Farmacologia e Terapêutica Veterinária Do Sistema Nervoso Central

Farmacologia e Terapêutica Veterinária
do Sistema Nervoso Central
Brasília-DF.
Elaboração
João Walter de Souza da Silveira
Produção
Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração

Sumário
Apresentação................................................................................................................................... 4
Organização do Caderno de Estudos e Pesquisa...................................................................... 5
Introdução...................................................................................................................................... 7
Unidade i
FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS............................................. 9
Capítulo 1
Fisiologia do sistema nervoso central (SNC)................................................................... 9
CAPÍTULO 2
Hipnóticos e sedativos ..................................................................................................... 21
CAPÍTULO 3
Ansiolíticos ....................................................................................................................... 33
Unidade iI
TERAPÊUTICA DOS DISTÚRBIOS AFETIVOS E ANTIEPILÉPTICOS.................................................................. 38
CAPÍTULO 1
Terapêutica dos distúrbios afetivos................................................................................. 38
CAPÍTULO 2
Antiepilépticos/Anticonvulsivantes .................................................................................. 43
Unidade iII
ANESTÉSICOS..................................................................................................................................... 50
CAPÍTULO 1
Anestésicos gerais............................................................................................................. 50
CAPÍTULO 2
Anestésicos locais ........................................................................................................... 61
Unidade iV
TRANQUILIZANTES E RELAXANTES MUSCULARES DE AÇÃO CENTRAL, IMOBILIZAÇÃO QUÍMICA,
ESTIMULANTES DO SNC E AGENTES pSICOTRÓPICOS............................................................................. 66
CAPÍTULO 1
Tranquilizantes e relaxantes musculares de ação central.......................................... 66
CAPÍTULO 2
Imobilização química ....................................................................................................... 71
CAPÍTULO 3
Estimulantes do SNC e agentes psicotrópicos ............................................................... 76
Para (não) finalizar....................................................................................................................... 79
REFERÊNCIAS..................................................................................................................................... 80
Apresentação
Caro aluno
A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa reúne elementos que se entendem
necessários para o desenvolvimento do estudo com segurança e qualidade. Caracteriza-se pela
atualidade, dinâmica e pertinência de seu conteúdo, bem como pela interatividade e modernidade
de sua estrutura formal, adequadas à metodologia da Educação a Distância – EaD.
Pretende-se, com este material, levá-lo à reflexão e à compreensão da pluralidade dos conhecimentos
a serem oferecidos, possibilitando-lhe ampliar conceitos específicos da área e atuar de forma
competente e conscienciosa, como convém ao profissional que busca a formação continuada para
vencer os desafios que a evolução científico-tecnológica impõe ao mundo contemporâneo.
Elaborou-se a presente publicação com a intenção de torná-la subsídio valioso, de modo a facilitar
sua caminhada na trajetória a ser percorrida tanto na vida pessoal quanto na profissional. Utilize-a
como instrumento para seu sucesso na carreira.
Conselho Editorial
5
Organização do Caderno
de Estudos e Pesquisa
Para facilitar seu estudo, os conteúdos são organizados em unidades, subdivididas em capítulos, de
forma didática, objetiva e coerente. Eles serão abordados por meio de textos básicos, com questões
para reflexão, entre outros recursos editoriais que visam a tornar sua leitura mais agradável. Ao
final, serão indicadas, também, fontes de consulta, para aprofundar os estudos com leituras e
pesquisas complementares.
A seguir, uma breve descrição dos ícones utilizados na organização dos Cadernos de Estudos
e Pesquisa.
Provocação
Textos que buscam instigar o aluno a refletir sobre determinado assunto antes
mesmo de iniciar sua leitura ou após algum trecho pertinente para o autor
conteudista.
Para refletir
Questões inseridas no decorrer do estudo a fim de que o aluno faça uma pausa e reflita
sobre o conteúdo estudado ou temas que o ajudem em seu raciocínio. É importante
que ele verifique seus conhecimentos, suas experiências e seus sentimentos. As
reflexões são o ponto de partida para a construção de suas conclusões.
Sugestão de estudo complementar
Sugestões de leituras adicionais, filmes e sites para aprofundamento do estudo,

discussões em fóruns ou encontros presenciais quando for o caso.
Praticando
Sugestão de atividades, no decorrer das leituras, com o objetivo didático de fortalecer

o processo de aprendizagem do aluno.
Atenção
Chamadas para alertar detalhes/tópicos importantes que contribuam para a

síntese/conclusão do assunto abordado.
6
Saiba mais
Informações complementares para elucidar a construção das sínteses/conclusões

sobre o assunto abordado.
Sintetizando
Trecho que busca resumir informações relevantes do conteúdo, facilitando o

entendimento pelo aluno sobre trechos mais complexos.
Exercício de fixação
Atividades que buscam reforçar a assimilação e fixação dos períodos que o autor/
conteudista achar mais relevante em relação a aprendizagem de seu módulo (não
há registro de menção).
Avaliação Final
Questionário com 10 questões objetivas, baseadas nos objetivos do curso,

que visam verificar a aprendizagem do curso (há registro de menção). É a única
atividade do curso que vale nota, ou seja, é a atividade que o aluno fará para saber
se pode ou não receber a certificação.
Para (não) finalizar
Texto integrador, ao final do módulo, que motiva o aluno a continuar a aprendizagem

ou estimula ponderações complementares sobre o módulo estudado.
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Introdução
Neste caderno, abordaremos o Sistema Nervoso Central (SNC). Esse complexo, intrigante e fascinante
sistema tido como uma das mais eficientes estratégias evolutivas, capaz de proporcionar vantagens
competitivas inimagináveis aos indivíduos, mesmo que esses disponham de estrutura corporal
muito mais frágil. Essa capacidade de monitorar o ambiente interno e externo ao organismo e de
elaborar as repostas mais apropriadas para todos os eventos em todos os instantes é possível graças
a uma complexidade que foge em muito a nossa compreensão atual. O “pouco” que sabemos desses
processos nos remete a um fascinante mundo de moléculas, interações e mecanismos em que cada
ordenação que conseguimos descobrir nesse aparente “caos” abre caminho para o entendimento e
de possível uso terapêutico desses conhecimentos. Esperamos que você consiga captar, pelo menos
parte dessa motivação que guia a vontade de entender os complexos mecanismos funcionais e a
interferência neste sistema com drogas de função terapêutica. Uma primeira abordagem da fisiologia
básica tem como intuito entender o funcionamento “normal” e os locais possíveis de interferência
dos diversos grupos de fármacos capazes de fazê-lo, valendo-se da máxima de que nenhuma droga
cria novas funções, mas apenas modifica as já existentes. Seguindo-se com o estudo farmacológico
dos principais grupos de drogas acompanhado pelo conhecimento da fisiopatologia das principais
doenças que afetam aquele sistema, teremos subsídios para uma terapêutica confiável e responsável.
Objetivos
»» Desenvolver um entendimento básico da anatomia e fisiologia do sistema nervoso;
»» Descrever os principais neurotransmissores e seus respectivos receptores

farmacológicos do sistema nervoso central;
»» Discutir a farmacologia dos principais grupos de drogas que agem no sistema

nervoso central;
»» Discutir a aplicação terapêutica dos principais grupos de drogas que agem no

sistema nervoso central de importância na Medicina Veterinária.
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FISIOLOGIA DO
SISTEMA NERVOSO Unidade i
CENTRAL, HIPNÓTICOS
E ANSIOLÍTICOS
Capítulo 1
Fisiologia do sistema nervoso central (SNC)
O sistema nervoso atua diretamente na recepção, análise e elaboração de respostas

que fazem uso e integram diversos outros sistemas. A conexão estabelecida pelo
sistema nervoso permite comunicação rápida entre as partes mais distantes do corpo,
fator essencial na ligação em tempo real do centro de integração e elaboração da
maioria das respostas, o sistema nervoso central (SNC), com o ambiente. A unidade
básica desse sistema é o neurônio, um tipo celular altamente especializado para
gerar, integrar e conduzir mensagens na forma de potencial elétrico. Hoje, já se sabe
que os outros tipos celulares do sistema nervoso, as células da glia, também têm
funções muito importantes e não são meros coadjuvantes como se pensou durante
muito tempo. Nesta etapa, imprescindível que se conheçam os meios pelos quais
as células nervosas comunicam-se entre si. Os neurotransmissores e seus receptores
devem receber muita atenção.
Você é capaz de encontrar respostas plausíveis para o fato de que os maiores centros
integradores do sistema nervoso, o encéfalo, terem migrado para a cabeça dos
animais? Considere que a cabeça também reúne um conjunto de sistemas de leitura
precisa do ambiente (olhos, ouvidos, olfato, paladar).
Neuroanatomia e neurofisiologia do sistema

nervoso central
Neurônios e sinapses: a história de sua descoberta (ótimo texto sobre o início dos
estudos microscópicos do sistema nervoso)
<http://www.cerebromente.org.br/n17/history/neurons1_p.htm>
O sistema nervoso compreende o Sistema Nervoso Central (SNC) e o Sistema Nervoso Periférico
(SNP). Essas divisões são contíguas anatômica e funcionalmente. O SNP compreende os troncos
nervosos que estão entre o SNC e a periferia, e as redes de células nervosas e células da glia em
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UNIDADE I │ FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS
órgãos por todo o corpo. É dividido funcionalmente em sistema nervoso autônomo (involuntário) e
sistema nervoso sensorial e somático (voluntário).
O SNC inclui o encéfalo e a medula espinhal. Esse complexo sistema recebe, processa e transmite
sinais provenientes do SNP e, quando processados, esses sinais voltam à periferia como respostas
do SNC àqueles estímulos. Funções muito nobres são desempenhadas pelo SNC como a percepção
auditiva, tátil e visual, o estado de vigília, a linguagem e a consciência.
Desde os seres vivos mais primitivos, a principal função de todo o sistema nervoso é permitir a
adaptação do indivíduo ao meio ambiente. Um ser unicelular é capaz de afastar-se ao ser estimulado,
mostrando que o seu sistema nervoso corresponde às próprias estruturas da sua superfície. Com
a evolução, as funções desempenhadas pelo sistema nervoso tornaram-se mais complexas, com
células especializando-se para determinadas funções ao mesmo tempo em que se desenvolveu
grande poder de coordenação entre os meios externo e interno dos organismos. Esse sistema de
coordenação difuso tornou-se agrupado a partir dos platelmintos e nematelmintos, dando início
à centralização do sistema nervoso, o que diminuiu a vulnerabilidade das estruturas superficiais
e melhorou a coordenação de respostas mais complexas. Neurônios de associação surgiram mais
à frente na evolução. Esses neurônios viabilizaram a interação entre segmentos do corpo, cujas
adaptações culminaram com o surgimento da medula espinhal, tendo desenvolvido no seu topo
centros nervosos encarregados de controlar o funcionamento do corpo e as reações ao meio externo.
Esses grupamentos neuronais passaram a constituir os equivalentes do que viria a ser o tronco
encefálico e o hipotálamo que, com a medula espinhal, formaram o SNC básico já existente nos
primeiros animais vertebrados, os peixes primitivos.
Nos vertebrados superiores, o sistema nervoso, de forma geral, é constituído por encéfalo, medula
espinhal e nervos periféricos.
Divisões anatômicas do SNC

O SNC é dividido anatomicamente em sete divisões principais: os hemisférios cerebrais, o diencéfalo,
o cerebelo, o mesencéfalo, a ponte, a medula oblonga e a medula espinhal.
Hemisférios cerebrais
No homem os hemisférios cerebrais constituem a maior divisão do cérebro e estão subdivididos em

várias regiões, incluindo o córtex cerebral, a matéria branca subjacente e os gânglios da base. Os
hemisférios esquerdo e direito são conectados por uma estrutura chamada corpo caloso. O córtex
cerebral é responsável por funções superiores como a percepção sensorial, o planejamento e o
ordenamento de funções motoras e funções cognitivas como o raciocínio abstrato e a linguagem.
O córtex forma a superfície com circunvoluções do cérebro em homens e animais superiores e

consiste em camadas múltiplas de neurônios interconectados de forma complexa. É a estrutura
mais nova do cérebro em termos evolucionários (neocórtex) e é bem desenvolvida somente em
mamíferos. O neocórtex representa a maior parte do cérebro humano. Dividido anatomicamente e
funcionalmente em lobos frontal, parietais, temporais e occipital, as diversas sub-regiões do córtex
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FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS │ UNIDADE I
têm funções específicas. Do ponto de vista farmacológico, o córtex cerebral é o local de ação de
muitas drogas, tanto como o alvo do efeito terapêutico quanto de efeitos adversos. Os barbitúricos e
os benzodiazepínicos são fármacos comumente prescritos que têm função sobre a neurotransmissão
no córtex.
A substância branca cerebral, que inclui o corpo caloso, transmite informações entre áreas corticais
e outras áreas do SNC, e de uma área cortical para outra. Formada primariamente de axônios
mielinizados, a substância branca tem uma rede vascular associada de pequenas artérias, veia e
capilares, e essas pequenas arteríolas são especialmente afetadas pela hipertensão sistêmica.
Os núcleos da base são constituídos pelos núcleos caudado, putamên e globo pálido. Formados de
matéria cinzenta, estão imersos no seio dos hemisférios cerebrais e fazem conexão entre o córtex
motor e outras regiões do córtex cerebral. Os núcleos caudado e putamên desenvolveram-se a
partir de uma mesma estrutura telencefálica e têm tipos celulares muito parecidos e são fundidos
anteriormente. Por isso, são comumente referidos como estriado. Ligados às zonas associativas
do córtex cerebral, ao tálamo e ao cerebelo, os núcleos da base participam do planejamento e
da programação dos movimentos intencionais, e à medida que se consolida a aprendizagem, os
pormenores da execução dos movimentos tornam-se automáticos, não necessitando do esforço
consciente das fases iniciais de sua execução.
O sistema límbico é como um aro em torno do córtex e com funções antigas e mais básicas.
Formado pelo giro do cíngulo, formação hipocampal (incluindo o hipocampo e estruturas em volta),
e a amígdala, esse sistema é considerado o substrato anatômico das emoções. Poucos fármacos que
afetam especificamente o sistema límbico estão disponíveis atualmente, embora muitos agentes
estejam em desenvolvimento.
Leia sobre o curioso caso de Phineas Gage no link abaixo
<http://www.cerebromente.org.br/n02/historia/phineas_p.htm>
Diencéfalo
É constituído pelo tálamo, subtálamo e hipotálamo. O tálamo (antecâmara) processa e funciona

como relé de informações sensoriais que partem das regiões mais caudais do sistema nervoso com
destino ao córtex cerebral. Um feixe volumoso de fibras, a cápsula interna, faz conexões entre os
núcleos talâmicos e o córtex cerebral e é responsável pelo leva e traz da maioria das informações
dos hemisférios cerebrais. O principal componente do subtálamo é o núcleo subtalâmico de Luys,
que está envolvido na regulação da postura e do movimento. Lesões desse núcleo resultam em uma
síndrome típica denominada hemibalismo, caracterizada por movimentos anormais involuntários
das extremidades e do tronco.
Neste vídeo podem-se ver os movimentos involuntários característicos do hemibalismo
<http://www.medclip.com/index.php?page=videos&section=view&vid_id=
108840>
11
O hipotálamo constitui menos que 1% do volume total do encéfalo e está situado ventralmente ao
tálamo. Possui grande número de circuitos neurais relacionados às funções vitais que incluem aqueles
que regulam a temperatura corporal, a frequência cardíaca, a pressão arterial, a osmolaridade sanguínea
e a ingestão de alimentos e água. Esses mecanismos hipotalâmicos agem no sentido de preservar a
homeostasia. O hipotálamo exerce influência sobre os meios interno e externo ao organismo por meio
de três sistemas: o sistema endócrino (exercendo controle sobre as funções da hipófise); o sistema
nervoso autônomo (dando origem aos sistemas simpático e parassimpático) e o sistema motivacional
(por meio de conexões com outras estruturas que constituem o sistema límbico).
Cerebelo
O cerebelo conecta-se à ponte pelos pedúnculos cerebelares superiores, médios e inferiores, e é

constituído pelo vermis e por dois hemisférios cerebelares. Os hemisférios cerebelares consistem
do córtex cerebelar e núcleos cerebelares profundos (denteado, emboliforme, globoso e fastigial).
O cerebelo desempenha importante papel na regulação dos movimentos finos e complexos, bem
como na determinação temporal e espacial de ativação dos músculos durante o movimento ou no
ajuste postural. Projeta-se reciprocamente para o córtex cerebral, sistema límbico, tronco encefálico
e medula espinhal. Poucas drogas são designadas para afetar o cerebelo, primariamente, e muitos
agentes, como o álcool, são tóxicas para esse órgão.
Tronco encefálico
O que é conhecido coletivamente como o tronco encefálico envolve o mesencéfalo, a ponte e o bulbo.
Essa estrutura liga a medula espinhal ao tálamo e ao córtex cerebral. Vias de substância branca
interligando medula espinhal, cerebelo, tálamo, gânglios basais e córtex cerebral cursam por essa
pequena estrutura. Não obstante, é no tronco encefálico que têm origem a maior parte dos nervos
craniais. Entre esses nervos estão aqueles responsáveis pela informação sensorial da cabeça e do
rosto, incluindo audição, equilíbrio e paladar. Os nervos cranianos também controlam as eferências
para a musculatura esquelética da mastigação, expressão facial, deglutição e movimento dos olhos,
além de regular a descarga parassimpática para as glândulas salivares e para a íris.
O bulbo é uma estrutura contígua à medula espinhal e difere-se dela quanto à sua organização
morfológica. Essa estrutura contém vários centros de controle que são essenciais à vida, incluindo
os centros que regulam a frequência cardíaca, a respiração, a tosse e o vômito.
A ponte é a porção do tronco encefálico, situada ventralmente ao cerebelo, entre o bulbo e o

mesencéfalo. Essa estrutura funciona como estação para informações provenientes dos hemisférios
cerebrais e que se dirigem para o cerebelo. Na transição entre o bulbo e a ponte está localizado o
locus coeruleus, principal fonte de inervação noradrenérgica do SNC e que possui importante papel
no controle do comportamento emocional e no ciclo sono-vigília.
O mesencéfalo é a porção mais cranial do tronco encefálico. Nessa região, encontram-se núcleos
importantes como a substância negra. Em função de sua conexão recíproca com os núcleos da base,
tem sido considerada funcionalmente a eles relacionada e como tal está envolvida no controle da
atividade dos músculos esqueléticos; o colículo superior, que está criticamente envolvido no controle
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dos movimentos oculares; o colículo inferior que contém relês importantes das vias auditivas.
A substância cinzenta periaquedutal que, pela sua parte dorsal, é responsável pela integração de
comportamentos defensivos, e pela parte ventral participa dos mecanismos de controle da dor.
Ainda se destacam na linha média do mesencéfalo ventral os núcleos da rafe, onde tem origem
a inervação serotoninérgica do SNC. As vias serotoninérgicas participam de inúmeros processos
comportamentais importantes; as vias ascendentes atuam na regulação do sono, comportamento
emocional e alimentar e as vias descendentes estão envolvidas na regulação da dor.
Medula espinhal
A medula espinhal é a divisão mais caudal da SNC. Como ocorre no encéfalo, a medula espinhal
é organizada em tratos de substância branca que conectam a periferia e a medula a divisões mais
rostrais do SNC; e regiões de substância cinzenta que formam colunas nucleares que se encontram
em forma de H no centro da medula espinhal. Os neurônios sensoriais estão localizados no corno
dorsal do H medular e transmitem informações da periferia para divisões mais rostrais do SNC, e os
neurônios motores estão no corno ventral e transmitem os comandos que surgem em áreas motoras
centrais e descem pelo trato corticoespinal para os músculos periféricos. Interneurônios conectam
neurônios sensoriais e motores e são responsáveis pela mediação de reflexos, tais como reflexos
tendinais profundos, por coordenar a ação de grupos musculares opostos. Pelo fato de a medula
espinhal transportar sinais sensoriais, incluindo as sensações de dor para o SNC, é um importante
alvo para a ação de drogas analgésicas, tais como os opioides.
Organização celular do SNC

A organização celular no SNC é muito mais complexa que aquela no SNP (que envolve um número
limitado de neurônios com relativamente poucas conexões). No SNC, a informação não é simplesmente
retransmitida a partir de uma área para outra. Os neurônios centrais recebem sinais de várias fontes
e distribuem seus próprios axônios amplamente. Alguns neurônios fazem sinapse com centenas de
milhares de outros. Essa complexidade é necessária para realizar os vários processos complicados
executados pelo encéfalo. Apesar dessa complexidade, podemos identificar três padrões principais
que organizam os neurônios em unidades funcionais no SNC: os sistemas neuronais de trato longo,
os circuitos locais e os sistemas divergentes de fonte única. O SNP é organizado exclusivamente como
sistema de tratos longos, enquanto o SNC utiliza esses três modelos.
Organização neuronal de trato longo
A organização neuronal de trato longo envolve vias neurais que conectam áreas distantes do sistema
nervoso. Essa organização usada pelo SNP é importante para o SNP devido à transmissão de sinais
de uma região para outra; esses sinais são transmitidos com pouca modificação; o sistema nervoso
autônomo geralmente não modifica de modo significativo os sinais neurais. Por outro lado, os
neurônios nos sistemas de tratos longos do SNC não apenas transmitem sinais, mas, também, os
integram e modificam.
Os neurônios de tratos longos do SNC exibem uma sinalização divergente, como os neurônios
autônomos, mas, também, recebem conexões sinápticas de muitos neurônios proximais (sinalização
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convergente). O uso de excitatórios e inibitórios permite a localização com precisão de um estímulo

periférico pela ativação de neurônios corticais que mapeiam uma área do corpo e da inibição de
neurônios que mapeiam áreas circunvizinhas daquela região do corpo.
Organização neuronal de circuito local
Na organização neuronal de circuito local, os neurônios mantêm uma conectividade primariamente

na área imediata. Em geral, esses neurônios são responsáveis pela modulação da transmissão de
sinais. Essas conexões sinápticas locais são de natureza tanto excitatória quanto inibitória, e apenas
determinados padrões de influxos são transmitidos (a informação que se origina nos neurônios do
gânglio geniculado lateral penetra no córtex visual primário por meio do trato óptico, uma conexão
de trato longo). Na área cortical que percebe linhas, os neurônios de saída só serão excitados se os
neurônios de entrada descarregarem um padrão particular, designando, nesse caso, uma linha em
determinada orientação. Esse sinal de saída pode ser uma aferência para outra área encefálica com
capacidade de reconhecer formas; se essa área receber um padrão apropriado de linhas proveniente
das fontes apropriadas, poderá reconhecer determinado objeto, como a grade de um jogo da velha.
Organização neuronal divergente de fonte única
Também designada como sistema difuso de organização, este padrão de organização neuronal
ocorre quando neurônios originam-se em um núcleo e inervam numerosas células-alvo, como
ocorre nos núcleos do tronco encefálico, no hipotálamo e no prosencéfalo basal. Esses neurônios
divergentes exercem influência típica moduladora ao utilizar neurotransmissores (em geral, aminas
biogênicas) que atuam sobre receptores nas células-alvo. Os neurônios desses circuitos geralmente
não possuem bainha de mielina (suas influências moduladoras variam no decorrer de minutos
ou horas), e seus axônios são altamente ramificados, permitindo conexões sinápticas com grande
número de neurônios-alvo.
Exemplos importantes de sistemas neuronais divergentes de fonte única são os neurônios

dopaminérgicos pigmentados (que dão origem à substância negra) que inervam amplamente
o estriado e são responsáveis pela regulação da atividade de neurônios que controlam ações
voluntárias; o locus coeruleus e os núcleos da rafe, no tronco encefálico.
Neurotransmissores
A função-chave de um neurônio é comunicar-se com outros neurônios ou com outras células-alvo.
Esta comunicação é mediada eletricamente ou quimicamente. Sinapses elétricas são bastante
estereotipadas. Em contraste, a transmissão química é bastante complexa, com mais de 100
diferentes agentes servindo como neurotransmissores. Esse grande número de transmissores permite
uma diversidade na sinalização química no sistema nervoso. Esses neurotransmissores podem ser
organizados em várias categorias amplas, com base na sua estrutura e função, como segue:
Ótimo texto sobre os tipos de comunicação entre neurônios
<http://www.cerebromente.org.br/n12/fundamentos/neurotransmissores/
neurotransmitters2_p.html>
14
Em 1921, o farmacologista alemão Otto Loewi demonstrou que os neurônios comunicam-se pela
liberação de substâncias química. O experimento muito curioso feito por Loewi usou dois corações
de rã.
O site abaixo possui uma animação deste experimento.
<http://faculty.washington.edu/chudler/chnt1.html>
Neurotransmissores de aminoácidos
Os aminoácidos neurotransmissores do SNC compreendem os excitatórios e inibitórios. Os

aminoácidos ácidos, glutamato e o aspartato, são primariamente excitatórios, e os aminoácidos
neutros, GABA (Ácido Gama-Aminobutírico) e glicina, são primariamente inibitórios.
O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC e, pelo menos metade de todas as

sinapses do encéfalo são glutamatérgicas (e a maioria são excitatórias). Vários tipos de receptores
glutamatérgicos têm sido identificados. Três desses receptores são ionotrópicos e são designados como
receptores de NMDA (N-metil D-Aspartato), AMPA (ácido aminometilfosfônico) e cainato (os nomes
referem-se aos agonistas que os ativam). Todos esses receptores ionotrópicos são canais catiônicos
não seletivos que permitem a passagem de Na+ e K+, e, em alguns casos, pequenas quantidades de
Ca2+. Portanto, a ativação desses receptores quase sempre produz respostas excitatórias. Além desses
receptores, o glutamato também pode agir sobre receptores glutamatérgicos metabotrópicos acoplados
a vias de transdução de sinal intracelulares. Esses receptores metabotrópicos causam respostas pós-
sinápticas mais lentas, que podem aumentar ou diminuir a excitabilidade da célula-alvo.
A estimulação excessiva de certos receptores glutamatérgicos constitui um dos mecanismos pelos

quais a lesão isquêmica provoca morte neuronal. Assim, os receptores glutamatérgicos constituem
importantes alvos para a farmacologia, apesar de, até o momento, poucos agentes terapêuticos de
uso clínico serem ligados seletivamente a esses receptores.
O GABA, principal neurotransmissor inibitório do SNC, é produzido pela remoção enzimática de

um grupo carboxílico do ácido glutâmico. Embora o GABA possa ser um neurotransmissor de
sistemas de projeção axonais longos, ele é encontrado principalmente em interneurônios. Existe
em todo o SNC, onde aproximadamente 30% dos neurônios do encéfalo produzem GABA, e quase
todos podem responder a esse neurotransmissor. O GABA atua ligando-se a receptores específicos
localizados pré e pós-sinapticamente. Geralmente, a ligação do GABA ao seu receptor hiperpolariza
a célula, produzindo um efeito inibitório (em algumas circunstâncias, o GABA pode exercer efeitos
excitatórios, despolarizando a membrana neuronal, como ocorre durante o desenvolvimento do
sistema nervoso e, também, no núcleo supraquiasmático de roedores).
As respostas ao GABA dependem de duas classes de receptores gabaérgicos: receptores GABAA,

que estão localizados na membrana pós-sináptica e produzem respostas rápidas (milissegundos); e
receptores GABAB, de localização pré e pós-sináptica e que produzem efeitos mais lentos (segundos)
uma vez que as respostas dependem de segundos mensageiros intracelulares (uma terceira classe
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de receptores de GABA, GABAC, também são ionotrópicos e estão sendo agora considerados
subconjunto dos receptores GABAA). Diferenças na estrutura, função e localização desses receptores
permitem fino ajuste da sinalização e resposta gabaérgicas.
No encéfalo, mudanças na neurotransmissão gabaérgica contribuem para doenças relacionadas aos

movimentos, como ansiedade, epilepsia e doença do pânico.Várias classes de agentes terapêuticos
modulam a atividade dos receptores gabaérgicos como aqueles que previnem convulsões, tratam a
ansiedade; que provocam sedação e, também, os anestésicos.
Aminas biogênicas
As aminas biogênicas (juntamente com a acetilcolina) são utilizadas para modular funções complexas
do SNC, como o estado de alerta e a consciência. Todas as aminas biogênicas são sintetizadas a
partir de precursores de aminoácidos. Com base nesses precursores, as aminas biogênicas podem
ser divididas em três categorias:
Catecolamina
As catecolaminas (dopamina, norepinefrina e epinefrina) são derivadas da tirosina por uma série
de reações bioquímicas e contêm o grupamento aromático catecol em suas moléculas. Em primeiro
lugar, a tirosina é oxidada a L-diidroxifenilalanina (L-DOPA). A seguir, a L-DOPA é descarboxilada
a dopamina. Nos neurônios dopaminérgicos, a dopamina contida nas vesículas sinápticas é liberada
como neurotransmissor. Nos neurônios adrenérgicos e noradrenérgicos, a dopamina é convertida
em norepinefrina no interior das vesículas. Em pequeno número de neurônios e na medula ad-
renal, a norepinefrina é transportada de volta ao citoplasma, onde é metilada a epinefrina. Os
receptores dopaminérgicos (todos ligados à proteína G) centrais têm sido alvo de ampla variedade de
agentes terapêuticos (tanto os precursores da dopamina quanto os agonistas diretos dos receptores
dopaminérgicos) como aqueles usados no tratamento da doença de Parkinson e no tratamento
dos sintomas psicóticos da esquizofrenia. Certas drogas de abuso, como a cocaína e a anfetamina,
podem ativar vias de recompensa no encéfalo que dependem da neurotransmissão dopaminérgica.
A norepinefrina (também chamada de noradrenalina) é neurotransmissor no locus coeruleus, e

influencia atividades como o sono e a vigília, a atenção e o comportamento alimentar.
A epinefrina (também chamada de adrenalina) encontra-se em baixos níveis no encéfalo

comparada com as outras catecolaminas e também está presente em menor população neuronal.
Neurônios contendo epinefrina estão presentes primariamente no sistema tegmental lateral e no
bulbo, e projetam-se para o hipotálamo e tálamo. A função desses neurônios adrenérgicos não
está bem elucidada.
Tanto a norepinefrina como a epinefrina agem em receptores α e β-adrenérgicos. Ambos os tipos de

receptores são acoplados à proteína G (na verdade, o receptor β-adrenérgico foi o primeiro receptor
metabotrópico a ser identificado). Duas subclasses de receptores α-adrenérgicos são conhecidas: a
ativação dos receptores α1 geralmente resulta em despolarização lenta ligada à inibição de canais de
K+, enquanto a ativação dos receptores α2 produz lenta hiperpolarização devido à ativação de um
16
tipo diferente de canais de K+. Existem três subtipos de receptores β-adrenérgicos, dois dos quais
são expressos em muitos tipos de neurônios. Agonistas e antagonistas de receptores adrenérgicos
são usados clinicamente para uma variedade de condições, desde arritmias cardíacas à enxaqueca.
Várias classes de agentes terapêuticos atuam sobre os receptores adrenérgicos centrais e são usados,
por exemplo, para o tratamento da depressão. No entanto, a maioria das ações dessas drogas é sobre
receptores no músculo liso, em particular nos sistemas cardiovascular e respiratório.
Indolamina (serotonina)
A 5-hidroxitriptamina (5-HT, também conhecida como serotonina) é uma indolamina por que
mantém o grupamento aromático indol em sua molécula. Esse neurotransmissor aparece muito
cedo no processo evolutivo das espécies animais. É formado a partir do aminoácido triptofano.
A neurotransmissão serotoninérgica serve de alvo para diversas classes de fármacos utilizados
terapeuticamente em distúrbios do humor, ansiedade, depressão, obesidade, enxaqueca,
esquizofrenia, dor crônica e outros. No encéfalo de mamíferos, a serotonina é encontrada,
primariamente, em grupos de neurônios na região da rafe no tronco encefálico que se projeta
profusamente, adentrando o SNC, onde contribui na regulação dos ritmos circadianos, sono e vigília,
temperatura corporal, apetite, ingestão alimentar, comportamento sexual e reprodutivo, agressão,
cognição, humor, ansiedade, aprendizado, memória e atividade motora. Grande número de
receptores serotoninérgicos (14 subtipos) tem sido identificado, mas, desses, o 5HT-3 é ionotrópico
(permeável ao Na+ e K+) e todos os outros são metabotrópicos, acoplados à proteína G.
Etilamina (histamina)
A histamina, também designada de 2-(4-imidazolil)-etilamina, é formada por descarboxilação

do aminoácido histidina, que atua como neurotransmissor difuso no SNC, e os neurônios
histaminérgicos estão localizados primariamente no hipotálamo e formam projeções amplas que
controlam o apetite e regulam a secreção de hormônios da glândula pituitária. Três tipos de receptores
histaminérgicos estão identificados, todos são metabotrópicos. Poucos agentes terapêuticos são
direcionados intencionalmente para a neurotransmissão histaminérgica central, e a ativação dos
receptores H1 no SNC pode causar sonolência.
Outros neurotransmissores de moléculas pequenas
Acetilcolina
Considerando tudo que se sabe das funções da transmissão colinérgica nas junções neuromusculares
e sinapses ganglionares, as ações da acetilcolina no SNC, não são tão bem compreendidas.
As múltiplas funções desse neurotransmissor no SNP estimularam o desenvolvimento de uma

variedade de fármacos, tendo como alvo a neurotransmissão colinérgica periférica.
No SNC, a acetilcolina atua como neurotransmissor de sistema difuso. À semelhança das aminas
biogênicas, acredita-se que a acetilcolina regula o sono e o estado de vigília. A acetilcolina é
sintetizada num único passo enzimático. A enzima, colina acetiltransferase catalisa a esterificação
17
da colina pela acetil-CoA dando origem ao neurotransmissor. A formação da acetilcolina é

limitada pelo suprimento de colina que não é sintetizada no tecido nervoso e deve ser obtida do
fluido cerebroespinal (de fontes alimentares) ou recapturada na fenda sináptica. Em contraste
com a maioria dos neurotransmissores de moléculas pequenas, as ações da acetilcolina em muitas
sinapses colinérgicas não é terminada por recaptação, mas por poderosa enzima hidrolítica, a
acetilcolinesterase. Essa enzima está concentrada na fenda sináptica, garantindo uma rápida
hidrólise da acetilcolina, após sua liberação, gerando acetato e colina. A colina é então transportada
de volta para o terminal pré-sináptico e usada para ressintetizar o neurotransmissor.
Os receptores colinérgicos foram os primeiros a serem identificados e classificados

farmacologicamente no início de 1900. A classificação desses receptores surgiu do interesse em
ervas que foram utilizadas por séculos como remédios ou venenos. Assim, existem duas classes
gerais de receptores de acetilcolina: o nicotínico, que responde ao alcaloide nicotina (alcaloide
encontrado nas folhas do tabaco), e o muscarínico, que responde à muscarina (alcaloide encontrado
em alguns cogumelos). Os receptores nicotínicos são os receptores mais bem estudados e são canais
catiônicos não seletivos, que geram respostas pós-sinápticas excitatórias. Grande número de
toxinas biológicas bloqueiam especificamente esses receptores, o que forneceu valiosa ferramenta
para isolamento e purificação desses canais iônicos. Os receptores muscarínicos da acetilcolina
são grandemente expressos no estriado e em várias outras regiões do prosencéfalo, onde exercem
influências inibitórias sobre os efeitos motores mediados pela dopamina. Os núcleos parabraquial e
pedúnculo-pontino originam um sistema de fibras ascendentes designado de via tegmental dorsal,
que se projeta para o colículo superior, área pré-tectal anterior e outros núcleos talâmicos. Número
considerável de fibras conecta-se à formação reticular, sobrepondo-se em parte às vias do sistema
ativador reticular ascendente (SARA), o que leva a crer que mecanismos colinérgicos constituem um
componente essencial deste sistema. Numerosas drogas agem sobre os receptores muscarínicos, mas
a maioria delas não discrimina entre os diferentes subtipos de receptores e muitas vezes produzem
efeitos colaterais.
Neurotransmissores purinérgicos
Os neurotransmissores purinérgicos, adenosina e Trifosfato de Adenosina (ATP), desempenham

um papel na neurotransmissão central. Essa função é evidente nos efeitos da cafeína, que é um
antagonista competitivo nos receptores de adenosina e produz leve efeito estimulante.
Nesse caso, os receptores de adenosina, que estão localizados em neurônios noradrenérgicos pré-
sinápticos, atuam para inibir a liberação de norepinefrina.
É interessante notar que todas as vesículas sinápticas contêm ATP, que é colibertada com um ou
mais neurotransmissores clássicos. Essa observação levantou a possibilidade de que o ATP possa
atuar como um cotransmissor. Essa ideia de que algumas purinas (compostos que contêm o anel de
purina) também são neurotransmissores já recebeu considerável apoio experimental. ATP atua como
neurotransmissor excitatório nos neurônios motores da medula espinhal, bem como nos gânglios
sensorial e autonômico. No SNC foram descritas ações do ATP especificamente em neurônios do
corno dorsal da medula espinhal e em neurônios hipocampais. A adenosina, no entanto, não pode ser
considerada um neurotransmissor clássico porque não é armazenada nas vesículas sinápticas nem é
18
liberada de forma dependente de Ca2+. Pelo contrário, é gerada a partir de ATP pela ação de enzimas
extracelulares. Uma série de enzimas está envolvida no catabolismo e rápida remoção das purinas de
locais extracelulares. Sugere-se que a transmissão por meio de sinapses excitatórias purinérgicas seja
comum no encéfalo de mamíferos. Receptores para ATP e adenosina são amplamente distribuídos no
sistema nervoso, bem como em muitos outros tecidos. Três classes desses receptores são conhecidas:
uma delas são canais iônicos ativados por ligante e os outros dois são metabotrópicos ligados à proteína
G. Os receptores purinérgicos ionotrópicos são amplamente distribuído nos neurônios centrais e
periféricos. Os dois tipos de receptores metabotrópicos diferem na sua sensibilidade a agonistas: um
tipo é preferencialmente ativado pela adenosina, enquanto o outro é preferencialmente ativado pelo
ATP, sendo ambos encontrados em todo o encéfalo, bem como em vários tecidos periféricos. Xantinas
tais como a cafeína e a teofilina bloqueiam os receptores de adenosina, e essa atividade é considerada
responsável pelos efeitos estimulantes desses agentes.
Óxido nítrico
O óxido nítrico (NO), que despertou grande interesse como vasodilatador periférico, atua no SNC
como neurotransmissor. Ao contrário dos outros neurotransmissores de pequenas moléculas, o NO
difunde-se por meio da membrana neuronal e liga-se a seus receptores no interior da célula-alvo.
Acredita-se que os receptores de NO residam em neurônios pré-sinápticos, permitindo que o NO atue
como mensageiro retrógrado. Enquanto os efeitos vasodilatadores periféricos do NO constituem um
alvo para muitos agentes terapêuticos, nenhum deles exerce ações como neurotransmissor central.
O óxido nítrico é um mensageiro químico diferente, mas especialmente interessante. Produzido

pela ação da enzima sintase do óxido nítrico (NOS) que converte o aminoácido arginina em um
metabólito (citrulina) e, simultaneamente, gera o gás NO. Uma vez produzido, o NO pode permear
a membrana plasmática, difundir-se mediante o meio extracelular e agir dentro de células vizinhas.
Assim, esse sinal gasoso tem um raio de influência que se estende bem além da célula de origem. Essa
propriedade faz do NO um agente potencialmente útil para coordenar a atividade de várias células
em uma região bem localizada; mediar a plasticidade sináptica que se espalha dentro de pequenas
redes neurais. Todas as ações conhecidas do NO são mediadas dentro das células-alvo, assim,
muitas o consideram um segundo mensageiro, ao invés de um neurotransmissor. Algumas ações
do NO são devidas à ativação da enzima guanilil ciclase, que produz o segundo mensageiro GMPc
(monofosfato cíclico de guanosina) dentro da célula-alvo; outras são o resultado da modificação
covalente de proteínas via nitrosilação. Acredita-se que os alvos do NO também residem em
neurônios pré-sinápticos, permitindo que ele atue como mensageiro retrógrado. A concentração do
NO decai espontaneamente pela reação com o oxigênio para produzir óxidos inativos, resultando
em uma sinalização muito rápida (milisegundos ou menos). O NO regula uma variedade de sinapses
que também empregam neurotransmissores convencionais, das quais as mais conhecidas, no SNC,
são terminais pré-sinápticos que liberam glutamato.
Neuropeptídeos
Os peptídios neuroativos constituem a última classe importante de neurotransmissores. Muitos

neuropeptídios também exercem ações endócrinas, autócrinas e parácrinas. Os principais exemplos
19
de famílias de peptídeos neuroativos incluem os opioides, as taquicininas, as secretinas, as insulinas

e as gastrinas. Os neuropeptídios também incluem os fatores de liberação e de inibição dos hormônios
hipofisários, como o hormônio de liberação da corticotrofina (CRH), o hormônio de liberação de
gonadotropinas (GnRH), o hormônio de liberação da tireotropina (TRH), o hormônio de liberação
do hormônio do crescimento (GRH) e a somatostatina.
A família dos opioides é uma categoria particularmente importante de neurotransmissores

peptídicos, que são assim denominados porque se ligam aos mesmos receptores ativados por
substâncias do ópio (suco que se extrai da papoula). A papoula tem sido cultivada há pelo menos
5000 anos, e seus derivados têm sido usados como analgésicos, pelo menos desde o renascimento.
Os ingredientes ativos no ópio são uma variedade de alcaloides, predominantemente a morfina.
Os ligantes endógenos dos receptores opioides foram identificados como uma família de mais de
20 peptídeos agrupados em três classes: as endorfinas, as encefalinas e as dinorfinas. Os peptídeos
opioides são amplamente distribuídos por todo o encéfalo e são frequentemente localizados
com outros neurotransmissores de moléculas pequenas como o GABA e a serotonina. Têm sido
implicados em diversos fenômenos como a analgesia, comportamentos complexos como a atração
sexual e agressão/submissão. Eles também têm sido implicados em distúrbios psiquiátricos
como esquizofrenia e autismo, embora ainda haja falta de evidências irrefutáveis. Infelizmente,
a administração repetida de opioides leva à tolerância e à dependência. Praticamente todos os
neuropeptídeos iniciam seus efeitos ativando receptores acoplados à proteína G. Três subtipos de
receptores opioides estão definidos, μ, δ e κ, e todos estão negativamente acoplados ao adenilato
ciclase e produzem efeito inibitório sobre a célula.
20
CAPÍTULO 2
Hipnóticos e sedativos
Introdução
Vários agentes podem deprimir a função do SNC e produzir ação calmante ou sonolência (sedação).
Os depressores do SNC discutidos neste capítulo incluem os benzodiazepínicos, outros agonistas dos
receptores de benzodiazepínicos (os compostos Z), barbitúricos, e agentes hipnótico-sedativos de
estrutura química diversa. Os sedativos-hipnóticos mais antigos deprimem o SNC de uma maneira
dose-dependente, produzindo progressivamente um espectro de respostas desde a sedação leve,
coma e morte.
Apesar dos milhares de artigos publicados sobre os efeitos dos benzodiazepínicos em animais e de
estudos clínicos envolvendo o homem, poucos estudos clínicos ou relatos de casos têm sido descritos
nos animais.
Um medicamento sedativo diminui a atividade geral do indivíduo, modera a excitação, e acalma,

enquanto uma droga hipnótica produz sonolência e facilita o aparecimento e manutenção de um
estado de sono que se assemelha ao sono natural em suas características eletroencefalográficas, e da
qual o paciente pode ser despertado facilmente.
A sedação é um efeito colateral de muitas drogas que não são depressoras do SNC (por exemplo,
os anti-histamínicos e agentes antipsicóticos). Embora esses agentes possam intensificar
os efeitos dos depressores do SNC, eles normalmente produzem mais efeitos terapêuticos
específicos em concentrações muito menores do que aquelas que causam substancial depressão
do SNC (por exemplo, eles não induzem anestesia cirúrgica na ausência de outros agentes). Os
sedativo-hipnóticos benzodiazepínicos assemelham-se a tais agentes; embora o coma possa
ocorrer em doses muito elevadas, anestesia cirúrgica e intoxicação fatal não são produzidas pelos
benzodiazepínicos na ausência de outros medicamentos com ação depressora do SNC; uma exceção
importante é o midazolam, que tem sido associado à diminuição do volume tidal e à diminuição da
frequência respiratória. Além disso, existem antagonistas específicos dos benzodiazepínicos. Essa
constelação de propriedades define os agonistas dos receptores de benzodiazepínicos em separado
de outros sedativo-hipnóticos e transmite segurança de tal modo que os benzodiazepínicos e os
compostos Z mais recentes têm substituído os agentes mais antigos no tratamento da insônia
e ansiedade.
As drogas sedativo-hipnóticas que não visam especificamente ao receptor benzodiazepínico

pertencem a um grupo de agentes que deprimem o SNC de maneira dose-dependente, produzindo
progressivamente ação calmante ou sonolência (sedação), sono (hipnose farmacológica),
inconsciência, coma, anestesia cirúrgica e depressão fatal da respiração e do controle cardiovascular.
Essas propriedades são compartilhadas com outras drogas, incluindo os anestésicos gerais e álcoois
alifáticos, principalmente o etanol.
21
Apenas duas características da depressão do SNC produzida pelo aumento da concentração desses
agentes podem ser definidas com um grau razoável de precisão: a anestesia cirúrgica, estado no
qual estímulos dolorosos não desencadeiam resposta comportamental ou autonômica, e morte,
resultando de depressão suficiente dos neurônios bulbares a ponto de perturbar a coordenação das
funções cardiovascular e respiratória.
Desde a antiguidade, bebidas alcoólicas e poções contendo láudano e várias ervas têm sido usadas
para induzir o sono. Em meados do século XIX, o brometo foi o primeiro agente a ser introduzido
especificamente como sedativo-hipnótico. O hidrato de cloral, paraldeído, uretano, e sulfonal
entraram em uso antes da introdução do barbital, em 1903, e do fenobarbital, em 1912. O sucesso
desses agentes gerou a síntese e teste de mais de 2.500 barbitúricos, dos quais aproximadamente 50
foram distribuídos comercialmente. Os barbitúricos eram tão dominantes que menos de uma dúzia
de outros sedativos hipnóticos foram comercializados com sucesso antes de 1960.
A separação parcial das propriedades anestésico-sedativo-hipnóticas das propriedades

anticonvulsivantes do fenobarbital levou à pesquisa de agentes com efeitos mais seletivos sobre
as funções do SNC. Como resultado, anticonvulsivantes muito pouco sedativos (nomeadamente a
fenitoína e a trimetadiona) foram desenvolvidos no final dos anos de 1930 e início dos anos de 1940.
O advento da clorpromazina e do meprobamato no início de 1950, com seus efeitos sobre a doma
de animais, e no desenvolvimento de métodos cada vez mais sofisticados para avaliar os efeitos de
drogas sobre o comportamento permitiu a síntese, em 1950, do clordiazepóxido e da descoberta
de seu padrão único de ações. A introdução de clordiazepóxido na medicina clínica, em 1961,
inaugurou a era dos benzodiazepínicos. A maior parte dos benzodiazepínicos que atingiu o mercado
foi selecionada para a potência ansiolítica elevada em relação à sua função depressora do SNC.
No entanto, todos os benzodiazepínicos possuem propriedades sedativo-hipnóticas em diferentes
graus, e essas propriedades são exploradas extensivamente na clínica, especialmente para facilitar o
sono, Principalmente por causa de sua capacidade notavelmente baixa em produzir depressão fatal
do SNC, os benzodiazepínicos têm substituído os barbitúricos como sedativo-hipnóticos.
Considerações individuais sobre os principais

hipnóticos/sedativos
Benzodiazepínicos
Todos os benzodiazepínicos em uso clínico promovem a ligação do neurotransmissor GABA ao
receptor GABAa, aumentando as correntes iônicas desses canais. Essas drogas podem ser pré-
medicações úteis em animais idosos e debilitados, epilépticos, ou antes, de procedimentos tais como
a mielografia que pode induzir ataques epileptiformes. Também são usadas no tratamento intensivo,
em conjunto com analgésicos opioides, para sedar animais que requerem monitoramento invasivo.
A sedação para tratamento intensivo (controle da inquietação e procedimentos de enfermaria)
em combinação com analgesia suficiente pode ser provido pelo diazepam. A analgesia pode ser
provida pela morfina ou qualquer opioide em doses de rotina. A administração intravenosa de
benzodiazepínicos para animais saudáveis pode resultar em grande excitação.
22
O diazepam é o representante dos benzodiazepínicos mais comumente usados. O agente de ação

curta midazoam também pode ser usado, produzindo menor sedação que o primeiro. O zolazepam
é usado em combinação com a tiletamina.
Em doses clínicas, os efeitos cardiovasculares são mínimos como o são os efeitos respiratórios em
animais saudáveis. Em animais debilitados, a depressão respiratória pode tornar-se clinicamente
significativa e necessitar de suporte. O relaxamento muscular pode ser intenso e é provavelmente de
origem central. Em cavalos conscientes, essa propriedade resulta em ataxia e pode causar reações
de pânico. Em cães e gatos, o relaxamento muscular não é problema. Em combinação com o fentanil
ou a morfina, ocorre sedação profunda com mínimas consequências cardiovasculares e permite
doses menores do agente. Isso pode ser de importância considerável em animais com o sistema
circulatório comprometido.
Os benzodiazepínicos são usados em combinação com a ketamina, após pré-medicação com

antimuscarínico, para produzir contenção química para radiografia em cães e gatos. A pré-medicação
não é essencial, mas controla a hipersalivação que pode ocorrer com a ketamina.
A estrutura química dos benzodiazepínicos consiste em um anel de sete membros fundido a um

anel aromático com quatro grupamentos substituintes que podem ser modificados sem a perda da
atividade. Os que estão em uso clínico são basicamente semelhantes em suas ações farmacológicas,
embora certo grau de seletividade tenha sido relatado (o clonazepam mostra atividade anticonvulsiva
com efeitos sedativos menos marcantes). Clinicamente, as diferenças farmacocinéticas entre os
diferentes benzodiazepínicos são mais importantes que o perfil farmacodinâmico.
Os benzodiazepínicos provavelmente exercem a maioria dos seus efeitos ao interagir com receptores
inibitórios gabaérgicos GABAA (ionotrópico), mas não sobre o GABAB (metabotrópico), ligando-se
a um local específico que é distinto daquele em que o GABA se liga. Diferente dos barbitúricos, os
benzodiazepínicos não ativam o receptor GABAA diretamente, mas requerem a ligação do GABA
para exercer seus efeitos, isto é, somente modulam os efeitos do GABA. Os benzodiazepínicos e
compostos correlatos podem agir como agonistas, antagonistas ou agonistas inversos no local de
ação sobre o receptor GABAA. Quando a ação é agonista, os benzodiazepínicos deslocam a curva
dose-resposta do GABA para a esquerda, aumentando a quantidade de corrente de cloreto gerada
pela ativação do receptor; quando se comporta como agonista inverso, desloca a curva para a
direita, reduzindo o efeito de determinada concentração de GABA. Ambos os efeitos são bloqueados
por antagonistas do sítio de ligação dos benzodiazepínicos. Um antagonista puro (por exemplo, o
flumazil), agindo sozinho nesse sítio de ligação, não afeta a função do receptor GABAA, mas pode
reverter os efeitos dos benzodiazepínicos. Como é de se esperar, os efeitos dos benzodiazepínicos
também podem ser reduzidos ou prevenidos pelo pré-tratamento com antagonistas do sítio de
ligação do GABA (bicuculina).
A considerável segurança que existe com o uso de benzodiazepínicos está provavelmente relacionada
ao fato de que seus efeitos in vivo dependem da liberação pré-sináptica do GABA. Na ausência
desse neurotransmissor os benzodiazepínicos não têm efeitos sobre a função do receptor GABAA.
Embora os barbitúricos, em baixas concentrações, também aumentem os efeitos do GABA, em altas
concentrações eles ativam diretamente o receptor GABAA, o que pode levar à depressão profunda
do SNC.
23
O aumento das correntes de cloreto dependentes de GABA induzidas pelos benzodiazepínicos

resulta essencialmente de aumento da frequência de abertura do canal de cloreto produzida por
quantidades submáximas de GABA. Os benzodiazepínicos deslocam a curva dose-resposta do GABA
para a esquerda, sem aumentar a corrente máxima evocada com GABA.
Alguns dados são difíceis de conciliar com a hipótese de que as ações nos receptores GABAA mediam
todos os efeitos dos benzodiazepínicos. Em altas concentrações (hipnótico/amnésicas), as ações
dos benzodiazepínicos podem envolver outros mecanismos, incluindo a inibição da captação de
adenosina (e, como resultado, a potenciação da sua ação como depressora neuronal), a inibição de
correntes de Ca2+ independentes de GABA, inibição da liberação de neurotransmissores dependente
de Ca2+ e a inibição de correntes de Na+ sensíveis à tetrodotoxina.
Esse complexo macromolecular contendo canais de cloreto regulados por GABA também pode ser
o local de ação de anestésicos gerais, etanol, drogas de abuso inalatórias e certos metabólitos de
esteroides endógenos.
Os benzodiazepínicos são potencialmente úteis para todos os problemas que envolvem ansiedade,
medo ou fobias em que um rápido início de ação seja desejado. A sua eficácia imediata e discreta
torna particularmente útil para os casos de medos induzidos por estímulos específicos que podem
ser previstos antecipadamente. Exemplos do uso apropriado dessas substâncias incluem a micção
submissa, marcação urinária, os casos de fobia de tempestade ou ansiedade de separação com
pânico, e medo das pessoas (sem agressão) em cães; bicamento das penas e medo das pessoas
em aves; e, em éguas, rejeição do potro devido ao medo; marcação urinária, fobia de tempestade,
ansiedade de separação, e timidez extrema em gatos. Em humanos, os benzodiazepínicos reduzem
os sintomas somáticos do transtorno de ansiedade generalizada, mas não reduzem os sintomas
cognitivos, isto é, a preocupação crônica. Assim, eles provavelmente não são as drogas ideais para
pacientes veterinários que apresentam ansiedade crônica independente de estímulos externos. Os
benzodiazepínicos, especialmente o diazepam, deverá ser utilizado com precaução em gatos devido
à possibilidade rara de necrose hepática. O uso de benzodiazepínicos em casos envolvendo agressão
é controverso. Os efeitos sobre a agressão variam entre espécies e entre indivíduos e depende
do tipo de agressão e como ela é provocada, o benzodiazepínico específico, a dose e se a dose é
única ou repetida ao longo de um período. Embora os benzodiazepínicos, por vezes, diminuam
a agressividade, o seu uso também pode resultar em aumento da agressão. O alívio da ansiedade
pode resultar na perda da inibição do comportamento, o que pode gerar ambivalência no uso dessas
drogas no tratamento de agressão em animais.
Clinicamente, o uso de benzodiazepínicos pode resultar em perda da inibição e comportamento

atípico, incluindo agressão, em seres humanos, assim como em animais. Além disso, os
benzodiazepínicos, particularmente o diazepam, parece aumentar a impulsividade. Geralmente,
faltam bons trabalhos clínicos que orientem para que tipo específico de situação de agressão os
benzodiazepínicos podem ser úteis ou perigosos. Eles devem ser evitados ou usados com extremo
cuidado em animais agressivos.
Todas as benzodiazepinas são metabolizadas no fígado e excretadas pelos rins. Portanto, a avaliação
da função desses órgãos é recomendada.
24
Os efeitos colaterais incluem sedação, ataxia, relaxamento muscular, aumento do apetite,

excitação paradoxal, aumento da amigabilidade, ansiedade, alucinações, espasticidade muscular,
insônia, e necrose hepática idiopática em gatos (especificamente relatado como uma resposta
ao diazepam).
Compostos Z
Os hipnóticos nesta classe são incluem o zolpidem, o zaleplon, zopiclone, e o eszopiclona, que é o
enantiômero S(+) do zopiclone. Embora os compostos Z não sejam estruturalmente relacionados uns
com os outros e com os benzodiazepínicos, a sua eficácia terapêutica como um hipnótico é devido ao
efeito agonista sobre o sítio de ligação dos benzodiazepínicos no receptor GABAA. Em comparação
com os benzodiazepínicos os compostos Z são menos eficazes como anticonvulsivos e relaxantes
musculares, o que pode estar relacionado com a sua relativa seletividade aos receptores GABAA
que contêm a subunidade α1. Durante a última década, os compostos Z substituíram, em grande
parte, os benzodiazepínicos para o tratamento da insônia e foram inicialmente promovidos como
tendo menor potencial de dependência e abuso que os benzodiazepínicos tradicionais. No entanto,
a experiência clínica pós-comercialização com o zopiclone e o zolpidem mostrou que a tolerância
e a dependência podem ser esperadas durante a utilização por longos períodos, especialmente
com doses mais elevadas. A apresentação clínica da sobredosagem com compostos Z é semelhante
ao de uma sobredosagem com benzodiazepínicos e podem ser tratadas com o antagonista de
benzodiazepínicos flumazenil.
Esses hipnóticos não benzodiazepínicos tornaram-se uma promessa, uma vez que são usados para
facilitar e manter o sono por 3-7 horas em humanos, embora não haja relatos do uso clínico em
cães. O zaleplon tem meia-vida curta em humanos, o que sugere ser improvável seu uso em cães.
O zolpidem tem causado excitação paradoxal em alguns casos de administração em cães, apesar
disso, acredita-se que o zolpidem possa ser usado para iniciar sedação e diminuir a ansiedade severa
em cães.
Barbitúricos
Os barbitúricos deprimem reversivelmente a atividade de todos os tecidos excitáveis. O SNC é

extremamente sensível à ação dessas drogas, e efeitos diretos sobre os tecidos excitáveis periféricos
são fracos. Sérios déficits nas funções cardiovasculares e outras funções ocorrem em intoxicação
aguda com barbitúricos e, exceto em usos especializados, essas drogas foram substituídas pelos
benzodiazepínicos que são muito mais seguros.
Os barbitúricos agem em todo o SNC; doses não anestésicas suprimem preferencialmente respostas
polissinápticas. A facilitação é diminuída, e a inibição geralmente é reforçada. O local da inibição
é pós-sináptica (como nas células corticais e piramidais cerebelares e no núcleo cuneiforme,
substância negra, e neurônios relê talâmicos) ou pré-sináptica (como na medula espinhal). O
aumento da inibição ocorre principalmente em sinapses em que a neurotransmissão mediada pelo
GABA utiliza-se de receptores do tipo GABAA.
25
Os mecanismos responsáveis pelas ações dos barbitúricos sobre os receptores GABAA parecem ser
distintos daqueles empregados pelo próprio GABA ou pelos benzodiazepínicos, conclusão feita com
base nas seguintes observações:
1. Os barbitúricos promovem a ligação dos benzodiazepínicos ao receptor GABAA (em

vez de competir);
2. Os barbitúricos potencializam a corrente de cloreto induzida pelo GABA ao prolongar

o período de abertura do canal, ao invés de aumentar a frequência de abertura do
canal como os benzodiazepínicos;
3. Apenas as subunidades α e β (não a gama) do canal/receptor são necessárias para a

ação dos barbitúricos;
4. O aumento na condutância ao cloreto induzida pelos barbitúricos é insensível a

mutações na subunidade Β que governa a sensibilidade do receptor GABAA à ativação
por agonistas. Além disso, concentrações subanestésicas de barbitúricos também
podem reduzir a despolarização induzida pela ligação do glutamato ao receptor AMPA.
Assim, a ativação de receptores inibitórios GABAA e a inibição dos receptores AMPA
excitatórios pelos barbitúricos podem explicar os seus efeitos depressores do SNC.
Os barbitúricos podem produzir todos os graus de depressão do SNC, que vão desde a sedação
suave à anestesia geral. Alguns barbitúricos, particularmente aqueles contendo um substituinte
5-fenil (por exemplo, fenobarbital e mefobarbital), têm seletiva atividade anticonvulsivante. As
propriedades antiansiedade dos barbitúricos são inferiores àquelas dos benzodiazepínicos.
Exceto pelas atividades anticonvulsivantes do fenobarbital e seus congêneres, os barbitúricos

possuem um baixo grau de seletividade e de índice terapêutico. Assim, não é possível alcançar um
efeito desejado sem evidência de depressão geral do SNC.
A percepção e a reação à dor são relativamente mantidas até o momento de inconsciência, e em

pequenas doses, os barbitúricos aumentam a reação a estímulos dolorosos. Assim, não podem ser
utilizados para produzir sedação ou sono na presença de dor, mesmo que moderada.
Doses hipnóticas de barbitúricos aumentam o tempo total e alteram as fases do sono de forma dose-
dependente. Tal como os benzodiazepínicos, estas drogas diminuem a latência do sono, o número
de despertares e as durações de sono REM (Rapid Eye Movement) e sono de ondas lentas. Durante
a administração noturna repetitiva, ocorre relativa tolerância aos efeitos sobre o sono dentro de
alguns dias, e o efeito sobre o tempo total de sono pode ser reduzida em até 50% após duas semanas
de uso. A descontinuação leva a aumento de rebote em todos os parâmetros diminuídos
pelos barbitúricos.
Tolerância farmacodinâmica e farmacocinética aos barbitúricos pode ocorrer. A primeira contribui

mais para a diminuição dos efeitos que a ultima e confere tolerância a todos as drogas depressoras
gerais do SNC, incluindo o etanol.
Os barbitúricos deprimem seletivamente a transmissão nos gânglios autonômicos e reduzem a

excitação nicotínica pelos ésteres da colina. Na junção neuromuscular, há aumento do bloqueio da
26
tubocurarina e do decametônio durante a anestesia com barbitúricos (provavelmente, é o resultado

da capacidade dos barbitúricos, em concentrações hipnóticas ou anestésicas, de inibir a passagem
de corrente através dos receptores colinérgicos nicotínicos). Muitos mecanismos distintos parecem
estar envolvidos e pouca estereo-seletividade é evidente.
Fenotiazinas
As fenotiazinas têm sido usadas como tranquilizante na Medicina Veterinária desde a década de
1950, mas essa classe de drogas foi originalmente usada como antipsicótica para o tratamento da
esquizofrenia. O termo neuroléptico foi primeiramente empregado para descrever seus efeitos no
SNC, embora o termo “tranquilizante maior” seja ainda usado. A fenotiazina mais usada na prática
veterinária é a acepromazina.
Essa classe de drogas inibe receptores dopaminérgicos centrais (D2) e produzem sedação e
tranquilização. Esse efeito sedativo resulta da depressão sobre o tronco encefálico e sobre conexões
para o córtex cerebral, e não afeta sobremaneira respostas motoras coordenadas.
Todas as fenotiazinas diminuem a atividade motora espontânea nos animais. Perifericamente,

as fenotiazinas bloqueiam receptores α-adrérgicos. Isto resulta em vasodilatação periférica que
frequentemente produz hipotensão arterial e pode induzir condições semelhantes ao choque. Animais
saudáveis apresentam poucas mudanças na pressão arterial, entretanto, os efeitos hipotensores
podem ser exagerados em pacientes anestesiados, debilitados ou hipovolêmicos. Cuidado deve ser
tomado quando do uso de fenotiazinas com anestesia regional (epidural e intratecal) pelo fato de
essas drogas potencializarem os efeitos hipotensores dos anestésicos locais. Vasoconstritores como
a fenilefrina, antagonizam esses efeitos hipotensores. As fenotiazinas promovem bom relaxamento
muscular e são frequentemente usadas em conjunto com anestésicos que não provêm relaxamento
muscular ou que provocam rigidez muscular (ex.: a ketamina).
As fenotiazinas sofrem grande metabolismo hepático e os metabólitos são excretados na urina.
Derivados fenotiazínicos também apresentam fraca atividade antimuscarínica.
A clorpromazina (fenotiazínico protótipo) foi a principal fenotiazina em uso na medicina veterinária,

mas tem sido grandemente suplantada pela acepromazina. Ainda é usada para tratar vômitos não
específicos e prevenir a cinetose, embora o seu principal efeito seja contra a indução de vômito pela
zona quimiorreceptora deflagradora. A clorpromazina pode induzir enzimas microssomais hepáticas
e parece ser excretada no leite. É geralmente contraindicada em cavalos pela alta incidência de
ataxia e alteração da atividade mental.
A acepromazina é uma fenotiazina com atividade neuroléptica de baixa potência que produz
sedação fraca a moderada, mas não tem propriedades analgésicas. O seu efeito é variável e pode ser
imprevisível. A administração oral, particularmente, produz resultados não confiáveis, especialmente
em cães e gatos. Altas doses podem resultar em excitação e efeitos colaterais extrapiramidais em
alguns animais. Na maioria dos animais doses variando de 20-50 microgramas/kg produzirá sedação
moderada adequada para permitir cateterização ou injeção intravenosa. Sedação aumentada pode
27
ser conseguida com administração concomitante de analgésico opioide (ao invés de aumentar a
dose de acepromazina).
As indicações da acepromazina para cães e gatos incluem: “... como adjuvante no controle de animais
intratáveis . .. para aliviar prurido como resultado da irritação da pele, como antiemético para controlar
os vômitos associados com a cinetose” e como agente pré-anestésico. O uso de acepromazina como
um tranquilizante/sedativo no tratamento de comportamentos adversos em cães ou gatos tem sido
largamente suplantado por novos agentes mais eficazes, que tenham menos efeitos colaterais. O uso
para sedação durante viagem é controverso e muitos veterinários não recomendam. Em cavalos, a
acepromazina é rotulada como “... adjuvante no controle de animais rebeldes”, e, em conjunto com
anestesia local, pode ser usada para vários procedimentos e tratamentos. Também é comumente
utilizada em cavalos em doses muito pequenas como medicação pré-anestésica para ajudar no
controle dos comportamentos do animal.
É utilizada como tranquilizante em suínos, bovinos, coelhos, ovelhas e cabras, e tem sido mostrado
que esta droga diminui a incidência de hipertermia maligna em porcos.
Os efeitos da propionilpromazine e da promazina são muito semelhantes aos da acepromazina.

A propionilpromazina é usada para sedação e pré-medicação em grandes e pequenos animais. A
promazina tem mostrado efeitos indutores das enzimas microssomais hepáticas e a sua utilização
prolongada pode resultar em redução dos efeitos farmacológicos de outros fármacos que sofrem
biotransformação por estas vias. Raramente é usada parenteralmente, mas é mais popular como um
granulado oral, que é misturado à comida.
Contraindicações para o uso das fenotiazinas incluem: como pré-medicação em procedimentos

que podem provocar convulsões epileptiformes (como mielografia), medicação pré-anestésica de
animais conhecidamente epilépticos, e tratamento do status epiléptico, devido ao fato de essas
drogas diminuírem o limiar convulsivante (existe certa controvérsia na literatura). A sedação de
pacientes pós-traumáticos também é contraindicada porque a acepromazina causa hipotensão (que
pode ser fatal em um animal hipovolêmico). No cavalo macho estas drogas podem causar paralisia
do músculo retrator do pênis e parafimose.
Os efeitos colaterais extrapiramidais observados com fenotiazinas (tais como tremores, rigidez e
catalepsia) são geralmente vistos apenas em doses elevadas.
As fenotiazinas devem ser usadas com cautela como agentes de contensão em cães agressivos, pois
podem tornar o animal mais propenso a assustar-se e reagir a ruídos ou outros estímulos sensoriais.
Butirofenonas
O haloperidol foi a primeira butirofenona introduzida (1957), seguida pelo droperidol, em 1961. O
uso dessa classe de drogas na prática veterinária declinou bastante no decorrer das últimas décadas
com a introdução de agentes mais previsíveis. A azaperona é a mais utilizada na prática veterinária
hoje, em suínos e em animais selvagens. As butirofenonas são uma das maiores classes de drogas
antipsicóticas usadas na medicina humana. Os principais efeitos no SNC das butirofenonas são
devido ao antagonismo dos receptores dopaminérgicos D2 e, menor grau, a receptores adrenérgicos
28
α1. As afinidades relativas do haloperidol são as seguintes: D2>D1=D4>α1>5-HT2. A relativa baixa

afinidade pelos receptores α1 adrenérgicos explica por que esta classe de drogas não causa o mesmo
grau de vasodilatação comparada com as fenotiazinas. Os efeitos sedativos das butirofenonas
são do antagonismo de receptores D2 em vias mesolimbicas-mesocorticais e os efeitos colaterais
associados com altas doses, tais como os extrapiramidais, estão associados com antagonismo nas
vias dopaminérgicas nigroestriatais. As butirofenonas também tem propriedades antagonistas
sobre receptores histaminérgicos e colinérgicos.
As butirofenonas utilizadas em Medicina Veterinária incluem a azaperone, o droperidol e a

fluanisona. A azaperona é primariamente utilizada em suínos para controlar brigas, reduzir o
estresse, evitar rejeição materna de leitões, e sedação para procedimentos obstétricos. Os animais
devem ser deixados sozinhos em um ambiente silencioso durante o período de indução. A longa
duração da ação da azaperona resulta em recuperação anestésica prolongada quando é usada como
pré-medicação. A azaperona não deve ser usada em cavalos, pois pode causar reações violentas.
Algumas profissionais defendem o uso destes medicamentos para estados compulsivos e agressivos
em cães, contudo a sua utilização é controversa e não é geralmente utilizada para terapia em animais
de companhia a não ser aves exóticas. Tanto no porco quanto em cavalos a azaperona causa redução
na pressão arterial média devido a diminuição na resistência vascular periférica (como resposta, há
aumento na frequência cardíaca e no débito cardíaco, apesar de muitos pesquisadores afirmarem
que o aumento da frequência cardíaca seja devido, pelo menos em parte, a efeito vagolítico central).
Tanto a azaperona quanto o droperidol têm sido utilizados como sedativos pré-operatórios em
muitas espécies, incluindo aquelas selvagens. O droperidol é também antiemético muito efetivo.
O haloperidol é contraindicado para cavalos.
As butirofenonas causarão usualmente redução no tônus muscular na maioria dos pacientes.
O antagonismo dopaminérgico pode resultar em agitação e tremores em pequena percentagem

dos pacientes.
Todas as butirofenonas não provêm analgesia, que deve ser fornecida por fármacos apropriados.
Agonistas de receptores α2 adrenérgicos

O uso veterinário de agonistas α2 adrenérgicos foi primeiro reportado no final da década de 1960 e
revolucionou a sedação e a anestesia particularmente em grandes animais. Estas drogas produzem
profunda sedação, contenção química e analgesia. Além disso, agem sinergicamente e reduzem
a tolerância aos opioides. Agonistas α2 comumente utilizados em medicina veterinária incluem a
xilazina, a detomidina, a medetomidina e a romifidina.
Os principais efeitos sedativos e analgésicos dos agonista α2 são mediados pela ativação dos
receptores α2 adrenérgicos encontrados no locus coeruleus e na medula espinhal.
A ativação desses receptores inibe o mecanismo de feedback positivo para liberação de norepinefrina
do terminal pré-sináptico por reduzir a condutância de canais de Ca2+ tipo N. A atenuação da
transmissão noradrenérgica causa sedação e inibe a dor.
29
Os receptores adrenérgicos α2 periféricos são semelhantes aos centrais, porem na musculatura lisa
vascular estes receptores são pós-sinápticos e, quando ativados, promovem vasoconstricção.
Estes α2 agonistas também têm alguma atividade agonista sobre receptores α1 adrenérgicos. A
esta ação é atribuída certa atenuação dos efeitos mediados pelos receptores α2 e muitos dos efeitos
colaterais e possivelmente alguns comportamentos paradoxais observados. A razão de ativação
desses receptores e denotada como α2:α1, e drogas com alta razão α2:α1 são mais específicas para os
efeitos sedativos e analgésicos.
Diferentes espécies reagem diferentemente a essas drogas, e estas diferenças são atribuídas a vários
subtipos de receptores α2 no SNC. Ruminantes são particularmente sensíveis aos efeitos sedativos
dos agonistas α2 devido à presença de receptores α2-adrenérgicos. A ativação de receptores α1-
adrenergicos no SNC irá causar excitação, agitação, aumento da atividade motora e da vigilância.
Embora esses efeitos não sejam desejáveis, explica por que em alguns animais, ou com drogas com
maior atividade α1, aconteça excitação paradoxal ou movimentação.
Xilazina, medetomidina, romifidina e a detomidina são todas agonistas de receptores α2-

adrenergicos, com marcadas propriedades sedativas, relaxante muscular e analgésica. A sedação
é dose dependente, porém, em doses mais elevadas, há um aumento da incidência de efeitos
colaterais.
Este grupo de fármacos tem como característica a bradicardia acentuada produzida mesmo
em doses moderadas. Esse efeito inicialmente resulta de bloqueio sinoatrial e atrioventricular
cardíaco (parcialmente produzido em resposta reflexa à hipertensão inicial induzida pela droga).
Há hipotensão moderada subsequente. Hiperglicemia e poliúria também ocorrem, mais uma vez
devido à estimulação dos adrenoceptores α2. A hiperglicemia pode ser suficiente para resultar em
glicosúria. A ioimbina, a tolazolina o tipamezol e o piperoxam têm sido utilizados para reverter
os efeitos dessas drogas (em sobredosagens, complicações e quando se deseja uma recuperação
mais rápida).
A xilazina é usada em gatos, cães, cavalos e bovinos como sedativo para permitir pequenos
procedimentos (com anestesia local) e facilitar o manuseio do animal. Também é utilizada como pré-
medicação nestas espécies. Em cães e gatos, frequentemente ocorrem vômitos após a administração
da xilazina, por isto, é contraindicada em animais com obstrução gastrointestinal.
Os vômitos podem ser vantajosos em animais que não estiverem em jejum por pelo menos 6 horas.
A quantidade do agente de indução deve ser reduzida em 50-75% em animais pré-medicados com
xilazina para evitar a sobredosagem fatal. A concomitante administração de atropina em cães e
gatos pode ser vantajosa para reduzir a salivação e a bradicardia desencadeadas pela xilazina. A
bradicardia associada a atividade agonista α2 é inicialmente uma resposta fisiológica à hipertensão
associada com o uso dessas drogas e não deve ser vista como patológica. Os efeitos mais prolongados
são devidos à ação hipotensiva central. Embora a bradicardia possa ser prevenida pelo uso
concomitante de anticolinérgicos como a atropina, isto é controverso uma vez que o consequente
aumento no consumo de oxigênio do miocárdio pode não ser atendido e advir hipóxia. Isto pode
produzir arritmias cardíacas malignas.
30
Deve-se ter cuidado na administração em animais idosos ou debilitados, devido a profundas

alterações cardiovasculares a que a droga induz.
A xilazina é um sedativo útil em cavalos. Aproximadamente duas vezes mais droga é necessária por
via intramuscular, se comparada com a intravenosa, para alcançar semelhante sedação.
A bradicardia e o bloqueio cardíaco de segundo grau que podem aparecer, inicialmente, desaparecem
após cerca de dez minutos.
Cavalos sedados com xilazina geralmente permanecem em pé, embora possam cambalear se as
doses forem elevadas. Deve-se tomar cuidado com o uso da xilazina, pois um animal que parece
profundamente sedado ainda pode chutar com precisão em resposta a um estímulo.
A profundidade e a fiabilidade da sedação podem ser aumentadas pela administração simultânea de

um analgésico opioide. Como pré-medicação em cavalos, a xilazina pode ser seguida por tiopental,
metoexital ou ketamina. A dose de xilazina não deve ser muito reduzida porque, sem sedação
adequada, a ketamina pode causar rigidez muscular e tremores em cavalos.
Os bovinos são aproximadamente 10 vezes mais sensíveis à xilazina que cavalos. Baixas doses em
bovinos produzirão sedação, enquanto doses elevadas causarão decúbito.
Xilazina é útil para sedação de animais antes da cirurgia sob anestesia local. Antes de anestesia
geral, xilazina pode ser usado para produzir decúbito e permitir entubação endotraqueal com os
reflexos da laringe intactos, reduzindo assim a ocorrência de inalação de conteúdo ruminal.
O início e duração de ação de xilazina dependente da espécie animal. A dose de xilazina não deve ser
repetida no caso de uma resposta insatisfatória. Em vez disso todo o procedimento deve ser repetido
no dia seguinte com uma dose maior.
Em ruminantes, precauções específicas são essenciais em animais em decúbito.
A detomidina é produzida especificamente para uso em cavalos, e é mais potente que a xilazina.
Arritmias fatais têm sido relatadas quando a detomidina é administrada em conjunto com
sulfonamidas potenciadas.
Como pré-medicação, detomidina pode ser seguida por tiopental, metoexital, ou ketamina. Máxima
sedação deve ser atingida antes da administração do agente de indução, o que pode demorar cerca
de cinco minutos.
A detomidina tem sido utilizada em combinação com analgésicos opioides para produzir sedação
mais profunda e confiável em cavalos. Ataxia é aumentada quando os analgésicos opioides são
usados com detomidina em cavalos em pé.
Medetomidina é estruturalmente semelhante à xilazina e à detomidina, e tem efeitos secundários

semelhantes, quando administrada a cães e gatos. É mais potente do que a xilazina. Como pré-
medicação, a medetomidina pode ser seguida por tiopental ou propofol em cães. Em gatos, a
medetomidina pode ser usada em combinação com ketamina para a indução da anestesia geral. Os
efeitos da medetomidina podem ser revertidos pelo antagonista seletivo atipamezol.
31
A romifidina é usada para sedação e pré-medicação em cavalos, e parece causar menos ataxia que
a detomidina ou xilazina, sendo, portanto, um sedativo útil para ferração e radiografia. Animais
sedados com romifidina podem caminhar, tornando-a útil para o carregamento, transporte, e
caminhadas em animais que foram estabulados por um período. Romifidina pode também ser
administrada em combinação com butorfanol e tem sido usada como pré-medicação antes da
indução da anestesia com ketamina ou tiopental com sucesso.
32
CAPÍTULO 3
Ansiolíticos
Introdução
Em seres humanos, a ansiedade é definida como apreensão de perigo e temor acompanhado de
agitação, tensão, taquicardia, dispneia e sem ligação a um estímulo claramente identificável. Em
medicina veterinária, não é possível saber se os pacientes estão experimentando apreensão ou
perigo. O termo é utilizado para se referir a um comportamento consistente com medo leve ou
moderado. A ansiedade pode ocorrer em resposta a um estímulo ou situação específica, ou pode
ocorrer quase independentemente de estímulos externos. Quando um paciente está ansioso a maior
parte do tempo, independentemente da situação em que se encontra, ele pode ter transtorno de
ansiedade generalizada (TAG).
Na identificação objetiva do medo, devemos observar as combinações de sinais. Alguns

comportamentos indicativos de medo, como retração da comissura labial em cães, são específicos
da espécie. Também pode haver outras causas para comportamentos específicos, como, por
exemplo, cães e gatos podem tornar-se ofegantes quando com calor. Assim, é necessário identificar
um conjunto de comportamentos que são consistentes com o medo para que esta avaliação traduza
adequadamente o estado emocional do paciente.
As fobias são medos de objetos, animais, pessoas ou de situações específicas. Elas são persistentes
ao longo do tempo e são consistentes em termos do que causa o medo, apesar de determinado
paciente poder ter várias fobias. Também podem ser aprendas, irracionais, e não adaptativas, e
resultar em intensas respostas comportamentais que podem se melhores descritas como histeria
ou pânico. Alguns animais fóbicos exibem grande inibição comportamental podendo tornar-se,
em casos extremos, catatônicos. O paciente catatônico fica congelado e mostra pouca resposta
a estímulos.
Animais sem predisposição genética, bem como animais que tiveram contato com certas experiências
na infância, podem tornar-se patologicamente medrosos devido ao fenômeno de condicionamento
clássico (condicionamento Pavloviano). Esse tipo de condicionamento é particularmente relevante
para a Medicina Veterinária, uma vez que é a causa de muitas fobias crônicas graves. Infelizmente,
muitas técnicas de treinamentos de animais envolvem a utilização da dor como ferramenta, prática
que comumente leva esses animais ao desenvolverem medos.
O tratamento de ansiedades e fobias geralmente é muito beneficiado pela utilização de medicamentos

ansiolíticos apropriados. Em casos de fobias leves, somente mudanças comportamentais podem ser
suficientes. No entanto, nos casos de fobias moderadas a severas, o uso de ansiolíticos vai facilitar
grandemente a velocidade de resposta ao tratamento, aumentar a aderência do proprietário e
reduzir o tempo em que o paciente vive o estado de medo. Nos casos mais graves, o progresso não é
possível sem o uso de ansiolíticos.
33
Atualmente, os benzodiazepínicos e os inibidores seletivos da recapitação de serotonina são os

fármacos mais empregados para transtornos comuns da ansiedade.
Os benzodiazepínicos, por vezes, são dados a pacientes com ansiedade, com sintomas depressivos,
embora a sua eficácia em alterar as características fundamentais da depressão grave não seja
demonstrada.
As respostas mais favoráveis aos benzodiazepínicos são obtidas em situações que envolvem reações
relativamente agudas de ansiedade em pacientes médicos ou psiquiátricos que têm doenças
primárias modificáveis ou distúrbios de ansiedade primária. No entanto, esse grupo de pacientes
ansiosos também tem uma elevada taxa de resposta ao placebo e pode melhorar espontaneamente.
Ansiolíticos também são utilizados no tratamento de transtornos mais persistentes ou recorrentes de
ansiedade primária. Um aspecto controverso da utilização de benzodiazepínicos, especialmente os
de alta potência, é o tratamento de longo prazo de pacientes com sintomas contínuos ou recorrentes
de ansiedade; apesar do benefício clínico de pelo menos muito meses, não está claro se os benefícios
de longo prazo são superiores ao placebo.
Considerações individuais sobre os

principais ansiolíticos
Benzodiazepínicos
Os benzodiazepínicos são descritos em detalhes no capítulo 2.
Constituem uma classe de drogas com uma longa história na Medicina humana. As drogas dessa
classe agem sobre receptores de GABAA no SNC para facilitar a corrente gerada por esse canal. Os
efeitos dos benzodiazepínicos sobre o comportamento animal podem ser atribuídos à potenciação
das vias gabaérgicas que regulam a liberação de monoaminas no SNC. Exemplos dessas drogas
usadas na Medicina Veterinária incluem o diazepam, o clorazepato, o alprazolam, o oxazepam, o
orazepam e o temazepam.
Na Medicina humana, os benzodiazepínicos têm sido utilizados para transtorno da ansiedade

generalizada ou doença do pânico; na Medicina Veterinária têm sido usados similarmente em
pequenos animais. Sedação, ataxia, relaxamento muscular, apetite aumentado, excitação paradoxal
e déficits de memória podem ser observados. Tolerância à sedação, à ataxia e ao relaxamento
muscular pode se desenvolver após os primeiros dias da terapia. Se a administração da droga é
regular, os animais devem ser observados quanto à hiperfagia.
Agitação e inquietude podem ocorrer como resposta idiossincrática. Em humanos tem sido descrita
amnésia por vários anos, e em animais, déficits de memória e respostas condicionadas diminuídas
podem ser observados (pode parecer que o animal esqueceu o que havia treinado previamente).
Dificuldade em aprender novos comportamentos pode ser ocasionada pelo déficit de memória. Em
doses rotineiras, os benzodiazepínicos causam pouco ou nenhum efeito nos sistemas cardiovascular e
respiratório. Também pode haver desinibição do comportamento. Em humanos essas manifestações
34
incluem hostilidade, agressividade, reações de fúria, excitação paradoxal, irritabilidade e descontrole

comportamental. Esses efeitos também são reportados em animais; assim, os benzodiazepínicos
devem ser usados com cautela em animais agressivos, particularmente em cães (uma vez que a inibição
da mordida pode ser perdida), e sejam contraindicados para cães medrosos, mas agressivos.
Embora os benzodiazepínicos tenham grande margem de segurança, ocasionalmente podem

ocorrer overdoses ou reações paradoxais inesperadas. Nesses casos, pode ser necessário reverter os
efeitos com flumazenil, um antagonista de receptores benzodiazepínicos. Se a administração diária
superar uma semana, a retirada deve ser gradual para evitar a síndrome de interrupção (nervosismo,
tremores e, até mesmo, convulsões), que é mais comum em benzodiazepínicos de alta potência, tais
como o alprazolam. Quanto maior o tempo da terapia e a dose da droga, maior a probabilidade das
reações de retirada.
Os benzodiazepínicos são usados em cães para tratar medos, fobias e ansiedade generalizada,
estados de pânico e ansiedade de separação. Entre os felinos, são empregados para tratamento da
marcação urinária, ansiedade de viagem e ansiedade generalizada.
Azapironas
Esta classe de ansiolítico é representada clinicamente pela buspirona, a primeira droga não sedativa,
não benzodiazepínica, anxiolítica a ser desenvolvida e comercializada. A buspirona age como um
agonista total em receptores 5-HT1A pré-sinápticos, o que resulta em diminuição na síntese de
serotonina e inibição do disparo neuronal. Ela também age como agonista parcial em receptores
5-HT1A pós-sinápticos. Em momentos de déficit de serotonina, a buspirona age como agonista e
também tem efeitos dopaminérgicos.
O tratamento agudo com buspirona produz redução transitória na taxa de despolarização de

neurônios serotoninérgicos semelhante ao observado inicialmente com os inibidores seletivos da
recapitação de serotonina. Presume-se que essa resposta reflita as consequências da ativação direta
de autorreceptores 5-HT1A somatodendríticos pela buspirona.
A administração crônica com azapironas, no entanto, produz aumento gradual da taxa de disparo dos
neurônios serotoninérgicos devido à dessensibilização progressiva dos autorreceptores 5-HT1A. Além
disso, a buspirona atua como agonista parcial em receptores 5-HT1A pós-sinápticos em estruturas
do prosencéfalo. Este perfil farmacológico das azapironas difere daqueles dos inibidores seletivos da
recapitação de serotonina, antidepressivos tricíclicos e inibidores da MAO (monoaminoxidase) que
produzem ativação indiscriminada de todos os subtipos de receptores de serotonina. Essa ativação
generalizada de vários subtipos de receptores serotoninérgicos está associada a um número de efeitos
adversos dos inibidores seletivos da recapitação de serotonina, inibidores da MAO e tricíclicos, tais
como náuseas, vômitos, perturbação do sono e disfunção sexual. Os efeitos secundários mais comuns
das azapironas são limitados a dor de cabeça, a tonturas e a náuseas.
A buspirona e outras azaperonas são igualmente utilizadas no tratamento dos distúrbios de ansiedade
generalizada, por produzirem menor sedação, perturbação psicomotora e comprometimento
cognitivo do que os benzodiazepínicos.
35
Embora em ensaios clínicos a buspirona seja geralmente eficaz no tratamento da ansiedade, a

resposta do paciente é mais demorada do que com os benzodiazepínicos, o que reforça a ideia de a
dessensibilização dos autorreceptores 5-HT1A ser condição necessária para a resposta terapêutica.
Assim, as azapirones são uma alternativa aos inibidores seletivos da recapitação de serotonina ou
aos benzodiazepínicos para o tratamento de determinadas doenças comportamentais em animais
de companhia.
A buspirona não é substrato para as enzimas microssomais hepáticas e nem as inibe, não interage
com os benzodiazepínicos, e não tem síndrome da retirada após uso prolongado. Em humanos,
a buspirona tem sido efetiva no tratamento de ansiedade generalizada, mas não no controle da
doença do pânico. Este fármaco tem demonstrado eficácia em certos modelos animais de ansiedade.
Em cães, a buspirona não parece ser efetiva em condições como a ansiedade de separação, mas
tem sido usada na ansiedade generalizada. Em contraste aos benzodiazepínicos, a buspirona
não produz sedação, déficits psicomotores ou na memória, e nem o fenômeno da desinibição.
Também, ao contrário dos benzodiazepínicos, a buspirona não produz efeitos comportamentais
imediatos; seus efeitos benéficos só aparecem após a administração por muitas semanas. Os efeitos
colaterais são incomuns e brandos, mas podem ser notados imediatamente e incluem: alterações
gastrintestinais e no comportamento social (frequentemente reportado como amigabilidade
aumentada). A buspirona não tem potencial para abuso. Em gatos, é usada para modular estados de
alta excitação, incluindo a marcação urinária felina. Também em cães, a buspirona tem sido usada
junto com inibidores seletivos da recapitação de serotonina para tratar casos complexos envolvendo
ansiedade, agressão e comportamento estereotipado.
Antagonistas de receptores β-adrenérgicos

Drogas bloqueadoras de receptores β-adrenérgicos (β-bloqueadores) são usadas em terapia
comportamental para reduzir a ansiedade e os sintomas somáticos, como tremores e palpitações,
que são associados ao estado de ansiedade. A norepinefrina, neurotransmissor que é liberado nessas
situações de medo e ansiedade, é em muito, responsável por esses efeitos somáticos. A resposta de
medo pode ser significativamente reduzida sem esses sinais somáticos, o que é conseguido com
o bloqueio dos receptores β-adrenérgicos com os β-bloqueadores. O uso desses fármacos pode
melhorar muito o sucesso da terapia comportamental concomitante.
Como a ansiedade, o estresse e os elevados níveis de excitação predispõem a comportamentos

agressivos, essas drogas podem também ter um papel na terapia antiagressiva. Também, supõe-se
que o propranolol possa inibir o comportamento agressivo por meio de elevação da serotonina ao
nível sináptico.
O propranolol pode ser utilizado como agente único em casos de ansiedade situacional. Também se
tem sugerido a utilização dessa droga em combinação com outros medicamentos para o tratamento
de medos, fobias e problemas relacionados com separação.
O propranolol em combinação com o fenobarbital tem sido sugerido como tratamento para uma
variedade de condições baseadas no medo, incluindo o medo relacionado à separação e fobias
específicas. O propranolol em combinação com os antidepressivos tricíclicos tem sido utilizado em
caso de ansiedade relacionada à separação; a administração combinada de propranolol e da buspirona
36
tem sido sugerida para o tratamento de certos medos e fobias. A retirada do propranolol deve ser
gradual, a fim de evitar uma onda de norepinefrina, que pode desencadear reação de medo intenso.
O pindolol, outro β-bloqueador, também tem sido empregado de forma semelhante na Medicina
Veterinária.
Antidepressivos
Os antidepressivos são descritos em detalhes no Capítulo 4.
Todos os antidepressivos têm importante propriedade antiansiedade e, em doses de rotina, são

geralmente bem tolerados pelos animais. De certo ponto de vista, todos compartilham uma ação
similar, que é alterar a concentração de neurotransmissores (primariamente, norepinefrina
e serotonina) no local do receptor. A teoria unificadora que explica sua eficácia é a teoria
monoaminérgica da depressão descrita por Schildkraut, em 1965, que propõe que a depressão em
pessoas é causada pela deficiência de neurotransmissores monoaminérgicos. Inicialmente, essa
teoria teve seu foco sobre o neurotransmissor neuroepinefrina, mas se tornou claro depois que a
serotonina também tinha um importante papel. A relação do mecanismo dos efeitos neuronais e
a resposta clínica são complexas. A ação que afeta a recapitação dos neurotransmissores ocorre
rapidamente, mas as respostas clínicas podem levar dias ou semanas para atingir seu pico.
Os antidepressivos tricíclicos, ao contrário dos benzodiazepínicos, não desinibem o comportamento

e, assim, são usados em cães e gatos para tratar vários quadros envolvendo ansiedade.
Os bloqueadores seletivos da recapitação de serotonina têm sido usados em cães para tratamento da
ansiedade por separação e outras desordens comportamentais. Em gatos, são usados para tratamento
de marcação urinária, agressão e comportamentos compulsivos como alopecia psicogênica.
Neurolépticos
Os neurolépticos (também conhecidos como antipsicóticos ou tranquilizantes maiores) têm fracas
propriedades ansiolíticas e não devem ser os únicos tratamentos para qualquer quadro relacionado
à ansiedade.
Esses fármacos são descritos em detalhes no capítulo 8.
Antiepilépticos
Os antiepilépticos são descritos em detalhes no capítulo 5.
Algumas drogas antiepilépticas têm-se mostrado efetivas para tratar o transtorno da ansiedade
generalizada. Os barbitúricos controlam estados de ansiedade devido a suas propriedades
ansiolíticas. O fenobartital combinado com o propranolol tem sido usado em estados envolvendo
medos e fobias; entretanto, tal combinação vem dando lugar a novas drogas para o tratamento
desses casos, pois o fenobarbital apresenta problemas como a desinibição.
A carbamazepina tem sido indicada para o tratamento de condições envolvendo ansiedade e

comportamentos compulsivos em cães, e em gatos, no tratamento de agressão baseada no medo.
37
TERAPÊUTICA DOS
DISTÚRBIOS AFETIVOS E Unidade iI
ANTIEPILÉPTICOS
CAPÍTULO 1
Terapêutica dos distúrbios afetivos
Embora não possamos realmente entender a mente ou a alma animal, podemos

medir alterações no comportamento dos animais que ocorrem como consequência
da administração de várias drogas que agem no SNC. Também podemos colocar
esses comportamentos dentro do âmbito da organização social e comunicação
típicos da espécie para interpretar o que está provavelmente acontecendo em
termos de mudanças no estado emocional e motivacional do animal. O uso de
medicamentos psicoativos foi rapidamente integrado na prática de veterinária,
pois, muitas vezes, é essencial na terapêutica de problemas comportamentais
frequentemente encontrados. Porém, a medicação sozinha raramente pode
fornecer a cura definitiva na maioria desses casos, necessitando de modificações
comportamentais no ambiente e nas pessoas com os quais o animal interage.
A informação dos efeitos das várias drogas psicoativas em cães, gatos e outros
pacientes veterinários vem de duas grandes fontes. Com o rápido desenvolvimento
do campo de estudo do comportamento em Medicina Veterinária nas últimas três
décadas tem aumentado a pesquisa sobre a eficácia de vários medicamentos no
tratamento de muitos distúrbios comportamentais nos animais de companhia e
outros. Os animais sempre foram usados para testar e estudar as ações das várias
drogas durante seu desenvolvimento inicial. Artigos foram publicados por volta da
década de 1950, quando grandes descobertas da psicofarmacologia estavam sendo
feitas. Todavia, os estudos abordando os aspectos mais importantes da atividade
farmacológica eram sempre feitos e direcionados para pacientes humanos, o que
gerou grande defasagem para as espécies de interesse veterinário.
Introdução
Na espécie humana os distúrbios afetivos (do humor) são caracterizados por mudanças no humor.
A manifestação mais comum é a depressão, variando de formas brandas até muito severas,
acompanhadas de alucinações e delírios. A mania é menos comum que a depressão, e no transtorno
bipolar a depressão alterna com a mania.
38
TERAPÊUTICA DOS DISTÚRBIOS AFETIVOS E ANTIEPILÉPTICOS │ UNIDADE II
Os antidepressivos são indicados para o tratamento dos distúrbios afetivos (além de outras
indicações). Também são chamados de timoanalépticos, tricíclicos, psicoanalépticos, estimulantes
do humor, eutímicos e outros.
Na Medicina Veterinária, o uso dos antidepressivos, bem como de outros fármacos com a
função de diminuir o sofrimento psíquico dos animais, reduzindo o medo, a ansiedade, o tédio
e outros distúrbios afetivos, é limitado pela difícil tarefa que é fazer o diagnóstico dos distúrbios
comportamentais nos animais (dentre outros fatores). O uso desses fármacos nos distúrbios
afetivos aumentam à medida que os conhecimentos sobre as bases anatômicas e neurofisiológicas
das patologias comportamentais são ampliados.
Os animais pensam? Leia e reflita com este interessante texto sobre o assunto
<http://www.cerebromente.org.br/n17/opinion/animal-think_p.htm>
Acredita-se que alterações na neurotransmissão, principalmente noradrenérgica e serotoninérgica

no encéfalo estejam envolvidas na fisiopatologia dos distúrbios afetivos. Assim, há atualmente quatro
grupos de medicamentos usados principalmente como antidepressivos na Medicina Veterinária,
que são: os inibidores da MAO, os antidepressivos tricíclicos, os inibidores seletivos da recapitação
de serotonina e os antidepressivos atípicos. Essas classes de antidepressivos diferem no modo de
ação, no perfil dos efeitos colaterais e na eficácia relativa em certos distúrbios. Embora possuindo
estruturas químicas diferentes, em certo grau, todos esses fármacos possuem a propriedade comum
de alterar a concentração de neurotransmissores (principalmente noradrenalina e serotonina) na
fenda sináptica. A teoria unificadora que explica a eficácia dessas drogas é conhecida como a teoria
monoaminérgica da depressão e foi descrita por Schildkraut em 1965, que postula que a
depressão nas pessoas é causada pela deficiência na neurotransmissão de monoaminas. Inicialmente,
essa teoria teve foco sobre o neurotransmissor noradrenalina, mas ficou claro, mais tarde, que
a serotonina tinha grande importância. A relação dos mecanismos com os efeitos neuronais e a
resposta clínica são muito complexas. A ação que afeta a concentração desses neurotransmissores
na sinapse é rápida, mas as respostas clínicas podem levar dias e até semanas para atingir seus
efeitos máximos. Esses efeitos de longo prazo evocam mecanismos adaptativos ou regulatórios
que aumentam a efetividade da terapia. Essas respostas incluem aumento da densidade ou da
sensibilidade de receptores serotoninérgicos e noradrenérgicos, aumento da sinalização intracelular
por nucleotídeos cíclicos e por proteína-G acoplada a receptores, indução de fatores neurotróficos
e aumento da neurogênese no hipocampo. Os efeitos persistentes dos antidepressantes dependem
da inibição continuada de transportadores para serotonina ou noradrenalina, ou aumento da
neurotransmissão desses dois neurotransmissores por meio de mecanismos farmacológicos
alternativos. Evidências sugerem que a sinalização contínua via serotonina ou noradrenalina aumenta
a expressão de produtos gênicos específicos, particularmente de BDNF (fator neurotrófico derivado
do encéfalo). Infelizmente, nem a teoria da down-regulation dos receptores monoaminérgicos e da
sinalização alterada nem recentes teorias da neurogênese e modulação de fatores neurotróficos têm
levado ao desenvolvimento de novos tratamentos para depressão. Glutamato, neurocinina, receptor
para hormônio liberador de corticotrofina e fosfodiesterases de nucleotídeos cíclicos podem ser
potenciais alvos para o desenvolvimento de novos agentes antidepressivos.
39
UNIDADE II │ TERAPÊUTICA DOS DISTÚRBIOS AFETIVOS E ANTIEPILÉPTICOS
Considerações individuais sobre os

principais agentes
Antidepressivos tricíclicos
Os antidepressivos tricíclicos comumente usados em Medicina Veterinária incluem a amitriptilina,
imipramina e a clomipramina. As ações dos antidepressivos tricíclicos incluem uma gama de
complexas adaptações secundárias a sua inicial e sustentada ação como inibidores do transporte
neuronal de noradrenalina (via NET – transportados de noradrenalina) e bloqueio variável do
transporte de serotonina (via SERT – transportador de serotonina). Os antidepressivos tricíclicos
não bloqueiam o transporte de dopamina (via DAT – transportador de dopamina) e assim se
diferenciam dos fármacos estimulantes do SNC como a cocaína, o metilfenidato e anfetaminas.
No entanto, eles podem facilitar indiretamente os efeitos da dopamina pela inibição do transporte
inespecífico desse neurotransmissor em terminais noradrenérgicos no córtex encefálico. Os
antidepressivos tricíclicos também podem dessensibilizar autorreceptores dopaminérgicos D2 por
meio dede mecanismos incertos com consequências comportamentais também incertas.
Os antidepressivos tricíclicos interagem de forma variável com receptores como o α-adrenérgico,

colinérgico muscarínico, hitaminérgico H1 e etc. Essa interação com receptores adrenérgicos parece
ser crítica para as respostas à disponibilidade aumentada de noradrenalina na sinapse ou na sua
vizinhança. A maioria dos antidepressivos tricíclicos tem pelo menos moderada e seletiva afinidade
pelos receptores α1, muito menos pelos α2 e, virtualmente nenhuma pelos receptores β adrenérgicos.
Os receptores α2 adrenérgicos incluem autorreceptores pré-sinápticos que limitam a atividade de
neurônios noradrenérgicos que partem do locus ceruleus (em direção a áreas encefálicas e aos
gânglios autonômicos periféricos) e reduzem a liberação e a própria síntese de noradrenalina. Esses
mecanismos de feedback negativo mediados pelos receptores α2-adrenérgicos são rapidamente
ativados após a administração desses antidepressivos e, por limitar a disponibilidade sináptica
de noradrenalina, normalmente tendem a manter a homeostase funcional. Entretanto, com a
exposição repetida à droga, essas respostas mediadas pelos receptores α2 eventualmente diminuem
(possivelmente por dessensibilização) e, em dias ou semanas, a produção e a liberação de
noradrenalina retornam ou até mesmo excedem aos níveis basais. No entanto, o tratamento de longo
prazo pode reduzir a expressão da enzima tirosina hidroxilase e do transportador de noradrenalina.
A densidade de receptores β adrenérgicos pós-sinápticos reduz gradativamente após muitas

semanas de administração de antidepressivos tricíclicos (e também com alguns inibidores seletivos
da recaptação de serotonina e inibidores da MAO). Uma vez que os β-bloqueadores têm a tendência
de piorar a depressão em pacientes vulneráveis, é improvável que a diminuição destes receptores
contribua diretamente para os efeitos benéficos dos antidepressivos sobre o humor. No entanto, a
perda de influências inibitórias β-adrenergicas sobre neurônios serotoninérgicos pode aumentar a
liberação de serotonina e, assim, contribuir indiretamente nos efeitos antidepressivos. Os receptores
α1 adrenérgicos podem ser inibidos no início da terapia (efeitos hipotensivos?) e após semanas
de tratamento podem estar até mesmo mais sensíveis. Heterorreceptores α1 adrenérgicos podem
facilitar a neurotransmissão serotoninérgica e, talvez, a dopaminérgica, e a dessensibilização de
autorreceptores α2 e D2 podem contribuir para os efeitos clínicos dos antidepressivos tricíclicos.
40
Outras mudanças adaptativas de longo prazo incluem sensibilidade alterada de receptores

colinérgicos muscarinicos e diminuição dos receptores GABAB e possivelmente NMDA. Além disso,
a via de sinalização AMPc-PKA está mais ativa em algumas células.
A neurofarmacologia dos antidepressivos tricíclicos não é explicada simplesmente pelo bloqueio

da remoção mediada por transporte da noradrenalina, mesmo esses efeitos sendo eventos
indubitavelmente cruciais que iniciam uma série de importantes adaptações secundárias.
São usados em Medicina Veterinária na clínica de pequenos animais para tratar a ansiedade de
separação, distúrbios obsessivo-compulsivos, agressão por medo ou por dominância, hiperatividade,
hipervocalização, marcação urinária e vários estados de ansiedade. Em cavalos, os antidepressivos
tricíclicos têm uso limitado (reduzir a ansiedade) e a sua farmacocinética é pouco conhecida.
Inibidores seletivos da recapitação de serotonina

Os inibidores seletivos de recapitação de serotonina incluem a fluoxetina, a paroxetina, a sertralina,
a fluovoxamina, o escitalopram e o citalopram. São antidepressivos mais modernos, considerados
de terceira geração com poucos efeitos colaterais no homem.
As ações indiretas e tardias dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina permanecem

menos entendidas que aquelas dos antidepressivos tricíclicos, mas existem interessantes paralelos
entre as respostas sobre os sistemas noradrenérgicos e serotoninérgicos. Os inibidores seletivos
da recapitação de serotonina bloqueiam o transporte neuronal de serotonina imediatamente e
cronicamente, levando a respostas secundárias complexas. A maior disponibilidade de serotonina
na sinapse resulta na ativação de uma gama de receptores pós-sinápticos serotoninérgicos, o
que pode contribuir para os efeitos adversos característicos dessa classe de drogas (incluindo os
gastrintestinais e sexuais). A ativação dos receptores serotoninérgicos 5-HT2c pode contribuir pela
agitação e inquietude algumas vezes presentes.
Os mecanismos de feedbacks negativos rapidamente surgem para restaurar a homeostase tanto

em neurônios serotoninérgicos quanto em noradrenérgicos. A ativação de autorreceptores 5-HT1a
suprimem neurônios serotoninérgicos nos núcleos da rafe. O tratamento repetido leva à down-
regulation e à dessensibilização dos mecanismos desses autorreceptores, com retorno ou aumento
da atividade pré-sináptica (produção e liberação de serotonina). Também, a down-regulation de
receptores pós-sinápticos 5-HT2a pode contribuir para os efeitos antidepressivos diretamente e
influenciando neurônios noradrenérgicos e outros (via heterorreceptores). Muitos outros receptores
serotoninérgicos estão, presumivelmente, disponíveis e podem contribuir para os efeitos positivos
sobre o humor dessa classe de drogas. Redução da inibição tônica exercida por heteroceptores
5-HT2a levando ao aumento da liberação de serotonina é uma das complexas adaptações de
longo prazo que ocorrem no tratamento continuado com os inibidores seletivos da recapitação de
serotonina. Adaptações nucleares e celulares ocorrem de forma semelhante àquelas vistas com os
antidepressivos tricíclicos (aumento do AMP cíclico, ativação de fatores de transcrição, aumento da
produção de BDNF etc.).
Têm sido utilizados na clínica veterinária de pequenos animais para uma variedade de síndromes
comportamentais, comportamentos obsessivos, fobias, medo, agressão e ansiedade de separação.
41
Inibidores da monoaminoxidase (iMAO)

A MAO (monoaminoxidase) compreende duas enzimas com estruturas relacionadas designadas
como MAO-A e MAO-B, localizadas nas membranas mitocondriais e amplamente distribuídas pelo
corpo nos terminais nervosos, no fígado, na mucosa intestinal, nas plaquetas e em outros órgãos.
No SNC, a MAO-A é expressa predominantemente em neurônios noradrenérgicos, e a MAO-B em
neurônios serotoninérgicos e histaminérgicos. A MAO regula a degradação de catecolaminas, de
serotonina e de outras aminas endógenas no SNC e em tecidos periféricos. A MAO hepática tem papel
crucial na defesa do organismo por inativar monoaminas circulantes e compostos que são ingeridos
ou originados no TGI (por exemplo, a tiramina), e sua inibição resulta em aumento dessas aminas
biogênicas com consequências sistêmicas (efeitos não bem caracterizados em animais, talvez pelo
raro uso clínico dessas drogas). A MAO-A desamina preferencialmente a epinefrina, a noradrenalina
e a serotonina e é seletivamente inibida pela clorgilina. A MAO-B degrada a fenetilamina e é inibida
pela selegilina. A dopamina e a tiramina são metabolizadas por ambas as isoformas da MAO, que
são inibidas pela fenelzina, tranilcipromina e pela isocarboxazida. Embora a inibição da MAO
ocorra rapidamente e é usualmente máxima dentro de dias, os benefícios clínicos normalmente
só aparecem após semanas, talvez refletindo a down-regulation de receptores serotoninérgicos e
noradrenérgicos.
Dos inibidores da MAO, a selegilina é o mais amplamente utilizado em Medicina Veterinária,

principalmente no tratamento da síndrome da disfunção cognitiva em cães idosos e também em
cães jovens que apresentam hiperatividade, ansiedade, distúrbios do sono e comportamentos
estereotipados. Os inibidores não seletivos das isoformas da MAO não são usados em Medicina
Veterinária.
Antidepressivos atípicos
São uma categoria diversa de drogas heterocíclicas que incluem a trazodona, a nefazodona,
a mirtazapina e a bupropriona. A droga mais notável neste grupo, pela sua aplicação clínica em
pequenos animais, é a trazodona que possui atividades de agonista/antagonista serotoninérgica, não
tem efeitos anticolinérgicos, tem moderada atividade anti-histamínica e é antagonista de receptores
adrenérgicos α1. Devido à sua larga janela terapêutica, a trazodona é menos problemática que outras
drogas como os antidepressivos tricíclicos e tem sido usada em cães para o tratamento de fobia de
trovoadas e como adjuvante de antidepressivos tricíclicos e de inibidores seletivos da recapitação
de serotonina (para diminuir a agitação e os distúrbios no sono). Efeitos colaterais em cães
incluem sedação e transtornos do TGI. A mirtazapina influencia a atividade da neurotransmissão
noradrenérgica e serotoninérgica por meio de sua atividade antagonista de receptores α2
adrenérgicos, é potente antagonista de receptores histaminérgicos H1 (que pode ser responsável por
seus efeitos sedativos) e de receptores serotoninérgicos 5HT3 (efeitos antieméticos). A mirtazapina
tem se mostrado segura e útil no tratamento da anorexia em cães e gatos. A nefazodona é raramente
receitada por seus efeitos tóxicos sobre o fígado em humanos. A bupropriona tem efeitos estimulantes
e não tem sido útil clinicamente em animais.
42
CAPÍTULO 2
Antiepilépticos/Anticonvulsivantes
Introdução
A convulsão é uma alteração transiente do comportamento devido à descarga elétrica excessiva,
repentina e anormal no encéfalo. A epilepsia refere-se a um distúrbio da função encefálica
caracterizada pela ocorrência periódica e imprevisível de convulsões. As crises convulsivas têm sido
classificadas como convulsões parciais, que começam em uma região focal no córtex encefálico, e
convulsões generalizadas, que envolvem amplamente, desde o início, ambos os hemisférios.
A redução da atividade sináptica inibitória ou aumento da atividade sináptica excitatória podem

desencadear convulsão. Os neurotransmissores que medeiam a maior parte da transmissão sináptica
no encéfalo de cérebro de mamíferos são os aminoácidos inibitórios GABA e o excitatório glutamato.
Estudos farmacológicos mostram que antagonistas de receptores GABAA (principal receptor
gabaérgico pós-sináptico), ou agonistas de diferentes receptores de glutamatérgicos (NMDA, AMPA
ou kainato) desencadeiam convulsões em animais experimentais animais. Por outro lado, as drogas
que aumentam a inibição mediada pelo GABA ou antagonistas de receptores de glutamato inibem
convulsões. Esses estudos apoiam o conceito de que a modulação farmacológica da função sináptica
pode afetar a propensão a crises convulsivas.
Durante uma crise convulsiva parcial, neurônios individuais deflagram despolarização e potenciais
de ação em altas frequências que são característicos de uma crise, mas é incomum durante a atividade
neuronal normal. Assim, a inibição seletiva desses rápidos disparos poderia reduzir as convulsões
com mínimos efeitos indesejados, o que pode ser conseguido pela redução da capacidade dos
canais de Na+ recuperarem-se da inativação, prolongando, assim, o período refratário (mecanismo
provavelmente responsável pelos efeitos anticonvulsivantes da carbamazepina, lamotrigina,
fenitoína, topiramato, ácido valpróico e zonisamida em crises parciais).
Em concentrações clinicamente eficazes, benzodiazepínicos e barbitúricos aumentam a

hiperpolarização mediada pelo receptor GABAA, sendo essas ações as prováveis responsáveis
pelos efeitos anticonvulsivantes dessas drogas. Em concentrações maiores, essas drogas também
inibem a alta frequência de disparos dos potenciais de ação (concentrações usadas no tratamento
do status epilepticus). A inibição do transportador de GABA, GAT-1 reduz a capitação neuronal
e glial do GABA, aumentando a neurotransmissão gabaérgica, e é um segundo mecanismo para
aumentar a inibição mediada por esse neurotransmissor (provável mecanismo de ação da droga
anticonvulsivante tiagabina).
Em contraste às crises parciais, que surgem de regiões localizadas do córtex encefálico, as crises de
começo generalizadas surgem de disparos recíprocos do tálamo e do córtex encefálico. As crises de
ausência, uma forma de crise generalizada muito comum em seres humanos (com perda transitória
e rápida da consciência, associadas ou não a sinais vegetativos e/ou motores) tem alguns relatos
43
em animais, mas sem confirmação. Os neurônios talâmicos envolvidos na geração dos disparos
característicos das crises de ausência têm a corrente de Ca+2 regulada por voltagem, a corrente
(“T”) de baixo limiar, com grande amplitude, em contraste à pequena amplitude vista na maioria
dos outros neurônios. Fármacos efetivos contra as crises de ausência (por exemplo, a etossuximida)
provavelmente inibem a corrente T. A inibição de canais iônicos regulados por voltagem é mecanismo
de ação comum de drogas anticonvulsivas (com os fármacos usados para crises parciais, inibindo
canais de Na+ voltagem dependentes e drogas para crises de ausência, inibindo canais de Ca+2
voltagem dependentes.
A droga anticonvulsivante ideal deveria suprimir todas as crises sem causar quaisquer efeitos
indesejáveis. Os fármacos usados atualmente não só falham em controlar as crises em alguns
pacientes, mas, frequentemente, causam efeitos colaterais que variam do comprometimento mínimo
do SNC à morte por anemia aplástica ou insuficiência hepática. A tarefa do clínico é selecionar a
droga ou a combinação de drogas que melhor controle as crises de um paciente com níveis toleráveis
de efeitos adversos. O sucesso varia dependendo do tipo de crise convulsiva, da causa e de outros
fatores e o tratamento com uma única droga é o preferido.
Exceto em certas raças de cães grandes, a terapia para a epilepsia não deve ser iniciada em qualquer
animal em que uma única crise isolada ocorra a menos que se desenvolva em estado de mal
epiléptico (status epilepticus). Em todos os casos, uma investigação completa deve ser realizada
para determinar qualquer causa subjacente, tais como intoxicação, encefalopatia hepática, ou
hipoglicemia antes do diagnóstico de epilepsia ser confirmada. A terapia deve ser direcionada para a
doença em vez de uso rotineiro de drogas antiepilépticas. Terapia de longo prazo em cavalos envolve
despesas e compromisso; um cavalo que sofreu convulsões não é seguro para qualquer atividade até
que fique seis meses sem crises sem a administração de antiepilépticos.
A epilepsia é mais comum em cães, embora também ocorra em gatos, cavalos e bovinos. Em potros,
as crises podem estar associadas com a síndrome do desajuste neonatal. Alguns cães, normalmente
de raças de grande porte como golden retrievers e pastores alemães sofrem de crises em salva ou
cluster (3 a 15 convulsões em sucessão ao longo de 24 a 48 horas, seguido por um intervalo de uma
a três semanas). Nessas raças, é aconselhável iniciar a terapia com drogas antiepilépticas numa fase
inicial, por exemplo, depois de um ou dois episódios.
Em cães, muitas vezes, é difícil distinguir entre crises generalizadas e crises parciais (focais), sendo
essas últimas mais difíceis de controlar. Não há nenhuma evidência clara de que qualquer um dos
antiepilépticos tem indicação específica para determinado tipo de convulsão em cães.
O objetivo de tratamento é o de suprimir os ataques. A terapêutica deve ser iniciada em qualquer

cão que venha a ter convulsões com frequência superior a uma vez a cada seis semanas, ou
convulsões em salva mais que uma vez a cada oito semanas, ou crises recorrentes acompanhadas
por agressão. A terapêutica também deve ser iniciada em qualquer cão que sofra de epilepsia
em que as convulsões, mesmo que infrequentes, sejam severas, generalizadas e representem
preocupação ao proprietário.
O sucesso do controle não significa supressão completa das convulsões. Algum controle estará sendo
alcançada se houver aumento significativo do intervalo de tempo entre as crises.
44
As drogas antiepilépticas são muito solúveis em lipídeos e são distribuídas prontamente em todos
os tecidos, incluindo o sistema nervoso, de tal forma que a concentração plasmática da droga reflete
com precisão as concentrações teciduais.
A maioria das drogas antiepilépticas são potentes indutores de enzimas hepáticas, aumentando
seu próprio metabolismo e o metabolismo de outras drogas. A retirada súbita do tratamento pode
precipitar graves convulsões de rebote; também deve ser evitada qualquer alteração para outra
droga, esta deve ser feita com cautela semelhante, retirando o primeiro medicamento apenas
quando o novo regime tiver sido amplamente estabelecido.
Os pacientes devem ser monitorizados regularmente durante a terapêutica para permitir a detecção
precoce de hepatotoxicidade. A determinação da concentração plasmática da droga é a única
maneira de avaliar se o regime de administração está apropriado.
Aparente falha da terapia pode ser causada por tolerância á droga ou por uma doença concomitante
que comprometa a absorção do fármaco.
É necessário cuidado ao prescrever medicamentos para condições não relacionadas com as

convulsões em pacientes epilépticos, porque pode haver alteração da absorção ou metabolismo
das drogas antiepilépticas. Também a administração inadequada pelo proprietário pode afetar a
eficácia terapêutica. O diagnóstico incorreto ou a existência de epilepsia refratária também vai levar
à aparente falha do tratamento.
Agentes como a acepromazina e óleo de prímula, que baixam o limiar de convulsão, não devem ser
administrados para pacientes epilépticos.
A seguir são apresentados os principais fármacos anticonvulsivantes empregados na Medicina

Veterinária:

fármacos anticonvulsivantes
Fenobarbital
O fenobarbital foi o primeiro anticonvulsivante orgânico efetivo, tem relativamente baixa toxicidade, é
barato e é ainda uma droga efetiva e largamente utilizada para esse propósito. O fenobarbital é a droga
de escolha para o tratamento de epilepsia canina e é eficaz e seguro para uso em gatos, bovinos e cavalos.
A meia-vida de fenobarbital em cães varia entre 47-74 horas, de modo que a terapia durante duas a
três semanas é necessária para alcançar concentração plasmática estável da droga. Provavelmente, o
fenobarbital inibe as crises pela potenciação da inibição sináptica por meio de ação sobre o receptor
GABAA. Em concentrações terapêuticas, esse fármaco aumenta a duração de abertura do canal iônico
sem alterar sua frequência, e em concentrações maiores, há também a limitação do disparo repetitivo
sustentado neuronal (o que pode ser o mecanismo responsável pela eficácia das altas concentrações
de fenobarbital sobre o status epilepticus). Os principais efeitos colaterais são polifagia transiente e
ocasional, poliúria, polidipsia, sedação e hiperatividade paradoxal.
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Primidona
A primidona é um derivado barbitúrico metabolizado a fenobarbital e a feniletilmalonamida. Cerca
de 85% da atividade antiepiléptica da primidona é do seu metabolito fenobarbital (logo, não há
vantagens na associação das duas drogas), cujo mecanismo de ação está descrito no item anterior.
É comumente usada em cães e é indicada para convulsões generalizadas e focais. Inicialmente, a
terapia com primidona pode causar ataxia e depressão temporárias, por isso recomenda-se que a
terapia seja iniciada em doses baixas e, em seguida, gradualmente aumentada ao longo de várias
semanas. Esse fármaco apresenta efeitos colaterais semelhantes, porém frequentemente mais
intensos que o fenobarbital e é mais hepatotóxica.
Fenitoína
A fenitoína limita o disparo repetitivo dos potenciais de ação evocados por despolarização sustentada
(efeito estabilizador de membranas) em células excitáveis, incluindo neurônios e células musculares
cardíacas. Esse efeito é mediado por diminuição da taxa de recuperação do estado inativado dos
canais de Na+ dependentes de voltagem. Em concentrações terapêuticas, os efeitos sobre os canais
de Na+ são seletivos, sem alterações na atividade espontânea ou nas respostas ao GABA e glutamato.
Em concentrações cinco a dez vezes maiores, surgem outros efeitos da fenitoína que incluem a
redução de atividade espontânea e aumento das respostas ao GABA (que pode ser responsável pela
toxicidade associada com altos níveis da droga).
A fenitoína exerce atividade anticonvulsivante sem causar depressão geral do SNC. Em doses
tóxicas, pode produzir sinais excitatórios e, em níveis letais, um tipo de rigidez de descerebração.
Está indicada em casos de status epilepticus e convulsões generalizadas e focais. A fenitoína tem
meia-vida de apenas três a quatro horas no cão e de 24-100 horas no gato, o que pode causar
toxicidade nessa espécie. Absorção e metabolismo de fenitoína são variáveis, e é difícil de conseguir
concentrações terapêuticas da droga no plasma em cães devido à sua rápida metabolização. Assim, é
raramente utilizada em cães (somente quando a sedação é um efeito colateral indesejado, como cães
de trabalho e aqueles utilizados em espetáculos) e não recomendada para gatos. Os efeitos colaterais
incluem hepatopatia e raramente anemia e hiperplasia gengival.
Benzodiazepínicos
Os benzodiazepínicos são usados primariamente como ansiolíticos-sedativos, mas, também, tem
amplas propriedades anticonvulsivantes.
As ações anticonvulsivantes dos benzodiazepínicos resultam largamente de sua capacidade em

aumentar a inibição sináptica mediada pelo GABA, tanto no encéfalo quanto na medula espinhal.
Em concentrações terapêuticas essas drogas agem nos receptores GABAA e aumentam a frequência,
mas não a duração, de aberturas dos canais de Cl- ativados pelo GABA. Em concentrações mais
elevadas, o diazepam e outros benzodiazepínicos podem reduzir os disparos sustentados de alta
frequência dos neurônios. Embora essas concentrações correspondam às obtidas em pacientes
46
humanos durante o tratamento do status epilepticus com diazepam, são consideravelmente mais
elevadas do que aquelas associadas com os efeitos anticonvulsivantes ou ansiolíticos.
Dentre os vários fármacos desse grupo, os mais utilizados em animais são o diazepam, o clonazepam e
o clorazepato dipotássico (os demais praticamente não são utilizados e, quando são substituídos pelo
diazepam obtêm-se efeitos muito similares). Estão indicados no tratamento do status epilepticus,
convulsões generalizadas e focais, convulsões mioclônicas e crises de ausência. O clorazepato
está indicado nos casos de pacientes com convulsões refratárias a outros medicamentos (pois a
tolerância aos efeitos anticonvulsivantes dessa droga não parecem se desenvolver tão rapidamente).
Os principais efeitos colaterais dos benzodiazepínicos incluem a sedação e a polifagia.
Carbamazepina
A carbamazepina é um composto tricíclico que, como a fenitoína, parece limitar o disparo repetitivo
de potenciais de ação evocados por uma despolarização sustentada por diminuir o ritmo de
recuperação dos canais de Na+ ativados por voltagem. Em concentrações terapêuticas, este fármaco
é seletivo na medida em que não há efeitos sobre a atividade espontânea ou sobre as respostas
ao GABA ou ao glutamato. O metabolito da carbamazepina 10,11-epoxicarbamazepina tem efeitos
semelhantes e pode contribuir para a eficácia da droga. É indicada para convulsões generalizadas e
focais e dentre os efeitos adversos podem aparecer sedação, nistagmo, vômitos e hepatopatia.
Ácido valpróico
O ácido valpróico é um ácido carboxílico de cadeia ramificada que possui atividades anticonvulsivantes
e estabilizadoras do humor. A atividade anticonvulsivante foi descoberta por acaso quando se empregou
este fármaco como veículo para outros compostos testados para essa atividade farmacológica.
Em concentrações terapêuticas, o ácido valpróico inibe o disparo repetitivo sustentado induzido por
despolarização de neurônios corticais ou da medula espinhal, um efeito aparentemente mediado
pelo prolongamento da fase de recuperação dos canais de Na+ ativados por voltagem. O ácido
valpróico não modifica as respostas neuronais ao GABA e, também, reduz a corrente de Ca2+ do
tipo T em concentrações clinicamente relevantes, mas levemente maiores que aqueles que limitam
os disparos repetitivos sustentados. Outra provável ação anticonvulsivante dessa droga envolve o
metabolismo do GABA. In vitro, o ácido valpróico estimula a atividade da descarboxilase do ácido
glutâmico, a enzima que sintetiza o GABA, e inibe as enzimas que o degradam. É indicado em
convulsões generalizadas e focais e crises de ausência. Não se recomenda para gatos. Pode causar
sedação e hepatopatia.
Brometo de potássio
O brometo de potássio é o mais antigo e o mais simples quimicamente dos anticonvulsivantes. Foi
usado em pessoas a partir da metade de 1800 e depois foi substituído por outros anticonvulsivantes
após a introdução do fenobarbital, em 1918. Foi reintroduzido na Medicina Veterinária para uso
47
em cães sem os efeitos colaterais encontrados no homem. O seu mecanismo de ação não está
bem elucidado; sugere-se que age mimetizando a ação dos cloretos nos neurônios, alterando a
excitabilidade celular e promovendo hiperpolarização.
Tem sido utilizado com sucesso em cães com convulsões generalizadas refratárias a outros
medicamentos ou com hepatopatias consequentes dessas drogas. Estudos mostram que é eficaz
em gatos e é usada ocasionalmente em cavalos. O brometo de potássio pode ser utilizado como
adjuvante do fenobarbital. Os efeitos colaterais reportados incluem ataxia motora, polifagia e
mudanças comportamentais. Tem sido descrita tosse em gatos; bromismo pode ocorrer com altas
concentrações séricas da droga.
Novos anticonvulsivantes
A constante inserção de vários fármacos anticonvulsivantes na Medicina humana tem levado
à introdução gradativa desses na Medicina Veterinária, embora a farmacocinética nas espécies
animais seja, em regra, pouco conhecida. A lista de anticonvulsivantes é bem extensa. A seguir, são
apresentados alguns.
Gabapentina
A gabapentina consiste de uma molécula de GABA ligada covalentemente a um anel ciclohexano
lipofílico, e foi desenhada para ser agonista gabaérgica central, pois ao contrário do GABA, atravessa
a barreira hematoencefálica rapidamente. Apesar de ter sido desenhada para ser agonista GABA,
a gabapentina não mimetiza esse neurotransmissor em neurônios, mas pode promover a sua
liberação. O mecanismo de ação não está elucidado e é incerto se a atividade anticonvulsivante é
mediada por ação sobre corrente de Ca2+. É indicada primariamente para crises refratárias que não
respondem a outras drogas em cães e gatos. Não é usada comumente pelo seu alto custo.
Felbamato
O felbamato é um dicarbamato cujo mecanismo de ação ainda não está bem determinado.
Concentrações clínicas desse fármaco inibem as respostas evocadas pelo receptor glutamatérgico
NMDA e potenciam aquelas evocadas pelo GABA. Essa ação dual sobre as sinapses excitatórias e
inibitórias pode contribuir ao largo espectro de ação da droga em modelos animais. O felbamato
tem sido usado em cães que são refratários a outros anticonvulsivantes como última escolha pelo
seu custo mais elevado.
Levetiracetam
O levitiracetam é uma pirrolidona cujo mecanismo de ação anticonvulsivante não é conhecido ainda.
Algumas evidências têm levantado a hipótese de que seja uma ação sobre a proteína de vesícula
sináptica SV2A. Pela sua farmacocinética favorável e poucos efeitos colaterais reportados, tem sido
a droga preferida para cães com epilepsia refratária. Existem limitadas informações de seu uso em
gatos, e em alguns tem sido bem tolerada e efetiva.
48
Zonisamida
A zonisamida é um derivado da sulfonamida que inibe correntes de Ca2+ tipo T, além de inibir os
disparos repetitivos sustentados de neurônios da medula espinhal presumivelmente por prolongar
o estado inativado dos canais de sódio voltagem dependentes de forma similar à fenitoína e à
carbamazepina. Tem sido usada em epilepsias caninas refratárias a outras drogas. Esse fármaco é
bem tolerado, mas pode causar sonolência, ataxia, anorexia, nervosismo e fadiga.
49
ANESTÉSICOS Unidade iII
CAPÍTULO 1
Anestésicos gerais
Os anestésicos representam uma das grandes evoluções da Medicina atual. Fazer

um procedimento invasivo antigamente representava, se não a morte do paciente,
mas, com certeza, muito sofrimento. Não muito distante, nos anos de 1800, a dor
era vista, em grande parte do mundo, como punição de Deus e como purificação da
alma. Sabe-se que na antiguidade eram realizados alguns tipos de cirurgia, o que se
pode comprovar pelos instrumentos cirúrgicos antigos em exposição em museus.
A utilização de gelo ou neve para congelar a região a ser operada, a hipnose, a
embriaguez do paciente eram artifícios para aliviar a dor no passado.. Há relatos
de que no final da primeira guerra mundial, quando as drogas que sedavam os
pacientes tornaram-se escassas, as amputações eram feitas a frio. Naqueles tempos
de poucos recursos, a velocidade do cirurgião em realizar o procedimento cirúrgico
era fator-chave. Hoje, os procedimentos cirúrgicos são muito seguros e confortáveis
para os pacientes. Todas essas facilidades têm dado origem a muitos procedimentos
cirúrgicos com intenções puramente estéticas, e a Medicina Veterinária também viu
surgir muitos desses procedimentos, com o agravante de que, nessa área não é o
paciente quem decide sobre seu próprio corpo.
Talvez a convivência dos orientais com procedimentos cirúrgicos tenha sido menos
dolorosa e traumática, pois, cada vez mais, comprovam-se os efeitos analgésicos
(e outros efeitos) conseguidos com o uso da acupuntura, pois se essa forma de
medicina é praticada há muitos séculos naquela região.
Introdução
Os anestésicos gerais deprimem o SNC a ponto de permitir a realização de cirurgias ou outros
procedimentos nocivos ou desagradáveis e, inevitavelmente, também suprimem os reflexos
homeostáticos. Não surpreendentemente essas drogas têm baixos índices terapêuticos e, portanto,
exigem muitos cuidados na administração. Enquanto todos os anestésicos gerais produzem estado
anestésico relativamente semelhante, eles são bastante diferentes em suas ações secundárias
(efeitos colaterais) sobre outros sistemas. A seleção do fármaco específico e da via de administração
50
ANESTÉSICOS │ UNIDADE III
para a produção da anestesia geral deve levar em consideração as propriedades farmacocinéticas

e os efeitos secundários das várias drogas, o procedimento proposto, a idade e a condição física
do paciente, e o uso de outros medicamentos. Em regra, na anestesia geral também se utilizam
sedativos, bloqueadores neuromusculares e anestésicos locais, conforme a situação exigir.
Os principais objetivos da anestesia geral são produzir inconsciência, imobilidade, e relaxamento

muscular, de modo que o procedimento cirúrgico e outros procedimentos possam ser realizados
sem dor. Princípios básicos como o monitoramento das vias aéreas, o monitoramento constante
do paciente, e o uso de equipamentos adequados contribuem para a boa prática anestésica, com o
mínimo de complicações. Uma fonte comum de erro é a determinação imprecisa do peso, e todos os
pacientes devem ser pesados como parte da preparação para a anestesia.
Fármacos anestésicos causam depressão respiratória e, em geral, durante a anestesia a concentração

de oxigênio inspirado não deve ser inferior a 30%, e em cavalos, particularmente em decúbito dorsal,
deve ser de 100%. Em gatos, cabras jovens e porcos, a intubação pode ser facilitada pela utilização
de lidocaína administrada como spray, para evitar laringoespasmo.
Alguns pacientes submetem-se a cirurgias eletivas e podem estar preparados para anestesia
geral em condições ótimas. Gatos, cachorros e cavalos devem estar em jejum de pelo menos
seis horas para que o estômago esteja vazio. A água deve ser permitida até a pré-medicação ou
uma hora antes da anestesia do animal, se não será pré-medicado (em geral, os animais muito
jovens e muito pequenos têm altas taxas metabólicas e o alimento pode ser retirado em períodos
mais curtos).
Animais doentes e debilitados requerem regime individual de medicação pré-anestésica. Os

problemas mais comuns de sedação profunda e anestesia geral em ruminantes são regurgitação,
pneumonia inalatória e inchaço; todas se relacionam com o enchimento ruminal, fermentação e
fluidez de conteúdo ruminal. Embora a redução significativa do volume do conteúdo do rúmen
possa levar dias, é aconselhável minimizar o risco de regugirtação e de inchaço pela retirada de
alimentos fermentáveis 24 horas e a água 12 horas antes. Períodos de jejum de mais de 48 horas
estão associados a distúrbios acidobásicos (em especial cetoacidose).
Em cavalos, o tamanho em combinação com a variação da pressão arterial pode predispor o animal
deitado à lesão de nervos e músculos. A lesão de nervo é geralmente se dá pela pressão direta em
um nervo superficial e a lesão muscular pode resultar de isquemia devido à hipóxia e à hipotensão,
levando à redução da oferta de oxigênio para massas musculares. O resultado é que os animais
podem exibir sinais de pós-operatório, tais como rigidez dos membros à total incapacidade de ficar
de pé.
A medicação pré-anestésica é apropriada na maioria dos pacientes. Os principais objetivos são para
acalmar o paciente, analgesia (se necessário), reduzir a dose do agente anestésico, minimizar os
efeitos colaterais de drogas anestésicas e fornecer indução e recuperação anestésica suave. Esses
objetivos são geralmente conseguidos pelo uso de sedativos, analgésicos opioides e fármacos
antimuscarínicos, sozinhos ou em combinação. Os pacientes devem ser monitorados de perto
durante a recuperação para garantir o retorno seguro ao estado normal; analgésicos podem ser
necessários durante esse período.
51
UNIDADE III │ ANESTÉSICOS
História
Crawford Long, um médico na zona rural da Geórgia, usou pela primeira vez a anestesia com
éter, em 1842. William T.G. Morton, um dentista de Boston e estudante de Medicina, realizou
a primeira demonstração pública de anestesia geral com éter etílico, em 1846, quando Gilbert
Abbott sofreu excisão cirúrgica de um tumor no pescoço no Hospital Geral de Massachusetts.
A era da anestesia moderna e uma revolução no atendimento médico do paciente cirúrgico
tinha começado.
O éter foi o primeiro anestésico ideal. Líquido à temperatura ambiente, é facilmente vaporizado e
fácil de administrar. Ao contrário do óxido nitroso, o éter era potente e poderia produzir anestesia
sem diluir o ar ambiente a níveis hipóxicos. Era relativamente não tóxico e produzia limitado
comprometimento respiratório ou circulatório. Esse composto manteve um papel na anestesia
clínica até a década de 1950.
Horace Wells, dentista, observou em um show de palco que um participante ferido sob a influência
do óxido nitroso não sentiu dor e, em 1845, para demonstrar sua descoberta no Massachusetts
General Hospital, em Boston, Wells logrou grande fracasso quando o paciente gritou e, assim, o
óxido nitroso caiu em desuso. Em 1868, Edmond Andrews, um cirurgião de Chicago, descreveu a
coadministração de óxido nitroso e oxigênio, uma prática que continua até hoje.
O obstetra escocês James Simpson introduziu o clorofórmio em 1847. Esse composto de odor mais
agradável que o éter não era inflamável. No entanto, a hepatotoxina e a depressão cardiovascular
grave, limitaram a sua utilidade final. Apesar dos inúmeros incidentes letais intra e pós-operatórios,
o clorofórmio continuou em uso, especialmente na Grã-Bretanha, por quase 100 anos.
As propriedades anestésicas do ciclopropano foram descobertas acidentalmente em 1929, quando

se analisava as impurezas no propileno. Esse composto é um gás de cheiro agradável que produz
rápida indução e recuperação anestésica, e foi amplamente usado como anestésico geral por mais de
30 anos. No entanto, o ciclopropano é explosivo quando misturado com o ar, com oxigénio, ou com
óxido nitroso. Em 1956 veio a introdução do halotano, um alcano halogenado volátil não inflamável
que rapidamente se tornou o anestésico dominante.
Em 1935, Lundy demonstrou a utilidade clínica do tiopental, um agente de ação rápida que pode
ser administrado por via intravenosa. No entanto, doses anestésicas do tiopental resultam em grave
depressão circulatória, respiratória e do sistema nervoso. O desenvolvimento posterior de agentes
anestésicos intravenosos como o propofol, em combinação com outros anestésicos intravenosos
adjuvantes, tais como dexmedetomidina, midazolam e remifentanil, levou à utilização da anestesia
intravenosa total como ferramenta clinicamente útil na prática anestésica moderna.
Sítios e mecanismos da anestesia

Os mecanismos celulares e moleculares pelos quais os anestésicos gerais agem têm permanecido
continuam sendo um dos grandes mistérios da farmacologia. Durante a maior parte do século XX,
teorizou-se que todos os anestésicos agem por mecanismo comum (a teoria unitária da anestesia).
52
A principal teoria unitária era de que a anestesia é produzida por perturbação das propriedades
físicas das membranas celulares. Esse pensamento foi baseado principalmente na observação
de que a potência de um gás anestésico correlaciona-se com a sua solubilidade em óleo, e esta
correlação (referida como a regra de Meyer-Overton), foi interpretada implicando a bicamada
lipídica como o alvo provável da ação anestésica. Claras exceções à regra de Meyer-Overton foram
descritas, como, por exemplo, os anestésicos inalatórios e intravenosos podem ter seletividade
enantiomérica (etomidato, esteroides, isoflurano). O fato de os enantiômeros com propriedades
físicas idênticas terem ações únicas indica que outras propriedades além da solubilidade são
importantes na determinação da ação anestésica. Por conseguinte, a teoria lipídica da anestesia tem
sido amplamente desacreditada.
Assim, tem-se dirigido esforços na identificação de sítios proteicos específicos de ligação para
os anestésicos gerais. Muitos estudos indicam que um agente anestésico produz os diferentes
componentes do estado de anestesia por meio de ações em diferentes loci anatômicos no sistema
nervoso, e podendo produzir esses efeitos por meio da ação em diferentes componentes celulares
e moleculares. Além disso, cada vez mais evidências corroboram a hipótese de que diferentes
agentes anestésicos produzem componentes específicos da anestesia por ações em diferentes alvos
moleculares. Dadas essas ideias, a teoria unitária de anestesia tem sido amplamente descartada.
Mecanismos celulares
Os anestésicos gerais produzem dois efeitos fisiológicos importantes em nível celular. Primeiro: os
anestésicos inalatórios podem hiperpolarizar neurônios. Esse efeito pode ser importante quando
ocorre em neurônios que servem como marcapasso na geração padronizada de circuitos. Também
pode ser importante na comunicação sináptica, uma vez que a excitabilidade neuronal reduzida em
um neurônio pós-sináptico pode diminuir a probabilidade de que um potencial de ação seja iniciado
em resposta à liberação do neurotransmissor; segundo, em concentrações anestésicas, tanto os
anestésicos inalatórios quanto os intravenosos têm grandes efeitos na transmissão sináptica e
efeitos menores na geração do potencial de ação ou na propagação.
Os anestésicos inalatórios inibem sinapses excitatórias e estimulam sinapses inibitórias em várias

preparações. Esses efeitos provavelmente são produzidos por ações pré (inibição da liberação de
neurotransmissores) e pós-sinápticas (provavelmente sobre receptores dos neurotransmissores).
Os anestésicos injetáveis produzem uma faixa mais estreita de efeitos fisiológicos. Suas ações
são predominantemente na sinapse, onde têm efeitos profundos e relativamente específicos
sobre a resposta pós-sináptica. A maioria desses agentes age predominantemente aumentando a
neurotransmissão inibitória (a ketamina predominantemente inibe a neurotransmissão excitatória
em sinapses glutamatérgicas).
Ações moleculares
Muitos canais iônicos dependentes de ligantes, receptores e proteínas de transdução de sinal
são moduladas pelos anestésicos gerais. Existem fortes evidências de efeito direto dessas drogas
53
sobre receptores GABAA e NMDA e sobre canais de K+ de dois poros. Os canais de cloreto ligados
aos receptores GABAA inibitórios são sensíveis a concentrações clínicas de grande variedade de
anestésicos gerais, incluindo os agentes inalatórios halogenados e muitos agentes intravenosos
(propofol, barbituratos, etomidato e neuroesteroides). Esses fármacos aumentam a sensibilidade
do receptor GABAA para o GABA, aumentando, assim, a neurotransmissão inibitória e deprimindo
a atividade do sistema nervoso. Essas ações no receptor GABAA provavelmente são mediadas
pela ligação do anestésico em locais específicos na proteína do receptor GABAA. Deve-se notar
que nenhum dos anestésicos gerais compete com o GABA pelo seu sítio de ligação no receptor.
A capacidade do propofol e do etomidato em inibir a resposta a estímulos nocivos é mediada por
um sítio específico na subunidade 3 do receptor GABAA, ao passo que os efeitos sedativos desses
anestésicos são mediados por sítio sobre a subunidade 2, indicando que esses dois componentes da
anestesia podem ser mediados pelos receptores GABAA.
Os receptores de glicina podem ter um papel na mediação da inibição dos anestésicos sobre
estímulos nocivos. Concentrações clínicas de anestésicos inalatórios aumentam a capacidade da
glicina em ativar seus receptores (canais de cloreto ativados por glicina), que desempenham papel
importante na neurotransmissão inibitória na medula espinhal e no tronco encefálico. O propofol
também potencia correntes ativadas por glicina, enquanto o etomidato e a ketamina não o faz.
Concentrações subanestésicas dos anestésicos inalatórios inibem algumas classes de receptores
colinérgicos nicotínicos neuronais. Esses poderiam mediar outros componentes da anestesia, como
a analgesia ou a amnésia.
Os únicos anestésicos gerais que não têm efeitos significativos sobre receptores GABAA ou
glicinérgicos são o óxido nitroso, a ketamina, o ciclopropano e o xenônio. Esses agentes inibem
o receptor glutamatérgico NMDA, que é considerado o principal alvo molecular para as ações
anestésicas da ketamina (a ketamina liga-se ao local da fenciclidina sobre a proteína desse receptor).
O óxido nitroso, o ciclopropano, e o xénon são inibidores potentes e seletivos de correntes ativadas
por NMDA, o que sugere que esses agentes também podem produzir inconsciência por meio de
ações sobre tais receptores.
Os anestésicos inalatórios têm outros dois conhecidos alvos moleculares que podem mediar
algumas de suas ações. Os anestésicos inalatórios halogenados ativam alguns membros de uma
classe de canais de K+ conhecidos como canais de potássio de domínio de dois poros (PATEL et.
al, 1999.). Outros membros da família de canais de dois poros são ativados por xenônio, óxido
nitroso e ciclopropano. Esses canais estão localizados em ambos os locais pré e pós-sinápticos.
Os canais pós-sinápticos são importantes na determinação do potencial de repouso da membrana
neuronal e podem ser alvo de ação hiperpolarizante. Ativação de canais pré-sinápticos pode levar
à hiperpolarização do terminal pré-sináptico e reduzir a libertação de neurotransmissores. Essa
modulação da liberação de neurotransmissor também pode ser feita pela interação do anestésico
com os mecanismos moleculares da liberação. A ação dos anestésicos inalatórios requer um
complexo de proteínas (sintaxina, SNAP-25, sinaptobrevina), sabidamente envolvidas nessa etapa
da neurotransmissão (o que poderia contribuir para o efeito amnésico e para a inibição pré-sináptica
hipocampal desencadeados pelos anestésicos inalatórios).
54
Sítios anatômicos
Em princípio, os anestésicos gerais poderiam interromper o funcionamento do sistema nervoso em
uma infinidade de níveis, incluindo nos neurônios sensoriais periféricos, na medula espinhal, no
tronco encefálico e no córtex cerebral. A delimitação precisa dos locais anatômicos de ação é difícil
porque muitos anestésicos inibem difusamente a atividade elétrica no SNC. Assim, o isoflurano a 2
CAM pode causar silêncio elétrico no cérebro. No entanto, estudos in vitro mostram que vias corticais
específicas apresentam sensibilidades muito diferentes para anestésicos inalatórios e intravenosos,
sugerindo que esses fármacos produzem componentes específicos do estado anestésico por meio de
ações em locais específicos no SNC. Consistente com essa hipótese, anestésicos inalatórios produzem
imobilização em resposta a uma incisão cirúrgica por ação sobre a medula espinhal. Uma vez que a
amnésia ou a perda da consciência não podem resultar de ações sobre a medula espinhal, conclui-se
que os diferentes componentes da anestesia são produzidos em diferentes locais no SNC. Estudos
mais recentes demonstram que os efeitos sedativos do pentobarbital e do propofol são mediados
por receptores GABAA no núcleo tuberomamilar, e os efeitos sedativos do anestésico intravenoso
dexmedetomidina (um agonista adrenérgico α2) são produzidos por ações no locus coeruleus.
Esses resultados sugerem que ações sedativas de alguns anestésicos compartilham vias neuronais
envolvidas no sono fisiológico.
Com algumas exceções, a maioria dos anestésicos causa redução global da taxa metabólica e no
fluxo sanguíneo encefálico. Uma característica consistente da anestesia geral é a supressão do
metabolismo do tálamo. Isso não é surpreendente, dada a demonstração de que os anestésicos
inalatórios deprimem a excitabilidade dos neurônios talâmicos. O tálamo serve como o relé mais
importante por meio do qual as aferências sensoriais periféricas atingem o córtex, e a supressão
da atividade talâmica pode isolar o córtex das aferências ascendentes. Dessa forma, o tálamo pode
servir como interruptor entre o estado de vigília e o anestesiado. Além disso, a anestesia geral resulta
na supressão da atividade também em regiões específicas do córtex, incluindo o córtex parietal
medial, córtex cingulado posterior, precuneus e o córtex parietal inferior. Observações recentes
mostram que a atividade elétrica no córtex é suprimida antes que aquela no tálamo. Isso sugere que
a supressão cortical, por meio das fibras corticotalâmicas, leva à supressão do tálamo, tornando,
assim, o córtex o alvo primário dos anestésicos. No entanto, essas relações temporais entre tálamo
e a atividade cortical sob anestesia geral precisam de maiores esclarecimentos.
As semelhanças entre o sono fisiológico e o estado de anestesia geral sugerem que os anestésicos
também podem modular as vias endógenas que regulam o sono, que incluem os núcleos pré-óptico
ventrolateral (VLPO) e o tuberomamilar. O VLPO projeta fibras gabaérgicas inibitórias para núcleos
do sistema ativador ascendente que, por sua vez, projeta-se para o córtex, prosencéfalo, e áreas
subcorticais; a liberação de histamina, de serotonina, de orexina, de noradrenalina e de acetilcolina
medeia o estado de vigília. Agentes intravenosos e inalatórios com atividade nos receptores
GABAA podem aumentar os efeitos inibidores do VLPO, suprimindo, assim, a consciência. A
dexmedetomidina, um agonista α2, também aumenta a inibição mediada pelo VLPO por suprimir
aferências inibitórias do locus ceruleus sobre o VLPO. Finalmente, tanto os anestésicos intravenosos
quanto os inalatórios deprimem a neurotransmissão no hipocampo, um sítio provável para os efeitos
amnésicos desses fármacos.
55
Anestésicos injetáveis
A administração intravenosa de fármacos tornou-se possível após os estudos do sistema
cardiovascular realizados por Wiliam Harvey, em 1628. Porém, a seringa só surgiu dois séculos
depois, com Riynd, em 1845, e com Wood, em 1855, que inventou a seringa hipodérmica. Em 1872,
Oré introduziu a anestesia geral intravenosa utilizando o hidrato de cloral em humanos, seguido por
Humbert, em 1875, que empregou esse mesmo agente para anestesia de equinos.
Os anestésicos parenterais são compostos pequenos, hidrofóbicos, aromáticos ou heterocíclicos.

A hidrofobicidade é o fator fundamental que determina a farmacocinética. Depois de um único
bolus intravenoso, essas drogas preferencialmente se difundem em tecidos altamente perfundidos
e lipofílicos do encéfalo e da medula espinhal, onde produzem anestesia dentro do tempo de
uma única circulação. Subsequentemente, os níveis sanguíneos caem rapidamente, resultando
na redistribuição da droga para fora do SNC, de volta para a corrente sanguínea, e difundem-
se, então, para os tecidos menos perfundidos como os músculos e vísceras e, a uma taxa mais
lenta, para o tecido adiposo (pobremente perfundido, mas muito hidrofóbico). O término da
anestesia após o bolus único reflete, principalmente, a redistribuição para fora do SNC e não
o metabolismo do fármaco. Após a redistribuição, os níveis sanguíneos caem de acordo com
a taxa metabólica e a quantidade e a lipofilicidade da droga armazenada nos compartimentos
periféricos.
Assim, os anestésicos injetáveis têm rápido início de ação e são comumente utilizados como agentes
de indução para efetuar a passagem rápida por meio dos planos de anestesia durante os quais o
paciente pode lutar. Essas drogas são eliminadas por metabolismo e excreção e há pouco o que se
fazer para aumentar a taxa de remoção do corpo em eventuais sobredosagens.
Barbitúricos
Os barbitúricos são derivados do ácido barbitúrico (2,4,6-trioxihexahidropirimidina) com um
oxigênio ou um enxofre na posição 2. Os três barbitúricos mais comumente usados para anestesia
são o tiopental, o tiamilal e o metohexital.
O tiopental é o fármaco-padrão de indução com o qual os outros são comparados. A dose inicial
rapidamente atinge o encéfalo, e é, então, redistribuído para as vísceras, músculos e gordura, e
lentamente metabolizado no fígado. Medicação pré-anestésica deve ser dada sempre que possível, a
fim de reduzir a dose de tiopental administrada. A recuperação do tiopental pode ser prolongada em
cães greyhounds e hounds com estrutura física semelhante; algumas autoridades defendem que o
uso de tiopental seja contraindicado nessas raças. O metohexital tem sido usado por muitos anos em
raças com pouca gordura corporal, mas o uso de propofol tem sido popular devido à suave indução
e recuperação observadas com essa droga.
O tiopental deve ser utilizado com um sedativo pré-anestésico em cães e cavalos. Se utilizado sozinho,
a recuperação pode ser violenta nessas espécies. O metoexital tem ação mais curta que o tiopental,
mas faz maior depressão respiratória e a indução e a recuperação são geralmente acompanhadas
por maior excitação.
56
Propofol
O propofol é um alquil-fenol que produz anestesia após a injeção intravenosa de modo semelhante
ao tiopental, embora a depressão cardiovascular seja ligeiramente maior. A incidência de apneia
transiente observada durante e imediatamente após a indução pode ser reduzida por injeção da
droga durante um período de 20 a 30 segundos em vez da administração em bolus (isso também
pode reduzir a dose necessária para a intubação).
As ações sedativa e hipnótica do propofol são mediadas por sua ação sobre os receptores GABAA;
(ações agonistas sobre esses receptores resultam em condução e aumento das correntes de cloreto
e hiperpolarização de neurônios). O propofol suprime o eletroencefalograma e diminui o fluxo
sanguíneo cerebral e a pressão intracraniana e intraocular em magnitudes semelhantes ao tiopental.
A recuperação do propofol é rápida e geralmente suave, mesmo quando pré-medicação sedativa

não foi dada. Por conseguinte, a droga é útil para pequenos procedimentos e para cesariana. A
recuperação do propofol é por metabolismo, em vez de redistribuição, de modo que doses repetidas
podem ser dadas com pouco aumento no tempo de recuperação. Gatos não metabolizam o propofol
de forma tão eficiente como cães.
Derivados da fenciclidina
A ketamine e a tiletamina são anestésicos dissociativos e têm ações antagonistas de receptores
NMDA no encéfalo e na medula espinhal. Eles interrompem a associação entre os sistemas límbico
e cortical. O animal pode aparentar um plano leve de anestesia, mas é insensível à estimulação
cirúrgica. O relaxamento muscular pode ser pobre quando essas drogas são utilizadas isoladamente
e a adição de um estimulante α2-adrenérgico como a xilazina, ou um benzodiazepínico tal como o
diazepam aumenta o relaxamento muscular.
A ketamina pode ser utilizada como anestésico único em gatos e primatas. Em gatos, os olhos
permanecem abertos durante a anestesia e deve-se proteger a córnea. A ketamina deve ser dada a
cavalos e burros só depois de profunda pré-medicação sedativa com xilazina, romifidina ou detomidina.
Indução da anestesia em cavalos é geralmente calma, mas ambiente calmo e manuseio cuidadoso são
importantes. Há alguns relatos de falha da ketamina em induzir a anestesia em cavalos e este potencial
problema deve ser lembrado. Pode haver convulsões em cães quando utilizada como único anestésico.
A tiletamina é usada em combinação com o benzodiazepínico zolazepam. Quando usado como agente
anestésico único, tem ação de longa duração, não fornece relaxamento muscular, provoca salivação
abundante, lacrimejamento e midríase. A atropina deve ser administrada para reduzir a salivação e os
efeitos cardíacos. A associação com o zolazepam permite a diminuição da dose eficaz de tiletamina e
proporciona razoável relaxamento muscular, no entanto, a recuperação pode ser prolongada.
Etomidato
O etomidato é um composto imidazólico com potente ação hipnótica sem propriedades analgésicas
e está indicado para indução intravenosa rápida de anestesia particularmente em pacientes com
57
instabilidade cardiovascular, pois esse fármaco mantém a estabilidade hemodinâmica. Atualmente,

não é utilizado em equinos e ruminantes pelo alto custo e por não haver formulação adequada
no mercado. Dor à injeção, mioclonias, excitação e vômitos são episódios frequentes após a
administração de etomidato.
Anestésicos inalatórios
A ampla variedade de gases e líquidos voláteis pode produzir anestesia. Uma das propriedades mais
problemáticas dos anestésicos inalatórios é a pequena margem de segurança. Com índices terapêuticos
(DL50/DE50), variando de 2-4 essas drogas estão entre as mais perigosas em uso clínico.
A toxicidade desses fármacos é, em grande parte, por conta de seus efeitos secundários com cada
um dos anestésicos tendo perfil único desses efeitos. Assim, a seleção de um anestésico inalatório
geralmente baseia-se na fisiopatologia do paciente e no perfil de efeitos colaterais da droga.
Idealmente, um agente anestésico inalatório produziria rápida indução da anestesia e, após a

interrupção, rápida recuperação.
Os agentes inalatórios são alguns dos pouquíssimos agentes farmacológicos administrados como
gases. Esse fato exige que diferentes abordagens farmacocinéticas sejam utilizadas na análise da
absorção e distribuição dessas drogas. Os anestésicos inalatórios distribuem-se entre os tecidos
(ou entre o sangue e o gás), de tal forma que o equilíbrio é conseguido quando a pressão parcial
do gás anestésico é igual nos dois tecidos. Uma vez inalado o anestésico por tempo suficiente para
que todos os tecidos estejam em equilíbrio com ele, a pressão parcial do anestésico em todos os
tecidos será igual à pressão parcial do anestésico no gás inspirado. Contudo, a concentração de
anestésico em cada tecido será diferente. Com efeito, os coeficientes de partição são definidos
como a razão entre as concentrações do anestésico em dois tecidos quando as pressões parciais
do anestésico são iguais nesses tecidos. Esses coeficientes de partição mostram que os anestésicos
inalatórios são mais solúveis em alguns tecidos (por exemplo, gordura) do que nos outros
(por exemplo, sangue), e que há significativa variação na solubilidade dos diversos agentes
inalatórios nos diversos tecidos. Se um agente é mais solúvel em determinado tecido, como a
gordura, o equilíbrio pode levar várias horas para alcançar, uma vez que a gordura representa
enorme reservatório de anestésico que será preenchido lentamente por causa do seu baixo
fluxo sanguíneo.
Um importante parâmetro farmacocinético a ser considerado é a velocidade de indução da

anestesia. A anestesia é produzida quando a pressão parcial do anestésico no encéfalo é igual
ou superior a CAM (Concentração Alveolar Mínima). A CAM é definida como a pressão parcial
alveolar do anestésico capaz de cessar os movimentos em 50% os pacientes submetidos a uma
incisão padronizada na pele.
Como o encéfalo é bem perfundido, a pressão parcial do anestésico torna-se igual à pressão parcial
do gás alveolar (e no sangue) ao longo de minutos. Por isso, a anestesia é conseguida rapidamente
após a pressão parcial alveolar atingir o CAM. Para anestésicos que são altamente solúveis no sangue
e em outros tecidos, o aumento da pressão parcial alveolar será mais lento, levando a limitação
58
da velocidade de indução, o que pode ser largamente superado por meio da apresentação de altas
pressões parciais de inspiração do anestésico.
A eliminação dos anestésicos inalatórios é, em grande parte, o processo inverso da absorção. Para
os agentes com baixa solubilidade no sangue e em outros tecidos, a recuperação da anestesia deve
espelhar a indução, independentemente da duração da administração do anestésico. Para aqueles
agentes com elevada solubilidade no sangue e outros tecidos, a recuperação será uma função da
duração da administração do anestésico. Isso ocorre porque a quantidade acumulada do anestésico
no reservatório de gordura corporal vai impedir que a pressão parcial no sangue (e também a
alveolar) diminua rapidamente.
Os anestésicos inalatórios podem ser usados para indução e manutenção da anestesia, ou para
manutenção após a indução por um anestésico injetável. Também podem ser utilizados com todos
aqueles agentes usados para medicação pré-anestésica.
Os anestésicos inalatórios halogêneos, como halo tano, enflorando e isofluorano, são os agentes
mais comumente utilizados. Como a recuperação da anestesia por agente inalatório não depende
do metabolismo do fármaco, esses agentes são úteis em espécies para as quais há pouca informação
sobre a utilização de anestésicos gerais, porque sua ação será semelhante em todos os mamíferos. A
remoção de uma overdose pode ser acelerada por meio de ventilação mecânica dos pulmões.
Halotano
O halotano é o anestésico inalatório halogenado mais comumente usado. É agente potente, com
vapor não irritante; a indução é tranquila com pouca, se alguma, excitação, embora a contenção
possa ser difícil para manter a máscara em posição. O halotano fornece de moderada a boa analgesia
e relaxamento muscular. Os efeitos adversos associados com o uso de halotano incluem hipotensão,
vasodilatação, arritmias cardíacas, tremores; hipertermia maligna tem sido relatada em porcos,
cavalos e cães. O uso repetido pode causar danos no fígado, devido à formação de metabolitos
tóxicos. As concentrações do halotano, enflurano e isoflurano no encéfalo e no miocárdio podem
subir rapidamente se altas concentrações inspiradas são oferecidas, produzindo depressão
cardiorrespiratória grave e parada cardíaca.
Os efeitos adversos causados pelo halotano são dose-dependentes e o cavalo é particularmente

suscetível. Para evitar concentrações muito elevadas do halotano, deve-se vaporizá-lo numa mistura
de oxigênio e óxido nitroso, que acelera a indução.
Enfluorano
O enflurano produz indução e recuperação mais rápidas que o halotano devido à sua solubilidade
mais baixa do sangue. A depressão cardiovascular é maior do que a produzida pelo halotano. Esse
fármaco pode produzir atividade eletroencefalográfica semelhante a convulsões e deve ser evitado
em pacientes epilépticos. Não é recomendado para cavalos porque causa depressão cardiovascular
grave; a recuperação é rápida, mas violenta.
59
Isofluorano
O isofluorano tem propriedades físicas semelhantes ao halotano, mas é ligeiramente menos
solúvel no sangue e, assim, a indução e a recuperação são mais rápidas do que com halotano ou
com enfluorano. Além disso, o isoflurano é menos metabolizado no fígado (0,2%) se comparado
ao halotano (20%), sendo a maior parte excretada inalterada pelos pulmões. Embora as mudanças
na pressão arterial periférica sejam semelhantes com ambos os agentes anestésicos, a diminuição
da pressão arterial observada com isofluorano é principalmente devido à vasodilatação em vez da
depressão do miocárdio, como é o caso do halotano. Essa propriedade, em associação com a menor
sensibilização do miocárdio, a epinefrina, faz do isofluorano o agente de escolha em casos de altos
riscos cardíacos. Não produz mudanças na atividade eletroencefalográfica semelhante a convulsões
como o isofluorano e pode ser utilizado em cavalos, mas não é certo se ele oferece quaisquer
vantagens reais sobre o halotano e há relatos de que a recuperação pode ser mais violenta.
Sevofluorano
O sevofluorano, embora tenha sido amplamente utilizado em outras espécies, só teve o uso autorizado
há poucos anos em cães na União Europeia. Ele é menos solúvel no sangue do que os outros agentes
voláteis e, assim, a indução e a recuperação tendem a ser mais rápidas e geralmente muito boas,
apesar de ocorrer excitação ocasionalmente. Não é irritante para o sistema respiratório e, portanto,
é apropriado para a indução com máscara. O sevoflurano tem semelhantes ações cardiovasculares e
respiratórias, se comparado com o isoflurano.
Óxido nitroso
O óxido nitroso é um bom analgésico, mas um anestésico fraco, e é incapaz de produzir anestesia
geral quando utilizado isoladamente em animais. É usado para complementar outras drogas,
especialmente agentes inalatórios, permitindo significativa redução da sua dosagem, apresentando
relativamente poucos efeitos adversos. A indução e a recuperação com óxido nitroso são rápidas.
O principal perigo ao usar esse agente é a hipóxia. Máquinas modernas anestésicas têm bloqueios
para desligar o óxido nitroso se o fornecimento de oxigênio falhar. Hipóxia de difusão pode ocorrer
no final da anestesia com óxido nitroso e deve-se permitir ao paciente respirar oxigénio a 100% por
dois a dez minutos, dependendo da duração da exposição ao óxido nitroso.
Em animais anestesiados por sistema de respiração circular, o óxido nitroso não deve ser usado, a
não ser que a concentração do oxigênio inspirado possa ser medida. A exposição prolongada mesmo
que em baixas concentrações de óxido nitroso (tal como pode ocorrer com o pessoal que esta fazendo
a cirurgia) acredita-se poder causar anemia e anormalidades no desenvolvimento fetal.
60
CAPÍTULO 2
Anestésicos locais
Introdução
Os anestésicos locais são drogas que quando aplicadas localmente ao tecido nervoso (terminações
ou fibras) causam bloqueio reversível da condução do impulso nervoso. Em concentrações efetivas,
os anestésicos locais bloqueiam a transmissão de impulsos autonômicos, sensoriais somáticos e
motores. Assim, dependendo do nervo e da área inervada, bloqueio do sistema nervoso autonômico,
anestesia e ou paralisia esquelética podem advir. A ação dos anestésicos locais é reversível e a
recuperação da condução nervosa ocorre espontaneamente sem evidências de danos estruturais
ao tecido nervoso. Isso contrasta com outros compostos tais como o Fenol, que também bloqueia a
condução neural, mas de forma irreversível por causa da destruição celular.
O anestésico local ideal deveria prover bloqueio nervoso sensorial reversível sem toxicidade local,
cardíaca ou sistêmica. O início e a duração do bloqueio devem ser previsíveis e consistentes em
todas as aplicações. Como esse anestésico local ideal não está disponível atualmente, seleção clínica
apropriada do agente anestésico deve ser baseada no entendimento da fisiologia da condução neural
e na farmacocinética e na farmacodinâmica de cada droga individualmente.
História
O primeiro anestésico local com significado clínico a ser usado foi à cocaína. A cocaína é um
alcaloide e foi obtida pela primeira vez das folhas da erythroxylon coca, árvore muito presente
nos Andes. Os nativos dessa região mascavam as folhas da coca para aliviar a fome e a fadiga e
produzir psicoestimulação, e em 1860, Albert Niemann isolou o alcaloide cocaína das folhas do
arbusto. O efeito anestésico local do alcaloide já era notado, mas não utilizado até que Carl Koller
usou a cocaína para anestesia tópica ocular em 1884, e a partir daí esta droga foi aceita como
anestésico local. Em 1885, Corning injetou a cocaína no espaço subaracnoide de um cão e paralisou
os nervos espinais posteriores para produzir anestesia. Também em 1885, Mclean, um veterinário
de Meadville, Pennsylvania, usou pela primeira vez com sucesso a cocaína para bloqueio nervoso
dos membros de um cavalo.
Willstatter fez a síntese da cocaína em 1902. Logo se tornou claro que a cocaína possuía pelo menos
duas propriedades indesejáveis: grande toxicidade e dependência. Começaram, então, grande
procura por substitutos que possuíssem as mesmas propriedades de anestesia local. Três anos mais
tarde, Einhorn sintetizou a procaína. Muitos outros compostos foram sintetizados desde então
para uso como anestésico local. Enquanto eles diferem pouco na eficácia terapêutica, nenhum é
inteiramente livre de propriedade indesejáveis. Os agentes mais usados atualmente são a procaína,
a lidocaína, a bupivacaína e a tetracaína.
61
Química e relação estrutura atividade

Os anestésicos locais típicos contêm porções hidrofílicas e hidrofóbicas, que são separados
por uma cadeia intermediária éter ou amida. Uma ampla gama de compostos que contêm essas
características estruturais mínimas podem satisfazer os requisitos de anestésicos locais. O grupo
hidrofílico é geralmente uma amina terciária, mas, também, pode ser uma amina secundária, e
a fração hidrofóbica deve ser aromática. A natureza do grupo de ligação determina algumas das
propriedades farmacológicas desses agentes. Por exemplo, os anestésicos locais com uma ligação
éster são hidrolisados prontamente por esterases plasmáticas.
A hidrofobicidade aumenta tanto a potência quanto a duração da ação desses agentes; a associação
da droga a locais hidrofóbicos aumenta a partição da droga para seu local de ação e diminui a taxa
de metabolismo por esterases plasmáticas e enzimas hepáticas. Além disso, o sítio de ligação da
droga sobre os canais de Na+ parece ser hidrofóbico, de modo que a afinidade do receptor é maior
para as drogas mais hidrofóbicas. A hidrofobicidade também aumenta a toxicidade, e assim o índice
terapêutico é reduzido para fármacos mais hidrofóbicos.
O tamanho molecular influencia a taxa de dissociação do sítio de ligação no canal de Na+. Moléculas
menores podem escapar do sítio receptor mais rapidamente e, essa característica é importante em
células com rápido disparo, em que os anestésicos locais ligam-se durante o potencial de ação e
dissociam-se durante o período de repolarização da membrana. A ligação rápida do anestésico local
durante os potenciais de ação faz com que sua ação seja dependente da frequência e da voltagem.
Mecanismo de ação
Anestésicos locais atuam na membrana celular para impedir a geração e condução dos impulsos
nervosos. Esses fármacos bloqueiam a condução, diminuindo ou impedindo o aumento transitório
da permeabilidade das membranas excitáveis ao íon Na+ (que normalmente é produzido por uma
ligeira despolarização da membrana). Essa ação dos anestésicos locais é devido a sua interação direta
com canais Na+ dependentes de voltagem. À medida que a ação anestésica acontece progressivamente
em um nervo, o limiar de excitabilidade elétrico aumenta gradualmente, a taxa de aumento do
potencial de ação e a condução do impulso diminui. Esses fatores diminuem a probabilidade de
propagação do potencial de ação e a condução do nervo eventualmente falha.
Os anestésicos locais também podem ligar-se a outras proteínas da membrana, bloqueando canais
de K+ por exemplo. No entanto, essa interação com canais de K+ requer concentrações elevadas da
droga e o bloqueio da condução não é acompanhado por qualquer mudança grande ou consistente
no potencial de repouso da membrana.
O sítio de ação dos anestésicos locais (pelo menos na forma com carga do anestésico) só é acessível
a partir da superfície interna da membrana. Portanto, aplicados externamente esses fármacos
primeiro devem atravessar a membrana, para depois poderem exercer a ação de bloqueio. Assim, se
aceita que o principal mecanismo de ação dessas drogas envolva a interação com um ou mais sítios
de ligação específicos dentro do canal de Na+.
62
Os canais de Na+ do encéfalo dos mamíferos são complexas proteínas com subunidades individuais
designadas de α e β1- β4. A subunidade α do canal de Na+ contém quatro domínios homólogos
(I-IV), e cada um consiste de seis segmentos transmembranas de conformação helicoidal (S1-S6),
sendo a S4 sensível à voltagem que, sob a influência do potencial da membrana, inicia uma série
de alterações conformacionais em todos os quatro domínios que levam ao estado aberto do canal.
Depois que se abre, o canal de Na+ inativa-se dentro de alguns milissegundos devido ao fechamento
de um portão de inativação. Esse portão funcional é formado pelo laço intracelular da proteína que
liga os domínios homólogos III e IV.
Os resíduos de aminoácidos importantes para a ligação dos anestésicos locais são encontrados nos
segmentos S6 dos domínios I, III, e IV, e esse sítio de ligação do anestésico está dentro da metade
intracelular do poro transmembranar do canal de Na+ (segundo mostram as evidências experimentais).
O grau de bloqueio produzido por uma dada concentração de anestésico local depende da forma como o
nervo é estimulado e do seu potencial de membrana em repouso. Um nervo em repouso é muito menos
sensível a um anestésico local do que quando repetidamente estimulado (quanto maior a frequência de
estimulação e mais positivo o potencial de membrana, maior o grau de bloqueio do anestésico). Essa
dependência da frequência e da voltagem dos anestésicos locais é porque a molécula dessas drogas na
sua forma carregada ganha acesso ao sítio de ligação no interior do poro somente quando o canal de
Na+ está no estado aberto, e porque o anestésico local liga-se mais firmemente e estabiliza o estado
inativado do canal de Na +. Essa propriedade depende do pKa, da solubilidade lipídica e do tamanho
molecular do anestésico. Geralmente, a dependência da frequência está criticamente relacionada à taxa
de dissociação da droga do local de ligação no canal. Uma alta frequência de estimulação é necessária
para drogas de dissociação rápida (de modo que a taxa de ligação da droga durante o potencial de
ação exceda a dissociação da droga entre os potenciais de ação). A dissociação de drogas menores e
mais hidrofóbicas é mais rápida, de modo que uma maior frequência de estimulação é necessária para
produzir bloqueio dependente da frequência.
Para a maioria dos pacientes, o tratamento com anestésicos locais faz com que a sensação de dor
desaparecer primeiro, seguida pela perda das sensações de temperatura, de tato, pressão profunda e
da função motora (apesar de haver grande variação entre indivíduos). A taxa diferencial de bloqueio
exibidas por fibras que medeiam sensações diferentes é de importância prática considerável na
utilização desses fármacos. Os mecanismos precisos responsáveis pela especificidade aparente
da ação em fibras que conduzem a nocicepção não são conhecidos, mas vários fatores podem
contribuir. É pouco provável que o tamanho da fibra per se determine essa sensibilidade sob
condições do estado de equilíbrio, no entanto, um número fixo de nodos de Ranvier deve ser
bloqueado para impedir a condução, e o espaçamento dos nodos de Ranvier aumenta com o aumento
do diâmetro fibras nervosas. Assim, fibras de menor calibre, com nódulos de Ranvier próximos
podem ser bloqueadas mais rapidamente porque o anestésico local atinge um comprimento crítico
do nervo mais rapidamente. Diferenças nas barreiras teciduais e na localização das fibras mais finas
nos nervos também podem influenciar a velocidade da ação do anestésico local.
Os anestésicos locais tendem a ser apenas ligeiramente solúveis como aminas não protonadas. Embora
a forma não protonada do anestésico local seja necessária para a difusão por meio das membranas
celulares, são as formas catiônicas que interagem preferencialmente com os sítios nos canais de Na+.
63
Como o pH tem influência direta sobre a proporção entre as formas protonadas e não protonadas
presentes no meio, experiências mostram que a condução pode ser bloqueada ou desbloqueada
meramente ajustando o pH do meio sem alterar a quantidade do anestésico presente. Há de se
considerar que as formas moleculares não protonadas também mostram alguma atividade anestésica.
A duração da ação do anestésico local é proporcional ao tempo de contato desse com os nervos.
Consequentemente, as manobras que mantêm o fármaco no nervo prolongam o período de
anestesia. Por exemplo, a cocaína potencia o efeito da noradrenalina em receptores α-adrenérgicos
na vasculatura, resultando em vasoconstrição e absorção reduzida da própria cocaína em leitos
vasculares em que predominam os efeitos α-adrenérgicos. A ropivacaína e bupivacaína também
causam vasoconstrição. Na prática clínica, muitas vezes um vasoconstritor, geralmente a epinefrina,
é adicionada ao anestésico local. Esse vasoconstritor executa um serviço duplo: ao diminuir a
velocidade de absorção, não apenas localiza o anestésico no local desejado, mas, também, permite
que a velocidade com que ele é destruído no corpo esteja de acordo com a taxa a que ele é absorvido
para a circulação. Isso reduz a sua toxicidade sistêmica. Deve-se ressaltar também que a epinefrina
dilata leitos vasculares do músculo esquelético por meio de ações sobre receptores β2 -adrenérgicos,
e portanto, tem o potencial de aumentar a toxicidade sistêmica do agente anestésico administrado
no tecido muscular. Em regiões anatômicas com circulação colateral limitada pode haver danos
irreversíveis por hipóxia, necrose do tecido e gangrena se o vasoconstritor for adicionado ao anestésico
local, sendo, portanto, contraindicado. O vasoconstritor também está contraindicado em anestesias
intra-articulares, intravenosas, epidurais e interdigitais. Em cavalos deve-se ter muita precaução na
utilização do vasoconstritor em bloqueio nervoso de membros inferiores, pois pode causar isquemia
digital e o local da injeção pode ter sua pelagem com coloração alterada permanentemente.
Metabolismo e efeitos indesejáveis

O destino metabólico dos anestésicos locais é de grande importância prática, porque a sua
toxicidade depende em grande parte do equilíbrio entre as taxas de absorção e de eliminação. A
taxa de absorção pode ser consideravelmente reduzida com o uso do vasoconstritor. No entanto, a
taxa de degradação é muito variável, e este é um fator importante para determinar a segurança de
um agente em particular. Uma vez que a toxicidade está relacionada com a concentração do fármaco
livre, a ligação do anestésico às proteínas no soro e nos tecidos reduz a concentração do fármaco
livre na circulação sistêmica e, consequentemente, a toxicidade.
Alguns dos anestésicos locais (por exemplo, a tetracaína) são ésteres. Estes são hidrolisados e
inativados principalmente por uma esterase plasmática, provavelmente pela colinesterase plsmática.
O fígado também participa da hidrólise de anestésicos locais. Como o fluido espinhal contém pouca
ou nenhuma esterase, a anestesia produzida por injeção intratecal vai persistir até que o agente
anestésico local seja absorvido para a circulação.
Os anestésicos locais amidas são, de modo geral, degradados pelo conjunto de enzimas citocromo
P450 hepáticas, e seu uso extensivo em pacientes com doença hepática grave exige cautela. Esses
anestésicos são extensivamente (55-95%) ligados às proteínas plasmáticas, e deve-se atentar aos
fatores que podem mudar a concentração dessas proteínas (doenças, traumas, idade etc.). A captação
64
pelo pulmão também pode desempenhar importante papel na distribuição desses anestésicos no
corpo. A redução do débito cardíaco diminui a entrega de compostos para o fígado, reduzindo,
assim, o metabolismo dos anestésicos locais amidas e prolongando a sua meia-vida plasmática.
Os anestésicos locais causam toxicidade sistêmica em caso de administração em excesso ou se a

absorção for muito rápida (o que pode ocorrer se injetado em tecidos infectados ou inflamados). Os
sinais de toxicidade nos animais são convulsões seguidas por depressão do SNC.
A injeção intravenosa inadvertida de anestésicos locais pode produzir concentrações plasmáticas

tóxicas. Se anestesia regional intravenosa é usada, a toxicidade causada pela remoção precoce do
torniquete pode ser evitada se ele for afrouxado por 10 a 15 segundos, reapertado por dois minutos,
e ter esse procedimento repetido várias vezes antes da remoção completa. A aplicação do torniquete
por mais de duas horas está associada com necrose do tecido e claudicação.

anestésicos locais
A bupivacaína tem ação de longa duração (até oito horas), e é, portanto, útil para raquianestesia ou
anestesia peridural, quando ação prolongada é necessária. Também é indicada quando o anestésico
local for utilizado para o alívio da dor (por exemplo, no bloqueio nervoso intercostal após trauma
de costela). Esse anestésico local tem um índice terapêutico semelhante à da lidocaína, mas com
a maior duração da ação, os bloqueios não devem ser repetidos dentro de quatro a seis horas, para
evitar o acúmulo e, portanto, a toxicidade.
A lidocaína é amplamente utilizada para a maioria das aplicações. Difunde-se facilmente através dos
tecidos e tem início de ação rápido. A duração aproximada da ação é de 45 minutos sem epinefrina
e 90 minutos com a epinefrina.
A mepivacaína produz menor irritação dos tecidos do que a lidocaína e tem sido recomendada
quando a anestesia intra-articular é necessária. A sua duração de ação é semelhante à da lidocaína.
Esse agente não causa vasodilatação e a epinefrina não é requerida para prolongar o seu efeito.
A prilocaína é semelhante à lidocaína, mas de baixa toxicidade e é preferida para anestesia

intravenosa regional.
A procaína difunde-se através dos tecidos menos facilmente do que a lidocaína e é agora raramente
usada.
A proximetacaína e a tetracaína são usadas para a analgesia tópica da córnea. Elas produzem menos
ardor inicial que outros agentes.
65
TRANQUILIZANTES E
RELAXANTES MUSCULARES
DE AÇÃO CENTRAL, Unidade iV
IMOBILIZAÇÃO QUÍMICA,
ESTIMULANTES DO SNC E
AGENTES pSICOTRÓPICOS
CAPÍTULO 1
Tranquilizantes e relaxantes musculares
de ação central
A compreensão do comportamento animal é crucial para a realização de muitos

procedimentos no animal com o mínimo de estresse e usando o mínimo de
drogas. Cada espécie ou grupo de animais tem um repertório comportamental que
observadores astutos são capazes de avaliar e classificar. O comportamento pode
ser controlado pela genética, caso em que a ação é inata, mas, também, pode ser
aprendido ou modificado por experiências individuais.
Quem convive com animais deve aprender a compreender seu comportamento.

Veterinários, tratadores, criadores podem lidar com muitas espécies de animais,
cada um com o seu arsenal comportamental próprio o que inviabiliza saber de todas
as sutilezas do comportamento animal. Mas há padrões básicos de comportamento
que são compartilhados pela maioria dos mamíferos, aves répteis e anfíbios.
Estudantes de veterinária (e de outras ciências que impliquem contato direto com
os animais) empenham-se em dominar o exame físico e a detecção laboratorial da
doença, mas de forma geral recebem pouca formação ou experiência na observação
do comportamento normal dos animais das próprias espécies domésticas. O
treinamento dessas habilidades pode permitir a detecção de comportamentos
que indicam momentos de estresse e até mesmo as fases iniciais de uma doença,
norteando a conduta mais apropriada para lidar com tais situações sem gerar
maiores estresses tanto no animal quanto no homem.
Os animais de companhia ganham cada vez mais status de membro da família. Isso
tem melhorado muito a forma como esses animais são tratados, às vezes com mimos
dos quais carecem muitos seres humanos. Todavia, esta inserção na família trouxe
também problemas aos próprios animais. Tanto é verdade que a Medicina Veterinária
66
TRANQUILIZANTES E RELAXANTES MUSCULARES DE AÇÃO CENTRAL, IMOBILIZAÇÃO QUÍMICA, ESTIMULANTES DO SNC E AGENTES pSICOTRÓPICOS │ UNIDADE IV
está tendo que se preocupar com os possíveis efeitos de agentes psicotrópicos no

organismo dos animais. A proximidade com dono tem exposto esses animais a essas
e outras drogas que não têm objetivo terapêutico algum e, muito pelo contrário,
pode ter consequências letais.
Tranquilizantes
Introdução
O termo tranquilizante, embora usado com certas restrições, denomina fármacos que produzem
tranquilização no indivíduo (acalma a agitação e a hiperatividade), e em regra, é empregado como
sinônimo de sedativo, calmante e neuroléptico, especialmente na Medicina Veterinária. Na década
de 1950 introduziu-se na clínica médica humana um grupo de medicamento que revolucionou
o tratamento dos pacientes psicóticos e que ficou conhecido como tranquilizantes maiores (ou
antipsicóticos). Mais tarde, surgiu outro grupo de medicamento que ficou conhecido como
tranquilizantes menores porque eram usados para o tratamento de neuroses, doenças menos graves
que as psicoses (doenças menores, portanto). Na Medicina Veterinária, ambos os tranquilizantes
maiores e menores são usados principalmente para a contenção química dos animais e como
medicação pré-anestésica, e também em distúrbios comportamentais.
Tranquilizantes maiores (antipsicóticos

ou neurolépticos)
Também chamados de antipsicóticos ou neurolépticos, os tranquilizantes maiores dizem respeito
a um número de drogas estruturalmente não similares empregados na medicina humana para
tratamento de psicoses e da esquizofrenia e de outros distúrbios mentais.
Esse grupo de drogas incluem as fenotiazinas (acepromazina, clorpromazina, levomepromazina),

as butirofenonas (haloperidol, droperidol, azaperona), as difenilbutilpiperidinas como a pimozida,
as dibenzoxazepinas como a clozapina e os chamados antipsicóticos atípicos (sulpirida, tiaprida).
Exceto pela acepromazina as drogas antipsicóticas não são comumente usadas na Medicina
Veterinária comportamental por algumas razões: os pequenos animais raramente são diagnosticados
com psicose, e as propriedades ansiolíticas dessas drogas nos animais são mínimas; os efeitos
colaterais limitam seu uso, pois são drogas um tanto não específicas causando graus variáveis de
sedação, efeitos antimuscarínicos, bloqueio da atividade α-adrenérgica e efeitos extrapiramidais.
Quando os antipsicóticos tradicionais são administrados aos animais em doses repetidas ou em dose
relativamente alta, eles frequentemente desenvolvem catalepsia (uma síndrome com imobilidade,
tônus muscular aumentado e postura anormal, apesar de os reflexos estarem preservados);
atividade motora espontânea pode advir da administração de fenotiazinas aos animais. Nos seres
humanos os transtornos psicóticos incluem a esquizofrenia, a fase maníaca do transtorno bipolar,
doenças idiopáticas psicóticas agudas, e outras condições caracterizadas por intensa agitação. Todas
apresentam grandes perturbações no raciocínio, muitas vezes com delírios e alucinações.
67
UNIDADE IV │ TRANQUILIZANTES E RELAXANTES MUSCULARES DE AÇÃO CENTRAL, IMOBILIZAÇÃO QUÍMICA, ESTIMULANTES DO SNC E AGENTES PSICOTRÓPICOS
Como já dito anteriormente, os antipsicóticos são utilizados para tratar a maior parte das formas de
psicose, incluindo a esquizofrenia, em humanos e esses fármacos não têm o mesmo significado na
terapia do comportamento animal (quando são utilizados para esse fim os regimes terapêuticos são
de curto prazo e intermitentes). O primeiro antipsicótico foi desenvolvido em 1950, a clorpromazina.
Essas drogas mostram grande variedade de efeitos fisiológicos, resultando em uma variedade de
efeitos secundários.
O efeito farmacológico mais consistente é a afinidade pelos receptores dopaminérgicos. No homem,

os antipsicóticos produzem um estado de relativa indiferença a situações estressantes. Nos animais,
reduzem a capacidade de resposta a uma variedade de estímulos, ao comportamento exploratório e
ao comportamento alimentar, além de provocar perda de respostas condicionadas de esquiva.
Antipsicóticos bloqueiam a ação da dopamina. A dopamina regula a atividade motora e

comportamentos apetitivos. A depleção desse neurotransmissor está associada com a produção de
uma calma comportamental, a depressão, e sinais extrapiramidais. Quando em excesso está
associada com sintomas psicóticos e o desenvolvimento de estereotipias. Grande parte da dopamina
encefálica está no corpo estriado e medeia a parte do sistema extrapiramidal envolvida com
atividades motoras coordenadas. Neurônios dopaminérgicos projetam-se aos gânglios da base e ao
sistema neuronal extrapiramidal (os efeitos colaterais associados com o bloqueio desse sistema são
chamados respostas extrapiramidais). Também há grande quantidade de dopamina em algumas
regiões do sistema límbico.
A via nigroestriatal consiste em neurônios originários na substância negra e medeia a atividade

motora. A via mesolímbica consiste em corpos celulares neuronais que se originam na área tegmental
ventral e se projetam para o estriado ventral e estruturas límbicas, e medeiam comportamentos
apetitivos. Dos cinco subtipos de receptores dopaminérgicos, os antipsicóticos tradicionais são
antagonistas do receptor D2 e bloqueiam 70-90% desses receptores em doses terapêuticas.
Os antipsicóticos têm largo espectro de ações fisiológicas. Os antipsicóticos tradicionais possuem

atividade anti-histamínica, antagonista de receptores dopaminérgico, α-adrenérgico e colinérgico
muscarínico. O bloqueio dos receptores dopaminérgicos nos gânglios da base e no sistema límbico
produz um estado de calma comportamental, assim como depressão do sistema reticular ativador e
das regiões encefálicas que controlam a termorregulação, a taxa metabólica basal, o vômito, o tônus
vasomotor e o equilíbrio hormonal. Os antipsicóticos suprimem os movimentos espontâneos, sem
afetar os reflexos espinais e da dor.
Esses agentes são mais frequentemente usados em Medicina Veterinária para contensão química ou
diminuição da atividade motora quando há medo intenso ou comportamento estereotipado.
Assim, os antipsicóticos podem ser úteis na prevenção de danos ao ambiente ou ferimentos no

próprio animal quando esse exibir resposta de medo intensa, e não são apropriados para terapias
de longo prazo e tratamento de fobias. Esses fármacos produzem resultados inconsistentes
para o tratamento de comportamento agressivo, e em alguns casos, até mesmo parece induzir
comportamento agressivo em animais sem histórico de agressividade.
Os antipsicóticos tem alta taxa de extração hepática. Os metabólitos são geralmente compostos
inativos e são excretados na urina. Efeito máximo ocorre por volta de uma hora após a administração
68
e a duração da ação varia de 4 a 24 horas. A meia-vida varia de 10 a 30 minutos em humanos e esses

agentes são altamente solúveis em lipídeos e apresentam grande ligação a proteínas.
Efeitos colaterais significantes ocorrem quando da administração aguda de antipsicóticos devido

à diminuição da atividade dopaminérgica na substância negra e incluem déficits motores como
dificuldade em iniciar movimentos, espasmos musculares e tremores. Efeitos comportamentais
também podem ocorrer e incluem indiferença e diminuição da reatividade emocional e da resposta
de esquiva condicionada. Com o uso crônico (mais de três meses de tratamento) ocorrem discinesias
como resultado do aumento do número de receptores dopaminérgicos (pelo menos 10%-20%
dos pacientes humanos tratados com antipsicóticos por mais de um ano desenvolvem discinesia
potencialmente irreversível mesmo após a descontinuação da medicação).
Bradicardia e hipotensão transientes podem ocorrer devido ao bloqueio dos receptores

α-adrenérgicos. Hipertensão é possível com o uso crônico.
Os agentes antipsicóticos tipicamente terão efeito imediato sobre o comportamento e, assim,

não requerem administração crônica. Quando usados intermitentemente, não necessitam ser
retirados gradualmente.
Tranquilizantes menores (ansiolíticos)

Os tranquilizantes menores são outra denominação para as drogas ansiolíticas.
Esses grupos de fármacos estão descritos em detalhes no capítulo 3.
Relaxantes musculares de ação central
Introdução
Os relaxantes musculares de ação central (pois existem aqueles de ação periférica) provocam
relaxamento muscular transitório e reversível sem deprimir perifericamente a condução nervosa,
a transmissão neuromuscular, a excitabilidade ou a contratilidade muscular. Esses fármacos são
utilizados no tratamento do espasmo da musculatura (aumento nos reflexos de extensão e espasmos
dolorosos dos músculos flexores), presentes no tétano, em intoxicações por estricnina, nas miosites,
em entorses ou estiramento de ligamentos e mesmo em quadros de ansiedade.
Guaifenesina
A guaifenesina é usada na medicina veterinária para induzir relaxamento muscular e contenção
como adjuvante de anestesia para procedimentos rápidos (39-60 minutos) em pequenos e grandes
animais. Na medicina humana esse fármaco tem sido usado há tempo como expectorante oral
(também há combinações de produtos com guaifenesina para tratamento de condições respiratórias
em cavalos).
69
Embora o mecanismo exato de ação do efeito relaxante muscular não seja conhecido, acredita-
se que a guaifenesina aja centralmente como agonista de receptores glicinérgicos deprimindo ou
bloqueando a transmissão dos impulsos nervosos em áreas subcorticais do encéfalo, no tronco
encefálico e na medula espinhal. Esse fármaco relaxa os músculos da laringe e da faringe permitindo
intubação mais fácil e também tem leve ação analgésica intrínseca e sedativa.
A guaifenesina provoca uma indução e recuperação da anestesia livres de excitação em cavalos.

Essa droga produz relaxamento dos músculos esqueléticos, mas não afeta a função diafragmática e
tem pouco efeito, se algum, sobre a função respiratória nas doses habituais. Possíveis efeitos sobre
o sistema cardiovascular incluem diminuição da pressão arterial e aumento da frequência cardíaca
transitória. A motilidade gastrintestinal pode ser aumentada, mas geralmente não causa problema.
A guaifenesina potencia a atividade dos agentes pré-anestésicos e anestésicos.
Metocarbamol
O metocarbamol é um eficiente relaxante muscular usado em equinos, cães e gatos para dores de
origem muscular esquelética (como na miopatia de esforço, no espasmo da musculatura, em traumas
da medula espinhal, inflamação em articulações, intoxicações por estriccnina e no tétano). O seu
mecanismo de ação ainda requer elucidação completa, mas se acredita que o relaxamento muscular
aconteça por bloqueio neuronal prolongado nas vias de reflexos polissinápticos. Os principais efeitos
colaterais incluem salivação excessiva, vômitos, fraqueza muscular e falta de coordenação motora,
e não é recomendado para gestantes.
Benzodiazepínicos
Os benzodiazepínicos foram discutidos em detalhes no capítulo 2.
Baclofeno
O baclofeno é um fármaco cujo mecanismo de ação relaxante muscular não está bem esclarecido. É um
derivado sintético do neurotransmissor GABA que atua como agonista de receptores GABAB. Seu efeito
relaxante muscular deve-se provavelmente à ação agonista nos receptores inibitórios pré-sinápticos
GABAB espinais, reduzindo a liberação de neurotransmissores excitatórios e, consequentemente,
inibindo a ativação dos motoneurônios. Em Medicina Veterinária, o baclofeno vem sendo usado para
tratamento da retenção urinária em cães e não é recomendado para gatos. Efeitos adversos reportados
em cães incluem sedação, fraqueza, prurido, salivação e desconfortos intestinais.
70
CAPÍTULO 2
Imobilização química
Introdução
Saber do comportamento normal do animal permite a avaliação do seu estado emocional e físico,
antes, durante, e após os procedimentos de contensão. Muitas das mudanças comportamentais são
um exagero do comportamento normal e o objetivo de qualquer processo de contenção é devolver o
animal para sua atividade diária normal, o mais rapidamente possível.
Práticas de criação modernas exigem que o estresse de qualquer procedimento seja minimizado
para otimizar o bem-estar animal. O treinamento é o caminho pelo qual o animal se acostuma a um
procedimento de forma metódica, e os animais domésticos requerem treinamento para o seu bem-
estar e para a relação com as pessoas.
O treinamento na criação facilita os cuidados de saúde, permitindo o melhor acesso do médico

veterinário ao animal. O treinamento para os procedimentos de contenção e médicos envolve o
processo de dessensibilização do animal a um novo estímulo ou a um grupo de estímulos. Isso é feito
por meio da exposição do animal ao estímulo novo de forma gradual.
Procedimentos médicos necessitam do toque ao animal. Em quase todos os animais selvagens e

animais domésticos não treinados o ato de tocar inicia respostas motoras voluntárias para defesa
ou para o ataque.
Com essa resposta tátil, treinamento minimizado para muitas tarefas pode ser realizado.
A contenção é absolutamente necessária para muitos procedimentos na criação de animais e

certamente para muitos procedimentos veterinários. Alguns procedimentos de contenção podem
ser considerados, por pessoas mal informadas, formas de abuso aos animais. Portanto, compete
àqueles que cuidam de animais o uso adequado dos procedimentos e com a quantidade mínima de
contenção necessária para realizar uma tarefa. Um procedimento de contenção deve ser escolhido
com base no que tem que ser feito e deve ser humano e seguro para animais e tratadores.
Descrição dos agentes de

imobilização química
Opioides
Os mecanismos pelos quais os opioides produzem as alterações de humor são complexos e não são
bem entendidos.
71
A etorfina é um derivado sintético de um dos alcaloides do ópio (tebaína) e é agonista em

receptores opioides µ, δ, e κ. É um analgésico muito potente (até 10.000 vezes mais potente que a
morfina). A etorfina produz efeitos farmacológicos semelhantes às da morfina, a saber, depressão
do sistema respiratório e centros da tosse, diminuição da motilidade gastrintestinal, e alterações
comportamentais. Estimulação ou depressão do SNC varia de acordo com a espécie. O elefante é
estimulado, e animais agressivos normalmente tornam-se tratáveis. Além disso, a pressão arterial é
elevada, acompanhada por taquicardia.
A etorfina foi testada numa grande variedade das espécies. É particularmente útil para a imobilização
de grandes ungulados, como o elefante, rinoceronte ou hipopótamo. Tem sido administrada a
maioria das espécies de artiodactilos com diferentes graus de eficácia e segurança. Também tem
sido usada eficazmente em grandes ursos.
A excitação observada no cavalo e em gatos com a utilização da morfina pode também ser observada
com a etorfina. Esse efeito está relacionado à dose. Doses mínimas para uma espécie pode resultar
em agitação, tremores, e convulsões para outra.
Tal como acontece com a maioria dos outros agentes, hipertermia fatal pode ocorrer com a etorfina.
Um animal que tenha sido perseguido e está altamente excitado no momento da imobilização
experimenta um grave acúmulo de calor no corpo. O isolamento do corpo e a depressão central
dos sistemas de termorregulação podem inibir a dissipação de calor. Animais menores são mais
propensos ao estresse térmico após a utilização de qualquer agente de químico de contensão.
Animais imobilizados com etorfina ou outros opiláceos podem tornar-se renarcotizados poucas
horas após a recuperação. A renarcotização refere-se ao ressurgimento do efeito de um agente de
contensão opiáceo após a administração de um antagonista (agente de reversão). As causas podem
ser inúmeras, mas geralmente envolvem a farmacodinâmica do agonista e do antagonista da
seguinte forma:
1. A ação do antagonista desaparece enquanto ainda há ação do agonista.
2. A dose do antagonista pode ser demasiado baixa para neutralizar completamente

o agonista.
3. Se a droga foi depositada em um tecido (gordura, subcutâneo) que permita lenta

absorção para o sistema circulatório, a ação do antagonista pode cessar enquanto a
do agonista ainda é absorvida.
A renarcotização permite a continuação da ação do opiáceo, mas apenas na fase de excitação,

produzindo rigidez muscular excessiva, falta de coordenação muscular, hipertensão, hipertermia
e atividade metabólica excessiva, levando à exaustão e a possível morte. A diprenorfina é um
antagonista específico desenvolvido para etorfina.
O fentanil é um agonista opiáceo sintético, tendo sua farmacologia semelhante à da etorfina, mas
com 1/15 da potência. Provoca menor supressão da respiração, mas tem menor efeito imobilizador
e os animais podem permanecer em pé. O fentanil normalmente é utilizado em combinação com
outros agentes, e apenas em animais pequenos, tais como pequenos carnívoros ou herbívoros. Não
72
é adequado para zebras. Os efeitos colaterais são semelhantes a outros opiáceos e a naltrexona é o
antagonista de escolha.
Derivados da ciclohexamina
A ketamina é um derivado do cloridrato de fenciclidina. É um agente anestésico dissociativo não

barbitúrico, e foi descrito com detalhes no capítulo 6. Sob a ação da ketamina, o animal geralmente
mantém normais os reflexos laringo-faríngeos (esse efeito desejável minimiza a inalação de
alimentos). No entanto, a intubação endotraqueal é difícil quando a ketamina é o único agente
utilizado. Não produz relaxamento muscular esquelético e a catatonia é comum. A salivação
excessiva pode ser aliviada com a atropina.
A ketamina atravessa a placenta em todas as espécies, e não há relatos de aborto, quando utilizada
em animais prenhes. Esse fármaco é desintoxicado no fígado, e ele e seus metabolitos são excretados
na urina. Aves e répteis têm sistema portal-renal que pode desviar o sangue (e a ketamina) a partir
de regiões caudais para o rim antes de atingir a circulação sistêmica; assim, a dose de ketamina
administrada no membro posterior ou na metade caudal do corpo pode não produzir os efeitos
desejados nessas espécies. A indução é caracterizada por ataxia e o animal fica deitado. A ketamina
tem sido usada em humanos, gatos domésticos e primatas não humanos. No entanto, também tem
sido a forma segura e eficaz usada para anestesia de inúmeras outras espécies de animais selvagens.
É particularmente eficaz em carnívoros selvagens, répteis e aves, mas não é apropriada como agente
único para a maioria dos ungulados. A recuperação é geralmente tranquila. Alguns felinos podem
apresentar leve depressão do SNC durante até 24 horas após a anestesia.
A ketamina provoca convulsões tônico-clônicas em um pequeno percentual de felídeos domésticos

e selvagens e outros carnívoros. Os primatas são menos afetados. Esses efeitos convulsivos podem
ser evitados com o uso do diazepam em associação com a ketamina (em seringas separadas). A
acepromazina também é muitas vezes utilizada em combinação com a ketamina (a acepromazina
diminui a catatonia e proporciona melhor relaxamento muscular).
A ketamina pode ser contraindicada em animais com elevada pressão arterial e a hipertermia é um
efeito colateral da anestesia com esse agente (a catatonia causa a produção de calor e a hipertermia
é muito provável de ocorrer se as convulsões aparecerem). Mamíferos marinhos e suínos com
grandes depósitos de gordura não podem dissipar o calor rapidamente e são particularmente
sujeitos a hipertermia.
Não há nenhum antagonista conhecido para a ketamina.
Na associação tiletamina/zolazepam, a tiletamina é um agente ciclohexanono dissociativo

relacionado ao cloridrato de ketamina; o zolazepam é um tranquilizante.
A combinação capitaliza sobre as características desejáveis de cada um, enquanto minimizam os
efeitos colaterais adversos. O cloridrato de tiletamina usado sozinho produz analgesia, anestesia
cataleptoide e crises convulsivas em alguns animais. A combinação com o zolazepam elimina esses
efeitos indesejáveis.
73
Esta associação é utilizada para a imobilização química e anestesia cirúrgica em uma ampla
variedade de carnívoros, artiodactilos, aves, répteis e anfíbios.
Salivação excessiva é comum, mas pode ser controlada com a administração de atropina. Raras
reações indesejáveis incluem rigidez muscular, tremores, vocalização, recuperação conturbada,
vômitos, apneia, cianose e taquicardia.
De grande preocupação é um efeito retardado sobre o SNC que pode ocorrer de 24-48 horas após
a administração. A síndrome inclui tremores musculares, ataxia, fraqueza muscular, fasciculação,
anorexia e convulsões. Não há nenhum antagonista conhecido para a tiletamina. O zolazepam pode
ser antagonizado com o flumazenil.
Agonistas α2-adrenérgicos
A descrição detalhada destes agentes é feita no capítulo 2.
A xilazina é um sedativo não narcótico, analgésico e relaxante muscular. Esses efeitos são
mediados pela depressão do SNC. O animal parece estar dormindo. Estimulação durante a fase
de indução da sedação pode impedir sedação ótima e quando um animal, aparentemente sedado,
é abordado muito rapidamente, pode despertar explosivamente, comprometendo a segurança
do operador.
Está indicada como sedativo suave em cavalos. É um agente imobilizante popular, usado isoladamente
ou em combinação com outros medicamentos para uma grande variedade de espécies.
Ocasionalmente, tremores musculares, bradicardia e bloqueio atrioventricular parcial pode ocorrer

com doses padrões. Atropina deve ser dada a cães e gatos para prevenir efeitos cardíacos. As respostas
explosivas a estímulos, especialmente estímulos auditivos, pode causar ferimentos ao operador.
A xilazina produz efeito aditivo quando combinada com tranquilizantes e barbitúricos. Um animal
levemente sedado pode fazer uso efetivo de seus mecanismos de defesa, se a dor é infligida.
A ioimbina, a tolazolina e o idazoxan são utilizados para reverter a ação da xilazina.
A medetomidina é um excelente agente imobilizante, especialmente quando usado em combinação

com outros agentes. Produz sedação, analgesia, alívio da ansiedade, bradicardia, hipotensão e
hipotermia. O metabolismo ocorre no fígado e os metabolitos são excretados na urina. É um recente
e potente agonista α2, com ação mais especificamente sobre os receptores associados com a sedação
e analgesia.
A medetomidina é raramente utilizada como único agente de imobilização. Geralmente, é

combinada com a ketamina. Tem um índice terapêutico elevado e é apropriada para uso em uma
gama de espécies animais. Além disso, é um dos mais seguros agentes imobilizantes. Ruminantes,
carnívoros e primatas têm tolerado superdosagens de 5-10 vezes àquela terapêutica. A bradicardia é
inerente a menos que seja combinada com a ketamina. Regurgitação ocorre em pequeno número de
ruminantes e aborto não tem sido produzido. O atipamezol é o antagonista de escolha.
Neurolépticos
Descrição detalhada desses agentes é feita no capítulo 8.
74
Esses agentes são usados para acalmar animais domésticos agressivos e, frequentemente, em
combinação com drogas imobilizantes para combater efeitos farmacológicos indesejáveis da droga
principal. Uma nova e importante utilização dos tranquilizantes de longa ação é acalmar animais
durante períodos de estresse. Muitas desses agentes estão disponíveis.
A acepromazina é um potente agente tranquilizante que deprime o SNC, produzindo relaxamento

muscular e redução da atividade espontânea. Apresenta propriedades antieméticas, hipotensoras
e hipotérmicas. Esse agente é raramente usado individualmente para fins de imobilização, mas
é geralmente administrado em combinação com a etorfina ou a ketamina. A acepromazina é
usada extensivamente em animais domésticos como cães, gatos e cavalos, como um antiemético,
para inibir o prurido, e para controlar animais intratáveis para exames e procedimentos
cirúrgicos menores.
Devem ser tomadas precauções se a acepromazina for combinada com outro agente hipotensor.
Ocasionalmente, em vez de produzir depressão do SNC, age como estimulante e causa
hiperexcitabilidade. Esse fármaco não deve ser utilizado para controlar convulsões causadas por
intoxicação com inseticida do tipo fosfatos orgânicos. Não há nenhum antagonista conhecido.
A azaperona é um neuroléptico butirofenona que produz sedação e tranquilização. Também tem ação
antiemética. A sua maior utilização é em combinação com outros agentes químicos de contensão.
Pode ocorrer salivação transitória e tremores musculares em suínos. Tem mínima ação analgésica.
O diazepam age no SNC induzindo um comportamento calmo no animal. Ao contrário de alguns

outros tranquilizantes, não tem ação bloqueadora autonômica periférica. Ataxia transitória pode se
desenvolver com doses mais elevadas conforme o relaxamento muscular progride. Os reflexos espinais
são bloqueados. O flumazenil é um novo antagonista específico de tranquilizantes benzodiazepínicos.
O midazolam é um benzodiazepínico de curta ação. Depressor do SNC, semelhante ao diazepam,

porém mais potente. Tem as mesmas indicações do diazepam e pode ser administrado por qualquer
via parenteral. Os efeitos colaterais incluem sedação prolongada, falta de coordenação motora,
náuseas, vômito e tosse. O flumazenil também é usado como antagonista.
A perfenazina foi comercializada pela primeira vez como calmante para bovinos há quase meio
século. Infelizmente, foi também usada em cavalos, nos quais produziu uma paralisia irreversível
do músculo retrator do pênis em garanhões. Foi, posteriormente, retirada do mercado veterinário
nos Estados Unidos, mas foi recentemente reintroduzida. A perfenazina não pode ser utilizada em
equídeos, e não possui antagonistas.
O haloperidol é um derivado butirofenona com ações semelhantes às da azaperona, mas é mais

potente e os efeitos duram mais tempo (8-18 horas). É utilizado em medicina humana, como um
antipsicótico. Em animais selvagens é utilizado para acalmar aqueles animais altamente excitáveis
ou agressivos para o transporte de curta duração. Não deve ser misturado com opiáceos com os
quais são quimicamente incompatíveis. Os animais devem ser monitorados por várias horas após
a administração do haloperidol e outros neurolépticos de longa duração, porque a droga pode ter
efeitos extrapiramidais. Não há nenhum agente de reversão específico para essa droga.
75
CAPÍTULO 3
Estimulantes do SNC e agentes
psicotrópicos
Estimulantes do SNC
Introdução
Os estimulantes do SNC são drogas capazes de estimular a atividade de diferentes áreas encefálicas
aumentando a atividade física e psíquica e modificando os padrões habituais de comportamento sob
controle central. A impossibilidade de estimular esse sistema de forma efetiva por muito tempo, a
depressão compensatória que se segue, os estreitos limites de dosagem e os efeitos colaterais graves
limitam muito o uso clínico desses agentes.
Assim, os estimulantes do SNC têm sido utilizados em Medicina Veterinária primariamente para o
tratamento da depressão ou parada respiratória, para o transtorno do déficit de atenção e hiperatividade
ou hipercinesia em cães. O uso ilegal para aumentar a performance tem sido registrado.
Uma variedade de efeitos secundários pode ocorrer nos animais como dor e dificuldade ao urinar
devido à contração do esfíncter uretral, distúrbio gastrintestinal, perda do apetite, anorexia, boca
seca, convulsões, hipertermia, aumento da pressão arterial, taquicardia, e arritmias cardíacas. Os
estimulantes do SNC são contraindicados em animais com doença cardiovascular ou glaucoma, e
também naqueles com ansiedade significativa porque esses sintomas podem ser exacerbados.
Não administrar estimulantes do SNC com inibidores da monoamina oxidase até 14 dias de
descontinuação deste último agente.
Em caso de sobredosagem, deve-se remover o conteúdo estomacal por lavagem gástrica, e administrar
carvão ativado e catárticos. Um barbitúrico de curta ação pode ser dado antes de se tentar a lavagem
gástrica. Estímulos externos devem ser minimizados, pois agravam a já existente hiperexcitação
induzida pela droga. Fornecer terapia de suporte, incluindo procedimentos para evitar hipertermia.
Classificação e agentes específicos

Os estimulantes do SNC são classificados em três grupos de acordo com o local no SNC no qual
atuam predominantemente.
Estimulantes corticais
Os estimulantes corticais atuam preponderantemente nos centros superiores. Causam alterações

comportamentais, podem levar à excitação e à euforia, diminuem a sensação de fadiga e aumentam
a atividade motora. Incluem as anfetaminas e metilxantinas e seus respectivos derivados.
76
As anfetaminas e seus derivados são simpaticomiméticos de ação indireta que produzem seus efeitos
primariamente liberando catecolaminas (parece que especialmente a dopamina) da terminação
nervosa pré-sináptica. Também interagem com receptores catecolaminérgicos e inibem levemente
a MAO.
Esse grupo não tem indicação terapêutica na Medicina Veterinária.
As metilxantinas e derivados (cafeína, teofilina e teobromina) estão presentes naturalmente em

alimentos ou bebidas como café, chá, chocolate e alguns refrigerantes de sabor cola. Existem
evidências de que as metilxantinas são antagonistas competitivos de receptores de adenosina, e,
em doses mais altas promovem a translocação do cálcio, inibição de fosfodiesterases e liberação
de neurotransmissores (principalmente a epinefrina). São importantes na terapêutica devido aos
seus efeitos estimulantes do SNC, do miocárdio, da musculatura lisa e como agentes diuréticos. Em
particular, a aminofilina, um derivado da teofilina, tem uso frequente na insuficiência cardíaca e
como agente broncodilatador, a cafeína torna mais dinâmico um animal apático.
A aminofilina é utilizada em afecções laríngeas em cavalos; na insuficiência cardíaca, associada

a glicosídeos cardíacos e no tratamento pós-anestésico e cirúrgico do pneumotórax, em cães; na
prevenção ou alívio do espasmo brônquico durante emergências anestésicas; para o tratamento da
asma brônquica; e no cavalo, é empregada como broncodilatadora e diurético.
Estimulantes bulbares
Os estimulantes bulhares agem, em particular, no centro respiratório (aumentando a ventilação) e,

em segunda instância, no centro vasomotor, aumentando a excitabilidade reflexa. Em doses maiores
podem provocar convulsões.
O doxapram tem ação estimulante sobre os quimiorreceptores das regiões carotídea e aórtica, e
também pode estimular diretamente o centro respiratório. Esse agente é usado por via intravenosa
na reversão da depressão respiratória central causada por agentes depressores do SNC, como os
barbitúricos e outros anestésicos. Pode ser administrado por via subcutânea em neonatos ou em
filhotes de cães e gatos.
O doxapram antagoniza bem os efeitos depressores da xilazina, da acepromazina e dos barbitúricos

de curta duração em cães. Como efeitos adversos podem surgir náuseas e vômitos.
A niquetamida é um derivado sintético da piridina que estimula a atividade dos quimiorreceptores

nos corpos carotídeos e aórtico. É um agente que promove estimulação respiratória curta seguida de
depressão do SNC e aumento da pressão arterial (ação no tronco encefálico). É usada para estimular
a respiração nos casos de grande depressão do SNC.
Estimulantes medulares
A estricnina é o único representante deste grupo e não é empregada em Medicina Veterinária pela
sua alta toxicidade. Sua importância resume-se a episódios de intoxicações em animais (ingestão
acidental de raticidas ou provocada criminosamente). A estricnina bloqueia receptores da glicina,
77
provocando hiperpolarização dos motoneurônios e inibindo as células de Renshaw, responsáveis

pela condução seletiva de impulsos excitatórias alternados para músculos antagônicos. Também,
em altas doses, a estricnina é inibe a liberação de GABA.
Agentes psicotrópicos
Introdução
Esses agentes não tem uso terapêutico em Medicina Veterinária, mas os animais de companhia são,
com certa frequência, expostos a essas substâncias.
Principais agentes psicotrópicos

O álcool etílico produz efeitos euforizantes e desinibidores no início da ingestão. Essa droga provoca
dependência física, e sua retirada abrupta causa síndrome de abstinência característica.
A nicotina tem os sinais e sintomas da intoxicação iguais aos da estimulação excessiva de receptores
nicotínicos e podem causar intoxicação acidental em cães e gatos.
Ópio e derivados opioides (morfina, metadona e heroína) são capazes de induzir dependência física
e um grau apreciável de tolerância em relação aos efeitos depressores respiratórios, sedativos,
analgésicos, eméticos e euforizantes. São descritos em maior detalhe no capítulo 9.
Os canabinoides (presentes na maconha) produzem sedação, redução do comportamento agressivo,

perda da motivação para executar tarefas e, aparentemente, alucinações. Doses altas podem
desencadear delírios e ideias paranoides em humanos.
A cocaína causa excitação do SNC no início e, em seguida, depressão. Ao atingir o SNC, essa droga
produz estado de euforia e bem-estar, redução da fadiga e aumento da capacidade de trabalho.
78
Para (não) finalizar
A farmacologia veterinária tem passado por grandes avanços na busca incessante de fármacos mais
específicos, eficientes e seguros. Isto implica a necessidade constante de atualização profissional
para estar apto a usar as novidades nesta vasta área. À medida que o conhecimento sobre os
mecanismos fisiológicos e fisiopatológicos vão se aprofundando, vão surgindo novos possíveis alvos
farmacológicos e novas drogas passam a ser desenvolvidas. Os fármacos que atuam no SNC têm valor
inestimável uma vez que podem modificar funções fisiológicas específicas e importantes para a vida.
De fato, o controle da febre, da dor, de muitos distúrbios do movimento, de convulsões, a contensão
química e intervenções cirúrgicas essenciais sobrevivência do indivíduo não poderiam ser levados a
cabo sem a utilização das drogas que agem no SNC. Além disso, a psicofarmacologia veterinária tem
passado por avanços consideráveis, apesar das grandes dificuldades em se identificar e diagnosticar
os distúrbios comportamentais em animais. Somado ao fato de ter que lidar com pacientes de
espécies diferentes (às vezes muito diferentes), o desafio do médico veterinário é enorme. Há de se
procurar converter esses desafios em motivação para que cada vez mais possamos contribuir para o
bem-estar animal e, consequentemente, para o nosso próprio bem-estar.
79
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81

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Farmacologia e Terapêutica Veterinária

do Sistema Nervoso Central

João Walter de Souza da Silveira

Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração

Organização do Caderno de Estudos e Pesquisa...................................................................... 5

Para (não) finalizar....................................................................................................................... 79

Sugestão de estudo complementar

Sugestões de leituras adicionais, filmes e sites para aprofundamento do estudo,

Sugestão de atividades, no decorrer das leituras, com o objetivo didático de fortalecer

Chamadas para alertar detalhes/tópicos importantes que contribuam para a

Informações complementares para elucidar a construção das sínteses/conclusões

Trecho que busca resumir informações relevantes do conteúdo, facilitando o

Questionário com 10 questões objetivas, baseadas nos objetivos do curso,

Para (não) finalizar

Texto integrador, ao final do módulo, que motiva o aluno a continuar a aprendizagem

»» Descrever os principais neurotransmissores e seus respectivos receptores

»» Discutir a farmacologia dos principais grupos de drogas que agem no sistema

»» Discutir a aplicação terapêutica dos principais grupos de drogas que agem no

O sistema nervoso atua diretamente na recepção, análise e elaboração de respostas

Neuroanatomia e neurofisiologia do sistema

Divisões anatômicas do SNC

No homem os hemisférios cerebrais constituem a maior divisão do cérebro e estão subdivididos em

O córtex forma a superfície com circunvoluções do cérebro em homens e animais superiores e

Leia sobre o curioso caso de Phineas Gage no link abaixo

É constituído pelo tálamo, subtálamo e hipotálamo. O tálamo (antecâmara) processa e funciona

Neste vídeo podem-se ver os movimentos involuntários característicos do hemibalismo

O cerebelo conecta-se à ponte pelos pedúnculos cerebelares superiores, médios e inferiores, e é

A ponte é a porção do tronco encefálico, situada ventralmente ao cerebelo, entre o bulbo e o

Organização celular do SNC

Organização neuronal de trato longo

convergente). O uso de excitatórios e inibitórios permite a localização com precisão de um estímulo

Organização neuronal de circuito local

Na organização neuronal de circuito local, os neurônios mantêm uma conectividade primariamente

Organização neuronal divergente de fonte única

Exemplos importantes de sistemas neuronais divergentes de fonte única são os neurônios

Ótimo texto sobre os tipos de comunicação entre neurônios

O site abaixo possui uma animação deste experimento.

Os aminoácidos neurotransmissores do SNC compreendem os excitatórios e inibitórios. Os

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC e, pelo menos metade de todas as

A estimulação excessiva de certos receptores glutamatérgicos constitui um dos mecanismos pelos

O GABA, principal neurotransmissor inibitório do SNC, é produzido pela remoção enzimática de

As respostas ao GABA dependem de duas classes de receptores gabaérgicos: receptores GABAA,

No encéfalo, mudanças na neurotransmissão gabaérgica contribuem para doenças relacionadas aos

A norepinefrina (também chamada de noradrenalina) é neurotransmissor no locus coeruleus, e

A epinefrina (também chamada de adrenalina) encontra-se em baixos níveis no encéfalo

Tanto a norepinefrina como a epinefrina agem em receptores α e β-adrenérgicos. Ambos os tipos de

A histamina, também designada de 2-(4-imidazolil)-etilamina, é formada por descarboxilação

Outros neurotransmissores de moléculas pequenas

As múltiplas funções desse neurotransmissor no SNP estimularam o desenvolvimento de uma

da colina pela acetil-CoA dando origem ao neurotransmissor. A formação da acetilcolina é

Os receptores colinérgicos foram os primeiros a serem identificados e classificados

Os neurotransmissores purinérgicos, adenosina e Trifosfato de Adenosina (ATP), desempenham

O óxido nítrico é um mensageiro químico diferente, mas especialmente interessante. Produzido

Os peptídios neuroativos constituem a última classe importante de neurotransmissores. Muitos

de famílias de peptídeos neuroativos incluem os opioides, as taquicininas, as secretinas, as insulinas

A família dos opioides é uma categoria particularmente importante de neurotransmissores

Um medicamento sedativo diminui a atividade geral do indivíduo, modera a excitação, e acalma,

As drogas sedativo-hipnóticas que não visam especificamente ao receptor benzodiazepínico