Safrol
| Safrol | ||||
|---|---|---|---|---|
| Algemeen | ||||
| Molecuulformule | C10H10O2 | |||
| IUPAC-naam | 5-allyl-1,3-benzodioxool | |||
| Andere namen | 4-allyl-1,2-(methylenedioxy)benzene; 5-allyl-1,3-benzodioxole; 5-(2-propenyl)-1,3-benzodioxole; 3-(3,4-methylenedioxyphenyl)prop-1-ene; allylpyrocatechol methylene ehter; allyldioxybenzene methylene ether | |||
| Molmassa | 162,19 g/mol | |||
| SMILES | C=CCC1=CC=C(OCO2)C2=C1
| |||
| CAS-nummer | 94-59-7 | |||
| EG-nummer | 202-345-4 | |||
| PubChem | 5144 | |||
| Wikidata | Q412424 | |||
| Beschrijving | olieachtige vloeistof | |||
| Waarschuwingen en veiligheidsmaatregelen | ||||
 T, toxisch
| ||||
| H-zinnen | Sjabloon:R22 - Sjabloon:R45 - Sjabloon:R68 | |||
| P-zinnen | Sjabloon:S45 - Sjabloon:S53 | |||
| Carcinogeen | Cat. 2 | |||
| EG-Index-nummer | 605-020-00-9 | |||
| Fysische eigenschappen | ||||
| Aggregatietoestand | vloeibaar | |||
| Kleur | kleurloos tot lichtgeel | |||
| Dichtheid | 1,104 g/cm³ | |||
| Smeltpunt | 11,2 °C | |||
| Kookpunt | 232 °C | |||
| Onoplosbaar in | water | |||
| Tenzij anders vermeld zijn standaardomstandigheden gebruikt (298,15 K of 25 °C, 1 bar). | ||||
| ||||
Safrol of safrool [5-(2-propenyl)-1,3-benzodioxool], een alkenylbenzeen, wordt gevormd in de sassafras, waar ook de sassafrasolie van afkomstig is. Safrol is een aromatische ether en wordt gebruikt als een aroma en in de productie van insecticiden [1]. Het is een kleurloze of lichtgele vloeistof en heeft de geur van sassafras. Het vormt een belangrijk bestanddeel in verschillende oliën [2]
Safrol wordt gebruikt als een tropisch ontsmettingsmiddel [2] en als olie in cosmetica [3], maar omdat het carcinogeen is voor knaagdieren en mogelijk mensen voor de lever [3], wordt het niet meer gebruikt als smaakstof in voedsel [2]. Sassafras kan nog in ons voedsel terecht komen als bestandsdeel van kruiden en specerijen (zoals: kaneel, anijs, zwarte peper, basilicum, nootmuskaat) Sinds 1960 is sassafrasolie in de VS verboden.
Gevaren en bescherming
Opslag: Safrol koud, droog, goed geventileerd in een stevig gesloten container opslaan. Zodat de stof ver weg is van tegenstrijdige substanties [2].
Hantering: Probeer opname door middel van voedsel en inademing van safrol te voorkomen. Voorkom ook contact met ogen, huid en kleding. Als men toch in aanraking komt met safrol, dan handen grondig wassen. Eventuele besmette kleding uittrekken en deze pas weer aandoen nadat de kleren gewassen zijn [2].
Bescherming: Contact van safrol met de huid en kleren kan voorkomen worden door juiste beschermende kleding en handschoenen te dragen. Men kan de ogen beschermen door een veiligheidsbril te dragen [2].
Stabiliteit: Safrol is een stabiele stof onder normale temperaturen en druk [2].
Incompatibiliteit: als oxiderend middel [2].
Decompositie: in koolstof mono- en dioxide, irriterende en toxische dampen en gassen [2].
Gezondheid
Blootstellings effecten: Volgens dierstudies kan safrol kanker veroorzaken [2]. Safrol heeft invloed op reproductieve cellen en kan de placenta passeren waardoor het kanker in de foetus kan veroorzaken. Chronische blootstelling aan safrol kan leiden tot leverschade [2]. Safrol kan concentratie-afhankelijke apoptose veroorzaken. Uit onderzoek blijkt ook dat safrol bij hogere concentraties cytotoxisch wordt voor menselijk osteoblast achtige cellen en dat het antimicrobiële activiteit in menselijke neutrofielen verminderd. Bovendien blijkt dat bij hoge concentraties safrol zorgt voor een significante toename in genotoxiciteit in menselijke hepatoblastoma cellen na een nachtelijke behandeling [3]. Hepatoblastoma is een kwaadaardige embryonale lever tumor die bijna alleen voorkomt in zuigelingen en erg jonge kinderen [4]. Het kan ook proliferatie in menselijke orale kankercellen versterken [3]. Alle onderzoeksresultaten geven aan dat safrol toxische effecten uitoefent in verschillende weefsels bij hoge concentraties [3].
Inname (via voedsel: Als safrol wordt ingenomen via voedsel kan het irritaties aan het spijsverteringskanaal en leverbeschadiging veroorzaken. Verder kan safrol nog zorgen voor cyanose, slapheid, acidose, transpireren, verkramping van de kaakspieren, nervositeit en onrust [2].
Inademing: Als safrol ingeademd wordt kan het in het hele ademhalingsstelsel zorgen voor irritatie. De effecten die veroorzaakt worden zijn ongeveer hetzelfde als bij inname van safrol [2]. Huid en ogen: Safrol kan zowel voor huid als oog irritatie zorgen [2].
Absorptie (oraal)
Safrol wordt via het maagdarmstelsel snel opgenomen in de circulatie door middel van passieve diffusie (safrol is erg lipofiel) over het epitheel van de darmwand [5].
Biotransformatie routes
Het alkenylbenzeen safrol kan door hepatocyten (levercellen) om worden gezet in verschillende (carcinogene) metabolieten. Uit in vivo onderzoek bij knaagdieren is gebleken dat er 3 belangrijke biotransformatie routes zijn [5].
Safrol kan onder andere in de lever geëpoxideerd worden aan de venyl groep (in het allyl) (figuur 4)[5]. Daarnaast kan safrol door cytochroom P450 (voornamelijk P450 2A6) gehydroxyleerd worden in 1-hydroxysafrol, dat vervolgens met behulp van sulfatotransferase (PAPS) geconjugeerd wordt met sulfaat tot 1-sulfoxysafrol [6]. Dit conjugaat kan gemakkelijk uit elkaar vallen, waarbij het carcinogene elektrofiele carbonium ion ontstaat (figuur 1)[6]. Dit ion kan reageren met nucleofiele regio’s in basen van het DNA, waarna adducten gevormd kunnen worden. Ten gevolge hiervan kunnen DNA veranderingen plaatsvinden, waaronder basenpaarsubstitutie en frame-shiftmutaties. Dit kan mogelijk leiden tot carcinogeniteit in de hepatocyt[5][6][7].
Figuur 1: Biotransformatie van safrol in het carcinogene carbonium ion.
De 3e belangrijke omzetting is die van safrol in 4-allyl-oquinone. Safrol wordt door cytochroom P450 gehydroxyleerd in 4-allycatechol. Dit intermediair wordt vervolgens geoxideerd tot 4-allyl-o-quinone (figuur 2)[5]. De zuurstofradicalen die bij deze laatste reactie ontstaan, kunnen DNA schade veroorzaken. Het 4-allyl-o-quinone zelf kan mogelijk uiteindelijk adducten vormen met DNA (dit moet nog verder onderzocht worden)[5].
Figuur 2. Omzetting van safrol in 4-ally-o-quinone.
Competieve interactie cytochroom P450
De 1e fase reacties van safrol worden bijna allemaal door het isozym cytochroom P450 1A2 en door het cytochroom P450 2A6 gekatalyseerd. Uit onderzoek is gebleken dat vooral deze 2 isozymen ook voor andere alkenylbenzenen worden gebruikt. Zo gaat safrol een competitie aan met zowel methyleugenol als estragol (figuur 3) om het cytochroom P450 1A2. Het isozym P450 2A6 kan zowel safrol als estragol hydroxyleren[5][8].
Figuur 3 . Estragol, methyleugenol en safrol.
Uitscheiding
In ratten en in mensen wordt een eenmalige lage dosis safrol snel geabsorbeerd, er worden metabolieten gevormd en het wordt uitgescheiden binnen 24 uur via de urine[3]. Bij een hoge toegevoegde dosis van safrol in ratten, werden de componenten anders omgezet. Er werd slechts 25% van de toegediende safrol dosis binnen 24 uur uitgescheiden door middel van urine. De concentratie van onveranderde safrol bleef in plasma en weefsel in beide gelijk en zijn metabolieten bleven gedurend 48 uur nog hoog[3].
Activatie van apoptose in longkankercellen
Het is mogelijk dat safroloxides apoptose kunnen induceren door het activeren van caspasases (in humane A549 longtumorcellen): enzymen die verantwoordelijk zijn voor geprogrammeerde celdood. Volgens het onderzoek van AiYing kan safroloxide de genexpressie van het eiwit P53 upreguleren (zie figuur 4)[9]. Wild-P53 kan Fas (een tumor necrose fator receptor) transcriptioneel activeren[9]. Het gevolg is accumulatie van Fas receptoren (vormen samen DISC: death-induced signaling complex)[9]. Caspasase 8 kan nu hierdoor worden geactiveerd: de apoptose (van longkankercellen) wordt in gang gezet.
Figuur 4. Safroloxide kan mogelijk tot apoptose leiden.
Industriële synthese
Voor de productie van safrol moet eerst 4-allylcatechol worden gemaakt. Het 4-allylcatechol product kan ontstaan in de reactie van catechol met allylbromide. Er ontstaat dan een monoallylether. Deze ondergaat dan Claisen-omlegging om 4-allylpyrocatechol te vormen (figuur 5)[10].
Figuur 5: De vorming van 4-allyl-pyrocatechol uit catehol en allylbromide.
Het mengsel wordt dan gedistilleerd om 4-allylpyrocatechol product te isoleren. Vervolgens kan 4-allylpyrocatechol gemethyleerd worden met methyleenchloride onder stikstof die aanwezig is in de atmosfeer en is er dus safrol ontstaat (figuur 6)[10].
Figuur 6: De vorming van safrol uit 4-allyl-pyrpcatechol en methyleenchloride.
Een andere gemakkelijkere manier om 4-allylcathol te produceren is door de methylgroep van eugenol te verwijderen. Essentiële oliën bevatten een hoge percentage van eugenol[10].
Industriële omzettingen
Uit de stof safrol kan MDMA (3,4-methyleendioxymethamfetamine) worden gemaakt. Voor de vorming van MDMA wordt safrol allereerst omgezet worden in isosafrol. Dit gebeurt door safrol te verhitten met een palladium katalysator: men kan dan een cis- en transvorm krijgen van isosafrol (figuur 7)[10].
Figuur 7: De omzetting van safrol in de trans- en cisvorm van isosafrol.
Isosafrol ondergaat dan oxidatie waardoor en 3,4-methyleendioxyfenyl-2-propanon (MDP2P) ontstaat. Vervolgens vindt er reductieve aminering plaats met een methylamine om MDMA te maken. Vanuit 3,4-methyleendioxyfenyl-2-propanon kan door middel van reductieve aminering met een ethylamine ook nog MDEA (3,4-methyleendioxyethylamfetamine) ontstaan en door middel van reductieve aminering met een ammoniak ook nog MDA (3,4-methyelendioxyamfetamine) (zie figuur 8)[10].
Figuur 8: De omzetting van safrol naar MDMA of MDEA of MDA. Voor deze afbeelding is gebruik gemaakt van de cis-isosafrol, maar men kan ook trans-isosafrol gebruiken.
MDMA is een illegaal ontspannende drug die zenuw uiteindes beschadigd, waardoor de neurotransmitter serotonine niet meer wordt afgegeven. Uiteindelijk leidt dit tot verminderende bloedstroom naar de hersenen bij de mens [11]. MDA (en MDMA) blijken in testen met ratten voor structurele schade aan serotonine niveau’s in de axon uiteindes te zorgen. Dit zorgt voor permanente denervatie (uitschakeling van zenuwen) van de voorhersenen [12].
MDA en MDMA hebben dezelfde effecten, maar MDA produceert een grotere afname van serotonine niveau’s in de axon uiteindes dan MDMA bij dezelfde dosis[12].
MDEA is het belangrijkste actieve ingrediënt in ecstasy tabletten. Door een overdosis hiervan kan er monointoxicatie ontstaan van MDEA [13].
Referenties
- ↑ Safrole analysis by GC-MS of prototrophic (Ocatea odorifera (Vell.) Rohwer) cell cultures; A.C. Oltramari, K.V. Wood, et al.; Plant Cell, Tissue and Organ Culture; volume 78 (2004), aflevering 3, pagina 231-235 (5)
- ↑ a b c d e f g h i j k l m n Safrole
- ↑ a b c d e f g Safrole-induced cellular Ca2+ increases and death in human osteosarcoma cells; H. Lin, H. Cheng, et al.; Pharmacological Research; vol. 54, pp, 103-110 (2006)
- ↑ hepatoblastomas - Humpath.com - Human pathology - Photos - pictures - videos
- ↑ a b c d e f g Flavonoids and alkenylbenzenes: Mechanisms of mutagenic action and carcinogenic risk, I.M.C.M. Rietjens, M.G. Boersma et al., Division of Toxicology, 31 maart 2005
- ↑ a b c Evidence that 4-allyl-o-quinones spontaneously rearrange to their more electrophilic quinine methides: potential bioactivation mechanism for the hepatocarcinogen safrole; J.L. Bolton, N.M. Acay, V. Vukomaniovic; Department of chemistry, Queen’s University; 7 december 1993
- ↑ Curtis D. Klaassen Cassarett & Doull’s Toxicology, 6e edition; Mc Graw Hill, 2001
- ↑ Human cytochrome p450 enzyme specificy for the bioactivation of estragole and related alkenylbenzens; S.M. Jeurissen, A. Punt et al.; Division of toxicology, Wageningen Universiteit
- ↑ a b c Safrole oxide induces apoptosis by activating caspase-3, -8, and -9 in A549 human lung cancer cells; A. Du, B. Zhao, et al.; Bioorganic & medicinal chemistry letters: a tetrahedron publication for rapid dissemination of preliminary communications on all aspects of bioorganic chemistry, medical chemistry and related disciplines; volume 16 (2006), aflevering 1, pagina 81/83 (3)
- ↑ a b c d e Safrole
- ↑ Effect of ecstasy [3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA)] on cerebral blood flow: a co-registered SPECT and MRI study; L. Chang, C.S. Grob et al.; Psychiatry Research: Neuroimaging; vol. 98, afl. 1, pp. 15-28 (2000)
- ↑ a b Methylenedioxyamphetamine (MDA) and methylenedioxymethamphetamine (MDMA) cause selective ablation of serotonergic axon terminals in forebrain: immunocytochemical evidence for neurotoxicity; E. O’Hearn, G. Battaglia et al.; Journal of Neuroscience, vol. 8, pp. 2788-2803 (1988)
- ↑ Lethal monointoxication by overdosage of MDEA; W. Weinmann, M. Bohnert; Forensic science international; vol. 91, afl. 2, pp. 91-101 (1998)