FARMACOLOGIA

parte 8

Differenza tra agonista e antagonista:

L’agonista ha affinità e attività intrinseca per il recettore; mentre l’antagonista ha solo l’affinità e occupa il
sito del recettore senza specificare una azione, non permette che il ligando naturale si leghi al recettore
perché occupa il recettore e quindi si ottiene un effetto opposto a quello che esplicherebbe il ligando
naturale.
L’agonista è agonista nei confronti del ligando endogeno e quindi si lega al recettore e ha affinità e attività
intrinseca e mima gli stessi effetti del ligando naturale.

Gli agonisti possono essere agonisti puri, agonisti parziali e agonisti-antagonisti.

- Gli agonisti puri hanno effetto massimale.
- Gli agonisti parziali hanno una riposta inferiore a quella del ligando. Il fatto che abbiamo una risposta
inferiore a quella che noi ci aspettiamo, perché noi ce la aspettiamo uguale, è dovuto al fatto che non si lega
a tutti i recettori presenti.
- Gli agonisti-antagonisti sono sia agonisti che antagonisti a seconda di quale recettore con cui si legano. Si
comportano da agonisti e antagonisti a seconda del recettore. Questo è un vantaggio.
Ad esempio gli oppioidi quando si comportano da antagonisti non si ha un effetto collaterale per esempio
l’effetto sulla depressione respiratoria, mentre quando si comportano da agonisti hanno l’effetto di farmaci
antidolorifici. Per esempio, sono agonisti su un recettore degli oppioidi che media il dolore e sono
antagonisti su quei recettori degli oppioidi che mediano gli effetti indesiderati. Non è che il farmaco è
costituito da più molecole.

Il farmaco è il principio attivo che noi utilizziamo, la specialità medicinale ha tutti gli eccipienti. La
formulazione è la forma compressa e granulata, ecc., quella che definisce la via di somministrazione.

Il farmaco non è un insieme di sostanze ma nella specialità medicinale possono anche esserci, oltre che
eccipienti e il principio attivo (farmaco), anche più principi attivi. Per esempio l’amoxicillina, la specialità
medicinale è l’augmentin. Ce ne sono tantissimi. Anche tutti i farmaci che pubblicizza per l’influenza,
farmaci antistaminici.
Il farmaco è una molecola, è un principio attivo e poi la specialità medicinale può contenere varie sostanze.

L’antagonista può essere competitivo e non competitivo. È competitivo con il ligando naturale e dipende
dalla concentrazione del farmaco antagonista. Se noi vogliamo l’azione dell’antagonista dobbiamo
aumentare la dose dell’antagonista competitivo. Lo possiamo volere in casi di overdose, dove l’antagonista
deve spiazzare l’agonista.

Modulatori – le benzodiazepine aumentano la frequenza di apertura del canale per il cloro. Non è che
vanno ad estrinsecare un nuovo effetto, ma modulano un effetto che già c’è e che è mediato dal GABA. Il
GABA agisce sul suo recettore e fa aprire i canali del cloro. Le benzodiazepine aumentano la frequenza con
cui questi canali si aprono.
C’è una differenza tra azione farmacologica ed effetto farmacologico.
L’azione farmacologica è l’attività intrinseca del farmaco; mentre l’effetto farmacologico è l’effetto finale
che si ottiene.

AZIONE FARMACOLOGICA

Le cellule comunicano tra loro e rendono possibile ogni attività funzionale all’interno del nostro organismo.
La segnalazione tra una cellula e l’altra può essere di due tipi:
- Segnalazione diretta cellula-cellula
- Segnalazione indiretta attraversa un neurotrasmettitore

Segnalazione indiretta:
- mediatore chimico locale
- ormone
- neurotrasmettitore

La segnalazione è detta indiretta perché è mediata da una sostanza che può essere un neurotrasmettitore o
un ormone.

Il TSH agisce sulla tiroide e viaggia attraverso i vasi e fa un percorso più lungo. Il sito di azione tra l’ipofisi e
la cellula bersaglio sono molto distanti. Il TSH va ad agire sulla cellula. Nella cellula agiscono sui recettori.

Ad esempio, una sinapsi è costituita da un neurone presinaptico, spazio sinaptico e la cellula postsinaptica.
Qui arriva l’impulso. Si libera il neurotrasmettitore e va ad agire sul recettore posto sulla membrana post-
sinaptica.

Gli ormoni sono liposolubili e quindi devono attraversare la membrana biologica e spesso anche la
membrana nucleare perché alcuni agiscono all’interno del nucleo.

Quindi per esempio ci può essere una differenza di localizzazione del recettore.

RECETTORI

I recettori di membrana si distinguono in recettori ionotropi o metabotropi.

Gli altri recettori, come per esempio i recettori per gli ormoni, si chiamano i recettori intracellulari.

I recettori intracellulari trasducono il segnale portato da sostanze molto lipofili, possono entrare all’interno
della cellula ed esplicare la loro azione farmacologica.

I recettori di membrana sono localizzati nella membrana plasmatica e sono:

- recettori canali (ionotropi)
- recettori legati alla proteina G (metabotropi)

I recettori canali delimitano un canale. Si ha il passaggio dello ione dall’esterno all’interno della cellula
attraverso il canale.
 - RECETTORI DI MEMBRANA

Trasducono il segnale portato dai mediatori idrofilici (neurotrasmettitori classici e peptidici, fattori di
crescita, citochine, ecc.).
Trasducono il segnale generando modificazioni biofisiche e biochimiche della cellula.

I recettori trasducono il segnale portato da mediatori chimici anche idrofili e generano modificazioni
biofisiche e biochimiche della cellula.

Come fanno i mediatori idrofilici ad entrare nella cellula o ad agire sul recettore?
Un farmaco per essere assorbito deve essere lipofilico, quindi una volta arrivato al torrente circolatorio
viene distribuito agli organi e deve arrivare alle cellule. Però alcuni farmaci sono idrofilici e quindi avranno
degli aiuti. Ci sono tanti meccanismi di trasporto che possono far arrivare il farmaco alla cellula, a parte
quelli sintetizzati direttamente dal nostro organismo.
Tutto quello che diciamo è legato alla farmacocinetica di tutte le sostanze presenti nel nostro organismo.
Non è che i neurotrasmettitori e i loro agonisti sono completamente slegati da tutto quello fatto fino ad
ora.

Come mai parliamo di neurotrasmettitori e mediatori idrofilici?

Gli agonisti sono agonisti dei ligandi endogeni. Qui stiamo parlando di ligandi endogeni (neurotrasmettitori,
citochine, ecc.). Avranno una struttura simile alla struttura dei neurotrasmettitori endogeni. Se qua
parliamo di mediatori chimici idrofilici anche quelli che noi dobbiamo introdurre saranno idrofilici perché
esistono dei farmaci che sono idrofilci e farmaci che non sono completamente liposolubili.

Abbiamo parlato di idrofilia e liposolubilità, ma ci sono anche farmaci che non hanno queste caratteristiche
e vengono trasportati per diffusione facilitata o trasporto attivo quindi con dispendio di energia.
La maggior parte dei farmaci sono lipofili. Abbiamo parlato di queste sostanze e di quelle che introduciamo
dall’esterno che sono simili alle strutture endogene.

I recettori di membrana si dividono in 4 famiglie:

1) Recettore canale (ionotropo, eventi veloci)
2) Recettori accoppiati alle proteine G
3) Recettori dotati di attività tirosin-chinasica intrinseca
4) Recettori dotati di attività guanilato-ciclasica intriseca (che negli esseri superiori non sono molto
numerosi)

Per quanto riguarda la differenza tra recettori ionotropi e metabotropi, nel recettore ionotropo è delimitato
da un canale all’interno del quale passa uno ione (positivo o negativo) che va dall’esterno all’interno della
cellula. Il farmaco si lega al recettore, si apre il canale e passa lo ione legato a quel recettore.
Per i recettori metabotropi il discorso è complicato. Il farmaco si lega al recettore di membrana, si attiva
una proteina G che può essere di tipo inibitorio o eccitatorio. Attiva degli enzimi che fanno aumentare o
diminuire dei secondi messaggeri per avere l’effetto farmacologico.

RECETTORI CANALE

Sono dei complessi macroproteici transmembranari che formano un canale ionico (aperto dal legame con il
neurotrasmettitore o con farmaci agonisti)

La loro attivazione determina dei rapidi cambiamenti delle concentrazioni ioniche intracellulari e del
potenziale elettrico transmembranario.
Tra i recettori canale i più importanti sono:

- Recettore nicotinico

Legato all’acetilcolina. Oltre al recettore nicotinico abbiamo il recettore muscarinico. È un tipo di recettore
metabotropo.

- Recettore GABAA

Esistono tre recettori GABA. Il neurotrasmettitore che si lega al recettore GABA A è l’acido gamma-
amminobutirrico che è un neurotrasmettitore inibitorio.

- Recettori per la glicina

- Recettori ionotropi per il glutammato

Il neurotrasmettitore è di tipo eccitatorio. I recettori per il glutammato ne esistono 3: NMDA legato allo
ione calcio, MPA e cainato che invece sono recettori di altro tipo.
Il recettore per poter essere attivato dal neurotrasmettitore o dai suoi agonisti ha bisogno che sia legato la
glicina nel recettore e il magnesio nella forma +2.

- Recettore 5-HT3 per la serotonina

1. RECETTORE NICOTINICO

È costituito da 5 subunità e delimito un canale. L’acetilcolina si lega

alle due subunità alfa, il canale si apre e gli ioni Na possono entrare
all’interno della cellula.

L’acetilcolina si lega con due molecole alle due subunità alfa e

permette il passaggio del sodio dall’esterno all’interno.

Ci sono altri canali del sodio, i canali voltaggio-dipendenti

Se inibisco i canali sodio voltaggio-dipendenti il potenziale d’azione

non si ha e quindi l’impulso non si propaga.
Quali farmaci possono inibire questi canali e quindi inibiscono la
conduzione? Gli anestetici locali bloccano la conduzione.

La depolarizzazione è un effetto. Il processo si chiama sinapsi. Nella sinapsi abbiamo la trasmissione

sinaptica.

Gli anestetici locali bloccano la conduzione e NON la trasmissione sinaptica.

La trasmissione sinaptica è un’altra cosa ed è mediata da un neurotrasmettitore.

L’acetilcolina si lega alle due subunità alfa del recettore nicotinico e apre i canali del sodio in direzione
esterno-interno. Entra il sodio e si raggiunge il potenziale soglia. Il potenziale aumenta. Quando si
raggiunge la soglia (-30 mV) poi arriva a 0 mV quando c’è l’equilibrio tra il sodio che entra e il potassio che
esce. Il potassio esce per gradiente elettrochimico, perché ci deve essere equilibrio tra l’interno e l’esterno
della cellula e perché deve ritornare il potenziale iniziale se no le cellule sarebbero ipereccitate.
I recettori canale mediano delle attività molto veloci mentre i recettori metabotropi mediano delle attività
molto lente perché ci sono una successione di azioni che richiedono molto più tempo.

La depolarizzazione della placca motrice ed eccitabilità cellulare: l’acetilcolina permette la contrazione

muscolare.

Nei malati di Parkinson diminuisce la dopamina. I sintomi degli ammalati di Parkinson sono i tremori, hanno
bradicinesia, rigidità muscolare e tra i vari farmaci che vengono somministrati sono gli inibitori delle MAO
perché in realtà si ha uno squilibrio tra fibre colinergiche e fibre dopaminergiche e quindi questo squilibrio
crea, tra le varie cause che sono tante e non si conoscono, questo squilibrio si pensa che crei dei sintomi
tipici dei malati di Parkinson. Anche il fatto di avere troppa acetilcolina o il fatto che manchi l’equilibrio tra
un neurotrasmettitore e un altro crea dei sintomi seri che condizionano la vita dei pazienti.

Si chiamano recettori nicotinici il recettore per l’acetilcolina perché anche la nicotina si lega a questi
recettori. La nicotina è presente nel tabacco ed è stato studiato attraverso l’azione della nicotina su questi
recettori, per questo il recettore si chiama nicotinico.

Tra le tossine che agiscono sul recettore nicotinico dell’acetilcolina e tra le tossine utilizzate in
elettrofisiologia:
- beta-bungarotossina (BuTx)
- Tetrodotossina

L’alfa-bungarotossina si lega reversibilmente ai recettori nicotinici, quindi l’acetilcolina non si può legare. È
una tossina bio del veleno del serpente che si lega in modo irreversibile ai siti dell’acetilcolina impedendo il
legame dell’acetilcolina sul recettore nicotinico e quindi si muore perché la tossina blocca tutti i muscoli,
anche quelli respiratori.

2. RECETTORE CANALE GABAA

Il recettore canale GABAA costituito da due subunità α, due β e una γ e delimita al suo interno un canale per
il cloro. Su questo recettore sono presenti siti allosterici differenti: un sito per il GABA, il suo
neurotrasmettitore; uno per il benzodiazepine; uno per i barbiturici; e pare ci sia un sito per l’etanolo.

I barbiturici e le benzodiazepine sono come modulatori. Sono classificati come farmaci ipnotici, ossia
inducono il sonno; sono ansiolitici; hanno una azione farmacologica molto importante e sono usati anche
per questo; sono antiepilettici.

Come agiscono?
Il GABA si lega al recettore nel suo sito di legame e una volta legato si lega la benzodiazepina che si ha così
l’esplicazione di una maggior frequenza di apertura del canale per il cloro e quindi si esplica l’azione
ipnotico, ansiolitico e antiepilettico.
Considerando il grafico della concentrazione del farmaco nel tempo, a differenza dei barbiturici, le
benzodiazepine hanno sempre bisogno del GABA, quindi quando i siti del GABA sono saturi le
benzodiazepine non agiscono più e quindi anche se noi aumentiamo la dose non hanno alcun effetto.
Quindi all’aumentare della dose della benzodiazepina ad un certo punto si raggiunge un plateau e oltre
quel plateau non si può andare perché probabilmente non viene più sintetizzato il GABA. Ad un certo punto
non c’è più GABA e non si può andare oltre quel plateau.

Anche se si accumulano, le bezodiazepine non agiscono perché se non c’è il GABA anche se si accumula non
va oltre il plateau. Oltre il plateau non si può andare.
Se si prende una dose eccessiva di barbiturici e una dose eccessiva di benzodiazepine, per le
benzodiazepine oltre quella soglia non si va perché non c’è più possibilità del legame del GABA sul
recettore, quindi non si va oltre quella soglia. Quella soglia è comunque seria e grave però è importante
sapere che le benzodiazepine sono un po’ più sicuri dei barbiturici perché i barbiturici con l’aumentare della
concentrazione aumenta anche l’azione fino ad arrivare al coma e alla morte.
Le benzodiazepine sono GABA-dipendenti.
I barbiturici sono stati un po’ soppiantati nella nostra epoca dalle benzodiazepine. Alcuni barbiturici
vengono utilizzati nelle anestesie generali.

3. RECETTORI CANALE PER IL GLUTAMMATO

Il recettore NMDA si distingue dagli altri recettori canale perché, per essere permeabile agli altri deve essere
in stato di depolarizzazione (blocco da mg2+) ed essere contemporaneamente attivato dalla glicina.

Un altro dei recettori canale è uno dei recettori per il glutammato, ossia l’NMDA legato ai canali del calcio.
Ha una struttura un po’ diversa rispetto a quelle viste fino ad ora anche se è limitato anch’esso dalle varie
subunità, però delimita un canale per lo ione calcio. Per poter funzionare, però, deve legare il glutammato
sul recettore NMDA e deve essere presente la glicina legata al recettore corrispondente per la glicina che
sono dei siti diversi e in più il magnesio deve essere nel suo stato di ossidazione +2. Se uno di queste cose
non succede, anche se si lega il glutammato al recettore non si ha l’azione farmacologica.
Quindi in questo caso si ha l’entrata del calcio dall’esterno all’interno della cellula.

Ci sono vari sottotipi per il recettore del glutammato (NMDA, AMPA e cainato) e recettori metabotropi.
Il glutammato è il maggiore neurotrasmettitore di tipo eccitatorio. È presente in vari siti del sistema
nervoso centrale: corticotalamico, corticospinale, ecc.

È sintetizzato tramite la glutammina negli astrociti. Gli astrociti sono cellule gliali e i neuroni sono
intramezzati nella glia. La glia è costituita da astrociti, oligodendrociti e microglia. È un sistema di
protezione e di barriera, di nutrizione soprattutto di tutti i neuroni.

La glia in questi ultimi anni ha assunto una notevole importanza perché si pensa che molte malattie
neurodegenerative siano dovute a un malfunzionamento della glia. Un po’ di tempo fa sono stati fatti dei
trapianti di glia sui malati Parkinsoniani per capire se i neuroni dopaminergici potevano essere protetti da
una aggiunta di glia. Anche se poi questo processo è molto complesso.

Non ci sono stati degli esperimenti che hanno portato a esiti che possono essere considerati positivi perché
c’è un rigetto e poi all’interno del sistema nervoso centrale c’è tutta una azione che non permette alla glia
di esplicare la sua azione in toto. Però è molto interessante la sua funzione perché non è solo quella trofica
o di protezione dei neuroni o formare un letto su cui i neuroni sono adagiati.

Il glutammato ha un ruolo per la conoscenza e la memoria. È un neurotrasmettitore a tutti gli effetti ed è un

neurotrasmettitore che ha una elevata citotossicità se aumenta nel nostro sistema nervoso centrale.

4. RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G

I recettori accoppiati alle proteine G sono costituiti da 7 domini transmembrana che attraversano la
membrana plasmatica con un gruppo amminico all’esterno della membrana e ad un gruppo carbossilico
all’interno della membrana.

Mediano azioni lente rispetto a quelle viste prima. Sono regolate da proteine G che possono essere
eccitatorie o inibitorie. Una volta che il ligando endogeno si lega al recettore vengono attivate le proteine G.
Quindi la proteina G non è che viene attivata in alcuni casi e in altri no, viene sempre attivata nei recettori di
tipo metabotropo però può essere eccitatoria o inibitoria.

Le proteine G sono tantissime e sono costituite da subunità α, β e γ e per essere attivate devono idrolizzare
il GTP in GDP e una volta avvenuta l’idrolisi della GTP si ha l’attivazione della proteina.

Il GTP si idrolizza in GDP, la subunità α con il GTP attaccato si stacca dalla proteina G e quindi si ha
l’attivazione verso l’azione farmacologica.

Quello che succede è che il ligando endogeno si chiama primo messaggero, si lega al recettore, attiva la
proteina G di tipo eccitatorio o inibitorio e attiva un secondo messaggero attraverso l’aumento di
produzione di enzimi oppure alla diminuzione di produzione di enzimi a seconda che la proteina G sia
eccitatoria o inibitoria.

Quindi attiva:
- Adenilato ciclasi con formazione di AMP ciclico
- Guanilato ciclasi con formazione di GMP ciclico
- Fosfolipasi C con secondi messaggeri come diacilglicerolo e inositolo trifosfato

Questi enzimi possono inibire o aumentare la concentrazione dei secondi messaggeri.

Questi secondi messaggeri li abbiamo visti nella immunologia nel meccanismo di attivazione dei linfociti T.
l’inositolo trifosfato ha il compito di aumentare i livelli del calcio all’interno della cellula o favoriscono
l’entrata del calcio dall’esterno oppure tramite l’apertura dei depositi all’interno della cellula.

Un aumento di GMPciclico induce vasodilatazione. Infatti l’aumento del GMPciclico normalmente si ha nel
viagra.

La tox colerica legandosi ad una delle regioni della subunità alfa coinvolte nell’idrolisi del GTP, inibisce
l’attività GTPasica che rimane “bloccata” nella sua forma attiva. Si avrà una stimolazione persistente
La tossina colerica potrebbe legarsi ad una delle regioni della subunità α e a quel punto si avrà una
stimolazione persistente dell’adenilato ciclasi con un aumento della produzione di AMP-ciclico. L’aumento
della produzione di AMP-ciclico induce una perdita di elettroliti ed acqua da parte delle cellule intestinali
con una grave disidratazione che può portare anche alla morte.

Gli eventi all’interno della cellula che sono evocati dai secondi messaggeri sono tantissimi. Quelli meglio
conosciuti sono quelli mediati dall’attivazione di enzimi che si chiamano protein chinasi che sono capaci di
trasferire gruppi fosfato.

Le famiglie di protein chinasi sono tante, ad esempio:

- La protein chinasi A è attivata dall’AMP-ciclico
- La protein chinasi C è attivata dal diacilglicerolo
- Una chinasi calcio-calmodulina dipendente

La fosforilazione delle proteine serve per attivarle o non attivarle. Alcune proteine sono attivate nelle
fosforilazione e altre che sono fosforilate nella forma inattiva.

L’AMPciclico sintetizzato dall’enzima adenilatociclasi viene continuamente metabolizzato da delle

fosfodiesterasi. I farmaci ceh inibiscono l’attività dell’enzima fosfodiesterasi inducono un aumento
dell’AMPciclico e quindi possono potenziare l’azione dell’AMPciclico anche senza partire dalla cascata,
quindi senza partire dal legame con il primo messaggero e recettore.

Ci sono vari steps su cui i farmaci possono agire. Per aumentare la concentrazione di alcune sostanze
possiamo inibire l’enzima che li metabolizza, come in questo caso.

- Beta- adrenergici

Si ha un aumento dell’attività della adenilato ciclasi, quindi stimolazione dei recettori β-adrenergici (β 1 e β2),
che si trovano sul cuore, nei bronchi.

- D1 per la dopamina
- H2 per l’istamina

I recettori anti-H2 e anti-H1 sono antistaminici possono essere presenti nei bronchi.

- 5HT1 per la serotonina

Si ha diminuzione dell’attività dell’adenilato ciclasica con stimolazione dei recettori α 2-adrenergici, oppioidi
e muscarinici.

I recettori con attività tirosin-chinasica mediano l’azione di alcuni fattori di crescita:

- NGF, è un fattore di crescita nervoso che permette la differenziazione delle cellule.

MODULAZIONE DELLE RISPOSTE RECETTORIALI

Le cellule modulano la capacità di trasdurre il segnale attraverso dei meccanismi di desensibilizzazione che
è un meccanismo che induce la riduzione della capacità di un recettore di trasdurre il segnale anche se
l’agonista si è legato al recettore.
Possono essere di due tipi:
- Up-regulation
- Down-regulation

La down-regulaion è una diminuzione che può essere dovuta ad una diminuzione del numero dei recettori
dovuto ad una diminuzione della biosintesi o all’aumento della degradazione dei recettori.
La up-regulation è l’esatto opposto.