O documento discute a base molecular do câncer, explicando que é causado por mutações genéticas em células normais e que envolve vários estágios de mutações. Também descreve oncogenes, genes que quando ativados podem causar câncer, e genes supressores de tumores, que quando inativos permitem o desenvolvimento do câncer.
O documento discute a base molecular do câncer, explicando que é causado por mutações genéticas em células normais e que envolve vários estágios de mutações. Também descreve oncogenes, genes que quando ativados podem causar câncer, e genes supressores de tumores, que quando inativos permitem o desenvolvimento do câncer.
O documento discute a base molecular do câncer, explicando que é causado por mutações genéticas em células normais e que envolve vários estágios de mutações. Também descreve oncogenes, genes que quando ativados podem causar câncer, e genes supressores de tumores, que quando inativos permitem o desenvolvimento do câncer.
O documento discute a base molecular do câncer, explicando que é causado por mutações genéticas em células normais e que envolve vários estágios de mutações. Também descreve oncogenes, genes que quando ativados podem causar câncer, e genes supressores de tumores, que quando inativos permitem o desenvolvimento do câncer.
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GENÉTICA do CANCRO
BASE MOLECULAR DO CANCRO
O cancro: - é causado por alterações genéticas em células normais. - não é o mesmo que dizer que seja sempre uma doença herdada. - não é tanto uma doença mas o estadio final de um organismo pluricelular. Assim, segundo Darwin: - uma população evolui por selecção natural; - genotipos que se reproduzem mais rapidamente são os dominantes; - este fenómeno aplica-se às células do organismo multicelular – HOMEM; Tanto o nascimento como a morte estão sob controlo genético. Uma mutação somática pode criar uma variante que tende a assumir o controlo de todo o organismo. BASE MOLECULAR DO CANCRO
• Uma possível definição de cancro:
Processo evolucionário natural, como resultado de uma série de mutações somáticas que pode apresentar predisposição genética (herdada).
• Qual a finalidade da genética do cancro?
- perceber quais as mutações envolvidas e o caminho selectivo.
• Existência de mecanismos de protecção:
- a evolução (um bilião de anos) permitiu o desenvolvimento de mecanismos de protecção contra tumores (mecanismo reparador e apoptose) pelo menos no período de vida reprodutivo. BASE MOLECULAR DO CANCRO
Uma só mutação não contorna estes mecanismos e transforma uma célula normal numa célula tumoral – investigações demonstraram que, em média, são necessárias 6 a 7 mutações consecutivas para que tal aconteça.
A – epitélio normal B – epitélio displásico C - Carcinoma BASE MOLECULAR DO CANCRO BASE MOLECULAR DO CANCRO
Considerando os genes como sendo o alvo destas mutações, podem
distinguir-se duas grandes categorias:
- Oncogenes;
- Genes supressores de tumores.
Oncogenes BASE MOLECULAR DO CANCRO Oncogenes:
- Descobertos na década de 60.
- Leucemias de algumas espécies de animais (felinos, aves, etc) causadas
por vírus.
- Raros são os vírus complexos a DNA (ex: SV40).
- Em geral são simples retrovírus RNA com três unidades de transcrição:
(gag -proteínas do core; pol - proteínas da polimerase; env – proteínas do envelope).
- Descoberta que estes vírus possuíam um gene com efeito transformador –
oncogene – na base do aparecimento do tumor.
- Este factor é uma cópia de um gene celular normal – proto oncogene.
Origem dos oncogenes – aquando de uma infecção viral por incorporação de
um proto – oncogene. …origem de um oncogene viral… BASE MOLECULAR DO CANCRO
A partir do sarcoma de Rous, demonstrou-se que o princípio transformante pode
induzir o cancro. Sarcoma de Rous
O oncogene viral purificado tem a
capacidade de transformar a célula.
BASE MOLECULAR DO CANCRO
Em 1983 foi descoberto o oncogene viral v-sis (sarcoma do macaco) que derivava do gene celular normal do factor B do crescimento das plaquetas.
PAPEL DOS FACTORES DE CRESCIMENTO NA DIVISÃO CELULAR
Desenvolvimento Diferenciação Regulação precisa aquando da divisão celular => Manutenção funções vitais FACTORES DE CRESCIMENTO
- Cada factor de crescimento => um receptor específico.
- Cada factor de crescimento => só regula um tipo celular.
- A regulação efectua-se por estimulação ou inibição.
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TIPOS DE FACTORES DE CRESCIMENTO (alguns exemplos):
Classe I - EGF - Hormona de crescimento - Eritropoietina - PDGF Classe II – receptores hormonais (superfície das células). Classe III – Transmissores intra celulares de sinais - transdutores: - Proteína src - Proteína Ras Casse IV – Factores transcripcionais nucleares - myc - myb - p53 BASE MOLECULAR DO CANCRO
…alguns dos factores que
regulam a progressão da célula eucariota ao longo do ciclo celular mitótico…
A chave deste processo é a
proteína pp34 que é uma quinase… BASE MOLECULAR DO CANCRO
…algumas funções dos oncogenes…
- Secrecção de factores de crescimento; ex: SIS
- Receptores da superfície celualar; ex: ERBB
- Componentes dum sinal intracelular de transdução; ex: RAS
- Componentes da família das ciclinas; Quinases dependentes das
ciclinas e inibidores das quinases que regulam o progresso do ciclo
celular; ex: MDM2
BASE MOLECULAR DO CANCRO
As quinases são habitualmente
fosforiladas em serina e
treonina. Esta, para além disso,
é fosforilada também em
tirosina. BASE MOLECULAR DO CANCRO BASE MOLECULAR DO CANCRO
Tipos de oncogenes virais e celulares
Locus de alguns oncogenes BASE MOLECULAR DO CANCRO
Mecanismos de ativação dos proto oncogenes
Leucemia mieloide crónica
Formação de um gene de fusão bcr-abl: codifica para uma tirosina –
quinase que não responde ao controlo normal do ciclo celular. Linfoma de Burkitt
O c-myc, estruturalmente normal, apresenta sobre-expressão em virtude da
proximidade do gene IgH …transformação de uma célula normal numa célula tumoral… Genes supressores de tumores Retinoblastoma Locus: 13q13 a 14.2
UNILATERAL ou BILATERAL
Herdados ou de novo Tumor de Wilm’s Em geral UNILATERAL Locus: 11p13 a p15
O produto do gene WT1 apresenta
características de um fator de transcrição.
Na forma bilateral existência de
raros casos de S. WAGR: -Aniridia - Malformações genito-urinárias -Atraso mental Síndrome de Li-Fraumeni
I-1: Cancro do cólon (59)
I-2: Carcinoma da mama (40) II-1: Tumor cerebral (35) II-3: Sarcoma dos tecidos moles (19) e cancro da mama (33) II-5: Carcinoma da mama (32) III-3: Osteosarcoma (8) III-4: Leucemia (21) III-5: Sarcoma dos tecidos moles (3)
Em algumas famílias aparenta ser uma transmissão dominante. Na verdade trata-se de uma substituição de uma só base do gene p53. Inativação de um só alelo => supressão dominante ou inativação dominante negativa.
