3- VALIDAO DE PROCESSOS:

A VALIDAO NA INDSTRIA FARMACUTICA

O profissional que trabalha na rea de validao dentro de uma indstria farmacutica,
pode ser considerado como aquele de maior importncia dentro da indstria, devendo estar
capacitado acerca de todas as atividades realizadas pela empresa. Despertar a ateno da grande
importncia deste profissional faz com que se torne necessrio entender o que validao e qual
sua importncia para a conduo de qualquer tipo de atividade realizada dentro de uma planta
farmacutica podendo influir de forma definitiva na qualidade do produto desejado.
Da se pergunta; Porque validar um processo de fabricao, limpeza, mtodo de anlise ou
sistema computacional que controle uma operao qualquer? O que determina esta necessidade?
No caso da preparao de uma forma farmacutica estril, onde se detectou um fator de
contaminao de 1,0 % do total das amostras analisadas (com base em 20 unidades conforme
preconiza a USP), podemos afirmar que posteriormente, 8 vezes em 10 ser comercializada uma
amostra contaminada. Desta forma a garantia de que um produto farmacutico qualquer seja
produzido de forma segura, eficaz e reprodutvel, faz com se torne extremamente importante,
validar no s seu processo de fabricao, mas tambm, todas as demais atividades que possam
influenciar na qualidade final do mesmo.
Assim sendo, como se pode definir o termo validao?
Segundo o FDA, Food and Drug Administration - USA, a validao seria a evidencia documentada
de que um sistema se encontra em grau de fazer aquilo que se propem de forma consistente e
dentro das especificaes e atributos de qualidade preestabelecidos.
* Ou ainda; Somente uma documentao clara e evidente pode assegurar um alto nvel de
segurana a um processo especfico, afim de que este esteja em grau de produzir de maneira
constante e uniforme um produto com correspondncia a suas especificaes e caractersticas de
qualidade.
Que vantagem se obtm com a implantao de um programa de validao?

Reduo de perdas no processo;

Menor incidncia de desvios;
Maior racionalizao das atividades desenvolvidas;
Reduo dos nveis dos estoques de segurana;
Criao de bases slidas para o desenvolvimento de programas de treinamento.

Atualmente, podemos conduzir a validao de acordo com trs diferentes abordagens;

- Validao Prospectiva: conduzida antes do incio da insero de um produto na linha de
produo e comercializao, seja ele novo ou produto j em linha que tenha sofrido modificaes
significativas no seu processo de fabricao, tais como; modificao de equipamentos, processo
de fabricao, matrias-primas crticas ou dimenses de lote. Pode ser considerada como a
abordagem utilizada antes do sistema entrar em funcionamento.
- Validao retrospectiva: abordagem que toma como base de dados, o histrico de produo de
lotes pregressos. Somente produtos fabricados por muito tempo na empresa podem ser validados
por esta metodologia. Deve se basear no mnimo, nas informaes de 20 a 40 lotes consecutivos.
Considera-se serem as informaes existentes na empresa, suficientes para se atender s
exigncias legais e de registro. Deve se observar a total qualificao de equipamentos e
instalaes da empresa quando da fabricao do primeiro lote considerado neste intervalo.
- Validao Concorrente: conduzida contemporaneamente ao processo produtivo e distribuio do
produto. Se aplica a produtos j a venda no mercado, mas que no possuam dados suficientes
para suportar uma abordagem de validao retrospectiva.

A implementao do programa de validao dentro da indstria farmacutica transcorrer

segundo as seguintes etapas:
1- Desenvolvimento do Plano mestre de validao e validao de projeto.
2- Etapa de pr-qualificao:
- Definio das necessidades da empresa;
- Seleo de fornecedores;
- Inspeo de fornecedores;
- Inspeo prvia da planta;
- Comissionamento de equipamentos;
- Definio das caractersticas do sistema.
3- Etapa de qualificao/ validao:
- Qualificao de instalaes;
- Qualificao operacional (instalao, operao e performance);
- Validao de processos.
Sistema validado
4- Re-qualificao peridica e eventual revalidao.
1- PREPARAO DO PLANO MESTRE DE VALIDAO: A proposta deste documento seria
servir de base para o desenvolvimento de todo o programa de validao da empresa. Busca
explicitar o entendimento de todas as atividades a serem desenvolvidas, assim como, determinar
as responsabilidades no s sobre estas atividades, como tambm, por todo o processo de
validao propriamente dito. Este documento dever incluir, no mnimo, os seguintes itens:

Aprovaes e responsabilidades
Abrangncias
Glossrio de termos
Esboo preliminar do design da planta
Qualificao e especificao das matrias-primas
Descrio do processo
Diviso de reas e suas classificaes
Descries dos servios necessrios
Descrio dos equipamentos
Sistemas automatizados
Arquivo do histrico dos equipamentos
Documentos de construo (system master file)
Protocolos necessrios
POPs
Agenda do processo de validao
Monitoramento ambiental e tipo de tratamento de efluente
Procedimentos analticos e sua validao
Programa de calibrao de equipamentos
.......... de treinamento
.......... de manuteno preventiva
.......... de controle de modificao
.......... de controle de documentos
Determinao do pessoal chave
Matrizes de documentos e exemplos de protocolos, relatrios, NOPs e POPs

 necessrio considerar diversos manuais de BPF como os do FDA, ANVISA e da CEE,

quando se inicia a confeco do plano mestre de validao. Este deve conter ainda um ndice que
enumera todos as etapas a serem seguidas e um glossrio de termos para que toda a equipe de
validao tenha a perfeita compreenso da terminologia utilizada. Pode se utilizar inclusive,
glossrios de termos de legislaes vigentes relacionadas s BPFc.
Na pgina de aprovao do plano mestre de validao (PMV.), ser necessria a
participao das seguintes reas:
rea
Produo
Engenharia
Segurana
Assuntos
regulatrios
Gerencia de
validao

Nome

Assinatura

Data
__/__/__
__/__/__
__/__/__
__/__/__
__/__/__

Como exemplos de termos para um glossrio do PMV temos:

- Critrio de aceitao: Nvel de qualidade aceitvel para um dado produto, lote ou unidade
fabricada, assim como, seu critrio ou nvel de aprovao e rejeio.
- Change control: Sistema de controle formal pelo qual pessoas qualificadas de determinadas
reas, revem mudanas atuais ou propostas das mesmas, desde que estas afetem diretamente
na qualidade do produto e no seu status validado.
- D value: O tempo necessrio para a uma dada temperatura se reduzir o nmero de
microrganismos a 90%.
- reas crticas: Locais onde produtos so mais expostos ao ambiente, em especial produtos
estreis.
- Variveis crticas de processo: Etapas do processo de fabricao de maior importncia para o
produto em termosde sua qualidade. reas crticas podem possuir no mximo 100 000
partculas/m3 de ar que sejam maiores que 0.5 m. Dependendo do tipo de produto fabricado, este
valor pode ser muito menor.
- Worst case (pior caso): Conjunto de condies localizadas em torno de limites mximos e
mnimos nos quais existe a maior chance do processo no funcionar, quando comparado s
condies ideias.
Seguindo-se os itens necessrios para a confeco do PMV, consideraremos a confeco
dos diagramas preliminares e o desing da planta. Esta etapa pode ser tambm denominada como
design validation, onde se deve descrever o fluxo de materiais da empresa, pessoal e produtos a
serem fabricados, descrevendo como estes se enquadram s boas normas de fabricao vigentes.
Cada rea produtiva deve ser classificada de acordo com a atividade a ser desenvolvida, tendo a
perfeita descrio e previso dos servios necessrios para o bom desenvolvimento das atividades
realizadas.

Um exemplo disto pode ser visto no controle do ar exaurido e insuflado em cada setor;
-Filtros HEPA para reas estreis - classes 100 e 10 000
-Controle de umidade relativa e temperatura 20 oC/ 25-30% UR efervescentes e 30 oC/ 60%UR para
cpsulas gelatinosas duras.
Outro aspecto a se abordar seria a qualificao dos fornecedores de matrias-primas.
Neste ponto sero definidos os critrios de aceitao para cada material a ser utilizado na
empresa, estipulando-se suas caractersticas e testes a serem realizados. Com materiais
destinados fabricao de slidos orais, como, por exemplo, deve ser avaliado o tamanho de
partcula, densidade aparente, umidade e teor entre outras propriedades. Certificados de anlise
devem ser obtidos de todos os fornecedores, especificando-se as condies ideais de
armazenagem ressaltando-se que produtos com monografias descritas em farmacopias devem
ter as mesmas como referncias mnimas. Os certificados de anlise devem ser de trs diferentes
lotes e o processo de fabricao e os principais subprodutos de sntese devem ser de
conhecimento do comprador. Os fornecedores so obrigados a manter as embalagens dos
materiais fornecidos de acordo com as especificaes da empresa. A possibilidade de programas
de re-engenharia de fornecedores de matrias-primas e fornecimento tipo just in time devem ser
considerados.
Na descrio do processo, devem ser mostradas todas as suas etapas, determinao de
etapas crticas, devendo isto ser feito para todos os produtos a serem fabricados. Deve se incluir
da recepo de matria-prima at a embalagem final. Diagramas de blocos devero ser utilizados
para tal. Deve ser prevista, inclusive a forma de empilhamento dos produtos acabados.
Na classificao de salas e reas se considera as atividades a serem realizadas, nmero de
pessoas envolvidas, grau de contaminao mximo permitido, determinando-se ainda, quais
sistemas sero utilizados para este controle. Estes sistemas so classificados como servios
devendo englobar a produo de gua (purificada ou para injetveis), ar condicionado, exausto,
sistemas eltricos, vcuo, ar comprimido e sistemas de segurana.
Todos os equipamentos da planta produtiva devem ser enumerados. Seus programas de
calibrao e manuteno preventiva devem ser previamente estabelecidos. Especial cuidado deve
ser dispensado a sistemas eletrnicos e informatizados presentes.
A qualificao de projeto refere-se avaliao prvia realizada antes da compra de um
equipamento ou reforma / construo de uma sala ou setor para checar se tais sistemas se
enquadram dentro das BPFc.
2- ETAPA DE PR-QUALIFICAO nesta etapa se realiza a reviso de todos os servios, reas
de produo, fluxo de produo, equipamentos e sistemas computacionais. Os fornecedores
devem ser inspecionados quanto s condies de produo, reprodutibilidade e assepsia
buscando uma confirmao do programa de fornecimento previsto. Posteriormente ser iniciada a
confeco dos protocolos de validao. Nestes sero estabelecidos os sistemas a serem
validados, contemplando, mtodos de anlise, fabricao, sistemas computadorizados e etc....
Todos os documentos associados aos protocolos devero ser igualmente confeccionados. Na
tabela abaixo so exemplificados os protocolos mnimos necessrios para a implantao de um
programa de validao (Tabela 1).

Tabela 1: Protocolos de validao a serem implementados em um programa de validao:

Objetivo
Fluxo
Gerador de luz
Ar condicionado
gua
Exausto
Nitrognio
gua fria
Vapor purificado
Vcuo de processo
Ar comprimido
purificado
Ar comprimido
de processo
Vcuo purificado
Vcuo de secagem
Sistemas
computacionais
Processos de
fabricao
Mtodos analticos

QI

QO

VP

S
S
S
S
S
S
S
S
S
S

N
S
S
S
S
S
S
S
N
S

N
N
N
S
N
N
N
N
N
N

S
S
S

S
N
S

N
N
S

Todos os POPs devem ter sido revisados e confeccionados e posteriormente, reavaliadas

de acordo com os resultados obtidos da implantao do protocolo. A empresa deve possuir um
suporte analtico bastante verstil para a implantao do programa de validao. Todos os
equipamentos devem ser previamente calibrados e qualificados antes de se iniciar a validao de
um processo. Empresas devidamente cadastradas pelo INMETRO-RBC podem ser usadas para a
calibrao destes equipamentos. O treinamento dos funcionrios deve ter sido iniciado e os
mesmos devem ter conhecimentos suficientes sobre as BPFc. Um completo histrico dos
equipamentos existentes na empresa, contendo especificaes, certificados, manuais, curvas de
performance, ordem de compra, informaes sobre o fornecedor devem ser organizados,
economizando tempo fundamental para o processo de validao.
Em um protocolo de validao deve constar:
Objetivos
Responsabilidades
Etapas crticas do processo com os equipamentos utilizados
Parmetros a serem medidos e variaes aceitas
Metodologia analtica para teste do sistema e critrios de aceitao
Descrio detalhada do sistema e equipamentos
Aprovao / responsabilidades das reas envolvidas

3- ETAPA DE QUALIFICAO: o primeiro passo a ser executado nesta etapa ser a qualificao
das instalaes. A planta produtiva e reas de servios avaliada segundo sua adequao s
BPFc, comparando-se a correspondncia prtica entre o projeto e sua execuo, considerando-se
fluxo de materiais, pessoal, produo e material balance, classificao ambiental, pressurizao de
rea, e adequao de servios e materiais de construo. Devero ser realizados testes de
estanquedade dos filtros de ar, avaliada a presso diferencial das salas, a classificao das salas
em repouso, a presena de todos os servios necessrios nas suas quantidades reais (vcuo, ar
comprimido, eletricidade entre outros), a checagem, da possibilidade de limpeza e manuteno dos
equipamentos, assim como a avaliao dos programas de manuteno em geral.
Em resumo, nesta etapa se observa:
- Limpeza e manuteno;
- Adequao do espao aos equipamentos e materiais a serem utilizados;
- Adequao da rea (classificao);
- Controle de contaminao;
- Sistemas computacionais e sua instalao;
- Exame de toda a documentao;
- Descartes de resduos e possibilidade de manuteno;
- Conferncia da correspondncia dos materiais e aparelhos s especificaes do projeto;
- Checagem dos aspectos de segurana EPC e EPI (equipamentos de proteo individuais e
coletivos.
Estando as instalaes adequadas, se inicia a segunda etapa de qualificao, a chamada
qualificao operacional ou qualificao de equipamentos. Nesta etapa so verificadas as
condies operacionais dos equipamentos utilizados na produo e seus sistemas de alarme e
segurana. Para a qualificao de um equipamento temos:
Design Qualification: Confirma se os requisitos de BPFc e produo do equipamento ou
sistema foram atendidos quando de sua compra. Deve se observar:

Definir as exigncias bsicas do projeto em termos simples;

Especificar os parmetros de processo a serem monitorados em detalhes e rever estas
especificaes com o usurio final;
Checar com o fabricante o controle de fabricao do equipamento e o registro / teste de
modificaes crticas;
Inspecionar e testar o equipamento antes de seu embarque; FAT factory accetability teste,
primeira etapa do comissionamento;
Preparar relatrio final de qualificao de design.

Tendo sido finalizada a etapa de QD, se espera que o plano mestre referente a esta
atividade tenha sido concludo. Este documento deve ser considerado como um documento
que se atualiza constantemente, a cada nova informao obtida durante a validao. Sua
validade mdia de um ano. Nele deve constar alm dos itens j citados:

Lista preliminar de equipamentos a serem validados;

Diagramas dos equipamentos;
Dados dos locais de instalao;
Agenda preliminar das adaptaes dos servios mecnicos e eltricos a serem realizados;
Resumo das especificaes dos equipamentos;

Determinao das inter-relaes entre diversas peas de um equipamento e diferentes

equipamentos de uma linha (family tree);
Qualificao do fornecedor do equipamento (experincia, familiarizao com a empresa e
confidencialidade).
Nesta etapa se observa os conceitos bsicos de BPEc e deve ser conduzida com a
participao da equipe de engenharia da empresa e o corpo tcnico do fornecedor.
Qualificao de instalao: Realiza-se a segunda etapa de comissionamento SAT (site
accetability test) testar o funcionamento do equipamento no seu destino. Confirma se os
componentes especficos do equipamento foram instalados corretamente; voltagem; sentido de
rotao, vazo de gua purificada etc... segundo suas especificaes, assim como, se os mesmos
se encontram calibrados e estas atividades documentados. Checa-se aspectos de manuteno
limpeza do equipamento no local instalado. Correlaciona-se se os componentes dos equipamentos
correspondem ao projeto do mesmo e seu manual e ainda, se certifica os materiais utilizados na
sua construo, garantindo a identidade dos mesmos. Como exemplo, se cobra a certificao do
ao inox e soldas orbitais utilizadas em um duto para conduo de WFI.
Esta etapa garante que o equipamento foi construdo de acordo com a solicitao da
empresa e instalado conforme a especificao do fabricante. Checa-se inclusive se os circuitos
eletrnicos do equipamento e demais itens. fundamental que haja a identificao do
equipamento pelo uso de numerao seqencial (TAG).

Procedimento para a qualificao de instalao:

Cheque o nmero de srie do equipamento antes de sua instalao;
Garanta que o mesmo foi embalado segundo o especificado;
Cheque que se todos os acessrios e manuais foram enviados junto com o equipamento;
Verificar se toda a instalao foi realizada conforme projetado, inclusive a conexo com os
servios necessrios;
Instituir e iniciar a rotina de calibrao;
Testes de IQ:
Confeccionar o mdulo de qualificao das instalaes do protocolo de validao. Nele deve
conter :
Descrio do sistema;
Esquemas eletrnicos e mecnicos;
Manual do equipamento;

Componentes;
Lista dos instrumentos de medida;
Relatrios tcnicos dos fabricantes;
Testes e checagens realizadas.

Qualificao operacional: teste de funcionamento do sistema ou equipamento,

verificando se ele funciona conforme previsto antes do incio das operaes; avalia-se o
funcionamento das vrias partes do sistema de produo no intervalo de calibrao. Como
exemplo, tomamos a pesagem de uma massa a ser homogeneizada em turbo-emulsificador, onde
temos limites mximos e mnimos de peso; verificao do real volume de um tanque.
- Verificao de sistemas de alarmes e dispositivos de segurana: Temperaturas mximas de
trabalho para um tanque de xarope ou homogeneizador de supositrios; variao da espessura de
comprimidos e no enchimento de cpsulas; interrupo do funcionamento das hlices de
misturador em sigma quando se levanta sua tampa.
- Verificao dos sistemas automticos e computadorizados dos equipamentos ou sistemas;
- Verificao de umidade relativa, temperatura, partculas por metro cbico, pressurizao e outros
aspectos que influenciam no processo em funcionamento simulado;
- Checagem se os valores medidos pelo equipamento (RPM, temperatura e etc correspondem a
realidade).
Qualificao de performance:
-Sero utilizado nesta etapa, placebos nas Quantidades idnticas s reais.
Funcionamento da linha de embalagem com placebos de tamanho igual ao original;
Checagem de velocidade de fluxo, temperatura e presso em sistemas de envase com lquidos
com gua;
Abertura e fechamento de vlvulas de um tanque e sua movimentao, quando carregado com
gua;
Em alguns casos, quando o equipamento muito simples, nesta etapa se observar apenas
requisitos de BPFc em relao aos mesmos , principalmente se estes so muito antigos.
Algumas observaes devem ser feitas;
O nvel de ateno dedicado ao equipamento ou acessrio proporcional a necessidade da
empresa e, sobretudo, ao impacto do mesmos a qualidade final do produto. Para o seu bom
funcionamento, o equipamento deve ter um elevado grau de controle direcionado ao mesmo,
sendo fundamental a implementao de um eficiente programa de calibrao, manuteno
preventiva. Em alguns casos estes sero os nicos pontos de controle de BPFc. Maior dificuldade
de validao ser observada em equipamentos com sistemas eletrnicos ou computacionais.
Cada aparelho ou linha de produo deve possuir um logbook para o registro de seu uso,
produtividade, limpeza, calibrao e manuteno. Uma linha de produo pode ter sua validao
resumida da seguinte forma;
1- Definio do uso;
2- Definio das caractersticas tcnicas;
3- Delineamento do desing do sistema;
4- Compra;
5- QI;

6-QO;
7-Qualificao performance.

Os seguintes documentos sero gerados nesta etapa:

Protocolo de validao
Desing dos equipamentos
Mdulo de execuo de teste
Relatrio de validao
Procedimentos de utilizao dos equipamentos
Documentao de treinamento sobre utilizao dos equipamentos

PROTOCOLO DE QUALIFICAO DE TANQUE DE PREPARO DE SOLUO

1 Objetivo
Determinar as normativas utilizadas para qualificar os equipamentos do laboratrio Tabajara,
objetivando o atendimento das exigncias da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - ANVISA,
em especial o disposto na RDC 210 de 2003. Estabelecer os requisitos necessrios para que a
qualificao de equipamentos realizada na empresa tenha um suporte tcnico confivel, sendo
acompanhada de evidncias documentadas dos trabalhos desenvolvidos.
2 - Abrangncias
Qualificao dos equipamentos utilizados nos processos produtivos, incluindo mquinas de
envase, dornas, etc., do Laboratrio Tabajara. A qualificao de equipamentos ser dividida em
trs etapas: instalao, operao e performance. As qualificaes podem ser realizadas por
equipamento, por reas, contemplando os equipamentos em determinada rea, ou por grupo de
equipamentos, de acordo com a similaridade. Todas as etapas de qualificao devem ser
documentadas em cada estudo.
3 - Responsabilidades

10. Garantia da Qualidade

Definir a abordagem para qualificao de equipamentos e sistemas conforme prioridades

do programa de validao da empresa, de acordo com a criticidade do equipamento /
sistema (ou grupo de equipamentos);
Estabelecer em conjunto com o Controle de Qualidade, os experimentos envolvidos na
qualificao de operao e / ou performance;
Preparar junto ao setor responsvel pelo equipamento em qualificao, os protocolos de
validao e matrizes de documentos a serem utilizados na qualificao (POPs, Relatrios
de validao, livros de registro, especificaes tcnicas, manuais, etc.);
Responder por resultados inesperados;
Responsabilizar-se pela aprovao de toda a documentao produzida durante a
implantao do programa de validao;
Determinar a participao de pessoas de outros setores como colaboradores do programa
de validao.

Controle de Qualidade

Oferecer suporte tcnico para anlises e coordenao para as anlises relacionadas s

etapas de qualificao de operao e / ou performance;
Realizar as devidas amostragens;
Realizar os testes fsico-qumicos necessrios;

ELABORAO:

VERIFICAO:

APROVAO:

Produo

Garantir a coerncia nos protocolos e relatrios de validao;

Auxiliar na execuo de amostragens, quando necessrio;
Manter atualizada a lista de assinaturas dos envolvidos no processo;
Checar a qualificao, manuteno e calibrao prvia, dos instrumentos e equipamentos.

Manuteno

Dar suporte tcnico para realizao, verificao e aprovao das especificaes, critrios
de aceitao e resultados obtidos na qualificao;
Manter os equipamentos em perfeito estado de conservao seguindo todas as
determinaes do programa de manuteno preventiva dos equipamentos.
Co-executar com o setor produtivo a qualificao de instalao.

4- Guarda da Documentao
Todos os documentos originais durante a validao, ficam sob a responsabilidade do
executante da validao;
Os documentos concludos sero arquivados na Garantia da Qualidade, aps terem sido
devidamente aprovados.
5- Memorial descritivo de equipamento:
5.1- Especificaes Funcional: tanque de ao inox destinado a preparao de anestsico local
Tabajara antes de sua filtrao esterilizante.
5.2 Especificaes tcnicas:
1- No de TAG: 164
2- Material de construo: ao inoxidvel AISI 304
3- Modelo: NC
4- Fabricante: Quiminox
5- Numero de serie: NC
6- Data de fabricao: NC
7- Localizao: 4o Andar
8- Ativo fixo: 1794
9- Tenso de rede: 220 V
10- Tenso de comando: NC
11- Freqncia de rede: 60 Hz
12- Presso de ar comprimido: 200 m3/h
13- Capacidade: 650 L
5.3 Descrio de funcionamento: verificar se o painel de comando se encontra devidamente
energizado e se o ar comprimido se encontra ligado. O equipamento ligado, acionando o

funcionamento da agitao; o tanque pressurizado com nitrognio filtrado e a descarga de

produto feita em vlvula de alavanca no fundo do tanque. O mesmo possui sistema de clean in
place por vapor puro. Aps a remoo do produto, o tanque limpo, desmontado e esterilizado.

5.4- Descrio do sistema / equipamento: tanque em ao inox 304, de capacidade de 650 L,

provido de agitao mecnica impulsionada por motor eltrico. Contm 02 vlvulas de diafragma
(numerao 001 e 002), vlvula de esfera 001, vlvual de presso 001 e manmetro para controle de
presso. Provido de tubulao para fornecimento de servios, vapor, nitrognio e ar comprimido.
5.5- Controle de modificaes: qualquer alterao no equipamento somente poder ser realizada
com a aprovao da Coordenao de Garantia da Qualidade, avaliando se a forma de como esta
alterao impactar no status qualificado deste equipamento e a necessidade de uma nova
qualificao.
5.6 Qualificao de instalao. Data de realizao ___/___/___ :
Ponto observado
Existe
manual
tcnico
do
equipamento?
Existe certificado do material de
construo do tanque ?
O Tanque consegue manter estanque
o nitrognio insuflado ?
Havia certificado de calibrao do
manmetro
Foi realizado teste hidrosttico?

Especificao

Vedao da tampa

Conforme
(S)(N)

TANQUE DE MISTURA
Presente
Sim

Ao Inox 316

Teste
realizado
positivo
Mantm a presso no
manmetro
Calibrao vigente

Tanque
vazamentos
TAG presente

Estanquedade
Calibrado

No apresenta
vazamentos no tanque
O equipamento est identificado ?
Nmero
de
TAG
presente
As superfcies externas do tanque Soldas decapadas e
so adequadas
passivadas.
Acabamento
O tanque possui capacidade 650 L
650 L
Tampa do tanque

Observado

sem

Conforme

Capacidade de
650
L
na
marca
especificada
No deve apresentar Conforme
as
sinais de corroso nem especificaes
danos
que
possam
causar
mal
funcionamento
O silicone da tampa Conforme
utilizado como vedao especificado
se encontra em bom
estado

As superfcies internas do tanque se Soldas decapadas

encontram em bom estado
passivadas.
Acabamento polido

e Conforme
especificado

Ponto observado

Especificao
11. O

Observado

Conforme
(S)(N)

AGITADOR
TAG presente

OK

WEG
0,37 Kw
1730 rpm
220 V

OK
OK
OK
OK

(
(
(
(

)
)
)
)

60 Hz
OK
Ao inox 316
OK
Sem falhas e com fixao
OK
perfeita.
No
deve
apresentar desgastes ou
danos que possam levar a
contaminao
Sem falhas e com fixao
OK
perfeita.
No
deve
apresentar desgastes ou
danos que possam levar a
contaminao
Especificao
Observado

(
(
(

)
)
)

agitador
est
identifica
do?
Fabricante identificado?
Qual a potncia do motor?
Qual a rotao do motor?
Qual a tenso de alimentao
eltrica?
Qual a freqncia de funcionamento?
Qual o material das hastes e hlices?
Estado geral das hastes:

Estado geral das hlices:

Ponto observado

VLVULA DE DIAFRAGMA
12. A vlvula TAG presente

Conforme
(S)(N)

OK

NA

NA

OK
OK
OK
OK
OK

(
(
(
(
(

est
identifica
do?
Funcionalidade:
Fabricante da vlvula:
Qual o material da vlvula?
Qual o material da junta?
Conexo
Estado geral da vlvula:

Entrada de vapor no
tanque
Sisto
Ao inox 316
Silicone
1 pol TC
No
deve
apresentar
falhas de conexo
ou
vazamentos

)
)
)
)
)

Ponto observado

Especificao

Observado

VLVULA REGULADORA DE PRESSO

13. A vlvula TAG presente
OK

Conforme
(S)(N)
(

est
identifica
do?
Funcionalidade:

Regular a presso de
NA
nitrognio no tanque
CKD
OK
R 1000-BG-NT srie 1622
Ao inox 316
OK
Especificao
Observado

Fabricante da vlvula:
Modelo da vlvula
Qual o material da vlvula?
Ponto observado
14. Compon

MANMETRO
TAG presente

OK

NA
(

( )
Conforme
(S)(N)
(

ente
est
identifica
do?
Funcionalidade:

Controlar a presso de
NA
nitrognio no tanque
Fambras
OK
0-11 Bar
Presente e vlido
OK
No
deve
apresentar
OK
falhas de fixao e no
apresenta
danos
que
possam
causar
mal
funcionamento
Especificao
Observado

Fabricante do manmetro:
Escala
H certificado de calibrao?
Estado geral da vlvula:

Ponto observado

NA
(

(
(

)
)

Conforme
(S)(N)

SEGURANA
15. O

local Sim

OK

OK

possui
dimens
es
adequad
as?
A instalao do equipamento atende Sim

as condies de uso
Todos os EPIs e EPCs necessrios
estavam presente no setor:
Existia POP de operao no setor
Existia registro de treinamento de
pessoal no setor
Ponto observado

PPRA

OK

Sim
Sim

OK
OK

(
(

)
)

Especificao

Observado

Conforme
(S)(N)

UTILIDADES
16. As

Sim

OK

OK

OK

utilidade
s

esto

conecta
das

de

forma a
facilitar a
limpeza?
O fornecimento de WFI est Sim
funcionando conforme previsto?
O
fornecimento
de
N2
est PPRA
funcionando conforme previsto?

Ponto observado

Especificao

Observado

UTILIDADES
O fornecimento de vapor puro est Sim
funcionando conforme previsto?
Estado da pintura das tubulaes
No
deve
apresentar
falhas
e
pontos
de
corroso; deve seguir
padro de cor
Limpeza externa
No
deve
apresentar
sujidades na parte externa
do componente

Conforme
(S)(N)

OK

OK

OK

5.7 Qualificao operacional/performance. Data de realizao ___/___/___ :

Ponto observado

Especificao

Observado

TANQUE DE MISTURA
O Tanque mantm a presso de 1,5 Bar por 5minutos Mantm a presso no
operao quando carregado ?
manmetro
Foi observado algum vazamento de No
Tanque
sem
soluo anestsica com o tanque apresentarvazamentos vazamentos
pressurizado?
no tanque
Qual a rotao do motor durante a 1730 -1300rpm
OK
fabricao do produto?
Qual a freqncia de funcionamento 60 Hz
OK
durante a fabricao do produto?
VLVULA DE DIAFRAGMA
17. A vlvula Sem vazamentos
OK

(S)(N)
Conforme
(

OK

OK

de vapor
apresent
ava
vazame
nto

de

vapor
durante
sua
utiliza
o?
A vlvula abre e fecha com Conforme
facilidade?
A vazo de vapor atende as Conforme
necessidades para limpeza do
tanque, cobrindo toda sua superfcie
interna?

Corrida

Ponto observado

Especificao

Observado

VLVULA REGULADORA DE PRESSO

18. A vlvula Manuteno de presso
OK
no manmetro com a
de
entrada de nitrognio no
controle tanque fechada

(S)(N)
Conforme
(

OK

OK

OK

de
presso
de
nitrogni
o
apresent
ava
vazame
nto
durante
sua
utiliza
o?
A vazo de nitrognio atende as 5,0 bar de presso no
necessidades para o funcionamento manmetro
do tanque?
A vlvula abre e fecha com Conforme
facilidade?
A vazo da linha de WFI se encontra
conforme especificado ?

5.8 Programa de manuteno preventiva: O equipamento em qualificao se encontra dentro

do programa de manuteno preventiva/corretiva da empresa, estando disponvel todas as peas
de manuteno necessrias para a boa conduo do mesmo.
5.9 - No conformidades observadas:
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________

Corrida

_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_________________________________________
5.10 - Observaes:
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_________________________________________

5.11- Concluses:
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_________________________________________
6 Re-qualificao
Deve se revalidar os equipamentos a cada 03 anos ou realizar a revalidao completa em casos
de:

Alteraes nos equipamentos;

Alteraes de especificaes tcnicas, funcionais ou de desempenho;
Alteraes de especificaes do processo de fabricao;
Alteraes de sistemas auxiliares.
Remanejamento dos Equipamentos.

Alteraes de Lay Out.

8 - Bibliografia

Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition, Revised and
Expanded, 1996;
Plano Mestre de Validao Tabajara

A ltima etapa da validao da planta produtiva seria a validao de processo de

fabricao. A validao do processo de fabricao pode ser conduzida por 03 diferentes
abordagens. Uma delas se baseia em dados histricos, enquanto as outras duas se baseiam em
dados experimentais. A primeira conhecida como validao retrospectiva, enquanto as outras
duas, como validao prospectiva (realizada antes do sistema entrar em funcionamento ou do
produto entrar no mercado) e a outra validao concorrente, realizada concomitantemente ao
funcionamento do sistema.
Validao retrospectiva - Escolha do produto. O produto deve ser escolhido, considerando que seu
primeiro lote foi fabricado com instalaes e equipamentos qualificados, pelos seguintes aspectos:
Processo estvel e robusto;
Sem alterao por um perodo de tempo longo;
20 lotes consecutivos (arbitrrio);
Sem alterao de excipientes ou ativos;
Sem alterao de equipamentos;
Sem alterao de processo de fabricao.
A Garantia da Qualidade, em colaborao com a produo a principal responsvel pelo
trabalho (veracidade dos fatos).
A preparao do procedimento escrito contemplar as
responsabilidades do grupo de validao, os produtos a serem validados por ordem de prioridade
(vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de formulao), a seleo de etapas crticas e
parmetros a serem medidos, a periodicidade de reunies do grupo de trabalho e seu lder o
Follow up para achados inesperados e aprovaes e a localizao dos arquivos.
O protocolo de validao deve conter:

Dados coletados;
No de lotes estudados;
Tratamento estatstico;
Agenda de validao e data de aprovao.

Consideraes gerais:
Considerar informaes do SAC;
No observar rendimento como medida (soma de influncias);
Qualificao de fornecedores (ajuste de especificaes) e variabilidade de
caractersticas das matrias-primas deve ser observado. Quando se
iniciaram?
Loog Books e alteraes da planta = Pode desqualificar um processo;
Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou reprocessos devem
ser excludos.
Finaliza-se a validao, com a confeco do respectivo relatrio de validao. Neste deve se
calcular mdias e desvios padro de cada ponto de checagem de BPF e verificar se estes
enquadram nas especificaes do produto. Buscar estabelecer planilhas para as diferentes
variveis monitoradas no desafio de processo estabelecido (Mdia, desvio padro e teste T).

Validao concorrente

Preparar o diagrama de processo com as variveis possveis para cada operao unitria;
Preparar fluxograma de processo;
Determinar os pontos crticos e limites de especificao;
Acompanhar cada passo do processo checagem de BPF;
Procedimento de teste e amostragem (desafio) ;
Correr 03 lotes consecutivos e dentro das especificaes;
O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem secundria.

Validao prospectiva
Etapas iniciais:
Desenvolvimento da formulao; Desenvolvimento do processo.
Desing do processo:
Preparar diagrama de processo; Matriz de influncias;
Procedimentos experimentais; Protocolos.
Caracterizao:
Identificar as variveis crticas para cada etapa;
Estabelecer as tolerncias mximas e mnimas;
Verificao:
Ajustar o protocolo de validao;

Determinar as variaes do processo em condies de operao;

Prepara documentos de transferncia de processo;
Finalizar as especificaes de processo;
Correr 3 lotes pilotos;
Proceder a validao formal.

EXEMPLO DE PROTOCOLO DE VALIDAO DE PROCESSO

1.Objetivo: descrever o procedimento experimental a ser utilizado na validao do processo de
fabricao do produto aplicando-se para tal a abordagem de validao concorrente, conforme
preconiza a rdc 210. o objetivo principal deste estudo de validao fornecer evidncias
documentadas de que o processo de manipulao e embalagem est sendo realizado de acordo
com as BPF atendendo ainda especificaes e atributos de qualidade pr determinadas em seu
registro.
2. Abrangncia: Este procedimento aplicvel ao processo de fabricao dos produtos
Chophytol e Passiflorine na unidade de produo da Millet Roux.
3. Responsabilidades:
Setor de Garantia de Qualidade:
Reviso do procedimento fabricao e seu fiel cumprimento (Ordem de fabricao);

Reviso dos procedimentos operacionais de cada equipamento utilizado no processo;

Reviso de toda a documentao de qualidade relacionada ao processo de fabricao do
produto;
Estabelecer as etapas crticas, testes a serem realizados, limites de aceitao e estratgia de
amostragem utilizada na etapa de desafio do processo de fabricao do produto;

Checagem da prvia qualificao das matrias-primas, instalaes e equipamentos utilizados

na fabricao do produto fabricado;
Checagem da prvia validao das metodologias analticas utilizadas nos testes de desafio e
controle de qualidade do produto Fabricado;
Preparar o protocolo e o relatrio de validao e os protocolos de change control referentes
fabricao do produto Fabricado;
Estabelecer o programa de treinamento referente certificao de operadores para a
fabricao produto Fabricado.
Setor de Produo Farmacutica:
Disponibilizar materiais, pessoal e utenslios necessrios para a validao;

Disponibilizar logbooks e demais documentaes de qualidade sob a guarda deste setor;

Coordenar a execuo dos trs lotes consecutivos, alvos do estudo de validao;
Auxiliar no estabelecimento dos critrios de aceitao;
Auxiliar na amostragem durante a fabricao do produto
Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados;
Aprovar o protocolo e o relatrio de validao.

Controle de Qualidade;
Realizao das amostragens;

Realizao dos testes fsico-qumicos e microbiolgicos necessrios;

Aprovao dos ensaios realizados durante a validao;
Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados;
Aprovar o protocolo e o relatrio de validao.

Engenharia:
Superviso do servio de montagem e manuteno de equipamentos e utilidades utilizados na
fabricao do produto Fabricado;
Auxilio na checagem dos protocolos de qualificao de equipamentos e instalaes;

Superviso do programa de calibrao de equipamentos de medio utilizados no processo de

fabricao produto Fabricado.

4. Consideraes Preliminares: Todo esforo de validao aqui desenvolvido segue a

abordagem concorrente, conforme descrito na RDC 210. As diretrizes gerais a serem seguidas se
encontram relacionadas no protocolo geral de validao concorrente PPO XX-23. pr-requisito
para a validao do processo de fabricao, a qualificao de todas matrias-primas, dos
equipamentos utilizados na produo, das instalaes onde este produto fabricado e ainda,
devem ser validados todos os procedimentos de limpeza de equipamentos, utenslios e rea e as
metodologias analticas empregadas na anlise de produto final, intermedirio e nos testes de
desafio de processo.
Os seguintes documentos so utilizados como base para o desenvolvimento deste
protocolo:
Os equipamentos devem ser qualificados segundo o protocolo geral PPO XP-002;

As instalaes devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-003;

As matrias-primas devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-002;
Os mtodos analticos devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-003;
Os procedimentos de limpeza devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-004;
A validao do processo de fabricao segundo a abordagem concorrente segue o protocolo
geral PPO XP-005;
Deve Ter sido observada a manuteno de todos os equipamentos de produo segundo o
PPO XP- 006;
Todos os instrumentos de medio utilizados para monitorao e teste do processo devem
estar calibrados por rgo credenciado na RBC INMETRO segundo o PPO XP-007.

Para a validao do processo de fabricao, sero utilizados 3 lotes consecutivos. O produto final
produzido deve atender s especificaes farmacopicas (quando o caso) ou aquelas
determinadas pela empresa como adequadas. Caso um lote se encontre fora destas
especificaes ou no atenda os valores especificados como limites de aceitao no teste desafio
de processo, deve-se fazer a alterao necessria no mesmo (emitir protocolo de controle de
modificao) e outros trs novos lotes devem ser testados para que o processo de validao seja
considerado como concludo.
4.2 Revalidao:
O processo dever ser revalidado a cada 20 lotes, podendo-se optar para esta revalidao pela
abordagem retrospectiva ou, no caso do processo estar apresentado desvios acima dos esperados
pelo estado de controle estatstico, pela abordagem concorrente. Durante este perodo (decorrer de
20 lotes), o processo deve ter mantido seu status validado sem alteraes. Devem ser
confrontados os dados obtidos no programa de estabilidade (conduzido segundo PPO XP-024)
referente a estes 20 lotes com os resultados de revalidao de forma a se confirmar a
adequabilidade do processo de fabricao.
Determina a necessidade de revalidao e conseqentemente a emisso de um protocolo de
controle de modificao:
Substituio de matria-prima ou fornecedor qualificado;
Troca de equipamento utilizado no processo;
Alteraes no procedimento de fabricao;
Alteraes nas dimenses de lote;
Alteraes do local onde o produto era fabricado;
4.3 Amostragem: O processo de amostragem segue a normatizao proposta no Militar Standart
e na NBR 5426, nos planos de amostragem e procedimentos na inspeo por atributos. ABNTBrasil, 1989.
5. Procedimento
5.1 Descrio do produto:
5.2 Avaliao de especificao e qualificao das matrias-primas utilizadas no processo.
Todas as matrias-primas utilizadas no processo de fabricao do produto FABRICADO CREME
CAPILAR tem suas especificaes obtidas da Farmacopia Europia 2000, Americana (USP 25)
ou, em sua ausncia, do Manual da CTFA.
Matria Prima

Especificao de Matria Prima

Parmetros crticos

Especificao
completa

Matria- prima USP

Cdigo 1XXXX-X
FORNECEDOR QUALIFICADO S (

Teor: XX% )N(

PPO XX-01

5.3 Qualificao das instalaes destinadas fabricao do Fabricado 60 mL: Checar a

adequao da rea destinada fabricao do produto em termos das BPFs (Boas Prticas de
Fabricao Vigentes), assim como de todos os servios utilizados durante o processo.
Descrio
Sala de Pesagem

Servios utilizados

Classificao
ambiental

HVAC

Classe D
P= 15 Pa

Qualificado?
S( )N( )
PPO ____________

rea Qualificada?
S( )N( )
PPO/Relatrio No :
S( )N( )
PPO ____________

Verificado por:
Data:
___/___/__

Boxe
de
Fluxo
Laminar
para
pesagem
de
matrias-primas
Sala de Lavagem

HVAC
Qualificado?
S( )N( )
PPO ____________
HVAC e PW
HVAC Qualificado?
S( )N( )
PPO ____________

Classe A
P= NA

S( )N( )

___/___/__

PPO ____________
NC
P=NA

S( )N( )

___/___/__

PPO ____________

PW Qualificada?
S( )N( )
PPO ____________
rea de produo

HVAC, PW e ar
comprimido
HVAC Qualificado?
S( )N( )
PPO ____________
PW Qualificada?
S( )N( )
PPO ____________
Ar comp.
Qualificado?
S( )N( )
PPO ____________

Classe D
P=15PA

S( )N( )
PPO ____________

___/___/__

Descrio
Sala de envase

Servios utilizados

Classificao
ambiental

HVAC e Ar
comprimido

Classe D
P=NA

HVAC Qualificado?
S( )N( )
PPO ____________

rea Qualificada?
S( )N( )
PPO/Relatrio No :

Verificado por:
Data:

S( )N( )

___/___/__

PPO ____________

Ar comp.
Qualificado?
S( )N( )
PPO ____________

5.4 Equipamentos acessrios e utenslios: Checar a identificao, o status de limpeza do

equipamento ou utenslio (verificar se o processo de limpeza validado) e se o equipamento foi
qualificado. No caso de alguma no conformidade, registrar no campo de observaes e comunicar
a Garantia da Qualidade para que as providncias necessrias sejam tomadas
Ite
m

IDENTIFICAO
Descrio

01 Tanque cilndrico Sans Souci

750 L com misturador em
hlice Weg 10 Hp 3420 rpm
3F em ao inox 304
02
03
04
05

TAG

Calibrado
em:

Prxima
calibrao:

AVALIAO
Qualificao:
S( )N( )
PPO/Relatrio No :

Verificado por:
Data:

T2
___/___/__

___/___/__

S( )N( )
PPO ____________

___/___/__

5.5 Descrio do processo

A manipulao dos produtos fabricados deve ser descrita detalhadamente
apontando-se inclusive pontos crticos de controle e limites de aceitao:
5.6 Fluxograma de processo:
A fabricao do produto Fabricado deve seguir o diagrama de fluxo do processo abaixo:
Legenda: As setas representam os testes que sero realizados para a validao do processo. Os
quadros amarelos representam os processos e equipamentos envolvidos, enquanto os verdes as
matrias-primas e ativos envolvidos:
5.7 Avaliao da reprodutibilidade do processo: Realizar a fabricao de trs lotes consecutivos
de forma a se garantir a reprodutibilidade do processo. Nas etapas crticas do processo, deve se
desafiar o mesmo em 03 valores de suas variveis crticas, um mnimo, um mximo e um valor
intermedirio, sendo o primeiro lote realizado com todos os parmetros do desafio em seus valores
mnimos, no segundo o valor intermedirio e o terceiro no valor mximo. Todas as atividades de
fabricao devem ser acompanhadas, monitoradas e controladas e os registros realizados nas
tabelas abaixo. Caso se obtenha um produto fora das especificaes deve se iniciar novamente o
estudo, realizando-se, no entanto, as modificaes necessrias para o seu ajuste.
5.7.1 Checagem do processo de pesagem: Realizar a checagem da pesagem das matriasprimas a serem utilizadas no processo, observando sua procedncia, procedimento de pesagem
(limpeza da sala e dos boxes de pesagem, seus registros e procedimentos), calibrao das
balanas e liberao pelo Controle de Qualidade. Este procedimento deve ser realizado em cada
um dos trs lotes consecutivos fabricados durante o esforo de validao.

OF N: ______
Produto:

Peso do Lote 1000 Kg

Cdigo: 10001

Lote :_____________
Data de Fabricao: ___/___/___
BALANA UTILIZADA: TAG__________
BALANA UTILIZADA: TAG__________
CALIBRADA ? S ( ) N ( )
CALIBRADA ? S ( ) N ( )
PRXIMA CALIBRAO EM: ___/___/___
PRXIMA CALIBRAO EM: ___/___/___
o
SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO N : __________ SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO No : __________
BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO No : __________ BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO No : __________
ESPECIFICADO
ENCONTRADO
Produto
Cdigo
Quantidade a
Quantidade
Conferido por: Laudo de anlise No
pesar
Pesada

Verificado por:
Observaes:

Data:

5.7.2

Amostragem durante o processo:

Descrever cada etapa de amostragem e como a mesma deve ser realizada.

Rotulagem das amostras: todas as amostras colhidas durante o esforo de validao devem ser
rotuladas segundo o modelo descrito abaixo, e encaminhadas imediatamente para o laboratrio de
controle de qualidade para anlise.

AMOSTRA PARA ANLISE

LOTE DESTINADO VALIDAO DE PROCESSO
PRODUTO:________________________________
____
LOTE:___________EQUIPAMENTO:____________
____
FASE:______________
PESO:___________________
VOLUME:_________________________________
____

5.7.3 Checagem da adequao das instalaes: Durante a fabricao de cada um dos lotes
em teste durante o esforo de validao, deve se realizar uma checagem em relao adequao
das instalaes utilizados na fabricao do Fabricado segundo as informaes abaixo:
OF N: ______

Peso do Lote: 1000 Kg

Produto:

Cdigo: 10001

Lote :_____________
Local
1- Almoxarifado
de matrias primas
2- Sala de
pesagem

3- Sala de
Lavagem

4- Sala de
Fabricao

5- Sala de
envase

Data de Fabricao: ___/___/___

Especificao

Encontrado

Limpeza do local,
ausncia de sobras de
MP e etiquetas de
limpeza.

Conforme

No Conforme (

Limpeza do local,
ausncia de sobras de
MP e etiquetas de
limpeza e pesagem.
Qualificao da
Instalao. Ambiente
classe D.
Limpeza da sala e
organizao do local.
Ausncia de utenslios e
materiais estranhos ao
processo.
Limpeza da sala e
organizao do local.
Qualificao da
instalao. Ambiente
classe D.

Conforme

Limpeza da sala e
organizao do local.
Qualificao da
instalao. Ambiente
classe D.

Conforme

Laudo ou
registro? (S) (N)
Registro de
limpeza RL XP-01
(

No Conforme (

No Conforme (

No Conforme (

No Conforme (

) (

Registro de
limpeza RL XP-01
e PPO XP-002
(

) (

Registro de
limpeza RL XP-01
(

Conforme

Registro de
limpeza RL XP-01
e PPO XP-002
(

Conforme

) (

) (

Registro de
limpeza RL XP-01
e PPO XP-002
(

) (

Verificado por:
Data:

OF N: ______

Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Fabricado 60 mL
Lote :_____________
Local
1- Boxe de
pesagem de
fluxo laminar

Especificao
Limpeza do local,
ambiente classe A,
qualificao da
instalao e ausncia de
utenslios no local.

Cdigo: 10001
Data de Fabricao: ___/___/___
Encontrado
Conforme

No Conforme (

Laudo ou
registro? (S) (N)
Registro de
limpeza RL XP-01
e PPO XP-002
(

) (

Verificado por:
Data:

5.7.4 Checagem da adequao dos equipamentos: Durante a fabricao de cada um dos

lotes em teste durante o esforo de validao, deve se realizar uma checagem em relao
adequao dos equipamentos utilizados na fabricao do Fabricado segundo as informaes
abaixo:
OF N: ______

Peso do Lote 1000 Kg

Produto:

Cdigo: 10001

Lote :_____________
Equipamento

Especificao

Data de Fabricao: ___/___/___

Encontrado
Conforme

No Conforme (

Laudo ou
registro? (S) (N)
Registro de
limpeza RL XP-01
e PPO XP-022
(

) (

Verificado por:
Data:

5.7.5 Checagem do processo: neste etapa so avaliadas a reprodutibilidade do processo e a

adequao do mesmo s Boas Prticas de Fabricao dos trs lotes fabricados no esforo de
validao.
OF N: ______
Peso do Lote 1000 Kg
Produto:

Cdigo: 10001

Lote :_____________
Etapa

Data de Fabricao: ___/___/___

Parmetro
observado

Especificado

Controle de processo;
Mquina:
Lote:
Hora de
coleta

P1

P2

Obtido

Pontos crticos

Limite ideal: 0.2%

P3

P4

Peso Mdio:
DPR:
Maior peso:
Menor peso:
Densidade:
Observaes e ajustes de mquina realizados:

P5

P6

P7

Realizado por:
Data:

Incio do envase:
Final do envase:
P8
P9

P10

5.7.6 Embalagem secundria:

Especificaes: O quadro abaixo lista as especificaes das matrias-primas, material de
embalagem e produto acabado relacionados produo do produto.
OF N: ______
Peso do Lote 1000 Kg
Produto:
Lote :_____________

Material de Embalagem

Cdigo: 10001
Data de Fabricao: ___/___/___
Especificao Material de
Embalagem

Conforme

Cartucho

S(

) N(

Cartucho

S(

) N(

Cartucho

S(

) N(

S(

) N(

Cartucho

S(

) N(

Cartucho

S(

) N(

Cartucho

S(

) N(

Cartucho

S(

) N(

Cartucho

S(

) N(

Cartucho

5.7.7 Checagem do processo de embalagem secundria:

OF N: ______
Peso do Lote 1000 Kg
Produto:

Cdigo: 10001

Lote :_____________

Data de Fabricao: ___/___/___

Etapa de
Fabricao
Fechamento
frascos

Parmetro
dos

Parmetro de processo

Valor Obtido

4,0 a 6,5 [kgf/cm2]

Presso da rosqueadora
Frasco sem bula

Colocao de Bula
Encartuchamento
Rotulagem

Cartuchos
ntegros
fechados
Velocidade da Linha

NA

NA

NA

NA

NA

O rendimento do processo de embalagem obteve um rendimento de no mnimo igual a

98% ?

Sim ___No___

Se no, explique na seo de Comentrios.

Todos os critrios de aceitao foram atingidos?
Se no, explique na seo de Comentrios.
Comentrios:

Sim ___No___

Passou/
Falhou

5.7.8 Pessoal: Deve ser avaliado como parte da validao do processo, se o pessoal envolvido se
encontra treinado/certificado ou no para a atividade a ser executada.

OF N: ______

Peso do Lote 1000 Kg

Produto:

Cdigo: 10001

Lote :_____________

Data de Fabricao: ___/___/___

Colaborador

Treinado para o
processo

Existe registro?

Verificado por:
Data:

19.
Rober

Montanha
Sadam
Osama Bin
Laden
7.7.9 Monitoramento ambiental: Neste ponto, se avalia se o local de fabricao do produto em
questo se encontra apto em termos de carga biolgica para a sua execuo.
Sala/rea

Especificao

Encontrado

Verificado por:
Data:

20.
Sala

1000 ufc/mL

21.
Sala

10 000 ufc/mL

Sala embalagem
secundria

NA

NA = No se aplica; contagem feita por plaqueamento.

8. Resultados: Os resultados obtidos devem ser listados na forma de relatrio de validao, para
cada processo especfico, onde os dados acima tabelados so compilados e concluses sobre a
adequabilidade do processo, sua reprodutibilidade, possveis ajustes e a periodicidade e motivos
que levem a necessidade de sua re-validao so enumerados.
9. Relatrio de validao:
Deve constar no relatrio de validao:
Produto;

Formulao;
Lotes testados;

Identificao dos equipamentos e reas;

Plano de amostragem;
Mtodo analtico utilizado;
Procedimento de limpeza;
Nmero de testes;
Descrio completa da amostragem;
Critrio de aceitao utilizado e justificativa;
Resultados obtidos;
Tratamento estatstico e anlise de resultados;
Concluso; conforme ou no;
Recomendaes;
Assinaturas.

10. Aprovaes:
Protocolo de Validao XXX Aprovado CQ:
____________________________________ Data ___/____/____
Protocolo de Validao XXX Aprovado GQ:
____________________________________ Data ____/____/____
Protocolo de Validao XXX Aprovado Produo:
____________________________________ Data ____/____/____
Protocolo de Validao XXX Aprovado Engenharia:
____________________________________ Data ____/____/____

11. Glossrio de Termos: Listar todos os termos tcnicos utilizados relacionados ao processo de
fabricao a ser validado para se obter homogeneidade na troca de informaes e
entendimento de todos os envolvidos.
12. Anexos: So inseridos nesta seo PPOs de todas as atividades do processo que esta sendo
validado, os mtodos de anlise utilizados, protocolos de qualificao de instalaes e
equipamentos e matrizes de relatrio de validao.

13. Referncias Bibliogrficas:

PVG 01/01- Confeco, distribuio e normas gerais para a confeco de documentos de
validao;

Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition, Revised and
Expanded, 1996;

Guide to inspections Validation of cleaning process. FDA, 2000;

Guide to inspections of Process Validation. FDA, 2000;

Hwang, R. Process Desing and Data Analysis for Cleaning Validation, Pharmaceutical
Tecnology, 112-115, jan, 1997.

VALIDAO DE PROCESSO DE LIMPEZA:

Busca contemplar a validao de todos os processo de limpeza utilizados dentro da planta
produtiva no s para as reas de produo como tambm para todos os equipamentos e
utenslios utilizados. Sero sujeitos a validao os processo de limpeza empregado, no s para
os equipamentos de produo (granuladores, compressoras, reatores e etc...), como para as
linhas de produo (blistadeiras, linhas de embalagem e similares), containers de matrias-primas
e equipamentos de laboratrio. Normalmente, o grau de ateno dispensado, assim como, o rigor
nos critrios de aceitao sero proporcionais ao impacto do equipamento ou sistema em questo
na qualidade final do produto.
A primeira considerao a ser feita seria:
O QUE LIMPO ?? Mais ainda; QUANTO LIMPO O LIMPO????
A resposta a esta questo, aparentemente bvia, mostra a complexidade do que seria a
validao de um processo de limpeza e sua importncia. A eficiente limpeza de um equipamento
ou rea poder evitar problemas gravssimos, como;
DIAZEPAM
x
CITRATO DE SILDENAFIL
O FDA requer que todos os dados referentes a a validao dos processos de limpeza utilizados
sejam capazes de demonstrar que houve a remoo total de todos os resduos ou impurezas
presentes at um nvel aceitvel. Este critrio de aceitao deve ser determinado pela empresa
em funo das caractersticas de cada produto e de cada linha de produo. Estes procedimentos
devem ser conduzidos de forma tal que se considere o equipamento em questo, o tipo de produto
nele processado e a possveis interaes deste com os agentes de limpeza.
Logicamente, os critrios de limpeza sero notavelmente diferentes quando se trata da preparao
de um shampoo em um reator de ao inox comparando-se a uma enchedeira de ampolas para
injetveis. O Federal register em seu CFR 211.67 preconiza:
Equpment cleaning and maitenance: A planta produtiva e os equipamentos de produo devero
ser limpos, mantidos e sanitizados com periodicidade adequada com a finalidade de prevenir
avarias ou contaminaes que possam alterar a segurana, identidade, ttulo, qualidade ou pureza
de um produto farmacutico, fazendo com que este no atenda requisitos oficiais e de
estabilidade.
Para se exemplificar a importncia da validao de um processo de limpeza, em 1996 das 55
warning letters emitidas pelo FDA, 21 destas se relacionavam com problemas associados a
cleaning validation. Nesta, subentende-se a limpeza qumica e microbilogica.
Ao se iniciar o programa de validao de limpeza, deve ser confeccionado um documento
escrito que enumere todos os aspectos a serem abordados. Este conhecido como Written
cleaning program. Neste deve constar:

Protocolo de validao
Plano de validao
Responsabilidades
Documentao correlata

Detalhamento sobre os processos, equipamentos e materiais utilizados

Mtodos analticos e sua validao
Desvios em relao aos outros lotes precedentes
Programas de treinamento
Proteo dos equipamentos limpos
Explicao racional dos limites de aceitao
Inspeo dos equipamentos limpos antes da validao
Prazo mximo de limpeza e etiquetagem
Registro e conservao dos documentos produzidos

O programa de validao deve ser adaptado ao tipo de equipamento e de produto em

questo, existindo diferentes cenrios a serem confrontados;
-Produtos biotecnolgicos
-Frmacos
-Formas farmacuticas finais
Deve ser validado ainda, o tempo limite entre a concluso do processo e o incio da
limpeza. Devem haver mtodos especficos de anlise para se adequar ao processo de validao,
devendo ser comprovada a sensibilidade dos mesmos. Tcnicas de amostragem especficas
devem ser desenvolvidos para cada caso especfico.
A nvel qumico devemos analisar:
-Resduos de princpio ativo
-Resduos de excipientes
-Produtos de degradao
-Resduos de detergente e ou sanitizantes
A nvel microbiolgico devemos analisar:
-gua
-D value
-Curva de descontaminao
De forma similar ao que se observou para a validao de processos produtivos, a validao de um
processo de limpeza se iniciar com a confeco do validation master plan. Neste documento,
dever constar:

Diagrama do fluxo de produo

Equipamentos a serem limpos
Anlise crtica do processo de limpeza
Procedimento analtico utilizado e tcnica de amostragem
Formato do protocolo de validao de limpeza
Recursos envolvidos e qualificao do pessoal
Definio de critrios a serem aplicados para novos produtos
Protocolos de suporte ( recovery factor; nveis microbiolgicos e resduos de detergente)

Recovery factor: Parmetro utilizado para se avaliar a eficincia do processo de amostragem; o

clculo do fator de recuperao deve ser realizado nos seguintes aspectos;
-Parte do equipamento a testar
-Tipo de material

-Tcnica de recuperao do resduo

Ainda deve ser ressaltado: O produto dever ser recuperado com as mesmas tcnicas de
amostragem para o caso real, sendo o equipamento sujo com o mesmo produto nas condies
mais prximas o possvel daquelas tidas como reais.
Esta determinao dever ser feita em triplicata, devendo o mesmo ser superior a 60% da
quantidade terica para que se considere a tcnica como adequada. Todos os procedimentos
operacionais devem ser seguidos conforme a realidade de produo.
Critrios de aceitao: Os critrios de aceitao para a validao de limpeza so os padres e
especificaes com os quais o procedimento de limpeza deve ser confrontado para demonstrar a
eficcia de remoo de princpios ativos, excipientes ou detergentes do equipamento ou rea,
garantindo ainda que a presena de microrganismos se encontre abaixo dos limites pr fixados.
Estes critrios/limites de aceitao sero determinados com base nos seguintes pontos:
-Tipo de produo: Estril, slido, cosmtico etc... .
-Tipo de limpeza: Manual ou automtica
-Natureza do produto: Potncia, toxicidade, solubilidade, alergenicidade
Antes de se buscar verificar o atendimento dos limites de aceitao, o procedimento de limpeza
deve observar;
-Nenhum resduo deve ser detectado visualmente aps a limpeza
-A quantidade limite da substncia deve ser detectvel pelo mtodo analtico proposto
-Aps sua finalizao o mtodo de limpeza deve garantir a completa remoo do agente de
limpeza
-no mais de 0,1% da dose normal teraputica do produto fabricado poder estar presente na dose
mxima teraputica do produto processado posteriormente aps a limpeza
Caso este critrio no seja aplicvel por alguma razo, temos:
No mais de 10 ppm de cada produto pode ser detectado nos produtos posteriormente fabricados
aps limpeza, 10 mg de produto por quilo de produto posteriormente fabricado.
Caso se considere o uso do produto e sua via de administrao teremos:
Produtos de uso tpico: 0,1 - 0,01%
Produtos de uso oral: 0,01-0,001%
Produtos estreis: 0,001- 0,0001%
Nestes limites devemos considerar ainda, o volume do lote fabricado, anterior e posteriormente
assim como a rea do equipamento utilizado.
Quando se considera a toxidade do produto, podemos ter como limite de aceitao a chamada
NOEL ( non observable effective level) que calculada dividindo-se a dose ativa mais baixa do
frmaco em questo por um fator de segurana, em geral 40, de acordo com o tamanho do lote.
Como so escolhidos os produtos para se desenvolver um procedimento de limpeza? Como se
determina a ordem de prioridades da empresa?
Nesta escolha, sero escolhidos os produtos para os quais no sero utilizados precedentes para
sua limpeza, sendo observado:
-Poltica da empresa
-Uso do mtodo desenvolvido em produtos futuros
-Solubilidade em gua do produto
-Afinidade com os excipientes

-Solubilidade dos excipientes

-Toxicidade
-Restries ao emprego do produto
Com base no exposto, podemos afirmar que produtos muito txicos, como citostticos e
digitlicos, -lactmicos ou psicotrpicos, no devero utilizar precedentes, devendo ser seus
processos de limpeza previamente validados.
Todos os produtos tidos como insolveis (1,0 mg/L) e muito pouco solveis ( 1mg/100mL) sero
alvos de validao. Deve ainda ser considerada a hidrofilia dos excipientes utilizados e o uso de
substncias solubilizadoras que fazem com que haja a tendncia a formar incrustaes quando do
uso de gua para limpeza (precipitao do ativo).
A ED 50 do produto deve ser outro parmetro a se considerar, devendo se organizar as prioridades
primeiro com este parmetro, seguido da solubilidade em gua.
PREPARAO DO PROTOCOLO DE VALIDAO:
Neste documento, ser descrito o processo a ser seguido quando da execuo do
procedimento de limpeza e todas as demais informaes a ele correlacionadas;
Descrio do objetivo do trabalho
responsabilidades
Descrio do produto:
Matriz
Solubilidade em gua
Dados toxicolgicos e DL 50
Dose teraputica mnima
Posologia diria
Desenvolvimento do critrio de aceitao
Descrio do processo de fabricao evidenciando-se os pontos crticos
Descrio dos equipamentos contendo suas geometrias e superfcie total

Equipamento
Misturador

superfcie de
contato total
(cm2)
20.000

Material

Local de limpeza

NOP

ao inox 316

sala de lavagem

04-07

sala de lavagem

04-12

in place

04-04

setup room

04-20

Peneirador
mecnico

7.800

Granulador
Diosna
Bomba dosador

130.000

rede de teflon
com suporte em
ao inox
ao inox

650

ao inox

 Determinar critrios de aceitao

Best case
Worst case qual ativo deve ser monitorado; em geral o mais txico, menos solvel em
gua e tivo na menor dosagem
reduo a 10 ppm
Tipo de amostragem
Placebo
Swab
Imerso
Mtodo de anlise utilizado e sua validao
Avaliao dos resultados e indicao das aes eventualmente necessrias
Concluses e aprovao final do protocolo
Observaes gerais:
produtos que se degradam facilmente tendo seus produtos de degradao a capacidade de
catalisar o processo, devem receber ateno especial. Exemplo: Nifedipina - degrada com a luz
UV (nitro derivados) e com a luz solar (nitroso derivados). Se a limpeza no for eficiente depois do
terceiro lote havero problemas.
Deve ser previsto no processo validado a periodicidade para um processo de sanitizaco total.