Analgésicos
Analgésicos
Analgésicos
Lorena Cambota
Analgésicos Opióides
Os alcaloides opióides, como a morfina, produzem analgesia através de suas ações em regiões do
cérebro que contem peptídeos com propriedades farmacológicas semelhantes às dos opióides. O termo
atualmente utilizado para referir-se a essas substâncias endógenas é: peptídeos opióides endógenos ou
endorfina.
Mecanismo de Ação:
Os agonistas opióides produzem analgesia através de sua ligação a receptores específicos acoplados à
PTN G, que se localizam principalmente no cérebro e em regiões da medula espinhal relacionados com a
dor.
1. Tipos de Receptores: foram identificados 3 classes de receptores opióides (µ, δ, κ) em vários locais
do SNC e em outros tecidos. Os opióides podem atuar com diferentes potências como agonista,
agonista parcial ou antagonista.
2. Ações celulares: os opióides apresentam duas ações diretas bem estabelecidas sobre os neurônios:
(1) fecham os canais de Ca 2+ regulados por voltagem nas terminações nervosas pré-sinápticas e,
portanto, reduzem a liberação de transmissor, e (2) hiperpolarizam e, assim, inibem neurônios pós-
sinápticos através da abertura de canais de K +. a ação pré-sináptica – depressão da liberação do
transmissor- foi demostrada para a liberação de grande número de NTs, incluindo glutamato, o
principal aminoácido excitatório liberado das terminações nervosas nociceptivas, bem como ACh,
NA, 5-HT e substância P (figura 31.2).
1
Farmacologia dos Sistemas I – P3
Lorena Cambota
em idosos do que nas pessoas jovens e sadias. O sono é leve, mas quando há associação da
morfina com fármacos sedativos-hipnóticos, o sono pode ser muito profundo. Ocorre sedação
mais acentuada com o uso de compostos relacionados aos derivados fenantrênicos, e, com
menos frequência, os agentes sintéticos, como a meperidina e o fentanil.
d. Depressão Respiratória: todos os analgésicos opióides podem produzir depressão respiratória
significativa ao inibir mecanismos respiratórios do tronco encefálico. A depressão respiratória é
relacionada à dose e é influenciada pelo grau de estímulo sensitivo que ocorre no momento.
Uma diminuição pequena a moderada da função respiratória, medida por elevação da PaCO 2,
pode ser bem tolerada no paciente sem comprometimento respiratório anterior. Mas em
indivíduos com elevação da pressão intracraniana, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, a
redução da função respiratória pode não ser tolerada.
e. Supressão da Tosse: a supressão do reflexo da tosse é uma ação bem conhecida dos opióides.
A codeína tem sido utilizada em indivíduos acometidos de tosse patológica e em pacientes nos
quais é necessário manter a ventilação através de um tubo endotraqueal. Todavia, a supressão da
tosse pelos opióides pode propiciar o acúmulo de secreções e, assim, resultar em obstrução das
vias aéreas e atelectasia.
f. Miose: observa-se a constrição da pupila com praticamente todos os agonistas opióides. A
miose é uma ação farmacológica à qual ocorre pouca ou nenhuma tolerância e, mesmo em
dependentes com elevada tolerância verifica-se a ocorrência de miose. Assim, sua presença é
valiosa no diagnóstico de superdosagem de opióides. Essa ação pode ser bloqueada por
antagonistas dos opióides, é mediada por vias parassimpáticas, que, por sua vez, podem ser
bloqueadas pela atropina.
g. Rigidez do tronco: foi observada uma intensificação do tônus nos grandes músculos do tronco
com diversos opióides. A rigidez de tronco diminui a complacência torácica e, portanto,
interfere na ventilação. O efeito é mais aparente quando são administradas rapidamente grandes
doses de opióides altamente lipossolúveis (fentanil, sufentanil, alfentanil) por via IV. A rigidez
do tronco pode ser superada pela administração de um antagonista opióide, que irá antagonizar
também a ação analgésica do opióide. A prevenção da rigidez com preservação da analgesia
requer o uso concomitante de fármacos bloqueadores neuromusculares.
h. Náusea e Vômitos: os analgésicos opiódes podem ativar a zona de gatilho quimiorreceptora do
tronco encefálico, produzindo náusea e vômito.
B. Efeitos Periféricos:
a. Sistema cardiovascular: a maioria do opióides não exerce efeitos diretos significativos sobre o
coração, nem efeitos importantes sobre o ritmo cardíaco (à exceção da bradicardia). A
meperidina é uma exceção, visto que sua ação antimuscarínica pode resultar em taquicardia.
Em geral, a pressão arterial é bem mantida em indivíduos que recebem opióides, a não ser que o
sistema cardiovascular esteja estressado, caso em que pode ocorrer hipotensão. Esse efeito
hipotensor é devido à dilatação arterial e venosa periférica, que tem sido atribuída à depressão
central dos mecanismo estabilizadores vasomotores e liberação de histamina. Não se observa
nenhum efeito sobre o débito cardíaco e o eltrocardiograma não é afetado. Todavia, é preciso ter
cautela em paciente com diminuição do volume sanguíneo, visto que os mecanismos citados
tornam esses pacientes muito suscetíveis à hipotensão. Os analgésicos opióides afetam em grau
mínimo a circulação cerebral, exceto quando a Pco 2 aumenta em consequência da depressão
respiratória. A elevação da Pco 2, resulta em vasodilatação cerebral associada a uma diminuição da
resistência vascular cerebral, aumento do fluxo sanguíneo cerebral e elevação da pressão
intracraniana.
3
Farmacologia dos Sistemas I – P3
Lorena Cambota
C. Efeitos dos Fármacos com ações tanto agonistas quanto antagonistas: a buprenorfina é um
agonista opióide que exibe alta afinidade de ligação, porém baixa atividade intrínseca no receptor µ.
Em virtude de sua taxa lenta de dissociação dos receptores µ, trata-se também de uma alternativa
atraente da metadona para o antagonismo da abstinência dos opióides. A buprenorfina atua como
antagonista dos receptores δ e κ e, por esse motivo é descrita como agonista-antagonista mista. A
pentazocina e a nalbufina são outros exemplos.
4
Farmacologia dos Sistemas I – P3
Lorena Cambota
B. Edema Pulmonar Agudo: a morfina intravenosa causa alívio na dispneia em decorrência de edema
pulmonar associado à insuficiência pulmonar esquerda.
C. Tosse: pode-se obter uma supressão da tosse em doses mais baixas do que as necessárias para
produzir analgesia. O uso diminuiu devido ao desenvolvimento de compostos eficazes que não
causam dpendência.
D. Diarreia: analgésico opiódes controlam a diarreia, mas se ela estiver associada à infecção, esse uso
não deve substituir a quimioterapia apropriada. Atualmente são utilizados substitudos sinte´ticos do
ópio com efeitos GI mais seletivos e menos ou nenhum efeito sobre o SNC, como o difenoxilato.
E. Aplicações na anestesia: os opióides são frequentemente utilizados como pré-medicação na
anestesia e na cirurgia, em virtude de suas propriedades sedativas, ansiolíticas e analgésicas. Os
opióides também são utilizados no período intra-operatório como adjuvantes de outros anestésicos e,
em altas doses, como componentes primários do esquema anestésico, mais comumente na cirurgia
cardiovascular e em outros tipos de cirurgia de alto risco, em que o objetivo primário é minimizar a
depressão cardiovascular. Nessas situações, deve-se proporcionar uma assistência respiratória
mecânica. Em virtude de sua ação direta sobre os neurônios superficiais do corno dorsal da medula
espinhal, os opióides também podem ser utilizados como analgésicos regionais, administrados nos
espações epidural ou subaracnóide da coluna vertebral. É possível obter uma analgesia prolongada
com efeitos adversos mínimos através da administração epidural de 3-5mg de morfina seguida de
infusão lenta por um cateter colocado num espaço epidural. Nesse caso, pode ocorrer depressão
respiratória que poder ser revertida com naloxona. Outros efeitos como prurido, náusea e vômito,
podem ser revertidos com naloxona. Hoje em dia, prefere-se a via epidural já que os efeitos adversos
são menos comuns. A morfina é o fármaco utilizado com mais frequência, porém o uso de
anestésicos locais em baixas doses, em combinação com infusão de fentanil através de um cateter
epidural torácico também tem sido utilizado para o controle da dor em pacientes que estão se
recuperando de uma anestesia abdominal superior de grande porte.
F. Vias alternativas de administração: os supositórios de morfina e hidromorfina são utilizados
quando as vias oral e parenteral não são desejáveis. O emplasto transdérmico proporciona níveis
sanguíneos estáveis do fármaco e melhora o controle da dor, ao mesmo tempo, evita a necessidade
de injeções parenterais repetidas. O fentanil tem sido o opióide mais bem sucedido na aplicação
transdérmica, com extenso uso em pacientes com dor crônica. A via intranasal evita as injeções
parenterais repetidas e o metabolismo de 1ª passagem dos fármacos administrados por V.O. O
butorfanol é o único fármaco disponível em formulação nasal. Outra alternativa da administração
parenteral é a via transmucosa bucal, que utiliza uma pastilha de citrato de fentanil. Outro tipo de
controle da dor, denominado analgesia controlada pelo paciente (ACP) consiste em um aparelho
de difusão parenteral controlado pelo paciente, que, ao apertar um botão, libera uma dose pré-
programada do analgésico opióde desejado. Tem bastante utilidade no controle da dor pós-
operatória.
5
Farmacologia dos Sistemas I – P3
Lorena Cambota
1. Tolerância: o desenvolvimento de tolerância começa com a primeira dose do opióide, mas ela se
torna clinicamente manifesta de 2-3 semanas de exposição frequente a doses terapêuticas habituais. A
tolerância desenvolve-se mais rapidamente quando são administradas doses a intervalos curtos, sendo
minimizada pela administração de pequenas quantidades, com intervalos maiores entre as doses. Pode-se
verificar tolerância aos efeitos analgésicos, sedativos e de depressão respiratória. A tolerância também
ocorre aos efeitos antidiuréticos, eméticos e hipotemsores, mas não à ações mióticas, convulsivantes e
constipantes. A tolerância cruzada é uma característica importante dos opióides, isto é, pacientes que
desenvolvem tolerância à morfina também apresentam redução da resposta analgésica a outros agonistas
opióides. Todavia, a tolerância cruzada observada entre os agonistas dos receptores µ pode ser parcial ou
incompleta.
2. Dependência Física: o desenvolvimento de dependência física acompanha sempre a tolerância á
administração repetida de um opióide do tipo µ. A interrupção da administração do fármaco resulta numa
síndrome de abstinência característica, que reflete um rebote exagerado dos efeitos farmacológicos
agudos dos opióides. Os sinais e sintomas da abstinência consistem em rinorréia, lacrimejamento,
bocejos, calafrios, arrepios, hiperventilação, hipertermia, midríase, dores musculares, vômitos. Diarreia,
ansiedade e hostilidade. O número e a intensidade dos sintomas dependem do grau de dependência física.
A administração de um opióide nessa ocasião suprime quase que imediatamente os sinais e sintomas. O
desparecimento mais lento dos efeitos da metadona está associado a uma síndrome de menor
intensidade, que constitui a base de seu uso na desintoxicação de dependentes de heroína. Após o
desaparecimento da síndrome de abstinência, a tolerância também desaparece,nevidenciada por uma
restauração da sensibilidade ao agonista opíóide. É possível induzir uma síndrome de abstinência
explosiva e transitória- abstinência precipitada por antagonistas – num indivíduo com dependência física
de opióides através da administração de naloxina ou de outro antagonista.
3. Dependência Psicológica: a euforia, a indiferença a estímulos e à sedação habitualmente produzidas
pelos analgésicos opióides, particularmente quando injetados por via IV, tendem a promover o seu uso
compulsivo. Além disso, o dependente apresenta efeitos abdominais que foram comparados a um intenso
orgasmo sexual. Esses fatores constituem as principais razões apara a tendência ao uso abusivo de
opióides e são fortemente reforçados pelo desenvolvimento de dependência física.
6
Farmacologia dos Sistemas I – P3
Lorena Cambota
comprometimento da função renal, podendo ocorrer acúmulo de morfina e seu metabólito ativo,
glicuronídio. Nesses pacientes, a dose deve ser reduzida.
6. Uso em pacientes com doença endócrina: os pacientes com insuficiência supra-renal (doença de
Addison) e aqueles com hipotireoidismo podem apresentar respostas prolongadas e exageradas.
Interações Medicamentosas
Fármacos Específicos
I. Fenantrenos: a morfina, a hidromorfina e a oximorfona são agonistas fortes, que tem utilidade no
tratamento da dor intensa. A heroína é potente e de ação rápida e é mais eficaz que a morfina no
alívio da dor crônica intensa.
II. Fenil-heptilaminas: a metadona é analgésico potente. Pode ser administrada por VO, IV SC e retal.
É bem absorvida pelo TGI e sua biodisponibilidade ultrapassa a da morfina oral. Além de ser um
potente agonista dos receptores µ, é capaz de bloquear tanto os receptores NMDA quanto a receptação
monoaminérgica, assim é capaz de aliviar dor de tratamento difícil (neuropática, dor causada por
câncer), quando uma terapia anterior com morfina não teve sucesso, no caso de desenvolvimento de
tolerância ou efeitos colaterais intoleráveis. A metadona é usada no tratamento de abuso de opióides.
A tolerância e dependência física desenvolvem-se mais lentamente com a metadona do que com a
morfina. Os sinais e sintomas de abstinência que surgem após a suspensão abrupta de metadona são
mais leves, embora mais prolongados, do que os da morfina, essas propriedades tornam a metadoina
um fármaco útil na desintoxicação e manutenção do dependente de heroína que sofre recidiva crônica.
Para desinroxicação do dependente de heroína são administradas doses diária de metadona (5-10mg
VO) 2 0u 2X diariamente, durante 2 ou 3 dias. Com suspensão da metadona, o dependente apresenta
síndrome de abstinência leve, porém, suportável.
III. Fenilpiperidinas: a meperidina e o fentanil são os mais utilizados. A meperidina apresenta efeitos
antimuscarínicos significativos, que pode constituir uma contraindicação se a taquicardia for um
problema. Também tem ação inotrópica negativa sobre o coração e, em altas doses ou em pacientes
com comprometimento renal, pode produzir crises convulsivas.
IV. Morfinanos: levorfanol. Se assemelha à morfina em sua ação.
I. Fenatrenos: codeína, oxicodona, diidrocodeína e hidrocodona, são menos eficazes que a morfina ou
apresentam efeitos adverso que limitam a dose máxima necessária. Raramente são utilizados de modo
isolado e são associados a formulações contendo aspirina e acetaminofeno.
II. Fenil-heptilaminas: propoxifeno. Apresenta baixa atividade analgésica e é inapropriado para alívio da
dor intensa.
III. Fenilpiperidinas: o difenoxilato e seu metabólito, a difenoxina são utilizados pra o tratamento da
diarreia. São utilizados em associação com a atropina. Outro fármaco é a loperamida. Todos tem
potencial de uso abusivo baixo.
7
Farmacologia dos Sistemas I – P3
Lorena Cambota
IV. Outros Fármacos: tramadol é um analgésico de ação central. É um agonista fraco dos receptores µ,
assim é apenas parcialmente antagonizado pela naloxona.
Antitussígenos
Os derivados opióides mais comumente utilizados como antitussígenos são o dextrometorfano, a
codeína, o levopropoxifeno e a noscapina
Antagonistas Opióides
Os antagonistas opióides puros, naloxona, naltrexona e nalmefeno apresentam afinidade relativamente
alta pelo sítio de ligação dos opióides µ. A naloxona tem pouca eficácia quando administrada por VO,
com curta duração de ação quando administrada por injeção. Quando administrado na ausência de
agonista, esses antagonistas são quase inertes. Em indivíduos com depressão aguda em consequência de
superdosagem, o antagonista normaliza a respiração, o nível de consciência, o tamanho das pupilas a
atividade intestinal e a percepção da dor. Em indivíduos dependentes, precipitam crise de abstinência.
Não ocorre nenhuma tolerância á ação antagonista desses fármacos e sua suspensão após administração
crônica não precipita uma síndrome de abstinência.
Uso Clínico: a principal indicação da naloxona consiste no tratamento da superdosagem aguda de
opíóides. É muito importante que a duração de ação relativamente curta da naloxona seja considerada,
visto que o paciente com grave depressão pode recuperar-se após uma dose única de naloxona e parecer
normal, para novamente entrar em estado de coma depois de 1-2 horas.
A dose inicial de naloxona é de 0,1-0,4mg por via IV para a depressão respiratória e do SNC. A
naloxona em baixas doses está desempenhando um papel crescente no tratamento dos efeitos adversos
associados ao uso de opióides.