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== 歴史 ==
== 歴史 ==
はじめに Siglec の候補として見出されたのは[[マクロファージ]]表面の Sialoadhesin (Siglec-1/CD169) レクチン様接着タンパク質である<ref>{{Cite journal|last=Crocker P|year=1986|title=Properties and distribution of a lectin-like hemagglutinin differentially expressed by murine stromal tissue macrophages|journal=J Exp Med|volume=164|issue=6|pages=1862–75|DOI=10.1084/jem.164.6.1862|PMID=3783087|PMC=2188478}}</ref>。同時期に Ajit Varki らは、 CD22 (接着や活性化に関わる [[B細胞]] 表面タンパク）がシアル酸を認識する直接的な証拠を示した。その後、Crocker らによる Sialoadhesin のクローニングにより、CD22(Siglec-2)、 CD33 (Siglec-3)および ミエリン関連糖タンパク質 (MAG/Siglec-4) との[[相同性]]が示されたことから、"Sialoadhesin" ファミリーが提唱された。 その後、Varki が "Siglec" という名称を提唱し、I型 [[レクチン]]の一種であることを示した。以降、 この名称がこれら分子に関わる研究者のほぼすべてにより採用されている。CD33と非常に類似した構造の複数の Siglec (Siglec5-12) が[[ヒト]]で見つかっており、"CD33関連Siglecs" と呼ばれている<ref name="Crocker2001">{{Cite journal|last=Crocker P|year=2001|title=Siglecs in the immune system|journal=Immunology|volume=103|issue=2|pages=137–45|DOI=10.1046/j.0019-2805.2001.01241.x|PMID=11412300|PMC=1783234}}</ref>。Sialoadhesin, CD22, MAG, および Siglec-15 を含む一部の Siglec は[[マウス]]およびヒトで完全に保存されており、Siglec-8 、 Siglec-9はマウス、および[[ラット]]において [[相同|ホモログ]] を持つ（Siglec-F、および Siglec-E） ヒトがマウスよりも多様な Siglec を持つため、ナンバリングはヒトタンパクに基づく<ref name="Varki2006">{{Cite journal|last=Varki A|year=2006|title=Siglecs-the major subfamily of I-type lectins|journal=[[Glycobiology (journal)|Glycobiology]]|volume=16|pages=1R-27R|DOI=10.1093/glycob/cwj008|PMID=16014749}}</ref>。
はじめに Siglec の候補として見出されたのは[[マクロファージ]]表面の Sialoadhesin (Siglec-1/CD169) レクチン様接着タンパク質である<ref>{{Cite journal|last=Crocker P|year=1986|title=Properties and distribution of a lectin-like hemagglutinin differentially expressed by murine stromal tissue macrophages|journal=J Exp Med|volume=164|issue=6|pages=1862–75|doi=10.1084/jem.164.6.1862|pmid=3783087|pmc=2188478}}</ref>。同時期に Ajit Varki らは、 CD22 (接着や活性化に関わる [[B細胞]] 表面タンパク）がシアル酸を認識する直接的な証拠を示した。その後、Crocker らによる Sialoadhesin のクローニングにより、CD22(Siglec-2)、 CD33 (Siglec-3)および ミエリン関連糖タンパク質 (MAG/Siglec-4) との[[相同性]]が示されたことから、"Sialoadhesin" ファミリーが提唱された。 その後、Varki が "Siglec" という名称を提唱し、I型 [[レクチン]]の一種であることを示した。以降、 この名称がこれら分子に関わる研究者のほぼすべてにより採用されている。CD33と非常に類似した構造の複数の Siglec (Siglec5-12) が[[ヒト]]で見つかっており、"CD33関連Siglecs" と呼ばれている<ref name="Crocker2001">{{Cite journal|last=Crocker P|year=2001|title=Siglecs in the immune system|journal=Immunology|volume=103|issue=2|pages=137–45|doi=10.1046/j.0019-2805.2001.01241.x|pmid=11412300|pmc=1783234}}</ref>。Sialoadhesin, CD22, MAG, および Siglec-15 を含む一部の Siglec は[[マウス]]およびヒトで完全に保存されており、Siglec-8 、 Siglec-9はマウス、および[[ラット]]において [[相同|ホモログ]] を持つ（Siglec-F、および Siglec-E） ヒトがマウスよりも多様な Siglec を持つため、ナンバリングはヒトタンパクに基づく<ref name="Varki2006">{{Cite journal|last=Varki A|year=2006|title=Siglecs-the major subfamily of I-type lectins|journal=[[Glycobiology (journal)|Glycobiology]]|volume=16|pages=1R-27R|doi=10.1093/glycob/cwj008|pmid=16014749}}</ref>。


== 機能 ==
== 機能 ==
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=== シグナリング ===
=== シグナリング ===
多くの Siglec は免疫受容抑制性チロシンモチーフ (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif: ITIM) を細胞内領域に持ち、これによって免疫細胞の活性化を抑制する。 リガンドと結合すると Siglec は Src 相同性領域2 (SH2) ドメイン含有フォスファターゼ (SHP) 等の抑制性タンパクを ITIM 領域に動員する<ref name="Avril2004">{{Cite journal|last=Avril T|year=2004|title=The Membrane-Proximal Immunoreceptor Tyrosine-Based Inhibitory Motif is critical for the Inhibitory Signaling Mediated by Siglecs-7 and -9, CD33-Related Siglecs Expressed on Human Monocytes and NK Cells|journal=The Journal of Immunology|volume=173|pages=6841–6849|DOI=10.4049/jimmunol.173.11.6841|PMID=15557178}}</ref>。リガンド結合後、ITIM に含まれるチロシンがリン酸化され、SHPのような [[SH2ドメイン]]含有タンパクの結合領域として機能する。これにより細胞質タンパクが 脱リン酸化 され、活性化経路が阻害される。
多くの Siglec は免疫受容抑制性チロシンモチーフ (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif: ITIM) を細胞内領域に持ち、これによって免疫細胞の活性化を抑制する。 リガンドと結合すると Siglec は Src 相同性領域2 (SH2) ドメイン含有フォスファターゼ (SHP) 等の抑制性タンパクを ITIM 領域に動員する<ref name="Avril2004">{{Cite journal|last=Avril T|year=2004|title=The Membrane-Proximal Immunoreceptor Tyrosine-Based Inhibitory Motif is critical for the Inhibitory Signaling Mediated by Siglecs-7 and -9, CD33-Related Siglecs Expressed on Human Monocytes and NK Cells|journal=The Journal of Immunology|volume=173|pages=6841–6849|doi=10.4049/jimmunol.173.11.6841|pmid=15557178}}</ref>。リガンド結合後、ITIM に含まれるチロシンがリン酸化され、SHPのような [[SH2ドメイン]]含有タンパクの結合領域として機能する。これにより細胞質タンパクが 脱リン酸化 され、活性化経路が阻害される。


== ヒト-霊長類 Siglec ==
== ヒト-霊長類 Siglec ==
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| Siglec-3 (''CD33'')
| Siglec-3 (''CD33'')
|骨髄系細胞、単球
|骨髄系細胞、単球
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| ITIM
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|マクロファージ
|マクロファージ
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| ITIM
| ITIM
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|単球（チンパンジー）
|単球（チンパンジー）
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| Siglec-15
| Siglec-15
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| 組織マクロファージ
| 組織マクロファージ
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2020年1月25日 (土) 16:45時点における版

Siglec (シアル酸結合免疫グロブリン-タイプレクチン) はシアル酸と結合する細胞表面タンパク質である。 主に 免疫細胞 との表面に見られるI型レクチンの一種である。哺乳類では14種が見つかっており、細胞表面受容体-リガンド相互作用に基づき多様な機能を発揮する。

歴史

はじめに Siglec の候補として見出されたのはマクロファージ表面の Sialoadhesin (Siglec-1/CD169) レクチン様接着タンパク質である[1]。同時期に Ajit Varki らは、 CD22 (接着や活性化に関わる B細胞 表面タンパク）がシアル酸を認識する直接的な証拠を示した。その後、Crocker らによる Sialoadhesin のクローニングにより、CD22(Siglec-2)、 CD33 (Siglec-3)および ミエリン関連糖タンパク質 (MAG/Siglec-4) との相同性が示されたことから、"Sialoadhesin" ファミリーが提唱された。 その後、Varki が "Siglec" という名称を提唱し、I型 レクチンの一種であることを示した。以降、 この名称がこれら分子に関わる研究者のほぼすべてにより採用されている。CD33と非常に類似した構造の複数の Siglec (Siglec5-12) がヒトで見つかっており、"CD33関連Siglecs" と呼ばれている[2]。Sialoadhesin, CD22, MAG, および Siglec-15 を含む一部の Siglec はマウスおよびヒトで完全に保存されており、Siglec-8 、 Siglec-9はマウス、およびラットにおいて ホモログ を持つ（Siglec-F、および Siglec-E） ヒトがマウスよりも多様な Siglec を持つため、ナンバリングはヒトタンパクに基づく[3]。

機能

Schematic representation of the CD22 and B-cell receptor signalling process, showing the domain structure of CD22
CD22、およびB細胞受容体のシグナル経路模式図。pTyr: リン酸化チロシン

Siglec の主たる機能はシアル酸を含む糖鎖との結合である。 これらの受容体-糖鎖相互作用は細胞接着、シグナリングなどに使われる。 Siglec の機能は細胞での発現により制限される。 例えば、MAGは希突起膠細胞、および シュワン細胞 にのみ見られる一方、Sialoadhesinはマクロファージにのみ存在する。

多くの Siglec は短く、細胞表面から離れた分子に対しては機能しない。これにより、哺乳類細胞はシアル酸を含む糖鎖に覆われているにもかかわらず、他の細胞に接着することは防がれている。つまり、 Siglec の多くは同じ細胞上のリガンド (cis-リガンド） としか結合せず、同一細胞上の糖鎖が周囲に集合する。一つの例外は Sialoadhesin であり、16個の C2-Ig ドメインを持ち、他の細胞上のリガンド (trans-リガンド）と結合する。その他、MAG も trans-リガンドと相互作用することが示されている。

シグナリング

多くの Siglec は免疫受容抑制性チロシンモチーフ (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif: ITIM) を細胞内領域に持ち、これによって免疫細胞の活性化を抑制する。 リガンドと結合すると Siglec は Src 相同性領域2 (SH2) ドメイン含有フォスファターゼ (SHP) 等の抑制性タンパクを ITIM 領域に動員する[4]。リガンド結合後、ITIM に含まれるチロシンがリン酸化され、SHPのような SH2ドメイン含有タンパクの結合領域として機能する。これにより細胞質タンパクが 脱リン酸化 され、活性化経路が阻害される。

ヒト-霊長類 Siglec

名称 発現細胞
 シアル酸結合得意性
 C2-Ig ドメイン数 ITIM / 活性化部位
Siglec-1 (Sialoadhesin) マクロファージ α2,3>α2,6 16 なし
Siglec-2 (CD22) B細胞 α2,6 6 ITIM
Siglec-3 (CD33) 骨髄系細胞、単球 α2,6>α2,3[5] 1 ITIM
Siglec-4 (MAG) ミエリン α2,3>α2,6 4 なし
Siglec-5 好中球、単球 α2,3 3 ITIM
Siglec-6 栄養芽細胞 α2,6 2 ITIM
Siglec-7 NK 細胞 α2,8>α2,6>α2,3 2 ITIM
Siglec-8 好酸球 α2,3>α2,6 2 ITIM
Siglec-9 単球、好中球、樹状細胞 α2,3=α2,6 (prefers sulfated residues) 2 ITIM
Siglec-10 B細胞 α2,3=α2,6 4 ITIM
Siglec-11 B細胞 α2,8 4 ITIM
Siglec-12[6] マクロファージ なし
 2 ITIM
Siglec-13[7] 単球（チンパンジー）
Siglec-14 不明 α2,6 2 アルギニン
Siglec-15 不明 α2,6[8] 1 リシン
Siglec-16[9] 組織マクロファージ
Siglec-17 NK 細胞

参照文献

  1. ^ Crocker P (1986). “Properties and distribution of a lectin-like hemagglutinin differentially expressed by murine stromal tissue macrophages”. J Exp Med 164 (6): 1862–75. doi:10.1084/jem.164.6.1862. PMC 2188478. PMID 3783087. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2188478/. 
  2. ^ Crocker P (2001). “Siglecs in the immune system”. Immunology 103 (2): 137–45. doi:10.1046/j.0019-2805.2001.01241.x. PMC 1783234. PMID 11412300. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1783234/. 
  3. ^ Varki A (2006). “Siglecs-the major subfamily of I-type lectins”. Glycobiology 16: 1R-27R. doi:10.1093/glycob/cwj008. PMID 16014749. 
  4. ^ Avril T (2004). “The Membrane-Proximal Immunoreceptor Tyrosine-Based Inhibitory Motif is critical for the Inhibitory Signaling Mediated by Siglecs-7 and -9, CD33-Related Siglecs Expressed on Human Monocytes and NK Cells”. The Journal of Immunology 173: 6841–6849. doi:10.4049/jimmunol.173.11.6841. PMID 15557178. 
  5. ^ Razi N (1999). “Cryptic sialic acid binding lectins on human blood leukocytes can be unmasked by sialidase treatment or cellular activation”. Glycobiology 9: 1225–1234. doi:10.1093/glycob/9.11.1225. PMID 10536038. 
  6. ^ Mitra N (2011). “SIGLEC12, a Human-specific Segragating (Pseudo)gene, Encodes a Signaling Molecule Expressed in Prostate Carcinomas”. J. Biol. Chem. 286: 23003–23011. doi:10.1074/jbc.M111.244152. PMC 3123068. PMID 21555517. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3123068/. 
  7. ^ Wang X (Jun 19, 2012). “Specific inactivation of two immunomodulatory SIGLEC genes during human evolution”. Proc Natl Acad Sci U S A. 109 (25): 9935–40. doi:10.1073/pnas.1119459109. 
  8. ^ Angata T (2007). “Siglec-15: an immune system Siglec conserved throughout vertebrate evolution”. Glycobiology 17: 838–846. doi:10.1093/glycob/cwm049. PMID 17483134. 
  9. ^ Cao H1, Lakner U, de Bono B, Traherne JA, Trowsdale J, Barrow AD. (Aug 2008). “SIGLEC16 encodes a DAP12-associated receptor expressed in macrophages that evolved from its inhibitory counterpart SIGLEC11 and has functional and non-functional alleles in humans”. Eur J Immunol. 38 (8): 2303–15. doi:10.1002/eji.200738078. 
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