forma discoidale e contengono mitocondri e Granuli di tre tipi: Delta (DENSI), Alfa e Lambda (LISOSOMI). I Granuli Alfa contengono BetaTromboglobulina (Beta-TG), il fattore piastrinico 4, il fibrinogeno, l'antigene del fattore VIII e la fibronectina. I Granuli Densi contengono Ioni Calcio, pirofostafto, ATP, ADP, serotonina. Le piastrine hanno la funzione di formare un Tappo Emostatico dove ci sia una lesione dell'endotelio per impedire la fuoriuscita di sangue EMOSTASI Quando il vaso subisce una lesione, le piastrine aderiscono stimolate dall'esposizione della fibra collagene e della membrana basale ed influenzate dalla presenza del Fattore di Von Willebrand e della Fibronectina. Si ha l'aggregazione, in diverse fasi: 1. Cambiamento di forma: La piastrina reagisce allo stimolo aggregante e da discoidale diventa una sfera spinosa

2. Aggregazione primaria (reversibile): Per effetto dell'agente aggregante esogeno le piastrine si avvicinano centralizzando i granuli intracellulari. Se lo stimolo non sufficiente, gli aggregati si disperdono 3. Reazione di Liberazione dei granuli in seguito all'attivazione dell' acido arachidonico 4. Aggregazione Secondaria (Irreversibile): Le sostanze nei granuli e quelle del metabolismo dell'acido arachidonico rendono irreversibile l'aggregazione. Il meccanismo alla base l'aumento del Ca++ regolato da AMPciclico tramite adenilciclasi e fosfodiesterasi. NB: Si ricorda che L'acido Arachidonico legato ai fosfolipidi di membrana piastrinici. Gli agenti aggreganti attivano una fosfolipasi che lo rende disponibile come substrato degli enzimi piastrinici Lipossigenasi e ciclossigenasi. In presenza di Lipossigenasi forma Idroperossidi e Leucotrieni In presenza di Ciclossigenasi forma dei composti instabili (Endoperossidi ciclici) i quali danno origine alle Prostaglandine PGE e PGF2Alfa (coinvolte nei fenomeni infiammatori) e PGD2 (importante fattore antiaggregante) mentre in presenza di trombassano sintetasi si forma Tromboassano A2 ad azione aggregante sulle piastrine. L'ASA blocca irreversibilmente la via della Ciclossigenasi avendo cosi una funzione Antinfiammatoria ed antiaggregante. Esistono 3 vie di aggregazione piastrinica, Una mediata dall'ADP esogeno ed endogeno, una dall'acido arachidonico e la terza mediata dal PAF (Platelet activating factor), una lisolecitina liberata da piastrine attivate, macrofagi, neutrofili, basofili. Quando si infine formato l'aggregato, i prolungamenti citoplasmatici delle piastrine si annodano ai tralci di fibrina e il trombo si consolida. La coagulazione del sangue= Formazione di una maglia di fibrina che iprigiona il plasma e gli elementi corpuscolati. E' il risultato dell'azione di un Fattore Tessutale (FT) o Tromboplastina tessutale pi 11 fattori plasmatici che si trovano nel sangue in forma inattiva. L'attivazione in sequenza di questi fattori conduce alla trasformazione della Protrombina in Trombina. La trombina spezza il fibrinogeno in monomeri che polimerizzano formando la Fibrina e attiva il Fattore XIII che stabilizza la fibrina rendendola insolubile. Tra i fattori della coagulazione quelli pi conosciuti sono: Il fattore I (Fibrinogeno) cui la Trombina rimuove i fibrinopeptidi A e B dando origine a monomeri ridotti. Il fattore II (Protrombina) ed i fattori VII, IX, X sono sintetizzati dagli epatociti e sono detti vit.K dipendenti. In assenza di Vitamina K o per l'azione di suoi antagonisti, come il farmaco Cumadin, si forma un complesso inattivo che si comporta come un inibitore della coagulazione e si chiama PIVKA

Il fattore VIII (Globulina antiemofilica) che in seguito ad una doppia proteolisi si attiva funzionando da cofattore per il Fattore XIa responsabile a sua volta del clivaggio enzimatico del Fattore X in fattore Xa. Il fattore VIII circola nel plasma complessato per il 95% al Fattore di Von Willebrand

La coagulazione innescata dal FT, una lipoproteina esposta sulla superficie delle membrane cellulari (cellule sottoendoteliali, cellule endoteliali attivate, monocito-macrofagi attivati). Il FT rappresenta il recettore per il Fattore VII. Complesso FVIIa-FT Attiva il Fattore IX ed il Fattore X il quale a sua volta potenzia l'attivazione del fattore VII VIA INTRINSECA Nell'ambito della reazione di contatto con superfici attivate come le fibrille di collagene il Fattore XII viene invece attivato in presenza di Prekallicreina (PK) e di chininogeno ad alto peso molecolare (HMWK). Il fattore XII attivato attiva il fattore XI che a sua volta attiva il fattore IX. Il fattore IX attivato, insieme al fattore VIII attivato, al Ca ++, ai fosfolipidi della membrana piastrinica attiva il fattore X VIA ESTRINSECA Il fattore X attivato oltre ad aiutare nell'attivazione del complesso FT-FVII, stacca il frammento F 1+2 dalla Protrombina trasformandola in Trombina. Questa come abbiamo detto stacca i Fibrinopeptidi dal fibrinogeno e contemporaneamente e contemporaneamente attiva il fattore XIII in FXIIIa che trasforma la fibrina solubile in fibrina insolubile o stabile VIA COMUNE Controllo della coagulazione: Avviene tramite meccanismi che possono essere ASPECIFICI Flusso ematico ed adsorbimento della trombina sulla fibrina SPECIFICI Inibitori: Proteina C / Proteina S, Antitrombina III (ATIII), Cofattore eparinico II Cofattori: Trombomodulina, Eparansolfato, Eparina, Dermatansolfato Fattori inattivati: Va, VIIIa, Trombina, Xa, IXa A livello Endoteliale si ha l'inattivazione dei fattori per mezzo del complesso ATIII/GAG; l'inattivazione della trombina da parte della trombomodulina; la degradazione dei fattori Va e VIIIa da parte del Complesso ProtC/ProtS. Ci sono poi inattivatori Citoplasmatici specifici come L'ATIII, il cofattore eparinico 2 (HCII) la proteina C e la proteina S ATIII Inibisce tutti i fattori della coagulazione tranne il fattore VIIa. E' responsabile del 75% del potere coagulante del plasma HCII in grado di inattivare la trombina in presenza di alte dosi di eparina Il sistema protC/protS attivato dal legame della Trombomodulina presente sulle cellule endoteliali con la Trombina. Questo legamen altera la conformazione della Trombina attivando la proteina C che in presenza di proteina S va ad inibire i fattori Va e VIIa della coagulazione.

La PC attivata svolge la sua fz solo se a contatto con una membrana cellulare, mentre la proteina S priva di attivit enzimatica ed agisce da cofattore. Entrambe sono vitamina K dipendenti. La proteina S circola legata al C4 binding protein, ma solo la forma libera risulta attiva. Si parla di Ipercoagulabilit o stato pretrombotico quando si ha uno squilibrio dell'emostasi in senso ipercoagulativo dovuto a carenze perlopi congenite degli inibitori fisiologici della coagulazione. L'ATIII pu avere un deficit acquisito da aumentato cosumo in corso di CID, Ustioni, Neoplasie o per eccessiva escrezione in seguito ad esempio ad una sd Nefrosica. Fibrinolisi: Ha varie funzioni: Degradare i complessi solubili di fibrina Limitare la formazione del tappo emostatico nelle sedi di danno vascolare Rimuovere la fibrina al termine dei processi riparativi. Cellulare: mediato da enz proteolitici derivanti dai leucociti e liberati dai GB in prossimit del coagulo Plasmatico: trasformazione del plasminogeno in Plasmina, enzima proteolitico che da luogo alla formazione di prodotti di degradazione del Fibrinogeno e della Fibrina (FDP). Gli attivatori del plasminogeno possono avere origine Intrinseca o Estrinseca Attivatori del plasminogeno intrinseci sono precursori attivati in presenza di chininogeno ad alto peso molecolare, fattore XII e precallicreina. Il principale l'attivatore tissutale o t-PA sintetizzato dalle cellule endoteliali e riversato in circolo dove si trova libero oppure complessato con gli inibitori. Ha alta affinit per la fibrina ed un efficiente attivatore del plasminogeno solo a livello della fibrina. La sua [ ] in circolo aumenta dopo stasi venosa, esercizio fisico, ipossia, somministrazione di farmaci vasoattivi. Attivatori del plasminogeno esogeni o estrinseci derivano dall'urochinasi e dalla streptochinasi Gli inibitori della fibrinolisi sono le PAI (Inibitori dell'attivatore tissutale del plasminogeno, e tipi) e le antiproteasi plasmatiche Alfa2ANTIPLASMINA che ha un ruolo fondamentale nella regolazione della lisi del trombo. Non inattiva la plasmina ma, date le sue grosse dimensioni, la intrappola nella propria molecola inducendone u cambio conformazionale privandola del suo sito attivo libero nei confronti dei substrati fisiologici. Se la Fibrina non viene prodotta la Plasmina circolante viene subito inattivata dall'Alfa2AP. In presenza di fibrina il plasminogeno si lega al Trombo e la plasmina formata dagli attivatori degrada la Fibrina per poi venire inibita dall'Alfa2AP. La Fibrina gioca un ruolo fondamentale, perch concentra sulla sua superficie Plasminogeno e tPA, potenzia l'attivit del t-PA, protegge il t-PA dall'inattivazione da parte del PAI-1, permette l'assorbimento dell'Alfa2AP in presenza di FXIII e compete con l'alfa2AP per il legame della plasmina stessa.

Fa questo attraverso due meccanismi fibrinolitici:

La proteolisi della fibrina ad opera della plasmina assorbita avviene per tappe, e si formano prodotti didegradazione di varie dimensioni FIBRIN DEGRADATION PRODUCTS O FDP (tra cui i Ddimeri). Un eccesso di FDP comporta severe turbe dell'emostasi e della coagulazione poich gli FDP interferiscono con l'azione della trombina, con la funzione piastrinica e con la polimerizzazione della fibrina. Inoltre formano dei Gel o complessi paracoagulabili con i monomeri della fibrina. Quando l'equilibrio emodinamico viene turbato in senso pro o anti fibrinolitico si verifica l'evento emorragico o quello trombotico. Cause di IPERFIBRINOLISI Aumento dei livelli di t-PA o riduzione degli inibitori Cause di risposta fibrinolitica deficitaria Ipo-displasminogenemia, disfibrinogenemia, ridotto rilascio o sintesi di t-PA, riduzione del fattore XII e della precallicreina, Aumento dei livelli di PAI, HRG, alfa2AP.

Approccio clinico-laboratoristico al pz emorragico: Primo livello Anamnesi e obiettivit Per discriminare: Se l'emorragia deriva da alterazione del meccanismo emostatico Se l'alterata emostasi sia secondaria ad altra patologia o una malattia gi ben precisa Se la patologia emorragica sia congenita o acquisita Se il difetto emostatico sia da riferire prevalentemente o esclusivamente alla componente vasculopiastrinica e o a quella plasmatica. Si considerano quindi diversi elementi, quali et, tipo di manifestazione emorragica, modalit di insorgenza, durata, sesso, familiarit, concomitanza con l'assunzione di farmaci Tipi di manifestazione emorragica: Petecchie: Piccole emorragie capillari, diametro di 1 mm,colore rosso violaceo prima acceso poi pi spento. Sono pi frequenti nelle zone dove maggiore la P. idrostatica ed esprimono un deficit piastrinico o pi raramente delle alterazioni della parete vasale. Non infiltrano il derma. L'insieme di petecchie costituisce la Porpora Ecchimosi: Versamenti emorragici superficiali con cute piatta a carattere spontaneo o posttraumatico. Se sono numerose e di piccole dimensioni depongono per un difetto vasculopiastrinico, se di grandi dimensioni orientano per un problema dell'emostasi. Ematomi: Versamenti emorragici profondi che spesso dissecano le fasce muscolari e sono caratteristici dei disordini plasmatici dell'emostasi. Emartri: Versamenti emorragici delle cavit articolari caratteristici di certi difetti plasmatici della coagulazione, e in particolare dell'emofilia Gengivorragia: In genere microtraumatica (da spazzolino), piuttosto caratteristica di un difetto piastrinico. L'approccio di Lab: Il primo test da eseguire la conta delle piastrine. Se si documenta una piastrinopenia la si indaga sul piano eziopatologico mentre se il numero delle piastrine normale o addirittura aumentato di analizzeranno gli aspetti morfologici e funzionali delle piastrine: Tempo di emorragia (o di sanguinamento): esplora globalmente la fase vasculo-piastrinica e rappresenta il tempo necessario per l'arresto dell'emorragia provocata da una lesione di continuo della cute. Si misura con una incisione sull'avambraccio mentre lo sfigmomanometro esercita a monte una pressione costante di 40 mmHg. Il T. normale < a 7 minuti. Si usa per le piastrinopenia anche usando induttori o farmaci per modificarlo. Se non viene rilevata alcuna alterazione morfo funzionale piastrinica si pu ipotizzare una vasculopatia. In presenza di una clinica emorragica necessario inoltre attuare i due fondamentali tests di screening quali il PTT (Tempo di Tromboplastina Parziale Attivato) ed il PT (Tempo di

Protrombina) PTT:Tempo necessario alla formazione del coagulo di fibrina, che dipende dalla concentrazione di quasi tutti i fattori coagulativi ma soprattutto sensibile ai deficit di IX ed VIII. Il PTT allungato quando la [] di questi fattori inferiore al 25% del normale. E' detto tempo parziale perch misura la generazione della protrombinasi solo per via intrinseca. Pu essere espresso in secondi o come PTT ratio cio rapporto tra il PTT in esame ed il PTT di un pool di plasmi normali PT: misura il tempo necessario alla formazione del coagulo di fibrina quando al plasma citratato del paziente si aggiungano tromboplastina tissutale e Ca++ Quindi il tempo di protrombina non dipende solo dalla [] di protrombina ma anche e soprattutto dalla concentrazione dei fattori VII, X, V ed in parte del fattore I. Anche il PT viene spesso espresso come Ratio, o pi correttamente INR (International Normalized ratio) dato dal valore del PT ratio elevato all' ISI (International normalized index) cio un valore numerico che tiene conto del reagente utilizzato Criteri diagnostici: Se risulta allungato solo il PTT si procede al dosaggio dei singoli fattori della via intrinseca, iniziando con VIII e IX. Se risulta allungato solo il PT, dopo aver escluso l'esistenza di anticoagulanti circolanti ci si orienta per un deficit congenito o acquisito di uno o pi fattori della via estrinseca e comune, interrogando sempre il paziente sulla eventuale assunzione di anticoagulanti orali. Se risultano allungati sia il PT che il PTT, si sospetter un'alterazione dei fattori della via comune, e si eseguir un tempo di trombina il cui allungamento potrebbe indicare una ipodis-fibrinogemia congenita o acquisita. L'eccesso di prodotti di degradazione del fibrinogeno o della fibrina (FDP) porterebbe ad una dg di CID o di iperfibrinolisi. PIASTRINOPENIE: N delle piastrine < 150000/mm3 che produce una sd emorragica abbastanza tipica con Porpora, epistassi, gengivorragie, menorragie. La gravit proporzionale alla gravit della piastrinopenia ed influenzata dal danno vascolare, dai deficit dei fattori plasmatici, dalle infezioni eccetera. La classificazione fisiopatologica divide le piastrinopenie in diversi gruppi: Primo gruppo (P. da ridotta produzione) in cui ridotto il numero dei megacariociti. Comprende: Aplasie Midollari: quelle selettive megacariocitiche sono anche dette Porpora amegacariocitica. Alcuni farmaci (clorpromazina) e l'alcol etilico riducono la piastrinopoiesi Neoplasie midollari: Nelle leucemie acute la piastrinopenia secondaria a megacariocitopenia la regola. Il num ridotto di megacariociti dipende dal mancato rifornimento di cellule. Infiltrazione neoplastica del midollo: linfomi maligni, carcinomi Il parenchima mieloide si

riduce e va incontro a Fibrosi Mieloftisi cui conseguono piastrinopenia, anemia e neutropenia di varia gravit. Secondo gruppo (P. da piastrinopoiesi inefficace) determina una piastrinopenia di grado variabile con numero di megacariociti normale o aumentato e con sopravvivenza piastrinica normale o moderatamente ridotta. Si osserva in corso di Anemia Megaloblastica, sd preleucemiche ed in rare forme familiari come: Sd di Wiskott-Aldrich = micropiastrinopenia + immunodeficenza + eczema. E' una sd familiare legata al cromosoma X Anomalia di May-Hegglin =mal a trasmissione aut dom con piastine giganti che mantiene una massa piastrinica totale normale Terzo gruppo (Piastrinopenie da aumentata distruzione) fa diminuire la sopravvivenza media delle piastrine immesse nel sangue periferico da 10 giorni circa fino a valori inferiori e si determina piastrinopenia la cui gravit direttamente proporzionale all'accorciamento della sopravvivenza ed inversamente proporzionale alla produzione (compenso) midollare. Frequenti ed importanti le p. da aumentata distruzione per cause extracorpuscolari nelle quali il meccanismo patogenetico comune di tipo immunologico, molto spesso ad eziologia ignota PORPORA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA Malattia acquisita ad ez ignota e patogenesi immune con piastrinopenia per aumento della distruzione periferica delle piastrine e numero aumentato o normale di megacariociti midollari. Pu essere acuta (esordio improvviso, decorso rapido, esito di guarigione), subacuta o cronica (esordio insidioso, decorso fluttuante, guarigione pi rara). La piastrinopenia legata all'attivit di IgG che agiscono come autoanticorpi fissandosi specificamente alla membrana piastrinica riconoscendo antigeni di membrana costituiti dalla GPIb, dalla GPIIb o dalla GPIIIa, fissandovi il complemento ed inducendo la blastizzazione dei linfociti in coltura alla presenza di piastrine autologhe. I macrofagi con recettori specifici per il frammento Fc delle Ig e per il complemento catturano e distruggono le piastrine circolanti sulla cui membrana sono adesi gli autoanticorpi. Si riduce cos la loro sopravvivenza che passa da 10 giorni ad alcune ore o pochi minuti. La milza ed il fegato sono la principale sede di distruzione, mentre la produzione piastrinica midollare pu essere variabilmente aumentata, normale o diminuita. Nella PTI cronica la patogenesi potrebbe anche essere passiva in seguito all'incontro della piastrina col complesso virus anticorpo. Oltre l'immunit umorale nella PTI anche l'immunit cellulo mediata abnorme. Clinica: sotto il nome di Morbo di Werlhof passa il quadro clinico di PTI pi frequente, che riguarda soprattutto le femmine rispetto ai maschi, con la forma acuta pi tipica dell'infanzia e dell'adolescenza. PTI acuta: Spesso preceduta di 2-4 settimane da una infezione virale. Sd che esplode dominata

dalla Porpora ma sono frequenti anche Epistassi e gengivorragie. Le condizioni generali sono buone e si rilevano i segni della sindrome emorragica e null'altro. Decorso rapido, guarigione entro 26 settimane nel 90% dei casi ed esito letale molto raro. PTI cronica: Esordio insidioso, in un paziente che presenta una lunga storia di epistassi, menorragia, gengivorragie, ecchimosi o altro. Esame clinico di buone condizioni, mai febbre, segni della sd emorragica cronica: petecchie, ecchimosi, pigmentazione bruna delle gambe di origine emosiderinica. La PTI cronica non guarisce quasi mai da sola anche se una malattia benigna. Lab: Piastine ridotte a <100000 con altre conte normali.Alla Biopsia midollare si vede un parenchima ricco di Megacariociti nella maggioranza dei casi. T. di emorragia allungato ma tests emocoagulativi normali.Volume piastrinico medio (normalmente di 9 3) aumentato a 12, ma presente anche in forme di PTI compensate. Test immunologici dimostrano gli autoanticorpi adesi alle piastrine nell'80% dei casi. Con metodiche radioisotipiche inoltre possibile stabilire se le piastrine marcate sono state distrutte prevalentemente a livello splenico, epatico o in entrambi. La Dg quindi posta per il reperto di piastrinopenia con aumentato o normale numero di megacariociti midollari. La sopravvivenza delle piastrine quando valutata sempre ridotta pi o meno severamente. Tp: Per la PTI acuta la guarigione spontanea e pu essere accelerata dai cortisonici. Per le PTI cronica si somministra Cortisone che anche a dosaggi mediobassi riduce notevolmente l'attivit macrofagica con riduzione della distruzione delle piastrine rivestite di autoanticorpi. L'inibizione macrofagica fa risultare sensibilmente aumentata la produzione piastrinica midollare. A dosi pi elevate i corticosteroidi hanno anche una evidente attivit immunosoppressiva con ridotta produzione di autoanticorpi. La tp cortisonica protratta ha per diversi effetti collaterali di immunosoppressione, gastrite, malattia ulcerosa, ipotrofia muscolare, osteoporosi, glaucoma. Quarto gruppo (piastrinopenie da aumentato consumo) In corso di CID (vedi pi avanti) Quinto gruppo (P. da emarginazione) Splenomegalie per sequestro ed emangiomi giganti

MALATTIE EMORRAGICHE DA DIFETTI PLASMATICI: Si distinguono in congenite ed acquisite. Le malattie congenite compaiono in et pediatrica ed hanno un ndi piastrine normale, con una sd emorragica di tipo plasmatico salvo che nel Vwf nel quale coinvolta la funzionalit piastrinica. Le malattie acquisite sono invece contrassegnate da una sindrome emorragica di tipo plasmatico, spesso associata a piastrinopenia e piastrinopatia di vario grado (Cirrosi epatica, Lupus, CID) Le pi importanti sono L'emofilia A, L'emofilia B e la CID. EMOFILIA A Malattia emorragica ereditaria recessiva correlata al cromosoma X in cui un codone di Arginina muta in un codone di STOP In questo caso il livello plasmatico di Fattore VIII cade fino a 0. Sono state identificate per oltre 80 mutazioni legate a quadri di gravit variabile. Tutti i figli maschi di soggetti emofiliaci sono normali, mentre tutte le figlie femmine sono portatrici del difetto. Lo stato di portatore o malato di Emofilia pu oggi avvenire mediante lo studio del polimorfismo dei frammenti di restrizione (RFLP) su piccole quantit di DNA ottenute dalla biopsia dei villi coriali tra la decima e dodicesima settimana di gravidanza. Clinica: Le numerose anomalie molecolari che possono coinvolgere il gene del FVIII determinano un quadro che ne fa diminuire l'attivit coagulante fino a un valore percentuale molto basso (tra l'1 ed il 4% si parla di emofilia moderata, sotto l'1% emofilia grave) causando un quadro di mancanza di un eccessivo sanguinamento in seguito a tagli o abrasioni, facilit di formazione di ecchimosi o ematomi, emartri o emorragie muscolari che comportano col tempo la comparsa di sequele estremamente invalidanti, come le Cisti Ossee (pseudotumori che spesso non sono dolorosi fino a che non comprimono dei nervi) L'ematuria e le complicanze neurologiche (emorragia intracranica) Lab: Tempo di Protrombina e ndi piastrine nella norma, tempo di protrombina parziale attivato allungato a seconda della gravit della malattia. Decorso, prognosi e tp: Il decorso e la prognosi sono legati alla quantit e qualit del deficit di Fattore VIII. Sono rari i decessi ma frequenti le condizioni di morbilit legate a ripetuti e recidivanti emartri. Per quel che riguarda la terapia vale come principio che gli emofilici devono evitare l'assunzione di farmaci che interferiscano con l'aggregazione piastrinica e devono evitare le iniezioni intramuscolari. Il trattamento, in caso di sindrome emorragica, deve essere instaurato il pi rapidamente possibile per contenere l'estenzione dell'emorragia e per evitare le complicanze. Nelle forme gravi si fa una tp sostitutiva con FVIII in quantit e frequenza adeguata e per un tempo sufficiente a seconda della gravit e della sede dell'emorragia. Il fattore VIII ha una emivita di 8-12 ore con una distribuzione prevalentemente intravascolare. La tp di mantenimento va proseguita per uno o pi giorni fino alla risoluzione dell'emorragia.

Per emorragie minori o moderate si pu non avere bisogno di alcuna tp soprattutto se l'attivit residua del FVIII. La tp antifibrinolitica controindicata invece nel trattamento dell'ematuria. In caso di interventi chirurgici bisogna predisporre una tp con FVIII prima e dopo l'intervento per assicurare la costanza dell'efficienza emostatica. Le complicanze pi temibili sono legate alla comparsa di allo-anticorpi anti FVIII. EMOFILIA B Malattia emorragica che si trasmette in modo recessivo con ridotta attivit coagulante del fattore IX, che vitamina K-dipendente ed costituito da una singola catena glicoproteica. L'emofilia B il risultato della carenza o dell'anomalia funzionale della molecola del FIX. La gravit clinica dell'emofilia B correlata all'attivit funzionale del FIX anche se la correlazione non stretta. Il Gene che codifica per la sintesi del FIX posto sul braccio lungo del cromosoma X. Ha le stesse modalit di trasmissione dell'emofilia A. Le portatrici sono clinicamente silenti tranne che nella sd di Turner. La clinica comprare quando l'attivit del FIX diventa inferiore al 25% della norma. Lab: Il PTT allungato, per la dg definitiva sempre indispensabile la determinazione dell'attivit coagulante del FIX, mentre il tempo di emorragia normale. Per fare dd tra Emofilia A e B si dosano i due fattori. La Tp la medesima di Emofilia A, il plasma va usato solo nelle sindromi emorragiche lievi, mentre i concentrati di complesso protrombinico contenenti FIX, protrombina, FVII e X vengono usati nelle forme moderate e gravi. MALATTIA DI VON WILLEBRAND La pi comune tra le coagulopatie congenite. Clinica secondaria alla riduzione delle due fondamentali funzioni del vWF cio l'attivit di supporto all'adesione piastrinica alle strutture vascolari danneggiate e dalla capacit di regolare la secrezione e la sopravvivenza del FVIII, attraverso la formazione con esso di complessi plasmatici. Ha trasmissione autosomica dominante ed causata da una deficienza o anormalit del fattore, prodotto da un gene nel cromosoma 12. Il vWf prodotto solo nelle cellule endoteliali e nei megacariociti e viene in parte contenuto nei granuli alfa delle piastrine. Quando viene liberato svolge un ruolo importante nell'adesione ed aggregazione piastrinica, perch possiede siti recettoriali per il colalgene e le GP della membrana piastrinica GPIb e GPIIb/GPIIIa Nella mVW il tempo di emorragia allungato e la clinica emorragica prevalentemente vasculopiastrinica. Clinica: Sd emorragica muco-cutanea con ecchimosi, epistassi, menometrorragie o sanguinamento successivo a traumi o in occasione di interventi chirurgici. Si prende in considerazione per qualsiasi sanguinamento sproporzionato o qualora non si ricordi il trauma scatenante. L'emostasi va studiata ripetutamente per poter definire la MvW anche in corso di sanguinamento moderato.

Laboratorio: Tempo di emorragia, tempo di tromboplastina parziale attivato, dosaggio dell'attivit coagulante del FVIII, dell'antigene del FvW, del cofattore ristocetinico e dell'aggregazione piastrinica indotta dalla ristocetina. Di solito uno o pi di questi test risultano alterati, ma in alcuni casi tutte queste indagini possono risultare nella norma. Per una corretta valutazione diagnostica si possono ripetere questi test per vedere le variazioni a distanza di tempo. Le modificazioni dei parametri sono: Tempo di emorragia allungato Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) allungato nella maggior parte dei pazienti. FVIII:C a livelli variabili, spesso ridotti nei pz con malattia pi grave. Antigene del vWF dosato con varie tecniche RIPA (Aggregazione piastrinica indotta da ristocetina): test alterato nel 60-70% dei casi Dosaggio del fattore ristocetinico: studia la capacit del vWF plasmatico di aggregare le piastrine in presenza di ristocetina impiegando piastrine normali lavate.. E' il test pi sensibile e specifico per la MvW Immunoelettroforesi crociata dell'antigene del vWFnper riconoscere e differenziare i diversi pesi molecolari dei multimeri del vWF La forma acquisita della malattia di Von willebrand una forma secondaria ad un altro processo morboso con sd emorragica in presenza di livelli variabili di attivit coagulante del FVIII e dell'antigene di vWF, tempo di emorragia prolungato e cofattore ristocetinico diminuito Tp: di solito si ha una sd emorragica lieve e la tp si rende necessaria solo dopo un trauma importante o in preparazione ad un intervento chirurgico maggiore. Lo scopo della tp quello di normalizzare il tempo di emorragia ed il FVIII:C ed incrementare cosi il livello plasmatico di vWF rimpiazzando le molecole funzionalmente inefficienti. Si ottiene questo risultato tramite la tp al Crioprecipitato che normalizza il tempo di emorragia dopo 4 ore dall'infusione mantenendo l'efficacia per circa altre 16 ore. Inoltre da una decina d'anni si usa la Desmopressina (DDAVP) che un analogo sintetico della vasopressina con attivit vasomotoria ridotta che evita per i pz i rischi infettivi associati ai crioprecipitati e sembra indurre il rilascio di vWF e FVIII dalle sedi di deposito. COAGULOPATIE ACQUISITE La maggiorparte dipendono da un difetto di sintesi epatica primitivo o secondario ad un deficit di vitamina K. Pi rare sono invece le coagulopatie acquisite dovute ad inibitori anticorpali e non dei f.della coagulazione e quelle da CID o iperfibrinolisi patologica

CID: Sd trombotico emorragica acuta, subacuta o cronica caratterizzata sempre da un aumento in circolo di monomeri di fibrina, fibrinopeptidi e fattori di degradazione del fibrinogeno/fibrina (FDP) e spesso da un deficit di piastrine, fibrinogeno, protrombina, dei fattori V, VIII, X e XIII, dell'antitrombina e della proteina C, con un meccanismo patogenetico innescato da vari fattori che spesso agiscono insieme. Quelli principalmente individuati finora sono: Liberazione di grandi quantit di materiale tromboplastinico (es in alcune pat ostetriche, grandi traumi, ustioni o neoplasie) Endotossine batteriche Complessi Immuni Shock

La CID quindi si pone pi che come una malattia come una complicanza non frequente di molte malattie diverse. Il consumo di piastrine e di fattori della coagulazione che si ha in queste malattie o condizioni patologiche, quando non sia compensato o rimpiazzato con velocit, conduce alla sindrome emorragica. La deposizione intravasale di coaguli di fibrina ad esempio determina occlusione vasale, alla quale si contrappone la fibrinolisi come fisiologico fenomeno di limitazione del danno. In questo modo per si formano grandi quantit di FDP che aggravano la sd emorragica inteferendo con la funzione piastrinica con l'azione della trombina e con la polimerizzazione della fibrina. Clinica: In forma acuta molto grave e comprende: Porpora, larghe ecchimosi, epistassi, gengivorragie profuse, sanguinamento della sede di iniezione intramuscolare ed EV, emorragie retiniche, emorragie del tubo digerente, macroematuria, emorragie genitali. Sopraggiunge rapidamente la morte o per emorragie del SNC o per rapida ed abbondante perdita di sangue o per necrosi dei parenchimi. La sindrome emorragica dellla CID acuta compare anche come complicazione improvvisa di altre malattie, e pu essere anche il primo segno rivelatore di una neoplasia maligna metastatica (es. leucemia acuta a promielociti) Lab: Alcuni test sono alterati costantemente, e sono: Test paracoagulazione (etanolo, solfato di protamina) FpA FDP e D-dimero

I test veramente diagnostici per la CID sono quelli che mettono in evidenza la presenza in circolo di un eccesso di monomeri di fibrina. Altri test (Conta piastrine, Fibrinogeno, Antitrombina, Proteina C) sono ridotti per il consumo ma si presentano in maniera incostante (stessa cosa dicasi per Tempo di Trombina e Tempo di Protrombina o PTT che sono incostantemente allungati) La dd di CID facile gi sul piano clinico, con piastrinopenia, ipofibrinogemia ed aumento di FDP.

La prognosi estremamente severa e la sd va diagnosticata e curata correttamente in poche ore. Sia la prognosi che la tp sono strettamente legate alla malattia scatenante la CID. Tp: Eziologica (tp chirurgica delle complicanze ostetriche, tp delle infezioni, tp dello shock, distruzione delle cellule neoplastiche). Per bloccare la coagulazione intravasale poi la tp eparinica concettualmente la pi indicata, ma bisogna evidenziare caso per caso E' tp di scelta nella porpora fulminante in una dose di 50-100 U/KG come carico iniziale. La tp sostitutiva consiste nella somministrazione dei fattori consumati a seconda del caso. La trasfusione con plasma fresco pu essere utile cosi come gli inibitori fisiologici della coagulazione (ANTITROMBINA e PROT C)