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ミノサイクリン

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ミノサイクリン
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
法的規制
薬物動態データ
生物学的利用能100%
代謝肝
半減期11-22 時間
排泄おもに糞便排泄, 一部腎排泄
識別
CAS番号
 10118-90-8
ATCコード J01AA08 (WHO) A01AB23 (WHO)
PubChem CID: 24960
DrugBank APRD00547
ChemSpider 16735907
KEGG D05045
化学的データ
化学式C23H27N3O7
分子量457.477
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ミノサイクリン塩酸塩（ミノサイクリンえんさんえん、minocycline hydrochloride）、またはミノサイクリン（minocycline）は、広域スペクトル性のテトラサイクリン系抗生物質である。抗菌スペクトルは他のテトラサイクリン系抗生物質よりも広い。抗菌性は静菌的である。生体内半減期が長いため、血漿中濃度は他の水溶性テトラサイクリン系抗生物質よりも2〜4倍高く保たれる（150mgを16回投与した後、24〜48時間後における活性強度をテトラサイクリン250mgのものと比較した）。ミノサイクリンは米国のレダリー・ラボラトリーズ（後のワイス→ファイザー）により発見され、米国でミノシン（Minocin）[2]、日本でミノマイシン(ファイザー製造販売)の商標名で販売されている。

特徴

ミノサイクリンの150mgカプセル。

ミノサイクリンは、テトラサイクリン系抗生物質の中でも第一選択となることが多い。これはドキシサイクリンと並び体内半減期が長いため、1日の服薬回数が少なくて済むことと、古いテトラサイクリン系抗生物質に対する耐性菌にも効果が期待できるためである。

主な適応症として尋常性ざ瘡(ニキビ)及び他の皮膚感染症ならびにライム病の治療に用いられる。これは、服薬が1回1錠（又は1カプセル）を1日2回（計100mg）で済み、1日に4回服薬する必要のあるテトラサイクリンやオキシテトラサイクリンよりも患者の負担が少ないからである。 海外では徐放剤も流通しており、1日1回の服薬で済むこともある。

ミノサイクリンは、髄膜炎菌に対する活性も有するなど、他のテトラサイクリン系抗生物質と比較しても幅広い抗菌スペクトルを有するが、予防薬としての投与は、副作用（めまい、光線過敏）の問題や、耐性のつきやすさのために現在は勧められていない。

ミノサイクリンは、β-ラクタム系抗生物質に対する耐性菌にも効果があることがあり、一部のMRSA感染による症状を治療するのに用いられたり、β-ラクタム耐性アシネトバクターによる疾患を治療するのに用いられたりすることもある。

他の適応症については、テトラサイクリン系抗生物質およびオキシテトラサイクリンとほぼ同じであるため、これらの記事を参照されたい。

使用時における注意

大部分のテトラサイクリン系抗生物質（ドキシサイクリンは例外とする）とは異なり、ミノサイクリンは腎不全の場合でも使用されることがありうる。しかし全身性エリテマトーデスを引き起こす可能性もある[3]。ミノサイクリンは自己免疫性肝炎を引き起こすきっかけになることもありうる[4]。

また、ミノサイクリンは、ほかのテトラサイクリン系抗生物質よりも高い頻度で、突発性頭蓋内圧亢進という症状を引き起こしうる。この症状の初期兆候としては、頭痛、視野の揺らぎ、めまい、嘔吐、混乱がある。脳浮腫や自己免疫性関節リウマチも、まれに現れうるミノサイクリンの副作用である[5]。

ミノサイクリンは、他のテトラサイクリン系抗生物質と同様、使用期限を過ぎると危険性が生じてくる。ほとんどの処方薬は、使用期限を過ぎると薬効が弱まっていくのみであるが、テトラサイクリン系抗生物質は時間が経つに連れ、カプセル剤内に含まれるある種の化学物質の分解によって毒性が生じるようになる。もっとも、このことは先進国で製造される医薬品では問題になることはない。製造時期が古くて使用期限の切れたテトラサイクリン系抗生物質は、腎臓に重大な障害を起こす可能性がある。

ミノサイクリンの吸収は、カルシウムや鉄剤と同時に服用すると減弱する。ほかのテトラサイクリン系抗生物質とは異なり、ミノサイクリンは、たしかに吸収量をやや弱めはするものの、牛乳などのカルシウムの豊富な食品と同時に服用されることがある[6]。

2007年11月23日付のサイエンスのニュース記事によれば、ALS（筋萎縮性側索硬化症）の患者にミノサイクリンを投与することは危険であるとされている。ミノサイクリンを服薬した患者はプラセボを服薬した患者よりも衰弱するのが早かった。現時点ではこの副作用の機序は不明である。コロンビア大学の研究者によると、服薬量が多いからといって服薬量が少なかった患者よりも容態が悪化したわけではないため、この副作用は用量依存性ではないと考えられる[7]。

ミノサイクリン服薬時は、長時間または過剰の直射日光を浴びるのを避けるべきである。

ミノサイクリンは他のテトラサイクリン系抗生物質と同様に小児に対しては第一選択とならない。これは特に8歳未満の小児において歯牙の着色・エナメル質形成不全、また、一過性の骨発育不全などを起こす可能性があるためである。しかしながら耐性等の問題で本剤以外に選択肢がない場合は例外となりうる。

副作用

ミノサイクリンは腹痛、下痢、目眩（女性で顕著）、落ち着きのなさ、傾眠、口内炎、頭痛、嘔吐を引き起こす可能性がある。光線過敏症を増悪させる。また狼瘡の原因とされることもある。経口避妊薬の効果を減弱させる可能性がある[8]。

ミノサイクリンを延長期間以上にわたって長く使用していると、皮膚が灰青色になったり、歯が着色したりする可能性がある。稀ではあるが重大な副作用には、発熱、眼や皮膚の黄変、腹痛、咽頭炎、視覚症状、離人症を含む精神症状が挙げられる[9][10]。

12年間、放出調整カプセルのミノサイクリンを1日1回100mg服薬していたと75歳女性の文献がある。この文献では皮膚の色素沈着は、通常3ヶ月から始まると記述している[11]。

脂溶性であるため組織移行性が高く、脳や甲状腺、前立腺への浸透性も高い。水や尿中への溶解性が低く、水溶性テトラサイクリンと比較して尿排泄率が低い。甲状腺癌との因果関係は肯定的意見と否定的意見がある[12]。

睡眠の質に影響を与え、睡眠障害を引き起こすことがある[13]。多くの目眩は血中濃度消失に伴って軽快するが、長時間に続くことを完全に否定されたわけではない。オピオイドとの相互作用試験に於いて、単剤でも呼吸機能に影響を与えた[14]。血中酸素飽和度に影響を与え、チアノーゼが起きることがある。

他のテトラサイクリン系抗生物質には無くてミノサイクリンに特有の副作用には、めまい、運動障害、耳鳴といった前庭障害がある。この副作用は男性よりも女性に格段に起きやすく、ミノサイクリンを服用している女性の50-70%に発症する。こういったかなり発症率が高くまた不快な副作用があるため、ミノサイクリンは女性患者に投与されることは滅多にない[15]。

アレルギー反応の症状として発赤、瘙痒、むくみ、激しいめまい、呼吸困難があることもある[9]。ミノサイクリンによって突発性頭蓋内圧上昇が起きた報告も成されている。

ニキビ治療薬として

色素沈着は総累積投与量が70g以上で起こりやすくなる。[16]。

システマティック・レビューでは、有効な治療法であることが示されたが、他の一般的なニキビ治療法よりも優れている証拠は無かった。ミノサイクリンとドキシサイクリンがより重篤な有害作用と関連していることが示唆された。第一線での治療法として正当化できる、信頼性のある根拠は見つからなかった。他のテトラサイクリン系抗生物質と比較して安全性に懸念が残る[17]。

公益社団法人日本皮膚科学会の尋常性痤瘡治療ガイドラインでは、上記文献[17]を根拠に「強く推奨する」としている。[18]。

白血球数（好中球）に影響することがあり、急性熱性好中球性皮膚症が起こることがある。2015年から各社添付文書に追加された[19]。

その他の適応症

抗炎症作用と神経保護作用

近年の研究結果では、ミノサイクリンが、神経変性疾患、とくに多発性硬化症、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病[20]といった一連の神経変性疾患に対して、神経保護と抗炎症作用を示しうることが報告された[21][22][23]。

ミノサイクリンの神経保護作用には、脳の老化に関係している炎症酵素の5-リポキシゲナーゼ阻害作用[24]がかかわっている可能性があり、アルツハイマー症患者への適用が研究されている[25]。ミノサイクリンは、エイズ患者のトキソプラズマ症に対する "土壇場"治療薬としても使用されている。ミノサイクリンは筋萎縮性側索硬化症やハンチントン病のモデルマウスで神経保護作用を示し、またヒトで2年間以上にわたってハンチントン病の経過を安定させることも示された。

抗炎症薬としては、ミノサイクリンは、炎症を起こす前のサイトカインの出力を抑制することによって腫瘍壊死因子 (TNF-α) のはたらきを減弱させ、これにより細胞のアポトーシスを阻害する。この効果は、活性化T細胞と小膠細胞へミノサイクリンが直接作用することによってもたらされ、その結果、T細胞の小膠細胞との連絡能力を減衰させ、T細胞-小膠細胞シグナル伝達によるサイトカインの産生を減少させる[26]。ミノサイクリンは、NF-κBの核内転写を阻害することにより、小膠細胞の活性化も抑制する。

ミノサイクリンの神経保護作用は、その抗炎症能とは無関係に機能すると考えられている[27]。

最近の研究で、24か月間にわたる非盲検のミノサイクリン治療による、多発性硬化症の患者における臨床上および核磁気共鳴画像法 (MRI) および血清免疫分子に対するミノサイクリンの効果が報告された。研究に先立ち、患者らがやや高い割合で疾患を再発したものの、6か月めから24か月めまでのあいだ、再発は一例も起きなかった。12か月めから24か月めまでの間MRIでガドリニウム強調病変を有していた唯一の患者は、ミノサイクリンの投与量が半量にされた。インターロイキン-12の血中濃度は、高いとIL-12レセプタに拮抗作用を示しうるが、治療期間の18か月にわたり上昇し、水溶性血管細胞接着分子-1 (VCAM-1) の血中濃度と同様の傾向を示した。マトリックスメタロプロテアーゼ-9の活性は治療によって減衰した。この研究での臨床上およびMRI結果は、全身性免疫学的変化によって支持されたものであり、多発性硬化症におけるミノサイクリンのさらなる考察が待たれる[28][29][27][30]。

2007年の研究では、脳虚血発作を起こしてから24時間以内に200mgのミノサイクリンを5日間にわたり服用した患者では、プラセボを服用した患者と比較して、脳機能と発作の激しさが3か月以上にわたって改善されるという結果が出た[31]。

2013年、放射線医学総合研究所はラットで脳虚血による神経細胞のダメージをPET画像化し、ミノサイクリン投与によりダメージを抑えられたことが示唆されたとしています。[[2]]

抗精神病作用

基礎研究

ミノサイクリンはミクログリアに対して選択的に作用しM1分極を阻害すると考えられる[32]。

デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、MDMA、コカイン、オピオイドとの相互作用[33][34][35][36][14]。

ヒト健常者において、1日200mg投与で徐波睡眠が明らかに減少し、偽薬に変更後2回の夜も持続した[13]。

血中濃度の蓄積がある。女性で血中濃度が高くなる傾向がある[37]。

最高血中濃度が女性で約1.6倍、AUCが約1.4倍であるが、性差によるものではなく、体重差によるものと考えられる。 CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH

ミノサイクリンとドキシサイクリンは検出可能な濃度で血液脳関門及び血液眼関門を通過し、ミノサイクリンの方が平均で約3倍高濃度であった[38]。

臨床試験

世界各地で精神病治療薬として臨床試験が行われている[39]。

2013年からEU（欧州連合）でケンブリッジ大学など8つの研究機関で精神病に対する第3相の臨床試験が行われている [40]。

2014年6月までの、「PubMed・PsycINFO・Google Scholar・Cochrane Library databases」のRCTをメタ分析した結果では、PANSSの陰性症状スコアと総合スコアを低減し、副作用の錐体外路症状スコアがプラセボ群よりも低く、忍容性が良好であった[41]。

2014年、抗うつ薬としての臨床試験が行われている [42]。

非臨床試験

中枢神経に及ぼす影響[43]

比較

医薬品名 自発運動抑制（mg/kg）
リスパダール 0.05
トロペロン 0.10
ロナセン 0.30
エビリファイ 0.40
ミノマイシン 0.50
セレネース 0.90
エミレース 1.00
ジプレキサ 1.00
バルネチール 1.25
ニューレプチル 1.36
ヒルナミン 1.71
ルーラン 2.00
コントミン 7.00
セロクエル 50.00

商品名と入手方法

日本では以下の商標名で販売されている。

（ミノマイシン®錠100mgは2008年9月10日、長期保存品の溶出試験において承認規格に適合しない錠剤ロットがあり、原因が特定できないため同一製造条件で製造された使用期限内の全てのロットを自主回収した。[医薬品回収の概要（クラスII）]）


以下は後発品(ジェネリック医薬品)

  • 塩酸ミノサイクリン錠50「日医工」(日医工)
  • ミノサイクリン塩酸塩錠50mg「サワイ」(沢井製薬)
  • ミノサイクリン塩酸塩錠50mg「トーワ」(東和薬品)


ミノサイクリンの特許期限は既に切れているため、海外では以下の商標名で販売されている。

  • ミノマイシン (Minomycin)
  • ミノシン (Minocin)
  • ミノデルム (Minoderm)
  • シクリマイシン (Cyclimycin)
  • アレスチン (Arestin)
  • アカミン (Akamin)
  • アクネミン (Aknemin)
  • ソロディン (Solodyn)（ニキビ治療用）
  • ダイナシン (Dynacin)
  • セボミン (Sebomin)
  • ミノタブス (Mino-Tabs)
  • アクナミノ (Acnamino)


ストーンブリッジ・ファーマ（米国）はミノサイクリンと眼瞼洗浄剤とを合剤にした薬剤を、酒さや眼瞼炎の治療用途として販売している。

脚注

[脚注の使い方]
  1. ^ CARD=APRD00547.txt DrugBank: DB01017 (Minocycline)
  2. ^ [1]Lin, DW The Tetracyclines March 2005
  3. ^ Gough A, Chapman S, Wagstaff K, Emery P, Elias E (1996). “Minocycline induced autoimmune hepatitis and systemic lupus erythematosus-like syndrome”. BMJ 312 (7024): 169–72. PMID 8563540. http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/full/312/7024/169. 
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  8. ^ “MedlinePlus Drug Information: Minocycline Oral”. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682101.html 
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外部リンク

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