MINISTÉRIO DA SAÚDE

SECRETARIA DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE

SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA, INOVAÇÃO E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE

PORTARIA CONJUNTA Nº 16, DE 03 DE SETEMBRO DE 2021.

Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reumatoide e da Artrite Idiopática Juvenil.

A SECRETÁRIA DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE - Substituta e o SECRETÁRIO DE CIÊNCIA,

TECNOLOGIA, INOVAÇÃO E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE, no uso de suas atribuições,

Considerando a necessidade de se atualizarem parâmetros sobre a Artrite Reumatoide e a Artrite Idiopática Juvenil
no Brasil e diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos com estas doenças;
Considerando que os protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas são resultado de consenso técnico-científico e são
formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade e precisão de indicação;
Considerando os registros de deliberação nº 649/2021 e 650/2021 e os relatórios de recomendação nº 653 -
Agosto/2020 e nº 654 - Agosto/2021 da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC), a atualização da
busca e avaliação da literatura; e
Considerando a avaliação técnica do Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde
(DGITIS/SCTIE/MS), do Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos (DAF/SCTIE/MS) e do Departamento
de Atenção Especializada e Temática (DAET/SAES/MS), resolvem:

Art. 1º Ficam aprovados o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Artrite Reumatoide e o Protocolo Clínico
e Diretrizes Terapêuticas -Artrite Idiopática Juvenil.
Parágrafo único. Os protocolos objeto deste artigo, que contêm o conceito geral da Artrite Reumatoide e da Artrite
Idiopática Juvenil, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e
avaliação, disponíveis no sítio https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/protocolos-clinicos-e-diretrizes-terapeuticas-
pcdt, são de caráter nacional e devem ser utilizados pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na
regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.

Art. 2º É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais
relacionados ao uso de procedimento ou medicamento preconizados para o tratamento da Artrite Reumatoide e Artrite Idiopática
Juvenil.

Art. 3º Os gestores estaduais, distrital e municipais do SUS, conforme a sua competência e pactuações, deverão
estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos com essas
doenças em todas as etapas descritas nos Anexos desta Portaria, disponíveis no sítio citado no parágrafo único do art. 1º.

Art. 4º Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.

Art. 5º Fica revogada a Portaria Conjunta nº 14/SAES/SCTIE/MS, de 31 de agosto de 2020, publicada no Diário
Oficial da União nº 172, de 08 de setembro de 2020, seção 1, página 77.

CLEUSA RODRIGUES DA SILVEIRA BERNARDO

HÉLIO ANGOTTI NETO
 ANEXO 1

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS

ARTRITE REUMATOIDE

1. INTRODUÇÃO
A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crônica de etiologia desconhecida. Ela causa destruição articular
irreversível pela proliferação de macrófagos e fibroblastos na membrana sinovial após estímulo possivelmente autoimune ou
infeccioso1. Além das manifestações articulares, a AR pode cursar com alterações de múltiplos órgãos e reduzir a expectativa de vida,
sendo o aumento de mortalidade consequente a doenças cardiovasculares, infecções e neoplasias 2. As consequências da AR são: piora
da qualidade de vida, incapacidade funcional, perda de produtividade e altos custos para a sociedade 3–7.
Há poucos estudos de prevalência de AR na América Latina. No México, um estudo revelou a prevalência geral de 1,6%,
com maior frequência entre as mulheres8. No Brasil, um estudo realizado em Minas Gerais encontrou prevalência de 0,46% 7. A AR é
mais frequente em mulheres e na faixa etária de 30 a 50 anos, com pico de incidência na quinta década de vida 9. Todavia, o histórico
familiar de AR aumenta o risco de desenvolvimento da doença de 3 a 5 vezes 10. Estudos genéticos demonstraram a importância do
HLA-DRB 1, HLA-B e HLA-DPB1, JAK-STAT, NF-kB e sinalizadores de receptores de células T na regulação imunonológica11.
Nas duas últimas décadas, avanços significativos em estudos moleculares e celulares têm elucidado o processo inflamatório
da AR, como a identificação de citocinas que direcionam a inflamação sinovial crônica (por exemplo, TNF-α, IL-1 e IL-6).
Consequentemente, inúmeras terapias biológicas direcionadas para alvos específicos têm adicionado mais opções terapêuticas para os
doentes que se tornam refratários a tratamentos anteriores12.
Além disso, avanços no diagnóstico e no monitoramento da atividade da doença favoreceram a identificação precoce e o
tratamento oportuno nas suas fases iniciais, reduzindo a destruição articular e melhorando os resultados terapêuticos13,14. Na prática
médica, o tratamento visando, principalmente, à remissão ou baixa atividade da doença em pacientes com AR de início recente (menos
de 6 meses de sintomas) tem melhorado significativamente esses resultados15.
A identificação da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão
à Atenção Primária um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.
Este Protocolo visa a estabelecer os critérios diagnósticos e terapêuticos da artrite reumatoide, e sua elaboração seguiu as
recomendações das Diretrizes Metodológicas para Elaboração de Diretrizes Clínicas, do Ministério da Saúde16, que preconiza o uso
do sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Developmentand Evaluation), que, por sua vez, classifica a qualidade
da informação ou o grau de certeza dos resultados disponíveis na literatura em quatro categorias (muito baixo, baixo, moderado e
alto)17,18.
O GRADE-Adolopment18 foi usado para adaptar as diretrizes do American College of Reumathology ao contexto brasileiro19.
Neste processo, foram priorizadas as questões referentes ao tratamento medicamentoso da AR de início recente e da AR estabelecida.
Os desfechos de interesse foram: atividade e progressão da doença; qualidade de vida; incapacidade funcional; efeitos adversos
gastrointestinais; efeitos adversos graves; infecções graves; e hepatotoxicidade.
Os estudos selecionados foram sumarizados em tabelas de evidências na plataforma GRADEpro20. A partir disso, o grupo
elaborador do PCDT, composto por metodologistas e especialistas no tema, elaborou recomendações a favor ou contra cada
intervenção.
A descrição detalhada do processo de elaboração e atualização deste Protocolo e do método de seleção de evidências e dos
resultados obtidos encontra-se nos apêndices 2, 3 e 4.

2. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À

SAÚDE (CID-10)
• M05.0 Síndrome de Felty
• M05.1 Doença reumatoide do pulmão
• M05.2 Vasculite reumatoide
• M05.3 Artrite reumatoide com comprometimento de outros órgãos e sistemas
• M05.8 Outras artrites reumatoides soropositivas
• M06.0 Artrite reumatoide soronegativa
• M06.8 Outras artrites reumatoides especificadas

2
3. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Serão incluídos neste PCDT pacientes de ambos os sexos, com diagnóstico de AR, seja em forma de início recente ou
estabelecida, independentemente da atividade da doença.

4. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Serão excluídos para o uso de algum medicamento preconizado neste Protocolo os pacientes que, respectivamente,
apresentarem contraindicação absoluta, independentemente de faixa etária ou condição clínica, conforme as contraindicações
discriminadas no item 7. FÁRMACOS.

5. DIAGNÓSTICO E CLASSIFICAÇÃO DE ARTRITE REUMATOIDE

O diagnóstico de AR deve ser feito com base em achados clínicos e exames complementares. Entre eles, considerar o tempo
de evolução da artrite, a presença de autoanticorpos (quando disponível a sua determinação), a elevação de provas de atividade
inflamatória e as alterações compatíveis em exames de imagem. Nenhum exame isolado, seja laboratorial, de imagem ou
histopatológico, confirma o diagnóstico. Critérios de classificação como aqueles estabelecidos pelo American College of
Rheumatology - ACR 1987 e pela ACR/European League Against Rheumatism – ACR/EULAR 2010 auxiliam no processo
diagnóstico.

Critérios do ACR de 1987 e ACR/EULAR de 2010

Os critérios do ACR de 1987 podem orientar o diagnóstico de AR na prática médica. Ele é composto por sete critérios:

1) rigidez matinal; 5) nódulos reumatoides;

2) artrite de três ou mais áreas articulares; 6) fator reumatoide positivo e
3) artrite de mãos; 7) alterações radiográficas21.
4) artrites simétricas;

A presença de quatro ou mais critérios por um período maior ou igual a 6 semanas é sugestivo de AR. Contudo, os critérios
de 1987 vinham sendo questionados por não se aplicarem nas fases iniciais da doença, o que retardava o início de tratamento em
momento mais oportuno. Ou seja, uma parcela dos pacientes com AR possuía menos de quatro critérios presentes, tendo
frequentemente o tratamento postergado. Dessa forma, em 2010, foram publicados novos critérios de classificação.
Os critérios do ACR/EULAR de 2010 (Tabela 1A) se baseiam em um sistema de pontuação com base em um escore de soma
direta. As manifestações são divididas em quatro grupos:

1) acometimento articular; 3) provas de atividade inflamatória e

2) sorologia; 4) duração dos sintomas.

Em caso de dúvida, a contagem de articulações acometidas pode usar métodos de imagem (ultrassonografia ou ressonância
magnética). Uma pontuação maior ou igual a 6 classifica um paciente como tendo AR. Cabe ressaltar que os critérios do ACR 1987
e os novos critérios de 2010 não são diagnósticos, mas, sim, classificatórios. Esses critérios foram desenvolvidos com o objetivo de
definir populações homogêneas para a finalidade de pesquisa; porém, podem ser úteis para auxiliar no diagnóstico clínico. Em
comparação com os critérios do ACR de 1987, essa classificação aumenta a sensibilidade do diagnóstico e permite identificar os casos
mais precocemente. É importante salientar que os critérios de 2010 têm por objetivo classificar pacientes com manifestações recentes
da doença. Pacientes com doença erosiva típica de AR e história compatível com preenchimento prévio dos critérios de 2010 devem
ser classificados como tendo AR. Pacientes com doença de longa duração, mesmo com doença inativa (com ou sem tratamento), com
base em dados retrospectivos e que preencheriam os critérios de 2010 devem ser classificados como tendo AR. Embora pacientes com
uma pontuação < 6/10 articulações não possam ser classificados como com AR, eles devem ser reavaliados, e os critérios podem ser
preenchidos cumulativamente ao longo do tempo. O diagnóstico diferencial varia em apresentações diferentes dos pacientes, mas
devem incluir lúpus eritematoso sistêmico, artrite psoriásica e gota. Caso permaneça a incerteza diagnóstica, um reumatologista deve
ser consultado.
Tabela 1A - Critérios 2010 ACR-EULAR para classificação de artrite reumatoide22

3
 Grupo Pontuação
Acometimento articular*
1 grande articulação† 0
2-10 grandes articulações 1
1-3 pequenas articulações (com ou sem acometimento de grandes articulações)‡ 2
4-10 pequenas articulações (com ou sem acometimento de grandes articulações) 3
> 10 articulações (pelo menos uma pequena articulação)§ 5
Sorologia (pelo menos um resultado é necessário)||
Fator Reumatoide (FR) e anticorpos antipeptídeos citrulinados cíclicos (anti-CCP) 0
Fator reumatoide ou anti-CCP em baixos títulos 2
Fator reumatoide ou anti-CCP em altos títulos 3
Provas de atividades inflamatórias (pelo menos 1 resultado é necessário) ¶
VHS e PCR normais 0
VHS ou PCR alterados 1
Duração dos sintomas
Duração dos sintomas < 6 semanas** 0
Duração dos sintomas ≥ 6 semanas 1
Anti-CCP =anticorpos antipeptídeos citrulinados cíclicos; ACR =American College of Rheumatology; EULAR =European League
Against Rheumatism; PCR = proteína C reativa; VHS = velocidade de hemossedimentação.
*Acometimento articular se refere a qualquer articulação edemaciada ou dolorosa ao exame físico, podendo ser confirmado por
evidências de sinovite detectadas por um exame de imagem”. Interfalangianas distais, primeiras carpo-metacarpianas e primeiras
metatarsofalangiana são excluídas da avaliação. As categorias de distribuição articular são classificadas de acordo com a localização
e a quantidade de articulações acometidas, com o posicionamento na mais alta categoria baseada no padrão de acometimento articular.
†
Grandes articulações: ombros, cotovelos, quadris, joelhos e tornozelos.
‡
Pequenas articulações: metacarpofalangianas, interfalangianas proximais, 2as–5asmetatarsofalangianas, interfalangianas dos polegares
e punhos.
§
Nessa categoria, pelo menos uma articulação envolvida deve ser pequena, as outras podem envolver qualquer combinação de grandes
e pequenas articulações adicionais, bem como outras articulações (temporomandibular, acromioclavicular, esternoclavicular etc.).
||
Teste negativo se refere a valores de UI menores ou iguais ao limite superior da normalidade (LSN) do laboratório e teste. Testes
positivos baixos se referem a valores de UI maiores que o LSN e ≤ 3 vezes o LSN para o laboratório e teste. Testes positivos altos se
referem a valores que são > 3 vezes o LSN para o laboratório e teste. Quando o resultado do fator reumatoide for somente positivo ou
negativo, considera-se o resultado positivo como sendo de baixos títulos de fator reumatoide.
¶
Normal/anormal de acordo com os padrões do laboratório.
** A duração dos sintomas deve ser baseada no relato de sinais e sintomas pelo paciente (dor, aumento de volume) das articulações
acometidas clinicamente na avaliação, independentemente do tratamento.

Achados clínicos

Clinicamente, identificam-se poliartrite simétrica e aditiva, artralgia, rigidez matinal e exames laboratoriais de atividade
inflamatória aumentados (velocidade de hemossedimentação e proteína C reativa). Em fases tardias, surgem deformidades, como
desvio ulnar dos dedos ou “dedos em ventania”, deformidades em “pescoço de cisne” [hiperextensão das articulações interfalangianas
proximais (IFP) e flexão das interfalangianas distais (IFD)], deformidades em “botoeira” (flexão das IFP e hiperextensão das IFD),
“mãos em dorso de camelo” [aumento de volume do punho e das articulações metacarpofalangianas (MCF) com atrofia interóssea
dorsal], joelhos valgos (desvio medial), tornozelos valgos (eversão da articulação subtalar), hálux valgo (desvio lateral do hálux),
“dedos em martelo” [hiperextensão das articulações metatarsofalangianas (MTF) e extensão das IFD], “dedos em crista de galo”
(deslocamento dorsal das falanges proximais com exposição da cabeça dos metatarsianos) e pés planos (arco longitudinal achatado)23.
O acometimento da coluna cervical (C1-C2) com subluxação atlantoaxial geralmente se manifesta por meio de dor irradiada para a
região occipital, perda da lordose fisiológica cervical e resistência à movimentação passiva. Quando surgem sintomas neurológicos,
como parestesias periféricas ou perda do controle esfincteriano, a mortalidade é de 50% em 1 ano. A suspeita clínica pode ser
comprovada por radiografia de coluna cervical funcional, em que a distância entre o processo odontoide e o arco anterior de C1 acima
de 3 mm (ou entre o processo odontoide e o arco posterior de C1 abaixo de 14 mm) indica aumento de risco de compressão
medular24,25. As manifestações extra-articulares (nódulos reumatoides, vasculite, derrame pleural, episclerite e escleromalacia
perfurante, entre outras) se correlacionam com pior prognóstico. Além da perda de capacidade funcional, pode haver aumento também
da mortalidade, o que demonstra a gravidade da doença24.

Exames complementares

4
 Na avaliação complementar dos pacientes com AR, a titulação de autoanticorpos como fator reumatoide (FR) (sensibilidade
de 75% e especificidade de 85%) e anticorpos contra peptídeos citrulinados cíclicos (anti-CCP) (sensibilidade de 75% e especificidade
de 95%) têm importância diagnóstica e prognóstica. A dosagem de anti-CCP não é um exame obrigatório, mas pode auxiliar em casos
de dúvida diagnóstica, geralmente sendo reservada para casos em que o FR é negativo.
Os exames de imagem são complementares ao diagnóstico e ao monitoramento da atividade da AR. As radiografias simples
têm baixo custo e são acessíveis. Além disso, existem métodos de avaliação e pontuação de alterações radiográficas que permitem
avaliações longitudinais. As desvantagens das radiografias simples são a radiação ionizante e a falta de sensibilidade para identificar
inflamação de partes moles e alterações ósseas iniciais da AR26,27.
A ressonância magnética é mais sensível que o exame clínico e a radiografia simples para detectar alterações inflamatórias e
destruição articular nas fases iniciais da AR. Ela contribui para a avaliação de todas as estruturas acometidas na AR (membrana e
líquido sinovial, cartilagem, osso, ligamentos, tendões e suas bainhas). No entanto, seu custo é alto, envolve grande quantidade de
tempo e, algumas vezes, não é tolerada pelos pacientes26.
A ultrassonografia apresenta excelente resolução para tecidos moles, permitindo o delineamento das alterações inflamatórias
e estruturais na AR. O doppler permite avaliar em tempo real a neovascularização das articulações que apresentam correlação com
alterações histopatológicas. Várias regiões podem ser avaliadas e comparadas em curto período. Como não há penetração óssea do
ultrassom, algumas áreas não podem ser avaliadas. Os resultados são altamente dependentes do operador (treinamento e habilidades) 28.

Diagnóstico diferencial

Uma série de doenças deve ser considerada no diagnóstico diferencial de artrite reumatoide. Entre elas, podem ser citadas a
osteoartrose, a fibromialgia, algumas doenças sistêmicas autoimunes e outras doenças sistêmicas que podem apresentar dores
articulares.
Em pacientes com poliartrite há menos de 6 semanas, deve-se considerar a possibilidade de infecção viral, particularmente
se houver febre e exantema. Os vírus mais comumente associados à poliartrite são: parvovírus B19, vírus da Chikungunya, vírus da
rubéola, vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus das hepatites B e C. Síndrome de Sjögren e lúpus eritematoso podem ser
confundidos com AR, especialmente se o fator reumatoide for positivo. Em pacientes idosos que apresentam poliartrite, deve ser
considerado o diagnóstico de polimialgia reumática ou a manifestação paraneoplásica29.

Fatores prognósticos

Alguns aspectos clínicos e laboratoriais da AR estão relacionados à progressão mais rápida da destruição articular e devem
ser identificados desde o momento do diagnóstico. Os fatores de mau prognóstico são: sexo feminino, tabagismo, baixo nível
socioeconômico, início da doença em idade mais precoce, FR ou anti-CCP em títulos elevados, níveis elevados de proteína C reativa
ou da velocidade de hemossedimentação, grande número de articulações edemaciadas, manifestações extra-articulares, elevada
atividade inflamatória da doença, presença precoce de erosões na evolução da doença e presença do epítopo compartilhado, (exame
não usado na rotina assistencial23. A presença de alguns desses fatores pode requerer acompanhamento e reavaliação mais frequentes.

Classificação da atividade da doença

A AR pode ser classificada quanto à sua atividade de acordo com os sinais e sintomas articulares apresentados pelo paciente,
a avaliação global do paciente quanto à atividade da sua doença, a avaliação da atividade de doença atual pelo examinador, e, quando
presente, um marcador laboratorial de inflamação (VHS/PCR, sendo estes os parâmetros necessários para compor os diferentes indices
compostos de atividade de doença (ICADS). A avaliação da atividade da doença é fundamental, uma vez que define a conduta
terapêutica e prognóstica e o sucesso do tratamento. A atividade é classificada em quatro níveis: alta, moderada, baixa e em remissão.
O objetivo terapêutico é atingir o nível baixo de atividade ou, preferencialmente, a remissão da doença.
Uma comissão conjunta do ACR e da EULAR definiu a remissão da AR com base no número de articulações dolorosas,
número de articulações edemaciadas, níveis da proteína C reativa (mg/dl) e avaliação global do paciente (≤ 1 cada); ou SDAI -
Simplified Disease Activity Index (≤ 3,3, uma de seis medidas de atividade da doença aprovadas pelo ACR)19.

Há diferentes instrumentos para classificação da atividade da doença, sendo os mais usados o SDAI (Simplified Disease
Activity Index), CDAI (Clinical Disease Activity Index) e DAS-28 (Disease Activity Score 28). A avaliação da atividade deve ser feita,

5
preferencialmente, em todas as consultas em caso de pacientes com artrite reumatoide. Esses três instrumentos são validados e
internacionalmente empregados. A escolha fica a critério do profissional da saúde, contudo, para um mesmo paciente deve ser
empregado o mesmo instrumento para permitir a comparabilidade dos resultados. Os pontos de corte para a definição da atividade
estão apresentados na Tabela 1B. Os instrumentos estão apresentados em detalhes no Apêndice 1.
A avaliação da capacidade funcional do paciente, usando um questionário padronizado e validado (ex. HAQ-DI - Health
Assesmente Questionnaire Disability Index), deve ser realizada rotineiramente para pacientes com AR, pelo menos uma vez por ano,
e com maior frequência se a doença estiver ativa. O instrumento está apresentado em detalhes no Apêndice 1.

Tabela 1B - Escores usados para avaliação da atividade da doença

Índice Estado da atividade da doença Pontos de corte
SDAI Remissão ≤ 3,3
Baixa > 3,3–11
Moderada > 11–> 26
Alta > 26
CDAI Remissão ≤ 2,8
Baixa > 2,8–10
Moderada > 10–22
Alta > 22
DAS-28 Remissão ≤ 2,6
Baixa > 2,6–3,2
Moderada > 3,2–5,1
Alta > 5,1
CDAI, índice clínico de atividade de doença; DAS-28, índice de atividade de doença (28 articulações); SDAI, índice simplificado de
atividade de doença.
Fonte: Smolen et al., 201830; Aletaha& Smolen, 201531.

6. TRATAMENTO
As condutas terapêuticas preconizadas neste PCDT estão alinhadas com publicações do Ministério da Saúde sobre o tema e
com as diretrizes de tratamento da artrite reumatoide de sociedade de especialistas32,33.
Em qualquer das etapas discriminadas a seguir para o tratamento dos pacientes com AR e independentemente da fase da
doença, o paciente deve, preferencialmente, ser também acompanhado por equipe multidisciplinar (enfermeiro, fisioterapeuta,
terapeuta ocupacional, psicólogo e nutricionista), com suporte de médico reumatologista, se disponível. O paciente deve receber
orientações para melhorar seus hábitos de vida (parar de fumar, reduzir a ingestão de bebidas alcoólicas, reduzir o peso e praticar
atividade física). Tratar e monitorar as comorbidades (hipertensão arterial sistêmica, diabete melito, dislipidemia e osteoporose) são
medidas essenciais. É recomendado que a cobertura vacinal seja atualizada. E o uso de meios contraceptivos deve ser orientado nos
casos de pacientes em fase reprodutiva e candidatos a usar medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD).
O uso da metaterapêutica (treat to target) é recomendado em pacientes com AR, independentemente do nível de atividade
da doença. O princípio do tratamento por meta terapêutica é estabelecer uma meta para o controle dos sintomas, levando em
consideração a decisão compartilhada entre o paciente e o profissional da saúde, podendo ser repactuada ao longo do seguimento. O
paciente deve expressar suas preferências (por exemplo: vias de administração, intervalos de aplicação e efeitos adversos) para garantir
sua aderência. Deve-se observar sempre o balanço entre custos e benefícios, facilidade de acesso, disponibilidade de medicamentos,
condições de armazenamento, existência de centros de infusão e educação do paciente.
O objetivo do tratamento geralmente é a remissão da atividade da doença, sendo aceitável a baixa atividade em casos
específicos. Como já mencionado, a atividade da AR pode ser medida por meio de índices combinados de atividade de doença (ICAD)
e algum instrumento de medida da capacidade funcional, como o Health Assessment Questionnaire (HAQ).

6.1 Tratamento não medicamentoso

O tratamento não medicamentoso de AR inclui a educação do paciente e de sua família, terapia ocupacional, exercícios,
fisioterapia, apoio psicossocial e cirurgia. As evidências de tratamento não medicamentoso são escassas, mas acredita-se que tenha
papel importante na melhora clínica e funcional dos pacientes34–43.

6
 Exercícios contra resistência são seguros e eficazes na AR, melhorando a força muscular e o tempo de deslocamento44,45.
Exercícios aeróbicos parecem melhorar de forma discreta a qualidade de vida, a capacidade funcional e a dor em pacientes com AR
estável46–50.
A fisioterapia pode propiciar benefício, havendo ainda grande heterogeneidade de métodos entre os trabalhos disponíveis51–
55
. Intervenções psicológicas são eficazes no tratamento a curto prazo da AR, especialmente promovendo a atividade física e reduzindo
a ansiedade e a depressão56,57.
O benefício trazido por modificações nutricionais ainda é incerto, devendo ser considerados seus possíveis eventos adversos,
tal como o emagrecimento, que contribuem para o grande número de perdas de acompanhamento nos estudos 58.
Em resumo, para pacientes com AR, inclusive os casos especiais, recomendam-se exercício físico regular, terapia
ocupacional, fisioterapia, e terapia psicológica de forma individualizada e o uso de órteses em casos avançados que couber a indicação.

6.2 Tratamento medicamentoso

O tratamento medicamentoso de AR inclui o uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINE), glicocorticoides,

imunossupressores e medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) – sintéticos e biológicos. O uso seguro desses
fármacos exige o conhecimento de suas contraindicações absolutas. As seguintes etapas e linhas terapêuticas são preconizadas para o
tratamento medicamentoso da artrite reumatoide:

PRIMEIRA ETAPA

MEDICAMENTOS MODIFICADORES DO CURSO DA DOENÇA SINTÉTICOS (MMCDs): Metotrexato, leflunomida,

sulfassalazina, cloroquina e hidroxicloroquina.

1ª LINHA - O metotrexato (MTX) em monoterapia deve ser a primeira escolha terapêutica. Em casos de toxicidade
(intolerância, hipersensibilidade ou outro evento adverso) ao MTX oral, deve-se tentar dividir a administração por via oral, em pelo
menos duas tomadas no mesmo dia, ou empregar o MTX injetável. Na impossibilidade de uso do MTX por toxicidade, deve-se usar,
preferencialmente em monoterapia, a leflunomida (LEF) ou sulfassalazina (SSZ), sendo a terapia isolada com hidroxicloroquina
(HCQ)/cloroquina pouco efetiva. O MTX está associado a alta taxa de toxicidade hepática e gastrointestinal, podendo levar à
suspensão do tratamento em aproximadamente 30% dos casos. Para diminuir o risco de toxicidade, deve-se fazer uso de ácido fólico,
sendo preconizada a dose de 5 mg, uma vez por semana, 36 horas após o tratamento com MTX. Sempre que possível, a HCQ deve
ser usada preferencialemente à cloroquina, uma vez que possui melhor perfil de eficácia e segurança.

2ª LINHA - Em caso de falha da monoterapia inicial (MTX, LEF, SSZ, HCQ/cloroquina), isto é, de persistência da atividade
de doença (de acordo com a meta terapêutica) após 3 meses de tratamento otimizado (dose máxima tolerada e adesão adequada) do
medicamento usado na 1ª linha, passa-se para troca simples de MMCDs ou a terapia com a combinação dupla ou tripla de MMCDs.
As associações de medicamentos MMCDs mais comumente recomendadas são MTX ou LEF com HCQ/cloroquina ou MTX ou LEF
com SSZ. A tripla terapia pode ser realizada com a combinação de metotrexato com HCQ/cloroquina e sulfassalazina.

O uso de medicamentos modificadores do curso da doença biológicos (MMCDbio) e o uso de medicamentos modificadores
do curso da doença alvo específico (MMCDsae) na primeira etapa de tratamento medicamentoso da AR não são preconizados neste
Protocolo.

SEGUNDA ETAPA

- MEDICAMENTOS MODIFICADORES DO CURSO DA DOENÇA BIOLÓGICOS (MMCDbio) - Abatacepte, adalimumabe,

certolizumabe pegol, etanercepte, golimumabe, infliximabe, rituximabe e tocilizumabe.
- MEDICAMENTOS MODIFICADORES DO CURSO DA DOENÇA SINTÉTICOS ALVO ESPECÍFICO (MMCDsae) –
Baricitinibe, tofacitinibe e upadacitinibe.

7
 Após o uso de pelo menos dois esquemas terapêuticos na primeira etapa por no mínimo 3 meses cada um e havendo
persistência da atividade da doença conforme avaliação por meio do ICAD, utiliza-se um MMCDbio, ou um MMCDsae (baricitinibe,
tofacitinibe ou upadacitinibe).
O MMCDbio deve ser usado em associação com o MTX, exceto no caso de contraindicação; neste caso, pode ser considerada
a associação com outro MMCDs (LEF eSSZ). Os MMCDbio que podem ser usados são os antifator de necrose tumoral - anti-TNF
(certolizumabe pegol, golimumabe, infliximabe, etanercepte e adalimumabe) e os não anti-TNF (abatacepte e tocilizumabe). O uso
do rituximabe deve ser reservado somente aos indivíduos com contraindicação absoluta, toxicidade ou falha terapêutica a todos os
MMCDbio anti-TNF e também ao abatacepte e tocilizumabe, bem como aos MMCDsae. Esses medicamentos possuem perfis de
eficácia e segurança semelhantes, não havendo, em geral, predileção por uma alternativa frente às demais. Para os casos de pacientes
já em tratamento com MMCDbio e com resposta adequada, o uso do mesmo fármaco deve ser mantido, não sendo preconizada sua
troca por outro MMCDbio.
O baricitibe, tofacitinibe e upadacitinibe têm como vantagens a possibilidade de ser usado por via oral e não necessitar de
refrigeração para armazenamento. Tanto o tofacitinibe como o upadacitinibe podem ser usados como monoterapia ou em combinação
com metotrexato ou outros MMCDs. O baricitinibe pode ser usado em monoterapia ou em associação com o MTX.

TERCEIRA ETAPA

- MEDICAMENTOS MODIFICADORES DO CURSO DA DOENÇA BIOLÓGICOS (MMCDbio) - Abatacepte, adalimumabe,

certolizumabe pegol, etanercepte, golimumabe, infliximabe, rituximabe e tocilizumabe.
- MEDICAMENTOS MODIFICADORES DO CURSO DA DOENÇA SINTÉTICOS ALVO ESPECÍFICO (MMCDsae) –
Baricitinibe, tofacitinibe e upadacitinibe.

Após pelo menos 3 meses da segunda etapa terapêutica, e havendo persistência da atividade da doença conforme avaliação
por meio do ICAD, ou toxicidade inaceitável ao medicamento utilizado nessa etapa, pode-se prescrever outro MMCDbio (anti-TNF
ou não anti-TNF) ou MMCDsae (baricitinibe, tofacitinibe ou upadacitinibe), desde que o medicamento selecionado não tenha sido
usado anteriormente. Se possível, o medicamento selecionado deve ser associado a um MMCDs (preferencialmente o MTX). O
tofacitinibe e o upadacitinibe podem ser usados como monoterapia ou em combinação com metotrexato ou outros MMCDs. O
baricitinibe pode ser usado em monoterapia ou em associação com o MTX.

Uso de imunossupressores

Historicamente, os imunossupressores como a azatioprina e a ciclosporina são usados no tratamento de manutenção da artrite
reumatoide. Esses medicamentos são efetivos na modificação do curso natural da doença, mas estão associados a significante
incidência de eventos adversos, em especial devido à imunossupressão.

Tratamento sintomático

Em qualquer das etapas e linhas discriminadas para o tratamento dos pacientes com AR, glicocorticoides ou anti-
inflamatórios não esteroidais (AINE) podem ser prescritos para o controle sintomático, tendo sempre em mente o uso da menor dose
pelo menor tempo possível.

Os AINE incluídos neste Protocolo são o ibuprofeno e naproxeno. O uso crônico desses medicamentos indica que a atividade
da AR não está adequadamente controlada com os MMCD sintéticos ou biológicos sendo assim, é preciso reavaliar o tratamento.
Esses medicamentos estão associados a sintomas do trato gastrointestinal, incluindo náusea, gastrite e dispepsia, podendo-se também
observar hemorragia digestiva com seu uso prolongado. Pacientes idosos podem ter risco aumentado de apresentar efeitos indesejados.
Seu uso deve ser reservado para alívio sintomático enquanto são aguardados os efeitos dos MMCD sintéticos ou biológicos. Esses
dois AINE possuem perfil de eficácia e segurança semelhante, com a vantagem do naproxeno possuir meia vida mais longa, permitindo
uma posologia mais conveniente59.

Em pacientes com AR de início recente de moderada ou alta atividade, podem ser empregados AINE e glicocorticoide em
baixas doses (≤ 10 mg/dia) por curtos períodos (< 3 meses) como “ponte” para o início do efeito do(s) MMCDs durante o tratamento.
Não se deve adicionar glicocorticoide por longos períodos quando em tratamento com MMCDs. Quanto ao uso de glicocorticoide,
tanto a prednisona quanto a prednisolona podem ser usadas. Geralmente, usa-se a prednisona devido à sua apresentação em

8
comprimidos. A prednisolona está disponível em solução oral e é preferível em caso de pacientes com disfunção hepática, uma vez
que não é metabolizada no fígado.
Em pacientes com AR estabelecida de moderada ou alta atividade e em surto agudo da doença, pode ser empregado
glicocorticoide na menor dose e no menor período possível devido ao risco alto de efeitos adversos. O uso de corticoide em baixas
doses durante período prolongado em situações nas quais o paciente permanece sintomático durante a fase de ajuste do MMCD estaria
indicado em casos particulares por decisão compartilhada entre o médico e o paciente. Evitar adicionar glicocorticoides em altas doses,
exceto em manifestações extra-articulares que trazem risco à vida ou perda de função orgânica (por exemplo: vasculite, neurite,
pneumonite). Nesses casos, é necessária a atenção hospitalar especializada, com o tratamento geralmente sendo a pulsoterapia com
metilprednisolona por via intravenosa; em alguns casos, podendo ser necessária a individualização de terapia, com o uso de
imunossupressores como ciclofosfamida, azatioprina ou ciclosporina.

O algoritmo de decisão terapêutica está apresentado na Figura 1A, conforme recomendações, e a Figura 1B traz o
Fluxograma para tratamento de artrite reumatoide.
Detalhes adicionais sobre as recomendações, assim como seu nível de evidência, grau de recomendação e referências usadas,
encontram-se no Apêndice 4.

Figura 1A- Algoritmo de decisão terapêutica da artrite reumatoide

1
A suspensão do tratamento pode se dar por eventos adversos intoleráveis ou por falha terapêutica (não atingimento de meta
terapêutica). Para avaliar a eficácia, deve-se aguardar pelo menos 3 meses do tratamento vigente, não devendo ser trocada de linha ou
etapa terapêutica em intervalo de tempo inferior.
2
Considerar o uso de MTX injetável nas combinações de terapias duplas ou triplas.
3
O tofacitinibe, baricitinibe e upadacitinibe têm como vantagens a possibilidade de serem usados por via oral e não necessitarem de
refrigeração para armazenamento.
4
O tofacitinibe e o upadacitinibe podem ser usados como monoterapia ou em combinação com outros MMCDs (preferencialmente
MTX). Baricitinibe pode ser usado em monoterapia ou em associação com o MTX.
Observação: O uso do rituximabe deve ser reservado somente aos indivíduos com contraindicação, toxicidade ou falha terapêutica a
todos os MMCDbio anti-TNF, e também ao abatacepte e tocilizumabe, bem como aos MMCDsae.

9
 Figura 1B- Fluxograma para tratamento de artrite reumatoide
1
Tratamento com meta terapêutica: remissão ou baixa atividade da doença (reavaliar periodicamente).
2
A suspensão do tratamento pode se dar por eventos adversos intoleráveis ou por falha terapêutica (não atingimento de meta
terapêutica). Para avaliar a eficácia, deve-se aguardar pelo menos 3 meses do tratamento vigente, não devendo ser trocada de linha ou
etapa terapêutica em intervalo de tempo inferior.
3
Considerar o uso de MTX injetável nas combinações de terapias duplas ou triplas.
4
O tofacitinibe e o upadacitinibe podem ser usados como monoterapia ou em combinação com outros MMCDs (preferencialmente
MTX). Baricitinibe pode ser usado em monoterapia ou em associação com o MTX.
Observação: O uso do rituximabe deve ser reservado somente aos indivíduos com contraindicação, toxicidade ou falha terapêutica a
todos os MMCDbio anti-TNF, e também ao abatacepte e tocilizumabe, bem como aos MMCDsae.

7 FÁRMACOS
Os medicamentos incluídos neste Protocolo para o tratamento da artrite reumatoide são:

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE)

• Ibuprofeno: comprimidos de 200, 300 e 600 mg; suspensão oral de 50 mg/ml.
• Naproxeno: comprimidos de 250 e 500 mg.

Glicocorticoides
• Metilprednisolona (acetato) (intra-articular): frasco de 40mg/2mL
• Metilprednisolona (succinato) (intravenoso) frascos de 40, 125, 500 ou 1.000mg

10
 • Prednisona: comprimidos de 5 e 20 mg.
• Fosfato sódico de prednisolona: solução oral de 1 e 3 mg/ml.

Medicamentos modificadores do curso da doença – sintéticos

• Metotrexato: comprimidos de 2,5 mg; solução injetável de 25 mg/ml.
• Sulfassalazina: comprimidos de 500 mg.
• Leflunomida: comprimidos de 20 mg.
• Sulfato de hidroxicloroquina: comprimidos de 400 mg.
• Difosfato de cloroquina: comprimidos de 150 mg.

Medicamentos modificadores do curso da doença – imunobiológicos

• Adalimumabe: solução injetável de 40 mg.
• Certolizumabe pegol: solução injetável de 200 mg.
• Etanercepte: solução injetável de 25 e 50 mg.
• Infliximabe: pó para solução injetável de 100 mg/10 ml.
• Golimumabe: solução injetável de 50 mg.
• Abatacepte: pó para solução injetável de 250 mg e solução injetável de 125 mg/ml.
• Rituximabe: solução injetável de 10 mg/ml.
• Tocilizumabe: solução injetável de 20 mg/ml.

Medicamentos modificadores do curso da doença – inibidores da Janus Associated Kinases (JAK)

• Tofacitinibe: comprimidos de 5 mg.
• Baricitinibe: comprimidos de 2 e 4 mg.
• Upadacitinibe: comprimidos de 15 mg.

Imunossupressores
• Ciclosporina: cápsulas de 10, 25, 50 e 100 mg; solução oral de 100 mg/ml em frascos de 50 ml.
• Ciclofosfamida: frasco-ampola de 200 ou 1.000 mg*
• Azatioprina: comprimidos de 50 mg.
* Aplicação por procedimento, de responsabilidade do serviço. O medicamento não é dispensado no âmbito da Assistência
Farmacêutica.

A Tabela 1C resume a descrição dos fármacos por categorias.

Tabela 1C - Descrição das categorias dos medicamentos

Categoria de medicamentos Descrições

MMCDs Medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos:
hidroxicloroquina, cloroquina, leflunomida, metotrexato ou sulfassalazina.
MMCDsae – baricitinibe, tofacitinibe ou Medicamento modificador do curso da doença sintético alvo-específico.
upadacitinibe
Monoterapia MMCDs Frequentemente definida com o uso de monoterapia MTX, mas também
pode ser LEF, SSZ, HCQ/cloroquina.
Terapia combinada dupla MMCDs MTX + HCQ, MTX + SSZ, SSZ + HCQ ou combinações com LEF
(LEF + MTX, LEF + HCQ, LEF + SSZ).
Terapia combinada tripla MMCDs MTX + SSZ + HCQ.
MMCDbio Medicamentos modificadores do curso da doença biológicos incluindo anti-
TNF ou não anti-TNF.
Biológicos anti-TNF Adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte, golimumabe e infliximabe.
Biológicos não anti-TNF Abatacepte, rituximabe e tocilizumabe.
Glicocorticoides orais em doses baixas ≤ 10 mg/dia de prednisona (ou equivalente).
Glicocorticoides orais em doses altas > 10 mg/dia a ≤ 60 mg/dia de prednisona (ou equivalente) com redução
rápida da dose.
Glicocorticoide em curto prazo < 3 meses de tratamento.
Glicocorticoide intravenoso Metilprednisolona.
Imunossupressores Azatioprina, ciclosporina e ciclofosfamida
AINE Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE): naproxeno e ibuprofeno
Analgésicos Paracetamol e dipirona.

11
HCQ, hidroxicloroquina; LEF, leflunomida; MTX, metotrexato; SSZ, sulfassalazina; TNF, fator de necrose tumoral.

Contraindicações
Prednisona, prednisolona, metilprednisolona (acetato) e metilprednisolona (succinato): hipersensibilidade conhecida
ao medicamento, classe ou componentes; tuberculose sem tratamento.
Naproxeno e Ibuprofeno: hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes; sangramento
gastrointestinal não controlado; elevação de aminotransferases/transaminases (ALT/TGP e AST/TGO) igual ou três vezes acima do
limite superior da normalidade; taxa de depuração de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73 m2 de superfície corporal na ausência de
terapia dialítica crônica.
Metotrexato: hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes; tuberculose sem tratamento; infecção
bacteriana com indicação de uso de antibiótico; infecção fúngica ameaçadora à vida; infecção por herpes zóster ativa; hepatites B ou
C agudas; gestação, amamentação e concepção (homens e mulheres); elevação de aminotransferases/transaminases igual ou três vezes
acima do limite superior da normalidade; taxa de depuração de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73m2 de superfície corporal na
ausência de terapia dialítica crônica.
Sulfassalazina: hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes; porfiria; tuberculose sem
tratamento; hepatites B ou C agudas; artrite idiopática juvenil, forma sistêmica; elevação de aminotransferases/transaminases igual ou
três vezes acima do limite superior da normalidade.
Leflunomida: hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes; tuberculose sem tratamento;
infecção bacteriana com indicação de uso de antibiótico; infecção fúngica ameaçadora à vida; infecção por herpes zóster ativa;
hepatites B ou C agudas; gestação, amamentação e concepção (homens e mulheres); elevação de aminotransferases/transaminases
igual ou três vezes acima do limite superior da normalidade; taxa de depuração de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73 m2 de superfície
corporal na ausência de terapia dialítica crônica.
Hidroxicloroquina: hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes; retinopatia.
Cloroquina: hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes; retinopatia.
Azatioprina: hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes; tuberculose sem tratamento; infecção
bacteriana com indicação de uso de antibiótico; infecção fúngica ameaçadora à vida; infecção por herpes zóster ativa; hepatites B ou
C agudas.
Ciclosporina: hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes; tuberculose sem tratamento;
infecção bacteriana com indicação de uso de antibiótico; infecção fúngica ameaçadora à vida; infecção por herpes zóster ativa;
hepatites B ou C agudas; hipertensão arterial sistêmica grave não controlada.
Ciclofosfamida: hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes; tuberculose sem tratamento,
infecção bacteriana com indicação de uso de antibiótico; infecção fúngica ameaçadora à vida; infecção por herpes zóster ativa;
hepatites B ou C agudas; cistite hemorrágica.
Adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte, infliximabe e golimumabe: hipersensibilidade conhecida ao
medicamento, classe ou componentes; tuberculose sem tratamento; infecção bacteriana com indicação de uso de antibiótico; infecção
fúngica ameaçadora à vida; infecção por herpes zóster ativa; hepatites B ou C agudas; neoplasias nos últimos 5 anos; insuficiência
cardíaca congestiva classes III ou IV; doença neurológica desmielinizante, esclerose múltipla.
Abatacepte: hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes; tuberculose sem tratamento; infecção
bacteriana com indicação de uso de antibiótico; infecção fúngica ameaçadora à vida; infecção por herpes zóster ativa; hepatites B ou
C agudas, gestação e amamentação.
Rituximabe: hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes; tuberculose sem tratamento; infecção
bacteriana com indicação de uso de antibiótico; infecção fúngica ameaçadora à vida; infecção por herpes zóster ativa;
leucoencefalopatia multifocal progressiva; hepatites B ou C agudas.
Tocilizumabe: hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes; tuberculose sem tratamento;
infecção bacteriana com indicação de uso de antibiótico; infecção fúngica ameaçadora à vida; infecção por herpes zóster ativa;
hepatites B ou C agudas; elevação de aminotransferases/transaminases igual ou 3 vezes acima do limite superior da normalidade;
contagem total de neutrófilos inferior a 1.000/mm3; contagem total de plaquetas inferior a 50.000/mm3; risco iminente de perfuração
intestinal.
Baricitinibe: hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes; infecção ativa, recorrente ou crônica;
tuberculose ativa; infecção por herpes zoster e herpes simples ativa; hepatites B ou C agudas. Baricitinibe deve ser usado com cautela

12
em pacientes com fatores de risco para trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), tais como idosos, obesidade,
histórico de TVP/EP prévias ou pacientes que serão operados e ficarão imobilizados.

Tofacitinibe: hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes; tuberculose sem tratamento; infecção
bacteriana com indicação de uso de antibiótico; infecção fúngica ameaçadora à vida; infecção por herpes zóster ativa; hepatites B ou
C agudas. É recomendada a avaliação dos pacientes quanto a fatores de risco para tromboembolismo venoso antes do início do
tratamento e periodicamente durante o tratamento. Tofacinibe deve ser usado com cautela em pacientes nos quais os fatores de risco
são identificados.
Upadacitinibe: hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes; insuficiência hepática grave;
infecção grave ativa, incluindo infecções localizadas; infecção por herpes zoster; tuberculose ativa. Os riscos e benefícios do
tratamento devem ser considerados antes de iniciar o uso de upadacitinibe em pacientes: com infecção crônica ou recorrente; que
foram expostos à tuberculose; com histórico de infecção grave ou oportunista; que residiram em áreas de tuberculose endêmica ou
micoses endêmicas ou viajaram para tais áreas; ou com condições subjacentes que podem predispô-los à infecção. O upadacitinibe
deve ser usado com cautela em pacientes com alto risco de trombose venosa profunda e embolia pulmonar.

Contraindicações de uso durante a gravidez e lactação

Os MMCDs (metotrexato e leflunomida) e o imunossupressor (ciclofosfamida) são contraindicados na gravidez e lactação.
Já os MMCDs (hidroxicloroquina e sulfassalazina), MMCDbioanti-TNF (certolizumabe pegol, adalimumabe, etanercepte,
golimumabe e infliximabe), MMCDbio não anti-TNF (rituximabe e abatacepte), baricitinibe, tocilizumabe, tofacitinibe, upadacitinibe,
imunossupressores (azatioprina e ciclosporina), glicocorticoides (prednisona e prednisolona), e AINE (naproxeno e ibuprofeno), não
devem ser usados na gravidez e lactação, exceto sob orientação médica.

8 ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO

Os esquemas de administração dos fármacos usados no tratamento da AR encontram-se discriminados na Tabela 1D.

Tabela 1D - Medicamentos para o tratamento de AR

Via de
Classe Medicamento Posologia
administração
Metotrexato (MTX) VO ou IM 7,5–25 mg, 1x/semana.
Hidroxicloroquina VO 400 mg, 1x/dia.
Medicamentos modificadores do
Cloroquina VO 4mg/kg/dia
curso da doença sintéticos (MMCDs)
Sulfassalazina VO 500 mg, 1-3 g/dia.
Leflunomida VO 20 mg, 1x/dia.
4 mg, 1x/dia.
Redução de dose para 2 mg/dia para
pacientes com idade acima de 75 anos,
Baricitinibe VO
com insuficiência renal ou em pacientes
MMCDs alvo-específico
com controle prolongado da atividade da
doença e elegíveis para redução de dose.
Tofacitinibe VO 5 mg, 2x/dia.
Upadacitinibe VO 15 mg, 1x/dia.
Adalimumabe SC 40 mg a cada 2 semanas.
400 mg nas semanas 0, 2 e 4. Após
Certolizumabe pegol SC manter 200 mg a cada 2 semanas ou
Medicamentos modificadores do 400 mg a cada 4 semanas.
curso da doença biológicos anti-TNF Etanercepte SC 50 mg, 1x/semana
(MMCDbio anti-TNF) Golimumabe SC 50 mg, 1x/ a cada 4 semanas.
3 mg/kg/dose nas semanas 0, 2, 6. Depois
Infliximabe IV de manter a mesma dose, a cada 8
semanas.
1.000 mg nos dias 0 e 14 (dose total de
2.000mg por ciclo). Após a administração
inicial de duas doses de 1.000 mg cada,
com intervalo de 14 dias, ciclos
Medicamentos modificadores do semelhantes podem ser repetidos a cada
curso da doença biológicos não anti- Rituximabe IV seis meses, totalizando 2000 mg por ciclo
TNF (MMCDbio não anti-TNF) (mantendo-se 2.000 mg por ciclo com
intervalo de 14 dias a cada dose de 1.000
mg). A manutenção com 1.000 mg pode
ser considerada no cenário de boa
resposta clínica.†

13
 Via de
Classe Medicamento Posologia
administração
IV: 8 mg/kg/dose (dose máxima de 800
Tocilizumabe IV
mg) 1x/ a cada 4 semanas.
IV: 500 mg (pacientes com menos de
60 kg); 750 mg (entre 60 e 100 kg) e
1.000 mg (acima de 100 kg) nas semanas
Abatacepte IV ou SC
0, 2 e 4. Após manter a mesma dose 1x/a
cada 4 semanas.
SC: 125 mg, 1x/semana.
Iniciar com 1 mg/kg/dia, 1 a 2x dia, e, em
caso de não resposta, aumentar
Azatioprina VO
0,5 mg/kg/dia a cada mês até 2,5 g/kg/dia
(dose máxima).
600 mg/m2 em pulsoterapia mensal por 3
Imunossupressores Ciclofosfamida IV
a 6 meses.
Iniciar com 2,5 mg/kg/dia em duas
administrações e aumentar de 0,5 a
Ciclosporina VO 0,75 mg/kg/dia a cada 2 ou 3 meses. Em
caso de falha terapêutica, aumentar até
4 mg/kg/dia.
Alta dose: > 60 mg/dia
Prednisona VO
Glicocorticoides Baixa dose: ≤ 5 mg/dia
Prednisolona VO Solução oral de 1 e 3 mg/ml
500 a 1.000 mg/dia, 2x/dia (usar a menor
Anti-inflamatórios não esteroidais Naproxeno VO
dose pelo menor tempo possível.
(AINE)
Ibuprofeno VO 600 a 2.700 mg/dia, 3x/dia.
†
Conforme avaliação de atividade de doença pelo ICAD.

9 MONITORAMENTO

O tratamento do paciente com AR deve ser multidisciplinar, incluindo promoção da saúde, reabilitação, controle de
comorbidades e imunizações. É importante instruir e verificar com o paciente as condições de armazenamento e de administração dos
medicamentos, em especial naqueles em uso de MMCDbio, os quais requerem refrigeração e uso parenteral. Mesmo os pacientes
atendidos em serviços de atenção especializada devem ser também acompanhados na atenção primária à saúde (APS).
Antes do início do uso de MMCDbio e MMCDsae e com objetivo de realizar o planejamento terapêutico adequado, deve-se
pesquisar a ocorrência de Tuberculose (TB) ativa e infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis (ILTB). Além do exame clínico
para avaliação de TB ativa e ILTB, exames complementares devem ser solicitados para investigar a presença de ILTB, como
radiografia simples de tórax e prova tuberculínica (PT com o purified protein derivative – PPD) 60. O IGRA (interferon-Gamma
Release assays) pode ser solicitado para aqueles pacientes que atenderem aos critérios de indicação específicos para realização desse
exame estabelecidos na sua portaria de incorporação.
O tratamento da ILTB é indicado para pacientes com PT≥5 mm, ou positividade ao IGRA, alterações radiográficas
compatíveis com tuberculose prévia não tratada ou contato próximo com caso de tuberculose. O esquema de tratamento da TB ativa
e ILTB deve seguir o Manual de recomendações para o controle da tuberculose no Brasil e demais orientações do Ministério da
Saúde61. Preconiza-se o início do uso de MMCDbio e MMCDsae após 1 mês do início do tratamento de ILTB e concomitantemente
ao tratamento da TB ativa.
Para fins de acompanhamento, considera-se desnecessário repetir a PT de pacientes com PT≥5 mm, pacientes que realizaram
o tratamento para ILTB (em qualquer momento da vida) e sem nova exposição (novo contato), bem como de pacientes que já se
submeteram ao tratamento completo da TB.
Pacientes que que já foram tratados de ILTB (em qualquer momento da vida) não precisam se tratar novamente dessa
condição; da mesma forma que os pacientes que já se submeteram ao tratamento completo de TB, exceto quando em caso de nova
exposição (novo contato).
Enquanto estiverem em uso de MMDCbio e MMCDsae, o paciente deve ser acompanhado periodicamente para sinais e
sintomas de TB. Pacientes com PT<5 mm necessitam repetir a PT anualmente. Não há necessidade de repetir a radiografia simples de
tórax, caso não haja suspeita clínica de TB.
Revisões periódicas para a avaliação de eficácia e segurança do tratamento devem fazer parte do tratamento dos pacientes
com AR62. Inicialmente, os pacientes devem ser avaliados em intervalos menores (1 a 3 meses). Uma vez atingido o objetivo do
tratamento (remissão para AR mais recente e atividade baixa de doença para AR de anos de evolução), podem ser considerados

14
intervalos maiores (6 a 12 meses). No entanto, mesmo sem a necessidade de visitas mais frequentes para a avaliação de eficácia, a
monitorização de segurança deve ser observada, ou seja, os intervalos dos exames laboratoriais para monitorização dos possíveis
efeitos adversos de medicamentos devem ser respeitados. Em cada consulta é importante a avaliação sistemática da apresentação
clínica do paciente. Nesse contexto, a atividade da AR pode ser medida por meio de índices combinados de atividade de doença
(ICAD) e algum instrumento de medida da capacidade funcional, como o Health Assessment Questionnaire (HAQ). Essa avaliação
rotineira permite a objetividade no acompanhamento da evolução do paciente.
Entre os eventos adversos mais comuns estão a anemia, leucopenia, trombocitopenia e disfunção renal e hepática, comum
entre a maioria dos medicamentos, em especial os MMCDs. Dessa forma, sugere-se a realização de hemograma, creatinina sérica e
aminotransferases/transaminases, conforme sugerido na Tabela 1E, devendo ser mais frequente no início do tratamento, quando
ocorre a maioria dos eventos adversos. Pacientes que usarem MMCDbio ou MMCDsae devem ser avaliados quanto à presença de
infecções graves ativas, insuficiência cardíaca moderada ou grave, esclerose múltipla, neurite óptica, hipersensibilidade prévia a
MMCDbio, malignidade ou linfoma, imunodeficiência adquirida ou congênita. Contudo, a presença dessas comorbidades não é
critério definitivo para contraindicação de MMCDbio. Em relação ao MMCDsae, ele está associado a maior incidência de herpes
zóster, devendo o paciente e a equipe assistente estarem atentos para o surgimento de lesões compatíveis.

Tabela 1E - Monitoramento laboratorial no uso de medicamentos para artrite reumatoide

Monitoramento laboratorial no uso de MMCD (hemograma, aminotransferases/transaminases, creatinina)*

Intervalo de monitoramento baseado na duração da terapia
< 3 meses 3-6 meses > 6 meses
Hidroxicloroquina/Cloroquina Nenhum após avaliação inicial Nenhum Nenhum
Leflunomida 2-4 semanas 8-12 semanas 12 semanas
Metotrexato 2-4 semanas 8-12 semanas 12 semanas
Sulfassalazina 2-4 semanas 8-12 semanas 12 semanas
MMCDsae 2-4 semanas 8-12 semanas 12 semanas
MMCDbioanti-TNF 2-4 semanas 8-12 semanas 12 semanas
MMCDbio não anti-TNF 2-4 semanas 8-12 semanas 12 semanas
*Monitoramento mais frequente nos 3 primeiros meses de terapia ou após aumento de dose. Pacientes com morbidades, exames
anormais e múltiplas terapias podem requerer monitoramento mais frequente do que o apresentado nesta Tabela.

Podem ser necessárias redução de dose, interrupção do tratamento ou substituição de medicamento(s) frente a eventos
adversos, podendo variar caso a caso, conforme o medicamento usado e a apresentação clínica do caso. Apesar de as condutas deverem
ser individualizadas, no Apêndice 1 são apresentadas particularidades do monitoramento de acordo com cada medicamento, além de
condutas diante de eventos adversos. É importante salientar que é preferível a substituição do medicamento no caso de eventos
adversos intoleráveis do que a sua manutenção com menor dose.
A AR é uma doença crônica e, em geral, seu tratamento é para a vida toda. Inexistem evidências sobre a melhor forma de
interrupção de medicamentos para AR, em especial os MMCDbio. Quando ocorre resposta terapêutica completa, isto é, remissão
pelos índices compostos de atividade de doença, e sustentada, ou seja, por mais de 6 a 12 meses, pode-se tentar a retirada gradual do
MMCDbio ou do tofacitinibe, mantendo-se o uso de MMCDs. A retirada de medicamentos deve ser individualizada, compartilhada
com o paciente e, preferencialmente, com o apoio de especialistas. Caso haja piora de atividade de doença, deve-se reiniciar o esquema
terapêutico anterior e seguir as recomendações de dose inicial e de ajuste de doses e troca de medicamentos indicadas neste Protocolo.
Nos raros casos de remissão após interrupção de tratamento, revisões anuais podem ser adotadas. Nessas consultas, além da história
e do exame físico, exames como velocidade de hemossedimentação e proteína C reativa podem ser solicitados. Na confirmação de
reativação da doença, as recomendações deste Protocolo voltam a ser aplicáveis.

10 REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR

Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes deste PCDT, a duração e a monitorização do
tratamento, bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas e a adequação de uso dos medicamentos.

O tratamento de AR deve ser realizado em serviços especializados, para fins de diagnóstico e de seguimento, que contemplem
equipes multiprofissionais para acompanhamento dos pacientes e de suas famílias. Como o controle da doença exige familiaridade
com manifestações clínicas próprias, o médico responsável pelo tratamento deve ter experiência e ser treinado nessa atividade,
devendo ser, preferencialmente, um reumatologista. Contudo, o tratamento com MTX pode ser iniciado na APS, em circunstâncias
especiais em que há evidências sobre o diagnóstico, enquanto o paciente aguarda atendimento em serviços especializados. Os
atendimentos correspondentes aos níveis de atenção estão sugeridos na Tabela 1F.

15
 Tabela 1F - Níveis de atenção à saúde e encaminhamento para serviço especializado para pacientes com artrite reumatoide

O médico da atenção primária pode iniciar o tratamento com MTX enquanto o paciente aguarda
atendimento prioritário com o reumatologista. Entretanto, não é recomendado o início na APS no caso
Atenção Primária à
de pessoas com citopenia isolada (anemia, leucopenia ou trombocitopenias) ou bicitopenia; ou
Saúde (APS)
aminotransferases/transaminases acima do limite superior de normalidade; ou doença renal crônica
(TFG entre 30 e 60 ml/min/1,73 m2).
Em caso de falha da monoterapia inicial, sugere-se que a substituição do MMCDs por outro MMCDs
em monoterapia ou associação de dois MMCDs seja feita no serviço especializado com experiência em
acompanhamento de pacientes com AR.
Atenção Especializada à Sugere-se o encaminhamento para o serviço especializado em reumatologia dos pacientes com:
Saúde diagnóstico de artrite reumatoide (estabelecido com pontuação ≥ 6 pelos critérios classificatórios); ou
alta suspeita de artrite reumatoide, definida por presença de artrite (sinovite/edema identificado pelo
médico) de três ou mais articulações associadas a rigidez matinal por mais de 30 minutos; ou teste do
aperto (teste do squeeze) positivo.

Teste do squeeze: Teste com elevada sensibilidade para avaliar a dor de maneira mais objetiva, sendo referida após o examinador
comprimir as articulações metacarpofalangianas ou metatarsofalangianas.
Fonte: TelessaúdeRS63.

No início de tratamento e nas substituições terapêuticas, exceto em casos em que haja contraindicação, não há preferência
por um MMCDbio frente a outro ou MMCDsae (baricitinibe, tofacitinibe ou upadacitinibe), uma vez que todos possuem efetividade
clínica semelhante. A administração dos MMCDbio deverá ser procedida preferencialmente em centros de referência para aplicação,
com vistas à maior racionalidade do uso e ao monitoramento da efetividade desses medicamentos. A troca de um MMCDbio por outro
MMCDbio em paciente que vem respondendo adequadamente à terapia deve ser realizada de acordo com o fluxo de tratamento deste
PCDT.
A prescrição de medicamentos biológicos dependerá da disponibilidade dos medicamentos da Assistência Farmacêutica no
âmbito do SUS.
Verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) vigente em qual componente da Assistência
Farmacêutica se encontram os medicamentos preconizados neste Protocolo.

11 REFERÊNCIAS

1. Lee DM, Weinblatt ME. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2001.

2. Rupp I, Boshuizen HC, Jacobi CE, Dinant HJ, Van Den Bos GAM. Comorbidity in Patients with Rheumatoid Arthritis:
Effect on Health-Related Quality of Life. J Rheumatol. 2004;
3. Ledingham J, Snowden N, Ide Z. Diagnosis and early management of inflammatory arthritis. BMJ. 2017;
4. Boonen A, Severens JL. The burden of illness of rheumatoid arthritis. Clinical Rheumatology. 2011.
5. Mould-Quevedo J, Peláez-Ballestas I, Vázquez-Mellado J, Terán-Estrada L, Esquivel-Valerio J, Ventura-Ríos L, et al.
[Social costs of the most common inflammatory rheumatic diseases in Mexico from the patient’s perspective]. Gac Med
Mex. 2008;144(3):225–31.
6. Álvarez-Hernández E, Peláez-Ballestas I, Boonen A, Vázquez-Mellado J, Hernández-Garduño A, Rivera FC, et al.
Catastrophic health expenses and impoverishment of households of patients with rheumatoid arthritis. Reumatol Clin. 2012;
7. Chermont GC, Kowalski SC, Ciconelli RM, Ferraz MB. Resource utilization and the cost of rheumatoid arthritis in Brazil.
Clin Exp Rheumatol. 2008;
8. Peláez-Ballestas I, Sanin LH, Moreno-Montoya J, Alvarez-Nemegyei J, Burgos-Vargas R, Garza-Elizondo M, et al.
Epidemiology of the rheumatic diseases in Mexico. A study of 5 regions based on the COPCORD methodology. J
Rheumatol. 2011;
9. Alamanos Y, Drosos AA. Epidemiology of adult rheumatoid arthritis. Autoimmunity Reviews. 2005.
10. Jiang X, Frisell T, Askling J, Karlson EW, Klareskog L, Alfredsson L, et al. To what extent is the familial risk of rheumatoid
arthritis explained by established rheumatoid arthritis risk factors? Arthritis Rheumatol. 2015;
11. Knevel R, Huizinga TWJ, Kurreeman F. Genomic Influences on Susceptibility and Severity of Rheumatoid Arthritis.
Rheumatic Disease Clinics of North America. 2017.
12. Kay J, Upchurch KS. ACR/EULAR 2010 rheumatoid arthritis classification criteria. Rheumatol (United Kingdom). 2012;
13. De Azevedo ABC, Ferraz MB, Ciconelli RM. Indirect costs of rheumatoid arthritis in Brazil. Value Heal. 2008;
14. Nell VPK, Machold KP, Eberl G, Stamm TA, Uffmann M, Smolen JS. Benefit of very early referral and very early therapy
with disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2004;
15. Monti S, Montecucco C, Bugatti S, Caporali R. Rheumatoid arthritis treatment: The earlier the better to prevent joint

16
 damage. RMD Open. 2015.
16. BRASIL. Diretrizes Metodológicas: Elaboração de Diretrizes Clínicas. Ministério da Saúde. 2016.
17. Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE). 2019; Available from:
http://gradeworkinggroup.org/#
18. Schünemann HJ, Wiercioch W, Brozek J, Etxeandia-Ikobaltzeta I, Mustafa RA, Manja V, et al. GRADE Evidence to
Decision (EtD) frameworks for adoption, adaptation, and de novo development of trustworthy recommendations: GRADE-
ADOLOPMENT. J Clin Epidemiol. 2017;
19. Singh JA, Saag KG, Bridges SL, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rheumatology
Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2016;
20. Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE). 2019; Available from:
https://gradepro.org/
21. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, Mcshane DJ, Fries JF, Cooper NS, et al. The american rheumatism association 1987
revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;
22. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria:
An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis and
Rheumatism. 2010.
23. Venables PJ. Clinical manifestations of rheumatoid arthritis. UpToDate. 2019;
24. Matteson EL DJ. Overview of the systemic and nonarticular manifestations of rheumatoid arthritis. UpToDate [Internet].
2019; Available from: https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-systemic-and-nonarticular-manifestations-of-
rheumatoid-arthritis
25. Currier BL CJ. Cervical subluxation in rheumatoid arthritis. UpToDate [Internet]. 2019; Available from:
https://www.uptodate.com/contents/cervical-subluxation-in-rheumatoid-arthritis
26. Teh J, Østergaard M. What the Rheumatologist Is Looking for and What the Radiologist Should Know in Imaging for
Rheumatoid Arthritis. Radiologic Clinics of North America. 2017.
27. Van der Heijde DMFM. Plain X-rays in rheumatoid arthritis: Overview of scoring methods, their reliability and
applicability. Baillieres Clin Rheumatol. 1996;
28. Walther M, Harms H, Krenn V, Radke S, Faehndrich TP, Gohlke F. Correlation of power Doppler sonography with
vascularity of the synovial tissue of the knee joint in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.
2001;
29. JF MN. Livro da Sociedade de Reumatologia. Barueri, São Paulo: Manole; 2018.
30. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, et al. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Prim. 2018
Feb;4:18001.
31. Aletaha D, Smolen J. The Simplified Disease Activity Index (SDAI) and the Clinical Disease Activity Index (CDAI): a
review of their usefulness and validity in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2005;23(5 Suppl 39):S100-8.
32. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção Especializada à Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia I e IE em S.
Portaria Conjunta no 5, de 16 de março de 2020. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reumatoide
e Artrite Idiopática Juvenil. 2020; Available from: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/Portaria/2020/Portaria
Conjunta_SCTIE_SAES_05_2020.pdf. (Revogada.)
33. da Mota LMH, Kakehasi AM, Gomides APM, Duarte ALBP, Cruz BA, Brenol CV, et al. 2017 recommendations of the
Brazilian Society of Rheumatology for the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis. Adv Rheumatol. 2018;
34. Vliet Vlieland TPM, van den Ende CH. Nonpharmacological treatment of rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2011
May;23(3):259–64.
35. Silva KN, Mizusaki Imoto A, Almeida GJ, Atallah ÁN, Peccin MS, Fernandes Moça Trevisani V. Balance training
(proprioceptive training) for patients with rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2010;
36. Forestier R, André-Vert J, Guillez P, Coudeyre E, Lefevre-Colau MM, Combe B, et al. Non-drug treatment (excluding
surgery) in rheumatoid arthritis: Clinical practice guidelines. Jt Bone Spine. 2009;
37. Falagas ME, Zarkadoulia E, Rafailidis PI. The therapeutic effect of balneotherapy: Evaluation of the evidence from
randomised controlled trials. Int J Clin Pract. 2009;
38. Stucki G, Cieza A, Geyh S, Battistella L, Lloyd J, Symmons D, et al. ICF Core Sets for rheumatoid arthritis. Journal of
Rehabilitation Medicine, Supplement. 2004.
39. Riemsma RP, Kirwan JR, Taal E, Rasker HJ. Patient education for adults with rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst
Rev. 2003;
40. Macfarlane GJ, Paudyal P, Doherty M, Ernst E, Lewith G, Macpherson H, et al. A systematic review of evidence for the
effectiveness of practitioner-based complementary and alternative therapies in the management of rheumatic diseases:
Rheumatoid arthritis. Rheumatol (United Kingdom). 2012;
41. Takken T, Van Brussel M, Engelbert RHH, Van Der Net J, Kuis W, Helders PJM. Exercise therapy in juvenile idiopathic
arthritis: A Cochrane Review. Eur J Phys Rehabil Med. 2008;
42. Takken T, Van Brussel M, Engelbert RHH, Van Der Net J, Kuis W, Helders PJM. Exercise therapy in juvenile idiopathic

17
 arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008.
43. Epps H, Ginnelly L, Utley M, Southwood T, Gallivan S, Sculpher M, et al. Is hydrotherapy cost-effective? A randomised
controlled trial of combined hydrotherapy programmes compared with physiotherapy land techniques in children with
juvenile idiopathic arthritis. Health Technol Assess (Rockv). 2005;
44. Baillet A, Vaillant M, Guinot M, Juvin R, Gaudin P. Efficacy of resistance exercises in rheumatoid arthritis: Meta-analysis
of randomized controlled trials. Rheumatology. 2012;
45. J W. The effectiveness of hand exercises for persons with rheumatoid arthritis: a systematic review. J Hand Ther. 2004;
46. Baillet A, Zeboulon N, Gossec L, Combescure C, Bodin LA, Juvin R, et al. Efficacy of cardiorespiratory aerobic exercise
in rheumatoid arthritis: Meta-analysis of randomized controlled trials. Arthritis Care Res. 2010;
47. Hurkmans E, van der Giesen FJ, Vliet Vlieland TPM, Schoones J, Van den Ende E. Home‐based exercise therapy for
rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 2009;(2). Available from:
https://doi.org//10.1002/14651858.CD007829
48. Hurkmans E, van der Giesen FJ, Vliet Vlieland TP, Schoones J, Van den Ende ECHM. Dynamic exercise programs (aerobic
capacity and/or muscle strength training) in patients with rheumatoid arthritis. Cochrane database Syst Rev. 2009
Oct;2009(4):CD006853.
49. Cairns AP, McVeigh JG. A systematic review of the effects of dynamic exercise in rheumatoid arthritis. Rheumatology
International. 2009.
50. Conn VS, Hafdahl AR, Mehr DR. Interventions to increase physical activity among healthy adults: meta-analysis of
outcomes. Am J Public Health. 2011;
51. Hurkmans EJ, Jones A, Li LC, Vlieland TPMV. Quality appraisal of clinical practice guidelines on the use of physiotherapy
in rheumatoid arthritis: A systematic review. Rheumatology. 2011;
52. Greene B, Lim SS. The role of physical therapy in management of patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis.
Bulletin on the Rheumatic Diseases. 2003.
53. Brosseau L, Yonge K, Welch V, Marchand S, Judd M, Wells GA, et al. Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS)
for the treatment of rheumatoid arthritis in the hand. Cochrane Database Syst Rev. 2003;
54. Welch V, Brosseau L, Casimiro L, Judd M, Shea B, Tugwell P, et al. Thermotherapy for treating rheumatoid arthritis.
Cochrane Database Syst Rev. 2002;
55. Casimiro L, Brosseau L, Welch V, Milne S, Judd M, Wells GA, et al. Therapeutic ultrasound for the treatment of rheumatoid
arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2002;
56. Knittle K, Maes S, De Gucht V. Psychological interventions for rheumatoid arthritis: Examining the role of self-regulation
with a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arthritis Care Res. 2010;
57. Dissanayake RK, Bertouch J V. Psychosocial interventions as adjunct therapy for patients with rheumatoid arthritis: A
systematic review. International Journal of Rheumatic Diseases. 2010.
58. Hagen KB, Byfuglien MG, Falzon L, Olsen SU, Smedslund G. Dietary interventions for rheumatoid arthritis. Cochrane
Database of Systematic Reviews. 2009.
59. Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, Lüscher TF, Libby P, Husni ME, et al. Cardiovascular safety of celecoxib,
naproxen, or ibuprofen for arthritis. N Engl J Med. 2016;
60. Mota LMH da, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Rezende-Fronza LS, Bertolo MB, et al. Guidelines for the drug treatment
of rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2013 Apr;53(2):158–83.
61. Brasil. Manual de recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil. Ministério da Saúde. 2019.
62. Katchamart W, Bombardier C. Systematic monitoring of disease activity using an outcome measure improves outcomes in
rheumatoid arthritis. Journal of Rheumatology. 2010.
63. Universidade Federal do Rio Grande do Sul. TelessaúdeRE. Available from: https://www.ufrgs.br/telessauders/nossos-
servicos/teleconsultoria/regulasus/

18
 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE
Abatacepte, adalimumabe, azatioprina, baricitinibe, certolizumabe pegol, ciclofosfamida, ciclosporina, cloroquina, etanercepte,
golimumabe, hidroxicloroquina, ibuprofeno, infliximabe, leflunomida, metilprednisolona, metotrexato, naproxeno, prednisolona,
prednisona, rituximabe, sulfassalazina, tocilizumabe, tofacitinibe e upadacitinibe.

Eu, ______________________________ (nome do(a) responsável), responsável legal pelo paciente

_______________________________ (nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefícios, riscos,
contraindicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso de abatacepte, adalimumabe, azatioprina, baricitinibe,
certolizumabe pegol, ciclosporina, ciclofosfamida, cloroquina, etanercepte, golimumabe, hidroxicloroquina, ibuprofeno, infliximabe,
leflunomida, metilprednisolona, metotrexato, naproxeno, prednisolona, prednisona, rituximabe, sulfassalazina, tocilzumabe e
tofacitinibe indicados para o tratamento da artrite reumatoide.

Os termos médicos foram explicados e todas as dúvidas foram esclarecidas pelo médico ------------------------------------------
------------------------------ (nome do médico que prescreve). Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-
me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos pelos eventuais efeitos indesejáveis.

Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o(s) medicamento(s) que passo a receber pode(m) trazer os seguintes
benefícios:- prevenção das complicações da doença;

- controle da atividade da doença;

- melhora da capacidade de realizar atividades funcionais;

- melhora da qualidade de vida.

Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicações, potenciais efeitos colaterais e riscos:

- os riscos na gestação e na amamentação já são conhecidos; portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o médico;

- medicamentos classificados na gestação como categoria B (estudos em animais não mostraram anormalidades nos descendentes,
porém não há estudos em humanos; risco para o bebê muito improvável): infliximabe, etanercepte, adalimumabe, golimumabe,
certolizumabe pegol e sulfassalazina (no primeiro trimestre);

- medicamentos classificados na gestação como categoria C (estudos em animais mostraram anormalidades nos descendentes, porém
não há estudos em humanos; o risco para o bebê não pode ser descartado, mas um benefício potencial pode ser maior do que os riscos):
baricitinibe, cloroquina, hidroxicloroquina, ciclosporina, metilprednisolona, abatacepte, rituximabe, tocilizumabe, tofacitinibe e
naproxeno (este último, nos primeiro e segundo trimestres de gestação);

- medicamentos classificados na gestação como categoria D (há evidências de riscos ao feto, mas um benefício potencial pode ser
maior do que os riscos) sulfassalazina (no terceiro trimestre de gestação), ciclofosfamida e azatioprina. Naproxeno e demais
antiinflamatórios não esteroidais também se apresentam nesta categoria quando utilizados no terceiro trimestre de gestação ou próximo
ao parto;

- medicamentos classificados na gestação como categoria X (estudos em animais ou em humanos claramente mostraram risco para o
bebê que suplantam quaisquer potenciais benefícios, sendo contraindicados na gestação): leflunomida, e metotrexato;

- eventos adversos do ibuprofeno: cólicas abdominais, gastralgia ou desconforto gástrico, indigestão, náusea ou vômito. Sangramento
gastrointestinal com ou sem ulceração, assim como o aparecimento de erupções cutâneas;

- eventos adversos do naproxeno: dor abdominal, sede, constipação, diarreia, dispneia, náusea, estomatite, azia, sonolência, vertigens,
enxaquecas, tontura, erupções cutâneas, prurido, sudorese, ocorrência de distúrbios auditivos e visuais, palpitações, edemas, dispepsia
e púrpura;

- eventos adversos da azatioprina: diminuição das células brancas, vermelhas e plaquetas do sangue, náusea, vômitos, diarreia, dor
abdominal, fezes com sangue, problemas no fígado, febre, calafrios, diminuição de apetite, vermelhidão de pele, perda de cabelo,
aftas, dores nas juntas, problemas nos olhos (retinopatia), falta de ar, pressão baixa;

- eventos adversos de hidroxicloroquina: distúrbios visuais com visão borrada e fotofobia, edema macular, pigmentação anormal,
retinopatia, atrofia do disco óptico, escotomas, diminuição da acuidade visual e nistagmo; outras reações: problemas emocionais,
dores de cabeça, tonturas, movimentos involuntários, cansaço, branqueamento e queda de cabelos, mudanças da cor da pele e alergias
leves a graves, náusea, vômitos, perda de apetite, desconforto abdominal, diarreia, parada na produção de sangue pela medula óssea
(anemia aplásica), parada na produção de células brancas pela medula óssea (agranulocitose), diminuição de células brancas do sangue
e de plaquetas, destruição das células do sangue (hemólise); reações raras: miopatia, paralisia, zumbido e surdez;

- eventos adversos da sulfassalazina: dores de cabeça, aumento da sensibilidade aos raios solares, alergias de pele graves, dores
abdominais, náusea, vômitos, perda de apetite, diarreia, hepatite, dificuldade para engolir, diminuição do número dos glóbulos brancos
no sangue, parada na produção de sangue pela medula óssea (anemia aplásica), anemia por destruição aumentada dos glóbulos

19
vermelhos do sangue (anemia hemolítica), diminuição do número de plaquetas no sangue, falta de ar associada a tosse e febre
(pneumonite intersticial), dores articulares, cansaço e reações alérgicas;

- eventos adversos da ciclosporina: disfunção renal, tremores, aumento da quantidade de pelos no corpo, pressão alta, hipertrofia
gengival, aumento dos níveis de colesterol e triglicerídios, formigamentos, dor no peito, infarto do miocárdio, batimentos rápidos do
coração, convulsões, confusão, ansiedade, depressão, fraqueza, dores de cabeça, unhas e cabelos quebradiços, coceira, espinhas,
náusea, vômitos, perda de apetite, gastrite, úlcera péptica, soluços, inflamação na boca, dificuldade para engolir, hemorragias,
inflamação do pâncreas, prisão de ventre, desconforto abdominal, síndrome hemolítico-urêmica, diminuição das células brancas do
sangue, linfoma, calorões, hiperpotassemia, hipomagnesemia, hiperuricemia, toxicidade para os músculos, disfunção respiratória,
sensibilidade aumentada a temperatura e reações alérgicas, toxicidade renal e hepática e ginecomastia (aumento das mamas no
homem);

- eventos adversos da metilprednisolona: retenção de líquidos, aumento da pressão arterial, problemas no coração, fraqueza nos
músculos, problema nos ossos (osteoporose), problemas de estômago (úlceras), inflamação do pâncreas (pancreatite), dificuldade de
cicatrização de feridas, pele fina e frágil, irregularidades na menstruação, e manifestação de diabete melito;

- eventos adversos da prednisona e da prednisolona: aumento do apetite, úlcera gástrica com possível perfuração e sangramento,
inflamação do pâncreas, cansaço, insônia, catarata, aumento da pressão dentro do olho, glaucoma, olhos inchados, aumento da
ocorrência de infecção do olhos por fungos e vírus. Pode surgir também diabetes e aumento dos valores de colesterol;

- eventos adversos do metotrexato: convulsões, encefalopatia, febre, calafrios, sonolência, queda de cabelo, espinhas, furúnculos,
alergias de pele leves a graves, sensibilidade à luz, alterações da pigmentação da pele e de mucosas, náusea, vômitos, perda de apetite,
inflamação da boca, úlceras de trato gastrointestinal, hepatite, cirrose e necrose hepática, diminuição das células brancas do sangue e
das plaquetas, insuficiência renal, fibrose pulmonar e diminuição das defesas imunológicas do organismo com ocorrência de infecções;

- eventos adversos de adalimumabe, etanercepte e infliximabe: reações no local da aplicação da injeção como dor e coceiras, dor de
cabeça, tosse, náusea, vômitos, febre, cansaço, alteração na pressão arterial; reações mais graves: infecções oportunísticas fúngicas e
bacterianas do trato respiratório superior, como faringite, rinite, laringite, tuberculose, histoplasmose, aspergilose e nocardiose,
podendo, em casos raros, ser fatal;

- eventos adversos de abatacepte: reações no local da aplicação da injeção ou reações alérgicas durante ou após a infusão, dor de
cabeça, nasofaringite, enjoos e risco aumentado a uma variedade de infecções, como herpes-zóster, infecção urinária, gripe,
pneumonia, bronquite e infecção localizada. A tuberculose pode ser reativada ou iniciada com o uso do medicamento e aumento de
risco para alguns tipos de câncer (abatacepte). O vírus da hepatite B pode ser reativado (abatacepte);

- eventos adversos do certolizumabe pegol: Infecção bacteriana (incluindo tuberculose (pulmonar, extrapulmonar e disseminada) e
abscessos), infecções virais (incluindo herpes, papilomavirus, influenza), desordens eosinofilicas, leucopenia (incluindo linfopenia e
neutropenia), dor de cabeça (incluindo enxaqueca), anormalidade sensorial, náusea e vômito, hepatite (incluindo aumento das enzimas
hepáticas), pirexia, dor (em qualquer local), astenia, prurido (em qualquer local), reação no local de injeção;

- eventos adversos do difosfato de cloroquina: cardiomiopatia; hipotensão; alteração eletrocardiográfica, como inversão ou depressão
da onda T comalargamento do complexo QRS; eritema multiforme; anemia hemolítica (pode ocorrer em pacientes com deficiência
de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD); neutropenia; pancitopenia; trombocitopenia; agranulocitose reversível;

- eventos adversos do golimumabe: infecções bacterianas (incluindo septicemia e pneumonia), micobacterianas (tuberculose), fúngicas
invasivas e oportunistas, reativação do vírus da hepatite B, insuficiência cardíaca congestiva, distúrbios desmielinizantes do sistema
nervoso central, pancitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitose e trombocitopenia;

- eventos adversos da leflunomida: diarreia, náusea, vômitos, anorexia, distúrbios da mucosa bucal (por exemplo: estomatite aftosa,
ulcerações na boca), dor abdominal, elevação dos parâmetros laboratoriais hepáticos (por exemplo: transaminases, menos
frequentemente gama-GT, fosfatase alcalina, bilirrubina), colite incluindo colite microscópica; elevação da pressão sanguínea.
Leucopenia com contagem de leucócitos > 2 x 109/L (>2 g/L); anemia, trombocitopenia com contagem de plaquetas <100 x 109/L
(<100 g/L). Cefaleia, vertigem e parestesia; distúrbios do paladar e ansiedade. Reações alérgicas leves (incluindo exantema
maculopapular e outros), prurido, eczema, pele ressecada, aumento da perda de cabelo. Urticária; perda de peso e astenia;
hipopotassemia;

- eventos adversos do rituximabe: infecção do trato respiratório superior, infecções do trato urinário; bronquite, sinusite, gastroenterite,
pé-de-atleta; neutropenia; reações relacionadas à infusão (hipertensão, náusea, erupção cutânea, pirexia, prurido, urticária, irritação
na garganta, rubor quente, hipotensão, rinite, tremores, taquicardia, fadiga, dor orofaríngea, edema periférico, eritema; edema
generalizado, broncoespasmo, sibilo, edema na laringe, edema angioneurótico, prurido generalizado, anafilaxia, reação anafilactoide);
hipercolesterolemia; cefaleia; parestesia; enxaqueca, tontura, ciática; alopecia; depressão, ansiedade; dispepsia, diarreia, refluxo
gastresofágico, úlcera bucal, dor abdominal superior; artralgia/dor; musculoesquelética, osteoartrite, bursite; níveis reduzidos de IgM;
níveis reduzidos de IgG. Foi observada a ocorrência de condições cardíacas isquêmicas preexistentes que se tornam sintomáticas,
como angina pectoris, bem como fibrilação e flutter atrial. Portanto, os pacientes com histórico de cardiopatia deverão ser monitorados
atentamente;

- eventos adversos do tocilizumabe: reações no local da aplicação da injeção e durante a infusão, alergias, coceira, urticária, dor de
cabeça, tonturas, aumento da pressão sanguínea, tosse, falta de ar, feridas na boca, aftas, dor abdominal e risco aumentado a uma
variedade de infecções, como infecções de vias aéreas superiores, celulite, herpes simples e herpes zoster, alterações nos exames
laboratoriais (aumento das enzimas do fígado, bilirrubinas, aumento do colesterol e triglicerídios);

20
- eventos adversos do baricitinibe: aumento da taxa de infecções, neutropenia, linfopenia, reativação viral, diminuições dos níveis de
hemoglobina, aumentos nos parâmetros de lipídeos, aumento de aminotransferases/transaminases, trombose venosa profunda, embolia
pulmonar, perfuração gastrointestinal. O perfil de segurança em longo prazo do baricitinibe ainda não está bem estabelecido;

- eventos adversos do tofacitinibe: aumento da taxa de infecções, reativação viral, trombose venosa profunda, malignidade e distúrbio
linfoproliferativo, perfurações gastrintestinais, hipersensibilidade, linfopenia, neutropenia, diminuição dos níveis de hemoglobina,
aumento nos parâmetros lipídicos, elevação das enzimas hepáticas. O perfil de segurança em longo prazo do tofacitinibe ainda não
está bem estabelecido;

- eventos adversos do upadacitinibe: aumento da taxa de infecções; reativação viral; neutropenia; linfopenia; anemia; aumentos nos
parâmetros lipídicos; elevações de enzimas hepáticas; tromboembolismo venoso. O perfil de segurança em longo prazo do
upadacitinibe ainda não está bem estabelecido;

- alguns medicamentos biológicos aumentam o risco de tuberculose, devendo ser realizada antes do início do tratamento pesquisa de
infecção ativa ou de tuberculose latente, para tratamento apropriado; - medicamentos contraindicados em casos de hipersensibilidade
(alergia) aos fármacos ou aos componentes da fórmula; e

- o risco de ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.

Estou ciente de que este(s) medicamento(s) somente pode(m) ser utilizado(s) por mim, comprometendo-me a devolvê-lo(s)
caso não queira ou não possa utilizá-lo(s) ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei a ser atendido(a) inclusive
em caso de desistência do uso do(s) medicamento(s).

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de informações relativas ao meu tratamento, desde
que assegurado o anonimato. ( ) Sim ( ) Não

Meu tratamento constará de um ou mais dos seguintes medicamentos:

( ) abatacepte ( ) etanercepte ( ) naproxeno

( ) adalimumabe ( ) golimumabe ( ) prednisolona
( ) azatioprina ( ) hidroxicloroquina ( ) prednisona
( ) baricitinibe ( ) ibuprofeno ( ) rituximabe
( ) certolizumabe pegol ( ) infliximabe ( ) sulfassalazina
( ) ciclofosfamida ( ) leflunomida ( ) tocilizumabe
( ) ciclosporina ( ) metilprednisolona ( ) tofacitinibe
( ) cloroquina ( ) metotrexato ( ) upadacitinibe

Local: Data:

Nome do paciente:

Cartão Nacional de Saúde:

Nome do responsável legal:

Documento de identificação do responsável legal:

Assinatura do paciente ou do responsável legal

Médico responsável: CRM: UF:

Assinatura e carimbo do médico Data:

Nota 1: Verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) vigente em qual componente da
Assistência Farmacêutica se encontram os medicamentos preconizados neste Protocolo.

Nota 2: A administração intravenosa de metilprednisolona é compatível com o procedimento 03.03.02.001-6 -

Pulsoterapia I (por aplicação), da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais do SUS.

21
NOTA 3 - A administração intravenosa de ciclofosfamida é compatível com o procedimento 03.03.02.002-4 -
Pulsoterapia II (por aplicação), da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais do SUS.

22
 ANEXO 2

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS

ARTRITE IDIOPÁTICA JUVENIL

1. INTRODUÇÃO

Artrite Idiopática Juvenil (AIJ) é a denominação escolhida pela Liga Internacional de Associações de Reumatologia
(International League of Associations for Rheumatology - ILAR) para definir um grupo heterogêneo de doenças autoimunes
caracterizadas pela presença de artrite crônica (com duração maior do que seis semanas), de origem desconhecida e que se inicia antes
dos 16 anos de idade. Esta classificação, proposta no fim do século XX e início do século XXI (1), teve como objetivo principal
organizar as diferentes formas de apresentação das doenças que cursam com artrite crônica na infância, facilitando a execução e
interpretação de pesquisas básicas e clínicas (2). Atualmente, esta classificação está passando por um processo de revisão pela Pediatric
Rheumatology International Trials Organization (PRINTO). Esta proposta perpassa desde a definição da doença, com sugestão de
início de manifestação dos sintomas até 18 anos, até os diferentes subtipos de AIJ. Com base em critérios clínicos e laboratoriais, o
grupo busca identificar grupos clinicamente homogêneos e diferenciar formas de artrite crônica observadas em crianças de doenças
em população adulta com manifestação durante a infância. A proposta inicial está, no momento, passando por um processo de
validação em uma coorte de pacientes com AIJ (2).
A etiologia da AIJ não é conhecida, mas provavelmente é multifatorial. O processo patológico é a inflamação crônica, na
qual os sistemas de imunidade inata e adaptativa exercem um relevante papel. Dependendo do subtipo de AIJ, os mecanismos diferem,
como pode ser observado pela presença ou não de auto anticorpos, fator reumatoide, associação com diferentes tipos de antígeno
leucocitário humano B27 (HLA-B27), sexo e faixas etárias (3).
A AIJ é a doença reumática crônica mais comum em crianças. Inexistem estudos epidemiológicos no Brasil, mas estima-se
que seja tão frequente como na Europa e Estados Unidos, onde os dados mostram uma incidência entre 2 a 20/100.000 casos/ano e
prevalência em torno de 16 a 150/100.000 (4).
A AIJ clínica acomete pacientes de qualquer etnia, embora não existam dados fidedignos sobre as diferenças étnicas. Uma
distribuição bimodal para a idade de início indica um pico em crianças com menos de cinco anos e outro no grupo de 10 a 16 anos de
idade. Em análise global de todos os subtipos, o sexo feminino se mostrou mais acometido que o masculino, mas ao analisar os
subtipos não houve diferença de acometimento por sexo na artrite sistêmica, enquanto na artrite relacionada a entesite o sexo masculino
predominou (1).
A frequência de cada subtipo varia nas diferentes populações, e o Quadro 2A mostra os percentuais aproximados.

Quadro 2A - Frequências de cada um dos subtipos de AIJ (1)

Subtipos Subtipos da AIJ Frequência aproximada
1 Artrite sistêmica 15%
2 AIJ poliarticular com fator reumatoide negativo 17%
3 AIJ poliarticular com fator reumatoide positivo 3%
4 AIJ oligoarticular 50%
5 Artrite relacionada à entesite 15%
6 Artrite psoríaca 5%
7 Artrite indiferenciada 5%

A identificação da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão
à Atenção Primária um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.
Este Protocolo visa a estabelecer os critérios diagnósticos e terapêuticos da artrite idiopática juvenil. A metodologia de busca
e avaliação das evidências estão detalhadas no Apêndice 5.

2. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À

SAÚDE (CID-10)
A classificação da ILAR (1997/2004) subdivide a AIJ em subtipos bem definidos, de acordo com os critérios de inclusão e
exclusão observados no início da doença e um sétimo grupo, chamado de artrite indiferenciada, por não atender todos os critérios de

23
um subtipo ou preencher critérios para mais de um subtipo (1). Os critérios de inclusão se encontram no Quadro 2B. Os critérios de
exclusão aplicáveis a cada subgrupo se encontram detalhados no Quadro 2C.

Quadro 1B - critérios de inclusão e exclusão na classificação dos subtipos de AIJ (1)

Critérios
Subtipo de AIJ Critérios de inclusão
de Exclusão*
1. Artrite
2. Febre (> 15 dias, documentada por pelo menos 3 dias na semana)
Sistêmico 1, 2, 3, 4
3. Mais outra manifestação extra-articular: rash, serosite, hepatomegalia,
esplenomegalia, linfonodomegalia generalizada
AIJ oligoarticular 1. Uma a 4 articulações com artrite nos 6 primeiros meses de doença 1, 2, 3, 4, 5
AIJ poliarticular 1. Mais de 4 articulações acometidas nos primeiros 6 meses de doença
1, 2, 3, 5
FR positivo 2. Fator reumatoide positivo em 2 testes com intervalo de 3 ou mais meses
1. Mais de 4 articulações nos primeiros 6 meses (grandes e pequenas
AIJ poliarticular
articulações) 1, 2, 3, 4, 5
FR negativo
2. Fator reumatoide negativo
1. Artrite e Psoríase
Ou
Artrite psoríaca 2. Artrite e 2 dos seguintes: dactilite, alteração ungueal (pequenas 2, 3, 4, 5
depressões puntiformes nas unhas ou onicólise), parente do primeiro
grau com psoríase
1. Artrite e entesite
Ou
2. Artrite ou entesite + 2 dos seguintes: HLA B27 positivo, dor lombo-
Artrite relacionada sacra inflamatória ou dor a digito-pressão de sacroilíacas, início da
1, 3, 4, 5
a entesite artrite no sexo masculino, pacientes com mais de 6 anos, uveíte anterior
aguda, parente de 10. grau com doença ligada ao HLAB27: espondilite
anquilosante, artrite relacionada a entesite, doença intestinal
inflamatória com sacroiliite, artrite reativa, uveíte anterior aguda.
1. Pacientes que não preenchem critérios de inclusão de nenhum dos 6
Artrite subtipos.
indiferenciada Ou
2. Pacientes que preenchem critérios para mais de um dos 6 subtipos
* Listados no Quadro 2C.

Quadro 2C - Critérios de exclusão dos subtipos de AIJ segundo a ILAR (1)

1. Psoríase ou história de psoríase em paciente ou parente de 1º grau

2. Artrite com início em paciente com mais de seis anos, do sexo masculino e presença de HLA-B27
3. Espondilite anquilosante, artrite relacionada a entesite, sacroiliíte com artrite inflamatória intestinal, síndrome de artrite
reativa, uveíte anterior aguda ou história de uma dessas doenças em um parente de 1 o grau
4. Presença de fator reumatoide IgM em duas ocasiões, com intervalo superior a 3 meses
5. Presença de artrite sistêmica no paciente

A Classificação Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde (CID) atual não utiliza a nomenclatura da
ILAR (Quadro 2D), mas é a utilizada nos Sistemas de Infomação em Saúde.

Quadro 2D – A artrite idiopática juvenil na CID-10

M08.0 Artrite reumatoide juvenil

M08.1 Espondilite anquilosante juvenil
M08.2 Artrite juvenil com início sistêmico
M08.3 AIJ poliarticular juvenil
M08.4 Artrite juvenil pauciarticular (ou oligoarticular)
M08.8 Outras artrites juvenis
M08.9 Artrite juvenil não especificada

24
3. DIAGNÓSTICO

O diagnóstico precoce e a condução do tratamento adequado são essenciais para o rápido controle da inflamação, permitindo
uma boa qualidade de vida e prevenção de sequelas (3).

3.1. DIAGNÓSTICO CLÍNICO

A identificação da artrite é feita em bases clínicas ao se perceber o aumento de volume articular ou a presença de dois sinais
inflamatórios, tais como dor à palpação ou dor com limitação de movimentos (5).
A duração da artrite superior a seis semanas permite defini-la como artrite crônica, como é o caso da AIJ, separando-a de
artrites agudas (menos de seis semanas de duração), como geralmente é observado nas artrites associadas a infecções (1).
Os pacientes com artrite crônica devem ser encaminhados a um especialista que fará o diagnóstico diferencial entre AIJ e
outras doenças que cursam com sintomas articulares, tais como as doenças difusas do tecido conjuntivo, dores de origem mecânica,
infecciosa ou neoplásica e síndromes de amplificação dolorosa. É importante estabelecer precocemente o diagnóstico, pois o
tratamento adequado melhorará o prognóstico e diminuirá as chances de dano articular e prejuízo da função.
O exame físico deve considerar as manifestações articulares e extra-articulares. O exame músculo-esquelético permite
detectar a presença de artrite ativa, artrite inativa, mas com limitação de movimento, representando sequela articular e artrite inativa
e sem sequelas. As manifestações extra-articulares dependem do subtipo de AIJ e incluem principalmente: psoríase, uveíte anterior,
febre, erupção cutânea, serosite, esplenomegalia ou linfadenopatia generalizada.

3.1.1. CLASSIFICAÇÃO DOS SUBTIPOS

AIJ sistêmica

O subtipo de início sistêmico é o mais grave e apresenta características que lembram as doenças autoinflamatórias, com
grande participação do sistema de imunidade inata. No início da doença, predominam a febre e outras manifestações sistêmicas e, em
cerca de 10% dos pacientes, a artrite terá início tardio, surgindo após algumas semanas ou meses das manifestações sistêmicas (1).
Este subtipo apresenta maiores possibilidades de complicações fatais, como a síndrome de ativação macrofágica (SAM), que
ocorre em 10% dos casos (1). O tratamento é diferente e deve ser instituído rapidamente. Clinicamente se caracteriza por febre
geralmente persistente, organomegalia, disfunção do sistema nervoso central, sintomas hemorrágicos e, laboratorialmente, por queda
da velocidade de hemossedimentação, citopenia, hipofibrinogenemia e aumento da ferritina, enzimas hepáticas, desidrogenase lática,
D-dímeros, triglicerídeos e prolongamento do tempo de protrombina e do tempo parcial da tromboplastina. Observa-se aumento de
citocinas pró-inflamatórias como IL-6 e TNF (6-8). A SAM é uma complicação que evolui rapidamente, e o paciente pode não
apresentar os critérios diagnósticos no início. É necessário que o paciente seja acompanhado com exames frequentes para que o
tratamento correto seja realizado a tempo, pois trata-se de uma complicação grave que pode ser fatal em 6%-8% dos casos.

AIJ oligoarticular

A AIJ oligoarticular se caracteriza pela presença de artrite em uma a quatro articulações, nos primeiros seis meses de doença.
Se após este período o número de articulações acometidas ultrapassar cinco, será denominada como AIJ oligoarticular estendida; se
permanecer com menos de cinco articulações, será denominada de AIJ oligoarticular persistente (1).
A AIJ oligoarticular é o subtipo mais comum e benigno, compreendendo 50% dos casos de AIJ, tendo predomínio em crianças
pré-escolares e no sexo feminino (1).
A principal complicação extra-articular deste subtipo de AIJ é a Uveíte Anterior Crônica (UAC), uma condição assintomática,
que pode levar a cegueira se não diagnosticada e tratada adequadamente (1).

AIJ poliarticular com fator reumatoide positivo

A AIJ poliarticular é definida pela presença de artrite em cinco ou mais articulações, nos primeiros seis meses da doença. Os
casos que cursam com AIJ poliarticular e fator reumatoide (FR) positivo têm as mesmas características clínicas, laboratoriais e
associações genéticas da artrite reumatoide de adultos. Para classificação desse subtipo de AIJ se faz necessário que o FR tenha
resultado positivo em duas análises, com intervalo mínimo de três meses (1).

25
AIJ poliarticular com fator reumatoide negativo

A AIJ poliarticular com FR negativo acomete cinco ou mais articulações e pode evoluir como uma forma exacerbada e mais
grave da AIJ oligoarticular, inclusive com risco de UAC (1).

Artrite Relacionada a Entesite

A artrite relacionada a entesite é o subtipo que tem forte associação com o antígeno HLA B27 e pode evoluir como uma
espondiloartrite. O diagnóstico é feito na presença de artrite associada a entesite ou, na falta de um deles, seria necessário detectar
mais dois dos seguintes critérios (1):
 HLA B27 positivo;
 dor lombo-sacra inflamatória ou dor a digito-pressão de sacroilíacas;
 início da artrite no sexo masculino;
 pacientes com mais de seis anos;
 uveíte anterior aguda;
 parente de primeiro grau com doença associada ao HLAB27 tais como: espondilite anquilosante, artrite relacionada a
entesite, doença intestinal inflamatória com sacroiliíte, artrite reativa, uveíte anterior aguda.

Artrite Psoríaca

A artrite psoríaca é rara e pode ser diagnosticada na presença de artrite e psoríase, mas também na ausência de psoríase, se o
paciente apresentar, além da artrite, duas das três outras características que costumam estar presentes na artrite psoríaca: dactilite,
alterações ungueais típicas da psoríase e um parente de primeiro grau com psoríase (1).

Artrite Indiferenciada

O termo “artrite indiferenciada” é reservado para os pacientes com quadros incompletos que não preenchem os critérios de
inclusão para nenhum dos seis subtipos descritos acima, assim como para aqueles que apresentam características de mais de um dos
subtipos (1).

3.2. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Os exames laboratoriais para o diagnóstico de AIJ incluem basicamente o hemograma e testes que avaliam a presença de
inflamação, como a determinação da velocidade de hemossedimentação (VHS) e a dosagem de proteína C reativa (PCR).
Os testes imunológicos como a determinação de fator reumatoide (FR) e a detecção do HLA B27 ajudam na separação de
subtipos de AIJ e a identificação de fator antinuclear (FAN), na avaliação do risco de uveíte.

3.3. EXAMES DE IMAGEM

Os exames de imagem podem confirmar a presença de artrite, mas geralmente não são necessários.

4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Serão incluídos neste Protocolo pacientes de qualquer idade, de ambos os sexos, com diagnóstico de Artrite Idiopática Juvenil
(códigos da CID-10: M08.0, M08.1, M08.2, M08.3, M08.4, M08.8 e M08.9), seja em forma de início recente ou estabelecida,
independentemente da atividade da doença.

5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Serão excluídos para o uso de algum medicamento preconizado neste Protocolo os pacientes que, respectivamente, se
enquadrarem na condição de contraindicação absoluta.

26
6. TRATAMENTO

A conduta terapêutica orientada para um alvo (“treat to target”) adotada na Artrite Reumatoide também tem sido usada na
AIJ. Basicamente consiste em estabelecer um alvo, utilizar instrumentos de avaliação capazes de medir a resposta terapêutica e
estabelecer um fluxograma de tratamento. O tratamento ideal deve ser precoce e individualizado, isto é, centrado nas necessidades de
cada paciente. É importante que as decisões sobre o tratamento sejam decisões compartilhadas entre o médico e a família ou o paciente
com capacidade de compreender e tomar decisões, o que certamente aumentará a adesão ao tratamento (9,10).
Os alvos são estabelecidos de acordo com o tempo de tratamento e avaliados a cada consulta programada com o objetivo de
avaliar a eficácia, a segurança e adesão ao tratamento, permitindo ajustes de doses de acordo com as necessidades do paciente. Nestas
consultas são empregados diferentes instrumentos de avaliação, que consideram as manifestações articulares, extra-articulares, exames
laboratoriais e as percepções do médico, do paciente e dos familiares. A meta final será a remissão completa e sustentada da doença,
prevenindo sequelas e melhorando a qualidade de vida. Em caso de AIJ sistêmica, espera-se que, além da remissão clínica e
laboratorial, o paciente não esteja mais usando glicocorticoide (9,10).

6.1. Tratamento não medicamentoso

A equipe deve estar atenta não só ao tratamento medicamentoso, mas também às condições psicossociais da criança e da
família, pois pode ser necessário indicar um atendimento psicológico (4). A criança deve frequentar a escola e praticar esportes
frequentemente. Deve ainda ser orientada sobre a importância de manter uma dieta saudável, para se prevenir contra a obesidade
induzida pelo glicocorticoide e pela inatividade e contra a osteoporose, por isso, também deve ser orientada sobre o controle da
necessidade diária de cálcio e vitamina D.
Fisioterapia e terapia ocupacional podem ser necessárias durante alguma fase do tratamento. Atendimento odontológico
também pode ser necessário, principalmente nos casos de acometimento das articulações temporomandibulares. Atualmente, com as
novas modalidades de tratamento, raramente serão necessárias cirurgias ortopédicas.

6.2. Tratamento medicamentoso

A escolha do medicamento deve resultar de uma decisão compartilhada entre o médico, a família e o paciente com capacidade
de compreender e tomar decisões, que devem ser esclarecidos sobre o curso e prognóstico da doença, a eficácia dos medicamentos
usados durante o tratamento e as medidas de segurança para evitar efeitos adversos. Deverão ser fornecidas informações sobre as
vantagens e desvantagens de cada medicamento disponível, a necessidade de se adaptar o tratamento à idade da criança e ao subtipo
de AIJ, a via de administração do fármaco, e a frequência das doses, portanto, é necessário esclarecer todas as dúvidas relacionadas
ao tratamento (4).
Os medicamentos foram selecionados de acordo com o subtipo de AIJ. Incluem anti-inflamatórios não esteroidais (AINE),
glicocorticoides sistêmicos e de uso tópico ocular ou intra-articular, Medicamentos Modificadores do Curso de Doença (MMCD)
sintéticos (metotrexato, sulfassalazina, leflunomida e ciclosporina) e MMCD biológicos (anti-TNF alfa: etanercepte, adalimumabe e
infliximabe; anti-IL6: tocilizumabe e CTLA4-Ig: abatacepte).

6.2.1. Fármacos

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE)

Os AINE não modificam o curso da doença e são usados como medicação sintomática. Os AINE aprovados e mais
comumente usados em pediatria são o naproxeno e o ibuprofeno. No SUS apenas o ibuprofeno é disponível em formulação líquida,
sendo indicado para crianças de baixa idade. É opcional a associação de inibidor de bomba de prótons como o omeprazol para reduzir
efeitos adversos gástricos. Não se recomenda usar AINE como monoterapia por mais de 2 meses.

Glicocorticoide por via sistêmica

A administração de glicocorticoide por via sistêmica, em altas doses, sob a forma oral ou de pulsoterapia endovenosa, deve
ser reservada apenas para o controle das manifestações extra-articulares da artrite sistêmica (febre alta que não responde aos AINE,
anemia grave, miocardite ou pericardite) e complicações como a Síndrome de Ativação Macrofágica (SAM) (11-13). Apesar do rápido

27
efeito anti-inflamatório e imunossupressor, os glicocorticoides não devem ser mantidos por longos períodos devido aos seus graves
efeitos adversos (11-14).
Uma indicação excepcional de glicocorticoide por via sistêmica, apenas por curto período (menos de 3 meses), seria em casos
graves de AIJ poliarticular que não podem aguardar algumas semanas pelo efeito dos MMCD. Nestes casos, enquanto se aguarda o
efeito terapêutico de um MMCD iniciado recentemente, um curto período de prednisona ou prednisolona em dose baixa (0,2- 0,5
mg/kg/dia) pode ser considerado (15).

Glicocorticoide intra-articular (GCIA)

A aplicação de glicocorticoide intra-articular é uma forma especial de dose alta (de ação local) muito empregada na AIJ. É
bastante eficaz na maioria dos casos, proporcionando alívio rápido dos sintomas, principalmente na AIJ oligoarticular, evitando-se o
uso de terapia sistêmica. Múltiplas infiltrações podem ser feitas em um só dia, geralmente com sedação ou anestesia em crianças
pequenas. As principais complicações do uso desta via são o aparecimento de atrofia do tecido subcutâneo, calcificações
periarticulares, sinovite induzida por cristais e artrite séptica (14,15).

Medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD)

Antes do início do uso dos imunomoduladores, devem-se excluir infecções graves como hepatites, HIV/Aids e tuberculose
(ativa e latente), com o objetivo de adequado planejamento terapêutico e tratamento destes agravos, caso possível, antes de iniciar o
mesmo. Em caso de tuberculose, ativa ou latente, devem ser seguidas as orientações do Manual de Recomendações para o Controle
da Tuberculose no Brasil (16). A cobertura vacinal deve ser atualizada antes do início do tratamento, para crianças e adultos (17).
Podem ser utilizados MMCD de origem sintética (MMCDs) ou biológica (MMCDb), e a escolha é feita de acordo com a
idade do paciente, o subtipo de AIJ e resposta aos diferentes esquemas de tratamento. Em geral, inicia-se com um MMCDs e, em em
caso de falha terapêutica ou resposta incompleta, preconiza-se o uso de MMCDb. Duas exceções são a AIJ sistêmica com
manifestações sistêmicas ativas e a artrite relacionada a entesite com sacroiliíte, nas quais os biológicos poderão ser prescritos antes
dos sintéticos, respeitando as faixas etárias indicadas na informação técnica do medicamento. Os MMCDb recomendados para cada
subtipo encontram-se no Quadro 2E.

Quadro 2E - Classe medicamentosa recomendada de acordo com o subtipo de AIJ (18)

Subtipo Classe medicamentosa recomendada Medicamentos

AIJ Sistêmica Preferencialmente anti-IL6 Tocilizumabe.

AIJ sistêmica com predomínio de poliartrite e Anti-TNF-α e CTLA4-Ig Etanercepte, adalimumabe,

sem manifestações sistêmicas infliximabe, abatacepte.

Artrite relacionada à entesite Anti-TNF-α Etanercepte, adalimumabe,

infliximabe.

Artrite psoríaca Anti-TNF-α, CTLA4-Ig, anti-IL6 Etanercepte, adalimumabe,

infliximabe, abatacepte.

AIJ oligoarticular e poliarticular Anti-TNF-α, CTLA4-Ig, anti-IL6 Etanercepte, adalimumabe,

infliximabe, abatacepte,
tocilizumabe.

É oportuno mencionar que antes do início do uso de MMCDb e com objetivo de realizar o planejamento terapêutico adequado,
deve-se pesquisar a ocorrência de Tuberculose (TB) ativa e infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis (ILTB). Além do exame
clínico para avaliação de TB ativa e ILTB, exames complementares devem ser solicitados para investigar a presença de ILTB, como
radiografia simples de tórax e prova tuberculínica (PT com o purified protein derivative – PPD). O IGRA (interferon-Gamma Release
assays) pode ser solicitado para aqueles pacientes que atenderem aos critérios de indicação específicos para realização desse exame
estabelecidos na sua portaria de incorporação.

28
 O tratamento da ILTB é indicado para pacientes com PT≥5 mm, ou positividade ao IGRA, alterações radiográficas
compatíveis com tuberculose prévia não tratada ou contato próximo com caso de tuberculose. O esquema de tratamento da TB ativa
e ILTB deve seguir o Manual de recomendações para o controle da tuberculose no Brasil e demais orientações do Ministério da Saúde.
Recomenda-se o início do uso de MMCDb após 1 mês do início do tratamento de ILTB e concomitantemente ao tratamento da TB
ativa.
Para fins de acompanhamento, considera-se desnecessário repetir a PT de pacientes com PT≥5 mm, pacientes que realizaram
o tratamento para ILTB (em qualquer momento da vida) e sem nova exposição (novo contato), bem como de pacientes que já se
submeteram ao tratamento completo da TB.
Não há necessidade de repetir o tratamento da ILTB em pacientes que realizaram o tratamento para ILTB (em qualquer
momento da vida), bem como pacientes que já se submeteram ao tratamento completo da TB, exceto quando em caso de nova
exposição (novo contato).
Enquanto estiverem em uso de MMDCb, o paciente deve ser acompanhado periodicamente para sinais e sintomas de TB.
Pacientes com PT<5 mm necessitam repetir a PT anualmente. Não há necessidade de repetir a radiografia simples de tórax, caso não
haja suspeita clínica de TB.

6.2.2. Fluxogramas de Tratamento

Para cada subtipo de AIJ, os tratamentos preconizados devem seguir os fluxogramas específicos.

AIJ oligoarticular

Preconiza-se iniciar o tratamento com AINE ou glicocorticoide intra-articular. Contudo, em casos de contratura, inicia-se
com glicocorticoide intra-articular, que apresenta efeito rápido e prolongado. O uso de AINE deve ser considerado em pacientes com
função articular preservada, sem contraturas, ou na fase inicial de investigação do diagnóstico. Nas avaliações seguintes, se a artrite
persistir, ou se o paciente já apresenta contratura, pode-se considerar a injeção de glicocorticoide intra-articular (GC IA) que poderá
ser repetida, no máximo, três vezes durante o ano, com intervalo mínimo de quatro meses entre as infiltrações (19,20).
O uso de MMCDs na AIJ oligoarticular é indicado em casos de duração do efeito do glicocorticoide intra-articular inferior a
seis meses, presença de doença grave e erosiva, acometimento de novas articulações ou de articulações de mau prognóstico, tais como,
coluna cervical, punhos e tornozelos. Os casos que evoluem como AIJ oligoarticular estendida devem receber tratamento semelhante
ao da AIJ poliarticular (Figura 2A).

29
 Figura 2A - Fluxograma para pacientes com AIJ oligoarticular

[AINE: anti-inflamatório não esteroidal, GC IA: glicocorticoide intra-articular, MMCDs: medicamento modificador do curso da
doença sintético.]

AIJ poliarticular

O tratamento com AINE ou glicocorticoide intra-articular pode ser iniciado com a suspeita de AIJ poliarticular. Entretanto,
uma vez confirmado o diagnóstico, o metotrexato (MTX) deve ser iniciado. O MTX deve ser introduzido na dose de 15 mg/m2,
associado ao uso de ácido fólico (ou folínico). O AINE pode ser empregado para alívio dos sintomas, mas nunca deverá ser usado
como monoterapia e nem por tempo prolongado.
Corticosteroide em baixas doses pode ajudar a controlar a inflamação no período inicial do tratamento, enquanto os MMCDs
não tiverem atingido a sua eficácia, devendo ser considerada, principalmente, nos casos de AIJ poliarticular grave com prejuízo
funcional, por curtos períodos de tempo para alívio dos sintomas. O uso de glicocorticoide intra-articular (GC-IA) pode ser empregado
ocasionalmente em articulações que não responderam completamente a MMCDs. Em casos de toxicidade (intolerância,
hipersensibilidade ou outro evento adverso) ou ausência de resposta ao MTX, o uso da leflunomida pode ser considerado.

30
 Se a resposta terapêutica a MMCDs for insuficiente após 3 meses de tratamento, preconiza-se associar um MMCDb,
preferencialmente, um anti-TNF-α (etanercepte ou adalimumabe ou infliximabe) ou o CTLA4-Ig (abatacepte). Em casos de falha com
o primeiro anti-TNF-α, este poderá ser substituído por um segundo anti-TNF-α ou por abatacepte. O anti-IL6 (tocilizumabe) é outra
opção de biológico que pode ser considerada (Figura 2B).

Figura 1B - Fluxograma para pacientes com AIJ do subtipo poliartrite

[AINE: anti-inflamatório não esteroidal, GC IA: glicocorticoide intra-articular, MTX: metotrexato, LEF: leflunomida]

Artrite Relacionada a Entesite

Para este tipo de AIJ, preconiza-se, inicialmente, o uso de AINE e GC-IA. Nos casos de falha terapêutica em que haja artrite
periférica, a sulfassalazina e o MTX podem ser indicados. A presença de entesite não responsiva, mesmo na ausência de artrite, pode
ser indicativa da necessidade de anti- TNF-α. Se o paciente apresentar sacroiliíte também deverá ser tratado com anti-TNF-α e, se o
primeiro falhar, um outro anti-TNF-α deverá ser prescrito (21) (Figura 2C).

31
 Figura 2C - Fluxograma para pacientes com AIJ do subtipo artrite relacionada a entesite

[AINE: anti-inflamatório não esteroidal, GC IA: glicocorticoide intra-articular, MTX: metotrexato]

* Observação: Duas exceções são a AIJ sistêmica com manifestações sistêmicas ativas e a artrite relacionada a entesite com sacroiliíte,
nas quais os biológicos poderão ser prescritos antes dos sintéticos, respeitando as faixas etárias indicadas na informação técnica do
medicamento.

Artrite Psoríaca

Dependendo da apresentação clínica da artrite e da gravidade da psoríase, as normas de tratamento devem seguir o que foi
estabelecido para os subtipos já discutidos anteriormente. Os biológicos mais recentes e dirigidos para a artrite psoríaca em adultos
ainda não foram estudados em crianças e, portanto, ainda não são indicados (15,22,23).

Artrite sistêmica

Nos casos de AIJ sistêmica provável (pacientes que apresentam manifestações sistêmicas típicas, mas sem artrite) devem ter
o tratamento iniciado com a prescrição de glicocorticoide em doses altas com ou sem a adição de anti-IL6, nesse caso, o tocilizumabe
(11) (Figura 2D).

32
 Na AIJ sistêmica, preconiza-se a administração de pulsos intravenosos de metilprednisolona, seguido do uso de prednisona
por via oral. Se ao final de sete dias a febre estiver controlada e a proteína C reativa reduzida em 50%, poderá ser iniciada a redução
da dose do corticoide. Caso não haja resposta satisfatória, um novo pulso endovenoso deve ser programado na semana seguinte. Se
após duas semanas a febre persistir ou se continuar necessitando de doses altas de glicocorticoide, um MMCDb deve ser iniciado (11).
Preconiza-se, preferencialmente, o uso de um anti-IL6 (tocilizumabe), que age tanto em manifestações sistêmicas quanto nas
articulares.
O uso de corticoide intra-articular e o AINE também podem ser considerados como terapia adjuvante (11) (Figura 2D).

Figura 2D - Fluxograma para pacientes com AIJ sistêmica com manifestações sistêmicas (com ou sem artrite)

[AINE: anti-inflamatório não esteroidal, GC: glicocorticoide.]

Na AIJ sistêmica com predomínio de poliartrite e sem manifestações sistêmicas ativas a conduta é diferente. O paciente
poderá continuar a retirada do glicocorticoide e iniciar ou manter o anti-IL6 que oferece boa resposta para a artrite. Se já estava sendo
tratado com anti-IL6 (tocilizumabe) sem resposta satisfatória, o tratamento poderá ser conduzido como na AIJ poliarticular, com MTX
e anti-TNF-α ou abatacepte (11). Há casos refratários e de mau prognóstico, nos quais serão necessárias prescrições excepcionais
como a de imunossupressores (24, 25) (Figura 2E).

33
 Figura 2E - Fluxograma para pacientes com AIJ sistêmica sem manifestações sistêmicas cursando com poliartrite

[GC: glicocorticoide, MTX: metotrexato; MMCDb: Medicamento Modificador do Curso da Doença biológico]

Síndrome de ativação macrofágica (SAM)

Recomenda-se que o tratamento da SAM inicie com pulsos endovenosos de metilprednisolona. Se a resposta não for evidente,
deve-se acrescentar ciclosporina por via oral ou intravenosa - doses altas se justificam em casos excepcionalmente graves, que podem
ser fatais.

Uveíte associada à AIJ

O tratamento da uveíte relacionada à AIJ envolve o uso de agentes tópicos e sistêmicos. A introdução de imunossupressor
sistêmico deve ser feita precocemente com o objetivo de reduzir o corticoide tópico e sistêmico (26).
Preconiza-se o uso de adalimumabe ou infliximabe naqueles pacientes que não responderam adequadamente ao MTX (26,
27). Sugere-se a utilização de tocilizumabe (28-33) ou abatacepte (34-36), como alternativa, em crianças que não tiveram resposta
satisfatória ao anti-TNF-α inicial. O etanercepte não está indicado por aumentar o risco de recorrência de uveíte em pacientes com
AIJ (26).
O alvo de eficácia do tratamento da uveíte é Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) (37) grau 0 (zero) de células
nos dois olhos. O tratamento deve ser iniciado sempre que houver (26,27):
1- Grau de celularidade da câmara anterior maior que 0,5+;

2- presença de fibrina na câmara anterior;

3- presença de precipitados ceráticos com edema de córnea; ou

4- perda de acuidade visual.

O tratamento sistêmico com imunossupressor deve ser intensificado em caso de (26, 27):

1- Falha na melhora da inflamação; ou

2- presença de fatores prognósticos (baixa visão inicial, catarata, glaucoma, hipotonia ocular, opacidade vítrea densa e edema
macular).

O tratamento com anti-inflamatórios esteroidais ou não esteroidais não é indicado nos casos de ceratopatia em faixa,
sinéquias, catarata e glaucoma apresentados de forma isolada e na ausência de uveíte ativa (26,27).

34
 O tratamento de primeira linha para a uveíte anterior aguda e crônica é o corticoide tópico. Se a doença não for controlada
em 3 meses de tratamento (com dose superior a 3 gotas em cada olho por dia), está indicado o tratamento sistêmico com MMCDs. O
MTX é o primeiro tratamento de segunda linha, após o corticoide (26,27).
Os MMCDb com dose ajustada para tratamento do acometimento ocular devem ser adicionados se se observar toxicidade
(intolerância, hipersensibilidade ou outro evento adverso) do MTX, em caso de piora da doença ou se não houver controle na
inflamação ocular, com presença de células da câmara anterior grau zero, após 3 a 4 meses de uso do MTX. Em caso de uveíte anterior
grave e com complicações ameaçadoras de visão, pode-se iniciar com MTX + anti-TNF-α imediatamente. O MMCDb de primeira
escolha é o adalimumabe ou infliximabe; se não for observada resposta ou em caso de recidiva com o primeiro anti-TNF-α em dose
padrão, deve-se ajustar dose e intervalo antes de tentar o segundo anti-TNF-α. Se não for observada resposta ou em caso de recidiva,
preconiza-se tocilizumabe ou abatacepte como MMCDb ou ciclosporina como alternativa de MMCDs.
O uso de leflunomida no tratamento da uveíte não é indicado. O etanercepte, bem como AINE tópicos e sistêmicos, não são
indicados para pacientes com uveíte relacionada a AIJ (26,27) (Figura 2F).

35
 Figura 2F - Algoritmo para o tratamento da uveíte associada a AIJ (38,39)

[H: horas; D: dias; Sem: semanas; M: meses; Tx: tratamento; VO: via oral; MTX: Metotrexato]
*OBS: Sem melhora ou piora ou ≥ 3 flare ou flare com sequela MTX/15mg/m²/semana VO

6.2.3. Esquemas de administração

36
 Os esquemas de tratamento, por medicamento e conforme citados anteriormente, podem ser vistos no Quadro 2F.

Quadro 2F - Medicamentos disponíveis no SUS e suas respectivas posologias para tratamento da AIJ

Medicamento Apresentações disponíveis no SUS Posologia Observações

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)

10 a 20 mg/kg/dia divididos em
Naproxeno Comprimido de 250 mg e 500 mg
2 doses por dia

Comprimido de 200 mg, 300 mg e 600 10 a 30 mg/kg/dia em Não exceder 3200 mg/
Ibuprofeno mg 3 a 4 doses por dia dia em adultos, 800
Suspensão oral de 50 mg/ml mg/ dia em crianças

Glicocorticoides sistêmicos

20-30 mg/kg/dia por 1 a 3 dias consecutivos,

Metilprednisolona Pó para solução injetável 500 mg seguidos por doses de 2mg/kg/dia de 2 a 4
vezes por dia. Dose máxima de 60 mg

Manutenção pós pulsoterapia: 1 a 2

mg/kg/dia até o máximo de 60 mg
Dose pediátrica:
Prednisona oral Comprimido de 5 mg e 20 mg De 0,14 a 2 mg/kg de peso por dia, ou de 4
a 60 mg/m2 por dia
Dose para adultos:
De 5 a 60 mg por dia

Dose pediátrica:
Fosfato sódico de Solução oral de 1 mg/ml e 3 0,2-0,5 mg/kg por dia
Prednisolona mg/ml Dose para adultos:
De 5 a 60 mg por dia

Glicocorticoide para uso tópico ocular

Uma gota no olho afetado a cada 2 a 4 horas,

1 mg/ml (0,1%) suspensão oftálmica
Dexametasona de acordo com a gravidade da inflamação
ou pomada oftálmica
ocular

Glicocorticoide para uso intra-articular

Em adultos, 1 g/dia, IV, por 1 a 4 dias ou 1

g/mês, por via intravenosa (IV), por 6 meses.
Pó para solução injetável 500 Administrar como pulsoterapia IV por pelo
Metilprednisolona
mg menos 30 minutos.
A dose pediátrica não deve ser inferior a 0,5
mg/kg a cada 24 horas.

Medicamentos modificadores do curso de doença - MMCD sintéticos

10 a 15 mg/m2 por semana (40) Em casos graves de

uveíte: 20 mg/m2
Associar ácido fólico
Comprimido de 2,5 mg ou (1mg/ dia por 6 dias) ou
Metotrexato (MTX) Solução injetável de 25 mg/ml (frasco ácido folínico (1/3 da
com 2 ml) dose do MTX) pelo
menos 24 horas após a
administração de MTX
(41)

Artrite relacionada a entesite com

comprometimento periférico, sem
Sulfassalazina Comprimido de 500 mg
resposta a AINE: 40 a 50 mg/kg, com
máximo de 2 a 3 g por dia

Para pacientes com mais de 40 kg: 20 mg Uso apenas para

pacientes maiores de
Leflunomida Comprimido de 20 mg 18 anos e com
toxicidade
(intolerância,

37
 Medicamento Apresentações disponíveis no SUS Posologia Observações

hipersensibilidade ou
outro evento adverso)
do MTX (42, 43)

Cápsula mole de 10 mg, 25 mg, 50 mg Na AIJS com SAM: 2 a 5 mg/kg por dia
e 100 mg
Ciclosporina Solução oral de 100 mg/ml (frasco
com 50 ml)
Solução injetável de 50 mg/ml

Medicamentos modificadores do curso de doença - MMCD biológicos

Etanercepte (anti-TNF- Dose semanal de 0,8 mg/kg de peso Uso a partir de 2 anos
Solução injetável de 25 mg e 50 mg
α) (máximo de 50 mg por dose) (44, 45)

Para pacientes com menos de 30 kg: 20 Uso a partir de 2 anos

mg a cada 14 dias (44, 45)
Para pacientes com mais de 30 kg:
Adalimumabe
Solução injetável de 40 mg 40 mg ou 24 mg/m2 a cada 14 dias
(anti-TNF-α)
Para pacientes com uveíte: 24 mg/m2, com
dose máxima de 40 mg a cada 2 semanas.

Iniciar com 3 mg/kg/dose, nas semanas 0, 2, Uso a partir dos 6 anos

6 e, após, manter a mesma dose a cada 2 (18).
Infliximabe Pó para solução injetável de 100 mg
meses.
(anti-TNF-α) (frasco com 10 ml)
Para pacientes com uveíte: 5 mg/kg

Para pacientes com menos de 75 kg: 10 Uso a partir dos 6 anos

mg/kg de peso, administrado inicialmente (18).
nos dias 0, 15, 30 e, a seguir, a cada 30 dias.
Para pacientes com 60-100 kg:
Abatacepte (CTLA4- Pó para solução injetável de 250 mg 750 mg administrada inicialmente nos dias
Ig) 0, 15, 30 e, a seguir, a cada 30 dias.
Para pacientes com mais de 100 kg:
A dose máxima de 1.000 mg, administrada
inicialmente nos dias 0, 15, 30 e, a seguir, a
cada 30 dias.

Para pacientes com menos de 30 kg: Uso a partir de 2 anos

AIJ poliarticular: 10 mg/kg a cada 4 (44, 45)
semanas
Tocilizumabe Solução injetável de 20 mg/ml (frasco AIJ sistêmica: 12 mg/kg na AIJ sistêmica a
(anti-IL6) com 4 ml) cada 2 semanas
Para pacientes com mais de 30 kg:
AIJ poliarticular: 8 mg/kg a cada 4 semanas
AIJ sistêmica: 8 mg/kg a cada 2 semanas

6.3. BENEFÍCIOS ESPERADOS

O alvo final desejável será a remissão completa e sustentada da doença, prevenindo sequelas e melhorando a qualidade de
vida, embora em alguns casos, seja aceitável a baixa atividade da doença. Na AIJ sistêmica espera-se que, além da remissão clínica e
laboratorial, definidas conforme avaliação pelo cJADAS e Critérios de Wallace (ver em 8 Monitorização), o paciente não esteja mais
usando glicocorticoides.

7. CASOS ESPECIAIS
Existem algumas situações em que o tratamento da AIJ requer cuidados específicos antes ou durante o tratamento.

Tuberculose latente

Antes do início do tratamento com MMCDb, deve-se proceder à avaliação para tuberculose latente, por meio do PPD (teste
tuberculínico ou reação de Mantoux), radiografia de tórax e inquérito epidemiológico para contato com tuberculose recente. Em caso

38
de PPD ≥ 5 mm ou radiografia de tórax com achados condizentes com tuberculose latente ou dado epidemiológico de tuberculose
presente, deve ser feito o tratamento de tuberculose latente conforme as diretrizes vigentes do Ministério da Saúde, iniciando MMCD
biológico após um mês do tratamento profilático (23).

Gestação

Na gestação, o MTX, leflunomida e tocilizumabe são contraindicados. Os AINE podem ser utilizados no primeiro e segundo
trimestre de gestação, e a sulfassalazina também deve ser suspensa no último trimestre. O adalimumabe e o infliximabe podem ser
utilizados até a 20ª semana e o etanercepte até a 32ª semana, podendo ser usados durante toda a gestação em casos individualizados
(46).

Infecções ativas

O início de MMCD é contraindicado em casos com diagnóstico ou suspeita de infecção ativa. Nos casos de pacientes de
hepatite C que estejam recebendo ou que receberam terapia antiviral específica, pode-se proceder ao tratamento com as mesmas
recomendações daqueles sem esta condição. Nos casos de hepatite B, deve-se avaliar a condição do vírus com os exames sorológicos
específicos. Em casos de hepatite B crônica ativa ou inativa ou contato prévio com o vírus tratado, o paciente deve ser avaliado quanto
à necessidade de tratamento específico ou terapia profilática de reativação viral antes do início do tratamento, principalmente quando
houver necessidade de corticosteroide em doses elevadas ou o uso de terapia anti-TNF-α (47).

Insuficiência cardíaca classe funcional III ou IV

Nos casos de insuficiência cardíaca diagnosticada em classe funcional III ou IV, são contraindicados os medicamentos anti-
TNF-α. Em caso de paciente com insuficiência cardíaca congestiva em classe funcional II ou III que evolui com piora da doença
cardíaca, também se deve dar preferência para MMCD sintético ou biológico (exceto os anti-TNF-α) (47).

AIJ sistêmica sem artrite

Devido à falta de artrite em alguns pacientes na fase inicial da AIJ sistêmica, recentemente foi feita uma nova proposta de
reclassificação destes pacientes (2). Nesta situação, um critério obrigatório na AIJ sistêmica passou a ser a febre típica, enquanto a
artrite e o exantema evanescente entrariam como critérios maiores. Para o diagnóstico definitivo, seriam necessários, além da febre,
mais dois critérios maiores, ou febre mais um critério maior e dois critérios menores (serosite, hepato, espleno ou linfonodomegalia,
leucocitose, artralgia por mais de duas semanas e mais de 15.000 leucócitos/mm3). Estes pacientes receberiam o mesmo tipo de
tratamento daqueles com AIJ sistêmica com manifestações sistêmicas e artrite.

8. MONITORIZAÇÃO

O tratamento da AIJ envolve não apenas o uso de medicamentos anti-inflamatórios e MMCD. O monitoramento do uso dos
medicamentos é essencial a fim de minimizar o risco de eventos adversos, toxicidade e possíveis danos. Os pacientes devem ser
avaliados em intervalos de 4 ou 12 semanas ou conforme a necessidade (48).
Os fluxogramas para o tratamento AIJ oligoarticular e AIJ poliarticular consideram reavaliações a cada 3 e 6 meses, quando
a doença está controlada. Incluem também definições de fatores de mau prognóstico que devem influenciar a escolha do medicamento.
Entre eles estão: artrite de quadril, coluna cervical, punhos, tornozelos; alterações radiológicas como redução do espaço articular e
erosões; fator reumatoide ou anti-CCP positivo; persistência de provas de atividade inflamatória elevadas (PCR e VHS) e de
manifestações sistêmicas assim como necessidade de glicocorticoide por via sistêmica, após seis meses de tratamento.
O JADAS (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) é o índice composto mais utilizado para quantificar a atividade da AIJ
(49-51). Inicialmente foi concebido e validado com quatro variáveis (número de articulações ativas, avaliação global pelo paciente
(escala analógica visual de 0 a 10 cm), avaliação global pelo médico (escala analógica visual de 0 a 10 cm) e uma prova de atividade
inflamatória como a VHS ou a PCR. Existe o JADAS 71 que avalia 71 articulações, outro que analisa 27 (JADAS 27) e o JADAS 10
que seleciona apenas 10.
O número de articulações ativas consideradas no JADAS (71, 27 ou 10) somado ao valor de cada uma das outras três variáveis
que valem 10 pontos cada, oferece o valor de JADAS que poderá atingir pontuações de 101, 57 ou 40. Para que a velocidade de

39
hemossedimentação (VHS) ou da proteína C reativa (PCR) sejam pontuadas de 0 a 10, haverá necessidade de se normalizar os dados
destes exames.
Mais recentemente, foi verificado que a exclusão do critério laboratorial (VHS ou PCR) caracterizaria o JADAS clínico (ou
cJADAS), também permitindo uma boa avaliação da doença. Neste caso, a pontuação máxima alcançaria 91, 47 e 30 pontos,
dependendo do número de articulações analisadas. O cJADAS é mais simples, pois pode ser realizado no dia da consulta sem a
necessidade de aguardar o resultado dos exames laboratoriais (49).
O critério de doença inativa utilizando qualquer um dos JADAS deve mostrar um escore de 0 a 1. Um novo conceito, diferente
de doença inativa seria a baixa atividade de doença, aceitável em alguns pacientes. Neste caso, os valores do JADAS e JADAS clínico
poderiam ser um pouco maiores do que 1 (Quadro 2G) (50).

Quadro 2G - JADAS na avaliação de doença inativa

Doença Inativa Baixa Atividade de Doença

AIJ oligoarticular e AIJ poliarticular Oligoarticular – JADAS 27 ≤2
JADAS
JADAS 27 ≤1 Poliarticular – JADAS 27 ≤3,8
AIJ oligoarticular e AIJ poliarticular Oligoarticular – cJADAS 10 ≤1,5
JADAS clínico
cJADAS 10 ≤1 Poliarticular – cJADAS 10 ≤2,5

O cJADAS pode ser usado como um guia para indicar o MMCDb a cada avaliação trimestral: 3, 6 e 12 meses. Desta forma,
sugere-se que cJADAS > 5 na AIJ oligoarticular e, cJADAS > 7 na AIJ poliarticular, após três meses, assim como cJADAS > 3 na
AIJ oligoarticular e cJADAS > 4 na AIJ poliarticular, após 6 meses, podem receber a adição de biológico no tratamento, desde que o
paciente tenha cumprido corretamente o tratamento inicial com glicocorticoide por via intra-articular e usado o MTX em doses de 15
mg/m2 por via subcutânea (Quadro 2H). A introdução de valores de VHS no cJADAS não altera a decisão de introduzir ou não com
biológicos (49).

Quadro 2H - Indicação de início de MMCD biológico no tratamento da aij de acordo

com o JADAS clínico (cJADAS) em pacientes com AIJ oligoarticular e AIJ poliarticular

AIJ oligoarticular AIJ poliarticular

cJADAS após 3 meses >5 >7

cJADAS após 6 meses >3 >4

Conceitos e definições de doença inativa, remissão, baixa atividade da doença, falha terapêutica foram desenvolvidos e atualmente
são amplamente utilizados no tratamento da AIJ (52).

Os critérios de doença inativa e remissão, atualmente conhecidos como critérios Wallace (53, 54), consideram doença inativa
se houver ausência de artrite, de manifestações sistêmicas (febre, exantema, serosite, esplenomegalia, e linfadenopatia generalizada),
uveíte, VHS e PCR normais, rigidez matinal por menos 15 minutos e avaliação global do médico igual a zero (Quadro 2I). Se o
paciente mantiver a doença inativa pelos próximos seis meses, será classificado como Remissão com Medicamento (RCM). Após a
retirada de todos os medicamentos, e se permanecer 12 meses sem recidivas, será classificado como Remissão sem Medicamento
(RSM).

Quadro 2I - Critérios de Wallace

Nenhuma articulação com artrite

Ausência de: febre, exantema, serosite, esplenomegalia, linfonodomegalia generalizada atribuída a AIJ

Sem uveíte ativa

VHS e PCR com valores dentro dos limites normais e, se elevado, não ser atribuído a AIJ

Avaliação global do médico com o melhor escore possível

Duração de rigidez matinal por menos de 15 minutos

40
 Além dos critérios Wallace e JADAS, os alvos na AIJ sistêmica devem incluir avaliações específicas e em diferentes
intervalos de tempo. A curto prazo (7 dias), um alvo possível é a resolução da febre e melhora de 50% do valor da proteína C reativa;
a médio prazo (4 semanas), a melhora de 50% do número de articulações ativas e da avaliação global do médico e o escore máximo
do JADAS 10 igual ou inferior a 5,4; e a longo prazo (6 a 12 meses), doença clinicamente inativa e sem glicocorticoide (11).
Deve-se levar em consideração a condição epidemiológica do paciente e risco de tuberculose e preconizam-se testes
sorológicos para hepatites B e C e HIV no momento do diagnóstico.
Conforme descrito nos itens anteriores deste PCDT, as VHS e a PCR são utilizadas para avaliação de atividade de doença e
são úteis para avaliação de resposta terapêutica. Devem ser solicitadas antes do início do tratamento e após 4 a 12 semanas, conforme
a necessidade (48).
Para o monitoramento dos eventos adversos dos medicamentos, o hemograma e as dosagens de
aminotransferases/transaminases (AST/TGO e ALT/TGP) e creatinina devem ser procedidos no início do tratamento. Posteriormente,
esses exames poderão ser realizados a cada 4 a 12 semanas conforme especificado no Quadro 2J, em que se pode ver que outros
exames são preconizados conforme o medicamento. Antes do uso dos medicamentos, deve-se proceder à pesquisa de infecções ativas.

Quadro 2J - Monitoramento dos medicamentos usados no tratamento da AIJ

Medicamento Avaliação Conduta frente a alterações

- Hipersensibilidade: suspensão do medicamento.

Hemograma, creatinina, - Sangramento do trato gastrointestinal: suspensão do medicamento.
AINE AST/TGO, ALT/TGP e análise - Doença hepática e doença renal aguda ou crônica: suspensão do
de urina a cada 6 meses (48). medicamento.
- Terceiro trimestre da gestação: suspensão do medicamento.

Hemograma, creatinina, - Aumento de AST/TGO e ALT/TGP acima de duas vezes o limite

AST/TGO e ALT/TGP 4 ou 12 superior da normalidade: redução da dose ou suspensão temporária.
semanas quando há aumento - Aumentos de AST/TGO e ALT/TGP mantidos acima de 3 vezes do
MTX e Leflunomida
de dose e para pacientes em limite superior da normalidade, a despeito da diminuição da dose do
dose estável a cada 8 ou 12 medicamento: suspensão do medicamento.
semanas (48).

Hemograma, AST/TGO, -Reações de hipersensibilidade tais como exantema, úlceras orais e

ALT/TGP, creatinina no início síndrome de Stevens- Johnson: suspensão do tratamento
e a cada 1 a 2 semanas, durante - Aleitamento materno de recém-nascido: suspender o tratamento
Sulfassalazina incremento de dose e trimestral
em manutenção.
Imunoglobulinas a cada 6
meses

- Se aumento de creatinina em 30% reduzir dose de 25%-50%

- Se aumento de creatinina 50% considerar redução adicional da dose

Hemograma, creatinina, ou suspensão
Ciclosporina AST/TGO, ALT/TGP no
início e a cada 4 a 12 semanas. - Hipertensão arterial e aumento de creatinina sérica > 30% do nível
basal: reduzir a dose

- Não usar durante gravidez

Hemograma, AST/TGO, -Infecções ativas: suspensão do medicamento.

ALT/TGP e creatinina no - Doenças desmielinizantes: suspensão do medicamento.
Anti-TNF-
início e a cada 3 a 6 meses -Insuficiência cardíaca classe funcional III e IV: suspensão do
(48). medicamento.

Hemograma (cada 4 a 8 - Aumento de AST/TGO e ALT/TGP 1 a 3 vezes:

semanas nos primeiros 6 meses 1) Modificar dose de tocilizumabe se necessário
e posteriormente a cada 12 2) Diminuir dose 4mg/kg ou interromper infusão até que volte ao
semanas), AST/TGO e normal
ALT/TGP (cada 8 semanas nos 3) Reiniciar 4mg/kg ou 8mg/kg quando normal
Tocilizumabe (TCZ) primeiros 6 meses e 4) SC: passar semanas alternadas até normal e voltar semanal se
posteriormente a cada 12 necessário/adequado
semanas), colesterol total e - Aumento de AST/TGO e ALT/TGP 3 a 5 vezes:
frações e triglicerídeos (cada 8 1) Interromper a dose até < 3 x normal
semanas no início e 2) Quando atingir < 3 x normal, recomeçar 4mg/kg ou 8mg/kg
posteriormente a cada 6 meses) 3) Aumento persistente > 3 x normal, suspender TCZ

41
 Medicamento Avaliação Conduta frente a alterações

- Aumento de AST/TGO e ALT/TGP > 5 vezes:

Suspender TCZ
- Neutrófilo > 1000/mm3
Manter dose
- Neutrófilo 500-1000/mm3
1) Interromper TCZ
2) Quando > 1000, recomeçar 4mg/kg (se SC 162 mg a cada duas
semanas) e aumentar para 8mg/kg (se SC 162 mg semanal) quando
apropriado
- Neutrófilo <500/mm3
Suspender TCZ
- Plaquetas < 50.000 mm3
Suspender TCZ

Após seis meses de tratamento, é desejável que o alvo tenha sido alcançado e, ao final de um ano, o doente mantenha-se com
doença inativa. Na AIJ sistêmica, os alvos para controle das manifestações sistêmicas devem ser atingidos mais precocemente do que
as manifestações articulares (10). Para os pacientes que conseguem alcançar o estado de doença inativa, é desejável suspender os
medicamentos que podem trazer efeitos adversos. Contudo, não existem regras estabelecidas e há um alto grau de recidiva quando o
tratamento é suspenso. Em geral, as decisões de suspensão se baseiam no tempo de doença inativa, sendo preferível aguardar um
período de 12 meses nesta condição. Além disso, outros critérios considerados na suspensão são o subtipo de AIJ, evidência de
atividade em exame de imagem, toxicidade do medicamento, preferência da família, duração da doença e presença de sequelas (20).

Uveíte relacionada à AIJ

A avaliação oftalmológica de pacientes de alto risco é essencial, objetivando-se o diagnóstico e tratamento precoces, para
minimizar a inflamação intraocular e evitar as complicações que levam a perda definitiva da visão (26).

Avaliação oftalmológica (Adaptada de “British Society for Paediatric and Adolescent Rheumatology/Royal College of
Ophthalmology Guidelines for uveitis screening in JIA) (55):
Pacientes devem ser encaminhados logo no diagnóstico ou suspeita de AIJ; sendo que aqueles com sintomas oculares devem
ser avaliados na mesma semana.
Reavaliação oftalmológica deve ser realizada a cada duas semanas, desde o início da artrite, por um período de 6 meses;
depois a cada 3 a 4 meses, até completarem 11 anos de idade.
Após a interrupção do tratamento com imunossupressores, tais como MTX, o paciente deve ser submetido a uma avaliação
a cada dois meses por um período de seis meses.
Após alta da triagem, os pacientes devem receber orientação de automonitorização da visão, de cada olho separadamente,
uma vez por semana, ou manter o screening, se não tiver condições de avaliar independentemente sua visão. Devem também manter
controle oftalmológico anual.
Ressalta-se que as frequências de monitoramento sugeridas anteriormente podem ser modificadas de acordo com o estado
clínico do paciente e a avaliação médica.

9. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR

Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste Protocolo, a duração e a monitorização do
tratamento bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas e a adequação de uso dos medicamentos.
Doentes de artrite idiopática juvenil devem ser atendidos em serviços especializados, para seu adequado diagnóstico, inclusão
no protocolo de tratamento e acompanhamento. Preferentemente, que o tratamento seja orientado por reumatologista ou pediatra com
experiência em reumatologia.
A prescrição de medicamentos biológicos dependerá da disponibilidade dos medicamentos da Assistência Farmacêutica no
âmbito do SUS.
Verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) vigente em qual componente da Assistência
Farmacêutica se encontram os medicamentos preconizados neste Protocolo.

42
10. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE (TER)

É obrigatória a informação ao paciente ou ao seu responsável legal dos benefícios, potenciais riscos e efeitos adversos
relacionados ao uso de medicamentos preconizados neste Protocolo, levando-se em consideração as informações contidas no TER.

11. REFERÊNCIAS

1. Merino R dIJ, García-Consuegra J. Evaluation of revised International League of Associations for Rheumatology classification
criteria for juvenile idiopathic arthritis in Spanish children (Edmonton 2001). J Rheumatol. 2005;32(3):559-61.

2. Martini A RA, Avcin T, Beresford MW, Burgos-Vargas R, Cuttica R, Ilowite NT, Khubchandani R, Laxer RM, Lovell DJ, Petty
RE, Wallace CA, Wulffraat NM, Pistorio A, Ruperto N, Pediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO). Toward
New Classification Criteria for Juvenile Idiopathic Arthritis: First Steps, Pediatric Rheumatology International Trials Organization
International Consensus. J Rheumatol. 2019;46(2).

3. Petty RE LR, Lindsley CB, Wedderburn LR. . Textbook of Pediatric Rheumatology. Elsevier ae, editor2016.

4. Giancane G CA, Lanni S, Davi S, Schiappapietra B, Ravelli A. Juvenile Idiopathic Arthritis: Diagnosis and Treatment. Rheumatol
Ther. 2016;3(2):187-207.

5. Combe B LR, Daien CI, Hua C, Aletaha D, Álvaro-Gracia JM, Bakkers M, Brodin N, Burmester GR, Codreanu C, Conway R,
Dougados M, Emery P, Ferraccioli G, Fonseca J, Raza K, Silva-Hernández L, Smolen JS, Skingle D, Szekanecz Z, Kvien TK, van
der Helm-van Mil A, van Vollenhoven R. Annals of the Rheumatic Diseases 2016 update of the EULAR recommendations for the
management of early arthritis. Ann Reum Dis. 2017;76(6):948-59.

6. Yasin S SG. Systemic juvenile idiopathic arthritis and macrophage activation syndrome: update on pathogenesis and treatment.
Curr Opin Rheumatol. 2018;30(5):514-20.

7. Ravelli A MF, Davì S, Horne A, Bovis F, Pistorio A, Aricò M, Avcin T, Behrens EM, De Benedetti F, Filipovic L, Grom AA8
Henter JI, Ilowite NT, Jordan MB, Khubchandani R, Kitoh T, Lehmberg K, Lovell D, Miettunen P, Nichols KE, Ozen S, Pachlopnik
Schmid J, Ramanan AV, Russo R, Schneider R, Sterba G, Uziel Y, Wallace C, Wouters C, Wulffraat N, Demirkaya E, Brunner HI,
Martini A, Ruperto N, Cron RQ; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation; Childhood Arthritis and Rheumatology
Research Alliance; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group; Histiocyte Society. 2016 Classification Criteria for
Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against
Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative.
Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ). 2016;68(3):566-76.

8. Bracaglia C dGK, Pires Marafon D, Guilhot F, Ferlin W, Prencipe G, Caiello I, Davì S, Schulert G, Ravelli A, Grom AA, de Min
C, De Benedetti F. Elevated circulating levels of interferon-γ and interferon-γ-induced chemokines characterise patients with
macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheumat Dis. 2017;76(1):166.

9. Consolaro A NG, Lanni S, Solari N, Martini A, Ravelli A. Toward a treat-to-target approach in the management of juvenile
idiopathic arthritis. Clinical and experimental rheumatology. 2012;30(4 Suppl 73):S157-62.

10. Ravelli A CA, Horneff G, Laxer RM, Lovell DJ, Wulffraat NM, Akikusa JD, Al-MAyouf SM, Antón J, Avcin T, Berard RA,
Beresford MW, Burgos-Vargas R, Cimaz R, De Benedetti F, Demirkaya E, Foell D, Itoh Y, Lahdenne P, Morgan EM, Quartier P,
Ruperto N, Russo R, Saad-Magalhães C, Sawhey S, Scott C, Shenoi S, Swart JF, Uziel Y, Vastert Sj, Smolen JS. Treating juvenile
idiopathic arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Reum Dis. 2018;77(6):819-28.

11. Hinze CH HD, Lainka E, Haas JP, Speth F, Kallinich T, Rieber N, Hufnagel M, Jansson AF, Hedrich C, Winowski H, Berger T,
Foeldvari I, Ganser G, Hospach A, Huppertz HI, Mönkemöller K, Neudorf U, Weißbarth-Riedel E, Wittkowski H, Horneff G, Foell
D; PRO-KIND SJIA project collaborators. Practice and consensus-based strategies in diagnosing and managing systemic juvenile
idiopathic arthritis in Germany. Pediatric rheumatology online journal. 2018;16(1).

12. Stoll ML CR. Treatment of juvenile idiopathic arthritis: a revolution in care. Pediatric rheumatology online journal. 2014;12:13.

13. DeWitt EM KY, Beukelman T, Nigrovic PA, Onel K, Prahalad S, Schneider R, Stoll ML, Angeles-Han S, Milojevic D, Schikler
KN, Vehe RK, Weiss JE, Weiss P, Ilowite NT, Wallace CA; . Consensus treatment plans for new-onset systemic juvenile idiopathic
arthritis. Juvenile Idiopathic Arthritis Disease-specific Research Committee of Childhood Arthritis Rheumatology and Research
Alliance. Arthritis care & research. 2012;64(7):1001-10.

14. Ilowite NT1 SC FB, Grom A, Schanberg LE, Giannini EH, Wallace CA, Schneider R, Kenney K, Gottlieb B, Hashkes PJ, Imundo
L, Kimura Y, Lang B, Miller M, Milojevic D, O'Neil KM, Punaro M, Ruth N, Singer NG, Vehe RK, Verbsky J, Woodward A.
Algorithm development for corticosteroid management in systemic juvenile idiopathic arthritistrial using consensus methodology.
Pediatr Rheumatol. 2012;10(1):31.

15. Wallace CA GE, Spalding SJ, Hashkes PJ, O'Neil KM, Zeft AS, Szer IS, Ringold S, Brunner HI, Schanberg LE, Sundel RP,
Milojevic D, Punaro MG, Chira P, Gottlieb BS, Higgins GC, Ilowite NT, Kimura Y, Hamilton S, Johnson A, Huang B, Lovell DJ;
Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance. Trial of early aggressive therapy in polyarticular juvenile idiopathic
arthritis. Arthritis and rheumatism. 2012;64(6):2012-21.

43
16. Brasil. Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Departamento de Vigilância Epidemiológica, Manual de
recomendações para o controle da tuberculose no Brasil. Brasília: Ministério da Saúde, 2011. Disponívem em:
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/manual_recomendacoes_controle_tuberculose_br asil.pdf

17. Brasil. Ministério da Saúde. Calendário Nacional de Vacinação. Brasília: Ministério da Saúde, 2019. Disponível em:
http://www.saude.gov.br/saude-de-a-z/vacinacao/calendario-vacinacao.

18. Joost Swart GG GH, Bo Magnusson, Michael Hofer, Еkaterina Alexeeva, Violeta Panaviene, Brigitte Bader-Meunier, Jordi
Anton, Susan Nielsen, Fabrizio De Benedetti, Sylvia Kamphuis, Valda Staņēviča, Maria Tracahana, Laura Marinela Ailioaie, Elena
Tsitsami, Ariane Klein, Kirsten Minden, Ivan Foeldvari, Johannes Peter Haas, Jens Klotsche, Anna Carin Horne, Alessandro
Consolaro, Francesca Bovis, Francesca Bagnasco, Angela Pistorio, Alberto Martini, Nico Wulffraat, Nicolino Ruperto, for the
Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). BiKeR and the board of the Swedish Registry
Pharmacovigilance in juvenile idiopathic arthritis patients treated with biologic or synthetic drugs: combined data of more than 15,000
patients from Pharmachild and national registries. Arthritis research & therapy. 2018;20:285.

19. Papadopoulou C KM, Gonzalez-Fernandez MI, Bohm M, Nieto-Gonzalez JC, Pistorio A, Lanni S, Consolaro A, Martini A,
Ravelli A. Delineating the role of multiple intraarticular corticosteroid injections in the management of juvenile idiopathic arthritis in
the biologic era. Arthtritis Care Res (Hoboken). 2013;65(7):1112-20.

20. Giancane G AA, Rosina S, Tibaldi J, Consolaro A, Ravelli A. Recent therapeutic advances in juvenile idiopathic arthritis. Best
Pract Res Clin Rheumatol. 2017;31(4):476-87.

21. Aggarwal A MD. Enthesitis-related arthritis. Clinical rheumatology. 2015;34(11):1839-46.

22. Horneff G B-VR, Constantin T, Foeldvari I, Vojinovic J, Chasnyk VG, Dehoorne J, Panaviene V, Susic G, Stanevica V,
Kobusinska K, Zuber Z, Mouy R, Rumba-Rozenfelde I, Breda L, Dolezalova P, Job-Deslandre C, Wulffraat N, Alvarez D, Zang C,
Wajdula J, Woodworth D, Vlahos B, Martini A, Ruperto N; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO).
Efficacy and safety of open-label etanercept on extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis, enthesitis-related arthritis and
psoriatic arthritis: part 1 (week 12) of the CLIPPER study. Annals of the rheumatic diseases. 2014;73(6):1114-22.

23. Singh JA FD, Bharat A, Curtis JR, Kavanaugh AF, Kremer JM, Moreland LW, O'Dell J, Winthrop KL, Beukelman T, Bridges
SL Jr, Chatham WW, Paulus HE, Suarez-Almazor M, Bombardier C, Dougados M, Khanna D, King CM, Leong AL, Matteson EL,
Schousboe JT, Moynihan E, Kolba KS, Jain A, Volkmann ER, Agrawal H, Bae S, Mudano AS, Patkar NM, Saag KG. 2012 update
of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic
agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis care & research. 2012;64(5):625-39.

24. Silva JMF, Ladomenou F, Carpenter B, Chandra S, Sedlacek P, Formankova R, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation for severe, refractory juvenile idiopathic arthritis. Blood Advances. 2018;2(7):777-86.

25. Brinkman DM dKI, ten Cate R, van Rossum MA, Bekkering WP, Fasth A, van Tol MJ, Kuis W, Wulffraat NM, Vossen JM.
Autologous stem cell transplantation in children with severe progressive systemic or polyarticular juvenile idiopathic arthritis: long-
term follow-up of a prospective clinical trial. Arthritis and rheumatism. 2007;56(7):2410-21.

26. Sen ES DA, Ramanan AV. Uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Nature reviews Rheumatology. 2015;11(6):338-
48.

27. Heiligenhaus A MK, Tappeiner C, Baus H, Bertram B, Deuter C, Foeldvari I, Föll D, Frosch M, Ganser G2, Gaubitz M6, Gunther
A2, Heinz C3, Horneff G2, Huemer C2, Kopp I7, Lommatzsch C3, Lutz T2, Michels H2, Neß T3, Neudorf U2, Pleyer U3, Schneider
M6, Schulze-Koops H6, Thurau S3, Zierhut M3, Lehmann HW2. Update of the evidence based, interdisciplinary guideline for anti-
inflammatory treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2019;49(1):43-55.

28. A phase II trial of tocilizumab in anti TNF refractory patients with JIA associated uveitis (APTITUDE study) [Internet]: Biomed
Central; 2015 [Available from: http://www.isrctn.com/ISRCTN95363507.

29. Tappeiner C MM, Adán A, Anton J, Ramanan AV, Carreno E, Mackensen F, Kotaniemi K, de Boer JH, Bou R, de Vicuña CG,
Heiligenhaus A. Evidence for tocilizumab as a treatment option in refractory uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. J
Rheumatol. 2016;43(12).

30. Tsang AC RJ, Gottlieb C. Tocilizumab for severe chronic anterior uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis in a pediatric
patient. Ocul Immunol Inflamm. 2014;22(2):155-7.

31. Calvo-Río V S-GM, Calvo I, González-Fernández MI, López-Montesinos B, Mesquida M, Adán A, Hernández MV, Maíz O,
Atanes A, Bravo B, Modesto C, Díaz-Cordovés G, Palmou-Fontana N, Loricera J, González-Vela MC, Demetrio-Pablo R, Hernández
JL, González-Gay MA, Blanco R. Anti-interleukin- 6 receptor tocilizumab for severe juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis
refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: a multicenter study of twenty-five patients. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ).
2017;69(3):668-75.

32. Burmester GR R-RA, Cantagrel A, Hall S, Leszczynski P, Feldman D, Rangaraj MJ, Roane G, Ludivico C, Lu P, Rowell L, Bao
M, Mysler EF. A randomised, double-blind, parallelgroup study of the safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab versus
intravenous tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drugs in patients with moderate to severe
rheumatoid arthritis (SUMMACTA study). Annals of the rheumatic diseases. 2014;73(1):69-74.

44
33. ClinicalTrials.Gov. Long-term extension study to evaluate the safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in patients with
polyarticularcourse and systemic juvenile idiopathic arthritis Bethesda, MD: National Library of Medicine (US); 2017 [Available
from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02165345.

34. Brunner HI TN, Vega-Cornejo G, Louw I, Berman A, Calvo Penadés I, Antón J, Ávila-Zapata F, Cuttica R, Horneff G, Foeldvari
I, Keltsev V, Kingsbury DJ, Viola DO, Joos R, Lauwerys B, Paz Gastañaga ME, Rama ME, Wouters C, Bohnsack J, Breedt J,
Fischbach M, Lutz T, Minden K, Miraval T, Ally MMTM, Rubio-Pérez N, Solau Gervais E, van Zyl R, Li X, Nys M, Wong R,
Banerjee S, Lovell DJ, Martini A, Ruperto N; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and the Pediatric
Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG). Subcutaneous abatacept in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic
arthritis: results from a phase III open-label study Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ). 2018;70(7):1144-54.

35. Maggi L CR, Capone M, Santarlasci V, Rossi MC, Mazzoni A, Montaini G, Pagnini I, Giani T, Simonini G, Scaletti C, Liotta F,
Maggi E, Annunziato F, Cosmi L. Immunosuppressive Activity of Abatacept on Circulating T Helper Lymphocytes from Juvenile
Idiopathic Arthritis Patients. Int Arch Allergy Immunol. 2016;171(1):45-53.

36. Birolo C ZM, Arsenyeva S, Cimaz R, Miserocchi E, Dubko M, Deslandre CJ, Falcini F, Alessio M, La Torre F, Denisova E,
Martini G, Nikishina I, Zulian F. Comparable Efficacy of Abatacept Used as First-line or Second-line Biological Agent for Severe
Juvenile Idiopathic Arthritis-related Uveitis. J Rheumatol. 2016;43(11):2068-73.

37. Jabs DA NR, Rosenbaum JT; Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) Working Group. The Standardization of Uveitis
Nomenclature (SUN) Working Group. Standardization of Uveitis Nomenclature for Reporting Clinical Data. Am J Ophtalmol.
2005;140(3):509-16.

38. Angeles-Han ST RS, Beukelman T, Lovell D, Cuello CA, Becker ML, Colbert RA, Feldman BM, Holland GN, Ferguson PJ,
Gewanter H10, Guzman J, Horonjeff J, Nigrovic PA, Ombrello MJ, Passo MH, Stoll ML, Rabinovich CE, Sen HN, Schneider R,
Halyabar O, Hays K, Shah AA, Sullivan N, Szymanski AM, Turgunbaev M, Turner A, Reston J. 2019 American College of
Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Screening, Monitoring, and Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis-
Associated Uveitis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2019 Jun;71(6):703-16.

39. Bou R AA, Borrás F, Bravo B, Calvo I, De Inocencio J, Díaz J, Escudero J, Fonollosa A, de Vicuña CG, Hernández V, Merino
R, Peralta J, Rúa MJ, Tejada P, Antón J. Clinical management algorithm of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis:
interdisciplinary panel consensus. Rheumatology international. 2015;35(5):777-85.

40. Ruperto N MK, Gerloni V, Wulffraat N, de Oliveira SK, Falcini F, Dolezalova P, Alessio M, Burgos-Vargas R, Corona F, Vesely
R, Foster H, Davidson J, Zulian F, Asplin L, Baildam E, Consuegra JG, Ozdogan H, Saurenmann R, Joos R, Pistorio A, Woo P,
Martini A; Pediatric Rheumatology International Trials Organization. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an
intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of
methotrexate. ARTHRITIS & RHEUMATISM. 2004;50(7):2191-201.

41. Ravelli A MD, Viola S, Ruperto N, Pistorio A, Martini A. Efficacy of folinic acid in reducing methotrexate toxicity in juvenile
idiopathic arthritis. Clinical and experimental rheumatology. 1999;17(5):625-7.

42. Silverman E MR, Spiegel L, Jung LK, Saurenmann RK, Lahdenne P, Horneff G, Calvo I, Szer IS, Simpson K, Stewart JA, Strand
V; Leflunomide in Juvenile Theumatoid Arthritis (JRA) Investigator Group. Leflunomide or methotrexate for juvenile rheumatoid
arthritis. The New England journal of medicine. 2005;352(16):1655-66.

43. Silverman E SL, Hawkins D, Petty R, Goldsmith D, Schanberg L, Duffy C, Howard P, Strand V. Long-term open-label
preliminary study of the safety and efficacy of leflunomide in patients with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis
and rheumatism. 2005;52(2):554-62.

44. Brunner HI RN, Zuber Z, Keane C, Harari O, Kenwright A, Lu P, Cuttica R, Keltsev V, Xavier RM, Calvo I, Nikishina I, Rubio-
Pérez N, Alexeeva E, Chasnyk V, Horneff G, Opoka-Winiarska V, Quartier P, Silva CA, Silverman E, Spindler A, Baildam E, Gámir
ML, Martin A, Rietschel C, Siri D, Smolewska E, Lovell D, Martini A, De Benedetti F; Paediatric Rheumatology International Trials
Organisation PRINTO; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG). Efficacy and safety of tocilizumab in patients
with polyarticular-course juvenile arthritis: results from a phase 3, randomised, double-bling withdrawal trial. Annals of the rheumatic
diseases. 2015;74(6):1110-7.

45. De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, Kenwright A, Wright S, Calvo I, et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic
juvenile idiopathic arthritis. The New England journal of medicine. 2012;367(25):2385-95.

46. Skorpen CG HM, Tincani A. . The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during
pregnancy and lactation. . Annals of the rheumatic diseases. 2016;75:795-810.

47. Singh JA SK, Bridges SL et al. . 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis.
. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ). 2016;68:1-26.

48. Beukelman T PN, Saag KG et al. . 2011 American College of Rheumatology Recommendations for the Treatment of Juvenile
Idiopathic Arthritis: Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the Treatment of Arthritis and Systemic Features. .
Arthritis care & research. 2011;63:465-82

49. Swart JF PvDE, Wulffraat NM, de Rook S Clinical Juvenile Arthritis Disease Activity Score proves to be a useful tool in treat-
to-target therapy in juvenile idiopathic arthritis. BMJ. 2018;77(3):336-42.

45
50. Consolaro A RA. Defining criteria for disease activity states in juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford, England).
2016;55(4):595-6.

51. Consolaro A RN, Bazso A, Pistorio A, Magni-Manzoni S, Filocamo G, Malattia C, Viola S, Martini A, Ravelli A; Paediatric
Rheumatology International Trials Organisation. Development and validation of a composite disease activity score for juvenile
idiopathic arthritis. Arthritis Rheumat. 2009;61(5):658-66.

52. Shoop-Worrall SJW VS, Baildam E, Chieng A, Davidson J, Foster H, Ioannou Y, McErlane F, Wedderburn LR, Thomson W,
Hyrich KL. How common is clinically inactive disease in a prospective cohort of patients with juvenile idiopathic arthritis? The
importance of definition. Annals of the rheumatic diseases. 2017;76(8).

53. Wallace CA GE, Huang B, Itert L, Ruperto N; Childhood Arthritis Rheumatology Research Alliance; Pediatric Rheumatology
Collaborative Study Group; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation. American College of Rheumatology
provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis care & research.
2011;63(7):929-36.

54. Wallace CA RN, Giannini E; Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance; Pediatric Rheumatology International
Trials Organization; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Preliminary criteria for clinical remission for select
categories of juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2004;31(11):2290-4.

55. BSPAR R. Guidelines for screening for uveitis in juvenile idiopathic arthritis: The Royal College of Ophtalmologists; 2006
[Available from: https://www.rcophth.ac.uk/wp-content/uploads/2017/08/2006_PROF_046_JuvenileArthritis-updated-cr

46
 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

ABATACEPTE, ADALIMUMABE, CICLOSPORINA, ETANERCEPTE, INFLIXIMABE,

LEFLUNOMIDA, METILPREDNISOLONA, METOTREXATO, NAPROXENO, SULFASSALAZINA, E TOCILIZUMABE.

Eu, _________________________________________ (nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente
sobre benefícios, riscos, contraindicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso de naproxeno, sulfassalazina, metotrexato,
ciclosporina, leflunomida, metilprednisolona, adalimumabe, etanercepte, infliximabe, abatacepte e tocilizumabe, indicados para o
tratamento da artrite idiopática juvenil.

Os termos médicos foram explicados e todas as dúvidas foram esclarecidas pelo médico
______________________________________ (nome do médico que prescreve).

Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a
responsabilidade e os riscos pelos eventuais efeitos indesejáveis. Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o(s)
medicamento(s) que passo a receber pode(m) trazer os seguintes benefícios:

- prevenção das complicações da doença;

- controle da atividade da doença;

- melhora da capacidade de realizar atividades funcionais;

- melhora da qualidade de vida.

Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicações, potenciais efeitos colaterais e riscos:

- os riscos na gestação e na amamentação já são conhecidos; portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o médico;

- medicamentos classificados na gestação como categoria B (estudos em animais não mostraram anormalidades nos
descendentes, porém não há estudos em humanos; risco para o bebê muito improvável): infliximabe, etanercepte, adalimumabe e
sulfassalazina (no primeiro trimestre);

- medicamentos classificados na gestação como categoria C (estudos em animais mostraram anormalidades nos descendentes,
porém não há estudos em humanos; o risco para o bebê não pode ser descartado, mas um benefício potencial pode ser maior do que
os riscos): ciclosporina, metilprednisolona, abatacepte e tocilizumabe;

- medicamento classificado na gestação como categoria D (há evidências de riscos ao feto, mas um benefício potencial pode
ser maior do que os riscos) sulfassalazina (no terceiro trimestre);

- medicamentos classificados na gestação como categoria X (estudos em animais ou em humanos claramente mostraram risco
para o bebê que suplantam quaisquer potenciais benefícios, sendo contraindicados na gestação): leflunomida e metotrexato;

- efeitos adversos do naproxeno: dor abdominal, sede, constipação, diarreia, dispneia, náusea, estomatite, azia, sonolência,
vertigens, enxaqueca, tontura, erupções cutâneas, prurido, sudorese, ocorrência de distúrbios auditivos e visuais, palpitações, edemas,
dispepsia e púrpura;

- efeitos adversos da sulfassalazina: dores de cabeça, aumento da sensibilidade aos raios solares, alergias de pele graves,
dores abdominais, náusea, vômitos, perda de apetite, diarreia, hepatite, dificuldade para engolir, diminuição do número dos glóbulos
brancos no sangue, parada na produção de sangue pela medula óssea (anemia aplásica), anemia por destruição aumentada dos glóbulos
vermelhos do sangue (anemia hemolítica), diminuição do número de plaquetas no sangue, falta de ar associada a tosse e febre
(pneumonite intersticial), dores articulares, cansaço e reações alérgicas;

- efeitos adversos da ciclosporina: disfunção renal, tremores, aumento da quantidade de pelos no corpo, pressão alta,
hipertrofia gengival, aumento dos níveis de colesterol e triglicerídios, formigamentos, dor no peito, infarto do miocárdio, batimentos
rápidos do coração, convulsões, confusão, ansiedade, depressão, fraqueza, dores de cabeça, unhas e cabelos quebradiços, coceira,
espinhas, náusea, vômitos, perda de apetite, gastrite, úlcera péptica, soluços, inflamação na boca, dificuldade para engolir,
hemorragias, inflamação do pâncreas, prisão de ventre, desconforto abdominal, síndrome hemolítico-urêmica, diminuição das células
brancas do sangue, linfoma, calorões, hiperpotassemia, hipomagnesemia, hiperuricemia, toxicidade para os músculos, disfunção
respiratória, sensibilidade aumentada a temperatura e reações alérgicas, toxicidade renal e hepática e ginecomastia;

- efeitos adversos da metiprednisolona: retenção de líquidos, aumento da pressão arterial, problemas no coração, fraqueza
nos músculos, problema nos ossos (osteoporose), problemas de estômago (úlceras), inflamação do pâncreas (pancreatite), dificuldade
de cicatrização de feridas, pele fina e frágil, irregularidades na menstruação, e manifestação de diabetes melito;

- efeitos adversos do metotrexato: convulsões, encefalopatia, febre, calafrios, sonolência, queda de cabelo, espinhas,
furúnculos, alergias de pele leves a graves, sensibilidade à luz, alterações da pigmentação da pele e de mucosas, náusea, vômitos,
perda de apetite, inflamação da boca, úlceras de trato gastrointestinal, hepatite, cirrose e necrose hepática, diminuição das células
brancas do sangue e das plaquetas, insuficiência renal, fibrose pulmonar e diminuição das defesas imunológicas do organismo com
ocorrência de infecções;

47
 - efeitos adversos da leflunomida: pressão alta, dor no peito, palpitações, aumento do número de batimentos do coração,
vasculite, varizes, edema, infecções respiratórias, sangramento nasal, diarreia, hepatite, náusea, vômitos, perda de apetite, gastrite,
gastroenterite, dor abdominal, azia, gazes, ulcerações na boca, pedra na vesícula, prisão de ventre, desconforto abdominal,
sangramento nas fezes, candidíase oral, aumento das glândulas salivares, boca seca, alterações dentárias, distúrbios do paladar,
infecções do trato geniturinário, ansiedade, depressão, fraqueza, dores de cabeça, tonturas, febre, sonolência, distúrbios do sono,
formigamentos, alteração da cor e queda de cabelo, alergias de pele, coceira, pele seca, espinhas, hematomas, alterações das unhas,
alterações da cor da pele, úlceras de pele, hipopotassemia, diabetes melito, hiperlipidemia, hipertireoidismo, desordens menstruais,
dores pelo corpo, alteração da visão, anemia, infecções e alteração da voz;

- efeitos adversos de adalimumabe, etanercepte, infliximabe: reações no local da aplicação da injeção como dor e coceiras,
dor de cabeça, tosse, náusea, vômitos, febre, cansaço, alteração na pressão arterial; reações mais graves: infecções oportunísticas
fúngicas e bacterianas do trato respiratório superior, como faringite, rinite, laringite, tuberculose, histoplasmose, aspergilose e
nocardiose, podendo, em casos raros, ser fatal;

- efeitos adversos de abatacepte: reações no local da aplicação da injeção ou reações alérgicas durante ou após a infusão, dor
de cabeça, nasofaringite, enjoos e risco aumentado a uma variedade de infecções, como herpes-zóster, infecção urinária, gripe,
pneumonia, bronquite e infecção localizada. A tuberculose pode ser reativada ou iniciada com o uso do medicamento e aumento de
risco para alguns tipos de câncer (abatacepte);

- efeitos adversos do tocilizumabe: reações no local da aplicação da injeção e durante a infusão, alergias, coceira, urticária,
dor de cabeça, tonturas, aumento da pressão sanguínea, tosse, falta de ar, feridas na boca, aftas, dor abdominal e risco aumentado a
uma variedade de infecções, como infecções de vias aéreas superiores, celulite, herpes simples e herpes-zóster, alterações nos exames
laboratoriais (aumento das enzimas do fígado, bilirrubinas, aumento do colesterol e triglicerídios);

- alguns medicamentos biológicos aumentam o risco de tuberculose, devendo ser realizada antes do início do tratamento
pesquisa de infecção ativa ou de tuberculose latente, para tratamento apropriado;

- medicamentos contraindicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos fármacos ou aos componentes da fórmula;

- o risco de ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.

Estou ciente de que este(s) medicamento(s) somente pode(m) ser utilizado(s) por mim, comprometendo-me a devolvê-lo(s)
caso não queira ou não possa utilizá-lo(s) ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei a ser atendido(a) inclusive
em caso de desistir da usar o(s) medicamento(s).

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de informações relativas ao meu tratamento, desde
que assegurado o anonimato. ( ) Sim ( ) Não

Meu tratamento constará do(s) seguinte(s) medicamento(s):

( ) metilprednisolona
( ) abatacepte

( ) adalimumabe ( ) metotrexato

( ) ciclosporina ( ) naproxeno
( ) sulfassalazina
( ) etanercepte

( ) infliximabe ( ) tocilizumabe
( ) leflunomida

Local: Data:

Nome do paciente:

Cartão Nacional de Saúde:

Nome do responsável legal:

Documento de identificação do responsável legal:

Assinatura do paciente ou do responsável legal

Médico responsável: CRM: UF:

48
Assinatura e carimbo do médico Data:____________________

Nota 1: A prescrição de medicamentos biológicos dependerá da disponibilidade dos medicamentos da Assistência

Farmacêutica no âmbito do SUS.

Nota 2: Verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) vigente em qual componente da Assistência
Farmacêutica se encontram os medicamentos preconizados neste Protocolo.

Nota 3: A administração intravenosa de metilprednisolona é compatível com o procedimento 03.03.02.001-6 - Pulsoterapia

I (por aplicação), da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais do SUS.

Nota 4: A administração intra-articular de metilprednisolona é compatível com o procedimento 03.03.09.003-0 - Infiltração

de substâncias em cavidade sinovial, da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais do SUS.

49
 APÊNDICE 1
CLASSIFICAÇÃO DA ATIVIDADE DA DOENÇA, AVALIAÇÃO DA
CAPACIDADE FUNCIONAL E MONITORAMENTO DE EVENTOS ADVERSOS.

Quadro 1A - Classificação da atividade da doença

Índices compostos da
atividade de doença
(ICAD) Descrição
DAS-28: Disease Activity O DAS-28 é um ICAD calculado a partir de quatro variáveis: (1) número de articulações dolorosas
Score, 28 joints (0,49 a entre 28 pré-estabelecidas: interfalangianas proximais, metacarpofalangianas, punhos, cotovelos,
9,07). ombros e joelhos), (2) número de articulações edemaciadas entre 28 pré-estabelecidas
(interfalangianas proximais, metacarpofalangianas, punhos, cotovelos, ombros e joelhos), (3)
velocidade de hemossedimentação (VHS) ou velocidade de sedimentação globular VSG em mm/h
e (4) Escala visual analógica de saúde global segundo o paciente (EVAp: 0 a 100 mm). A fórmula
do DAS-28 é: 0,56 x raiz quadrada(dolorosas28) + 0,28 x raiz quadrada(edemaciadas28) + 0,70 x
ln (VHS) + 0,014 x EVAp.
SDAI: Simplified Disease O SDAI é um ICAD calculado a partir de cinco variáveis: (1) número de articulações dolorosas
Activity Score (0,1 a 86) entre 28 pré-estabelecidas (interfalangianas proximais, metacarpofalangianas, punhos, cotovelos,
ombros e joelhos), (2) número de articulações edemaciadas entre 28 pré-estabelecidas
(interfalangianas proximais, metacarpofalangianas, punhos, cotovelos, ombros e joelhos), (3)
proteína C reativa (PCR de 0,1 a 10 mg/dl), (4) Escala visual analógica de atividade de doença
segundo o paciente (EVAp: 0 a 10 cm) e (5) Escala visual analógica de atividade de doença segundo
o médico (EVAm: 0 a 10 cm). A fórmula do SDAI é: dolorosas28 + edemaciadas28 + PCR + EVAp
+ EVAm.
CDAI: Clinical Disease O CDAI é um ICAD calculado a partir de quatro variáveis: (1) número de articulações dolorosas
Activity Score (0 a 76) entre 28 pré-estabelecidas (interfalangianas proximais, metacarpofalangianas, punhos, cotovelos,
ombros e joelhos), (2) número de articulações edemaciadas entre 28 pré-estabelecidas
(interfalangianas proximais, metacarpofalangianas, punhos, cotovelos, ombros e joelhos), (3) Escala
visual analógica de atividade de doença segundo o paciente (EVAp: 0 a 10 cm) e (4) Escala Visual
Analógica de atividade de doença segundo o médico (EVAm: 0 a 10 cm). A fórmula do CDAI é:
dolorosas28 + edemaciadas28 + EVAp + EVAm.
Fonte: Secretaria de Atenção à Saúde, Ministério da Saúde. Portaria Conjunta nº 15/SAS e SCTIE, de 11 de dezembro de 2017
(revogada). Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Artrite Reumatoide.

Quadro 1B - Avaliação da capacidade funcional

Health Assessment Questionnaire (HAQ)
Sem Com alguma Com muita Incapaz de
dificuldade dificuldade dificuldade fazer
Nº Atividade (0 ponto) (1 ponto) (2 pontos) (3 pontos)
01 Vestir-se, inclusive amarrar os cordões dos seus
sapatos, abotoar as suas roupas?
02 Lavar a cabeça e os cabelos?
03 Levantar-se de uma maneira ereta de uma
cadeira de encosto reto e sem braços?
04 Deitar-se e levantar-se da cama?
05 Cortar um pedaço de carne?
06 Levar à boca um copo ou uma xícara cheia de
café, leite ou água?
07 Abrir um saco de leite comum?
08 Caminhar em lugares planos?
09 Subir cinco degraus?
10 Lavar o corpo inteiro e secá-lo após o banho?
11 Tomar um banho de chuveiro?
12 Sentar-se e levantar-se de um vaso sanitário?
13 Levantar os braços e pegar um objeto de mais
ou menos 2,5 quilos, que está posicionado um
pouco acima de sua cabeça?
14 Curvar-se para pegar as roupas no chão?
15 Segurar-se em pé no ônibus ou no metrô?
16 Abrir potes ou vidros de conserva que tenham
sido previamente abertos?
17 Abrir e fechar torneiras?
18 Fazer compras na redondeza onde mora?
19 Entrar e sair de um ônibus?
20 Realizar tarefas como usar a vassoura para
varrer e o rodo para puxar água?

50
 Quadro 1C - Avaliação dos escores do Health Assessment Questionnaire (HAQ):
média aritmética dos maiores escores de cada componente
Componentes Perguntas Maior escore
Componente 1 (vestir-se) Perguntas 1 e 2.
Componente 2 (levantar-se) Perguntas 3 e 4.
Componente 3 (alimentar-se) Perguntas 5, 6 e 7.
Componente 4 (caminhar) Perguntas 8 e 9.
Componente 5 (higiene pessoal) Perguntas 10, 11 e 12.
Componente 6 (alcançar objetos) Perguntas 13 e 14.
Componente 7 (apreender objetos) Perguntas 15, 16 e 17.
Componente 8 (outras atividades) Perguntas 18, 19 e 20.
Fonte: Secretaria de Atenção à Saúde, Ministério da Saúde. Portaria Conjunta nº 15/SAS e SCTIE, de 11 de dezembro de 2017
(revogada). Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Artrite Reumatoide.

Quadro 1D - Monitoramento de efeitos adversos no tratamento da Artrite Reumatoide

MEDICAMENTO AVALIAÇÃO CONDUTA FRENTE A ALTERAÇÕES

ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINEs)
Ibuprofeno e naproxeno. Hemograma, creatinina, – Anemia, leucopenia ou trombocitopenia novas ou mais acentuadas:
AST/ TGO e ALT/TGP: a reduzir a dose em 25% a 50%; interromper o uso do medicamento se
cada 1 a 3 meses. persistirem as alterações.
– Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 1 e 3 vezes o LSN: reduzir
a dose em 25% a 50%.
– Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 3 e 5 vezes o LSN:
suspender o uso do medicamento até AST/TGO e ALT/TGP entre 1
e 3 vezes o LSN e reiniciar com 50% da dose.
– Elevação de TGO/TGP acima de 5 vezes o LSN: interromper o uso
do medicamento.
Prednisona, succinato de Hemograma, creatinina, – Avaliar a redução da dose ou interromper o tratamento frente a taxas
metilprednisolona, glicemia: a cada 1 a 3 alteradas.
acetato de meses. Controle da pressão – Monitorar efeitos colaterais do uso de corticosteroides.
metilprednisolona, arterial
prednisolona.
MMCDs
Metotrexato Hemograma, creatinina, –Anemia, leucopenia ou trombocitopenia novas ou mais acentuadas:
AST/ TGO e ALT/TGP: a reduzir a dose em 25% a 50%; interromper o uso do medicamento se
cada 1 a 3 meses. persistirem as alterações.
– Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 1 e 3 vezes o LSN: reduzir
a dose em 25% a 50%.
– Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 3 e 5 vezes o LSN:
suspender o uso do medicamento até AST/TGO e ALT/TGP entre 1
e 3 vezes o LSN e reiniciar com 50% da dose.
– Elevação de AST/TGO e ALT/TGP acima de 5 vezes o LSN:
interromper o uso do medicamento.
– Depuração de creatinina endógena entre 10 e 50 ml/minuto:
administrar 50% da dose.
– Depuração de creatinina endógena abaixo de 10 ml/minuto: evitar
uso.
Sulfassalazina Hemograma, AST/TGO e – Anemia, leucopenia ou trombocitopenia novas ou mais acentuadas:
ALT/ TGP: a cada 1 a 3 reduzir a dose em 25% a 50%; interromper o uso do medicamento se
meses. persistirem as alterações.
– Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 1 e 3 vezes o LSN: reduzir
a dose em 25% a 50%.
– Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 3 e 5 vezes o LSN:
suspender o uso do medicamento até AST/TGO e ALT/TGP entre 1
e 3 vezes o LSN e reiniciar com 50% da dose.
– Elevação de TGO/TGP acima de 5 vezes o LSN: interromper o uso
do medicamento.
Leflunomida Hemograma, creatinina, – Anemia, leucopenia ou trombocitopenia novas ou mais acentuadas:
AST/ TGO e ALT/TGP: a reduzir a dose em 25% a 50%; interromper o uso do medicamento se
cada 1 a 3 meses. persistirem as alterações.
– Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 1 e 3 vezes o LSN: reduzir
a dose em 25% a 50%.
– Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 3 e 5 vezes o LSN:
suspender o uso do medicamento até AST/TGO e ALT/TGP entre 1
e 3 vezes o LSN e reiniciar com 50% da dose.
– Elevação de AST/TGO e ALT/TGP acima de 5 vezes o LSN:
interromper o uso do medicamento.

51
 MEDICAMENTO AVALIAÇÃO CONDUTA FRENTE A ALTERAÇÕES
– Depuração de creatinina endógena abaixo de 50 ml/minuto:
administrar 50% da dose ou suspender, em caso de toxicidade.
Antimaláricos Avaliação oftalmológica – Maculopatia por esses medicamentos: interromper o uso do
(cloroquina e inicial e anual após 5 anos medicamento.
hidroxicloroquina) (ou anualmente se houver – Anemia, leucopenia ou trombocitopenia novas ou mais acentuadas:
fatores de risco para reduzir a dose em 25% a 50%; interromper o uso do medicamento se
maculopatia, como persistirem as alterações.
insuficiências renal ou – Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 1 e 3 vezes o LSN: reduzir
hepática e doses a dose em 25% a 50%.
eventualmente usadas acima – Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 3 e 5 vezes o LSN:
da dose máxima, que não suspender o uso do medicamento até AST/TGO e ALT/TGP entre 1
devem ser usadas). e 3 vezes o LSN e reiniciar com 50% da dose.
Hemograma, AST/TGO e – Elevação de TGO/TGP acima de 5 vezes o LSN: interromper o uso
ALT/ TGP: a cada 1 a 3 do medicamento.
meses.
MMCDsae
Baricitinibe e Avaliação de tuberculose – Tratar tuberculose latente por no mínimo 1 mês antes do início do
upadacitinibe latente ou ativa antes do uso desses medicamentos.
início do tratamento – Anemia, leucopenia ou trombocitopenia novas ou mais acentuadas:
(anamnese, exame físico, reduzir a dose em 25% a 50%; interromper o uso do medicamento se
radiografia de tórax e teste persistirem as alterações.
tuberculínico). Hemograma, – Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 1 e 3 vezes o LSN: reduzir
AST/TGO e ALT/TGP: a a dose em 25% a 50%.
cada 1 a 3 meses. – Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 3 e 5 vezes o LSN:
suspender o uso do medicamento até TGO/TGP entre 1 e 3 vezes o
Avaliar os parâmetros LSN e reiniciar com 50% da dose.
lipídicos aproximadamente – Elevação de AST/TGO e ALT/TGP acima de 5 vezes o LSN:
12 semanas após o início da interromper o uso do medicamento.
terapia com baricitinibe. - Os pacientes com dislipidemia devem ser tratados de acordo com o
PCDT de Dislipidemia para a Prevenção de Eventos
Cardiovasculares e Pancreatite.

Tofacitinibe Avaliação de tuberculose – Tratar tuberculose latente por no mínimo 1 mês antes do início do
latente ou ativa antes do uso desses medicamentos.
início do tratamento – Anemia, leucopenia ou trombocitopenia novas ou mais acentuadas:
(anamnese, exame físico, reduzir a dose em 25% a 50%; interromper o uso do medicamento se
radiografia de tórax e teste persistirem as alterações.
tuberculínico). Hemograma, – Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 1 e 3 vezes o LSN: reduzir
AST/TGO e ALT/TGP: a a dose em 25% a 50%.
cada 1 a 3 meses. – Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 3 e 5 vezes o LSN:
suspender o uso do medicamento até TGO/TGP entre 1 e 3 vezes o
A avaliação dos LSN e reiniciar com 50% da dose.
parâmetros lipídicos devem – Elevação de AST/TGO e ALT/TGP acima de 5 vezes o LSN:
ser realizada interromper o uso do medicamento.
aproximadamente 4 a 8 - Os pacientes com dislipidemia devem ser tratados de acordo com o
semanas após o início da PCDT de Dislipidemia para a Prevenção de Eventos
terapia com tofacitinibe. Cardiovasculares e Pancreatite.

MMCDbio
Anti-TNF Avaliação de tuberculose – Tratar tuberculose latente por no mínimo 1 mês antes do início do
latente ou ativa antes do uso desses medicamentos.
início do tratamento – Anemia, leucopenia ou trombocitopenia novas ou mais acentuadas:
(anamnese, exame físico, reduzir a dose em 25% a 50%; interromper o uso do medicamento se
radiografia de tórax e teste persistirem as alterações.
tuberculínico). Hemograma, – Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 1 e 3 vezes o LSN: reduzir
AST/TGO e ALT/ TGP: a a dose em 25% a 50%.
cada 1 a 3 meses. – Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 3 e 5 vezes o LSN:
suspender o uso do medicamento até TGO/TGP entre 1 e 3 vezes o
LSN e reiniciar com 50% da dose.
–Elevação de AST/TGO e ALT/TGP acima de 5 vezes o LSN:
interromper o uso do medicamento.
Abatacepte Avaliação de tuberculose –Tratar tuberculose latente por no mínimo 1 mês antes do início do
latente ou ativa antes do uso desse medicamento.
início do tratamento – Anemia, leucopenia ou trombocitopenia novas ou mais acentuadas:
(anamnese, exame físico, reduzir a dose em 25% a 50%; interromper o uso do medicamento se
radiografia de tórax e teste persistirem as alterações.
tuberculínico). Hemograma, – Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 1 e 3 vezes o LSN: reduzir
AST/TGO e ALT/TGP: a a dose em 25% a 50%.
cada 1 a 3 meses. – Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 3 e 5 vezes o LSN:
suspender o uso do medicamento até AST/TGO e ALT/TGP entre 1
e 3 vezes o LSN e reiniciar com 50% da dose.
– Elevação de AST/TGO e ALT/TGP acima de 5 vezes o LSN:
interromper o uso do medicamento.

52
 MEDICAMENTO AVALIAÇÃO CONDUTA FRENTE A ALTERAÇÕES
Rituximabe Avaliação de tuberculose – Tratar tuberculose latente por no mínimo 1 mês antes do início do
latente ou ativa antes do uso desse medicamento.
início do tratamento – Anemia, leucopenia ou trombocitopenia novas ou mais acentuadas:
(anamnese, exame físico, reduzir a dose em 25% a 50%; interromper o uso do medicamento se
radiografia de tórax e teste persistirem as alterações.
tuberculínico). Hemograma, – Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 1 e 3 vezes o LSN: reduzir
AST/TGO e ALT/TGP: a a dose em 25% a 50%.
cada 1 a 3 meses. – Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 3 e 5 vezes o LSN:
suspender o uso do medicamento até AST/TGO e ALT/TGP entre 1
e 3 vezes o LSN e reiniciar com 50% da dose.
– Elevação de TGO/TGP acima de 5 vezes o LSN: interromper o uso
do medicamento
Tocilizumabe Avaliação de tuberculose – Tratar tuberculose latente por no mínimo 1 mês antes do início do
latente ou ativa antes do uso desse medicamento.
início do tratamento – Neutrófilos entre 500 e 1.000/mm3: suspender o uso do
(anamnese, exame físico, medicamento até neutrófilos acima de 1.000/mm3 e reiniciar com
radiografia de tórax e teste 4 mg/kg.
tuberculínico). Hemograma, – Neutrófilos abaixo de 500/mm3: interromper o uso do medicamento.
AST/TGO e ALT/TGP: a – Plaquetas entre 50.000 e 100.000/mm3: suspender o uso do
cada 1 a 3 meses. Colesterol medicamento até plaquetas acima de 100.000/mm3 e reiniciar com
total, HDL, LDL, 4 mg/kg.
triglicerídeos: a cada 6 a – Plaquetas abaixo de 50.000/mm3: interromper o uso do
12 meses. medicamento.
Em pacientes tratados com – Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 1 e 3 vezes o LSN: reduzir
tocilizumabe, os níveis de a dose para 4 mg/kg.
lipídios devem ser – Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 3 e 5 vezes o LSN:
monitorados de quatro a oito suspender o uso do medicamento até AST/TGO e ALT/TGP entre 1
Semanas após o início do e 3 vezes o LSN e reiniciar com 4 mg/kg.
tratamento com – Elevação de AST/TGO e ALT/TGP acima de 5 vezes o LSN:
tocilizumabe. interromper o uso do medicamento.
– Elevações de colesterol total, HDL, LDL ou triglicerídeos: seguir o
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de Dislipidemia, do
Ministério da Saúde.
– Os pacientes com dislipidemia devem ser tratados de acordo com o
PCDT de Dislipidemia para a Prevenção de Eventos
Cardiovasculares e Pancreatite.
ALT/TGP, alaninoaminotransferase/transaminase glutâmico-pirúvica (AST/TGO), aspartatoaminotransferase/transaminase
glutâmicooxalacética (ALT/TGP); HDL, lipoproteína de densidade alta; LDL, lipoproteína de densidade baixa; LSN, limite superior
da normalidade; MMCD, medicamentos modificadores do curso de doença.

Fonte: Secretaria de Atenção à Saúde, Ministério da Saúde. Portaria Conjunta nº 15/SAS e SCTIE, de 11 de dezembro de 2017
(revogada). Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Artrite Reumatoide.

53
 APÊNDICE 2

ATUALIZAÇÃO DO PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DA

ARTRITE REUMATOIDE APÓS INCORPORAÇÃO DO UPADACITINIBE NO SUS - versão 2021

O objetivo da atualização do PCDT foi a disponibilização de novo tratamento no SUS, upadacitinibe (Rinvoq®), o qual não
constava no momento de elaboração da versão anterior do PCDT de AR (PORTARIA CONJUNTA Nº 14, DE 31 DE AGOSTO DE
2020), Relatório de Recomendação nº 551 - PCDT - Artrite Reumatoide – Agosto de 2020, da Comissão Nacional de Incorporação
de Tecnologias no SUS (Conitec).
A decisão da Conitec conforme Relatório nº 592 – Upadacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite
reumatoide ativa moderada a grave (PORTARIA SCTIE/MS Nº 4, DE 19 DE FEVEREIRO DE 2021), relacionada à avaliação do
upadacitinibe, foi: “recomendar o upadacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave
que não responderam adequadamente ou que foram intolerantes a um ou mais medicamentos modificadores do curso da doença
(DMARD)”.

Processo de atualização do PCDT:

Não houve atualização das questões números 1 a 17, e 22 a 25 do documento de trabalho publicado no Relatório nº 460 -
PCDT da Artrite Reumatoide.
Houve atualizações nas questões do documento acima citado, das questões números 18, 19, 20 e 21, que se referia ao uso do
medicamento tofacitinibe:
 Nesse caso, foi substituída, nas questões 18 a 21, a intervenção “Tofacitinibe” por MMCDsae (medicamentos
modificadores do curso da doença sintéticos alvo-específico), que compreende o tofacitinibe, baricitinibe e upadacitinibe.
 A premissa considerada foi que o upadacitinibe consiste em alternativa ao tofacitinibe e bacitinibe para o tratamento de
pacientes com artrite reumatoide, assim como estabelecido no Relatório de Recomendação no 592.
 Foi utilizada a síntese de evidência realizada para upadacitinibe de acordo com o apresentado no Relatório de
Recomendação da Conitec n0 592 - Upadacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa moderada a
grave.
 Não foi atualizada busca complementar para tofacitinibe, haja vista que há desconhecimento de evidências recentes que
possam modificar força ou direção da recomendação frente ao apresentado na versão anterior do Relatório nº 551 - PCDT - Artrite
Reumatoide – Agosto de 2020.
 Não houve painel de diretrizes, sendo realizada a atualização pela Coordenação de Protocolos Clínicos e Diretrizes
Terapêuticas do PCDT de AR, conforme decisão da Plenária frente ao uso do upadacitinibe, sendo revisadas as recomendações
internamente pelo comitê gestor.

Questões:

Questão Recomendação

QUESTÃO 18: DEVEMOS UTILIZAR Recomendação 18: Utilizar MMCDsae + MTX ao invés de MMCDbio
MMCDsae + MTX AO INVÉS DE OUTRO antiTNF + MTX em pacientes com AR estabelecida de moderada ou alta
MMCDbio anti-TNF + MTX EM PACIENTES atividade da doença, que falharam à terapia aos múltiplos MMCDbio anti-
COM ARTRITE REUMATOIDE TNF (qualidade de evidência moderada, recomendação fraca).
ESTABELECIDA DE MODERADA OU ALTA
ATIVIDADE DA DOENÇA, QUE FALHARAM
À TERAPIA AOS MÚLTIPLOS MMCDbio
anti-TNF?

QUESTÃO 19: DEVEMOS UTILIZAR Recomendação 19: Utilizar MMCDsae em vez de MMCDbio anti-TNF
MMCDsae AO INVÉS DE OUTRO em pacientes com AR estabelecida de moderada ou alta atividade da
MMCDbioantiTNF EM PACIENTES COM

54
 ARTRITE REUMATOIDE ESTABELECIDA doença, que falharam à terapia aos múltiplos MMCDbio anti-TNF
DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA (qualidade de evidência moderada, recomendação fraca).
DOENÇA, QUE FALHARAM À TERAPIA
AOS MÚLTIPLOS MMCDbio anti-TNF?

QUESTÃO 20: DEVEMOS UTILIZAR Recomendação 20: Utilizar MMCDsae + MTX ao invés de
MMCDsae + MTX AO INVÉS DE OUTRO MMCDbioantiTNF + MTX em pacientes com AR estabelecida de
MMCDbio anti-TNF + MTX EM PACIENTES moderada ou alta atividade da doença, que falharam à terapia aos
COM ARTRITE REUMATOIDE MMCDbio anti-TNF e MMCDbio não anti-TNF (qualidade de evidência
ESTABELECIDA DE MODERADA OU ALTA moderada, recomendação fraca).
ATIVIDADE DA DOENÇA, QUE FALHARAM
À TERAPIA AOS MMCDbio anti-TNF E
MMCDbio não anti-TNF?

QUESTÃO 21: DEVEMOS UTILIZAR Recomendação 21: Utilizar MMCDsae em vez de MMCDbio anti-TNF
MMCDsae AO INVÉS DE OUTRO em pacientes com AR estabelecida de moderada ou alta atividade da
MMCDbioantiTNF EM PACIENTES COM doença, que falharam à terapia aos MMCDbio anti-TNF e MMCDbio não
ARTRITE REUMATOIDE ESTABELECIDA anti-TNF (qualidade de evidência moderada, recomendação fraca).
DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA
DOENÇA, QUE FALHARAM À TERAPIA
AOS MMCDbio anti-TNF e MMCDbio não anti-
TNF?

Resumo da evidência adicional identificada (comum às questões 18 a 21 para o uso de baricitinibe): a evidência clínica de
eficácia e segurança do upadacitinibe para pacientes com AR ativa moderada a grave é baseada em um ensaio clínico randomizado
duplo cego, com acompanhamento por até 48 semanas e de oito revisões sistemáticas com meta-análise, conforme apresentado no
Anexo 2 do Relatório de Recomendação da Conitec nº 592 - Upadacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite
reumatoide ativa moderada a grave.

No estudo clínico, tanto em comparação ao placebo + MMCDs como comparado ao adalimumabe +MMCDs, upadacitinibe
trouxe melhoras significativas na incapacidade física mensurada pelo HAQ-DI, na dor, na fadiga, na rigidez matinal e na qualidade
de vida mensurada pelo SF-36. Observou-se também que o upadacitinibe inibe a progressão radiográfica de forma significativa em
relação ao placebo e de forma semelhante ao efeito de adalimumabe vs. placebo, apontando que é igualmente capaz de limitar o dano
estrutural decorrente da progressão da AR. Nas revisões sistemáticas com meta-análise, foi possível observar tendências semelhantes
relacionada à remissão clínica, tendo o upadacitinibe maior taxa de remissão, mesmo que não seja significativa em relação ao
tofacitinibe e baricitinibe (2 e 4mg), comparações entre o adalimumabe e os inibidores da JAK apresentaram resultados favoráveis
para o upadacitinibe em relação a ACR20, ACR50, ACR70, em especial a ACR 50 e 70 e valores de SUCRA, quando comparado a
baricitinibe. Com relação a eventos adversos, as revisões sistemáticas com meta-análise não demonstram superioridade significativa
quando comparados aos outros inibidores da JAK.

Considerações terapêuticas adicionais: O upadacitinibe demonstrou eficácia no tratamento de AR e, assim como baricitinibe e
tofacitinibe, possui tratamento de menor custo comparado aos MMCDbio disponíveis no PCDT para Artrite Reumatoide. Portanto,
no upadacitinibe é recomendado para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave que não
responderam adequadamente ou que foram intolerantes a um ou mais medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD).

Avaliação da Subcomissão Técnica de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas

A proposta de atualização do PCDT da Artrite Reumatoide foi apresentada à 89º Reunião da Subcomissão Técnica de PCDT,
realizada em maio de 2021. A reunião teve a presença de representantes do Departamento de Gestão, Incorporação e Inovação de
Tecnologias emSaúde (DGITIS/SCTIE), Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/SCTIE), Departamento de Assistência
Farmacêutica e Insumos Estratégicos (DAF/SCTIE), Secretaria de Vigilância em Saúde (SVS) e Secretaria de Atenção Especializada
à Saúde (SAES). Após a subcomissão, os ajustes necessários foram realizados e, em seguida, a proposta foi apresentada aos membros
do Plenário da Conitec à sua 98ª Reunião Ordinária, os quais recomendaram favoravelmente ao texto.

55
 APÊNDICE 3

ATUALIZAÇÃO DO PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DA

ARTRITE REUMATOIDE APÓS INCORPORAÇÃO DO BARACITINIBE NO SUS - versão 2020

O objetivo da atualização do PCDT foi a disponibilização de novo tratamento no SUS, baricitinibe (Olumiant®), o qual não
constava no momento de elaboração da versão anterior do PCDT de AR (PORTARIA CONJUNTA Nº 16, DE 05 DE NOVEMBRO
DE 2019), Relatório de Recomendaçãonº 460 - PCDT - Artrite Reumatoide – Junho de 2019, da Comissão Nacional de Incorporação
de Tecnologias no SUS (Conitec).
A decisão da Conitec conforme relatório de Relatório nº 510 - Baricitinibe para pacientes com Artrite Reumatoide ativa,
moderada a grave (PORTARIA Nº 8, DE 10 DE MARÇO DE 2020), relacionada à avaliação do baricitinibe, foi: “recomendar a
incorporação no SUS do baricitinibe (Olumiant®) para o tratamento de pacientes com artrite reumatoide estabelecida, moderada ou
grave, com resposta insuficiente ou toxicidade (intolerância, hipersensibilidade ou outro evento
adverso) de um ou mais medicamentos modificadores do curso da doença não biológicos e biológicos, condicionada a
reavaliação do conjunto de medicamentos disponíveis nas mesmas etapas de tratamento com base em avaliação econômica”.

Processo de atualização do PCDT:

Não houve atualização das questões números 1 a 17, e 22 a 25 do documento de trabalho publicado no Relatório nº 460 -
PCDT - Artrite Reumatoide.
Houve atualizações nas questões do documento acima citado, das questões números 18, 19, 20 e 21, que se referia ao uso do
medicamento tofacitinibe:
 Nesse caso, foi substituída, nas questões 18 a 21, a intervenção “Tofacitinibe” por MMCDsae (medicamentos
modificadores do curso da doença sintéticos alvo-específico), que compreende tanto o tofacitinibe quanto o baricitinibe.
 A premissa considerada foi que o baricitinibe consiste em alternativa ao tofacitinibe para o tratamento de pacientes com
artrite reumatoide, assim como estabelecido no relatório de recomendação no 510.
 Foi utilizada a síntese de evidência realizada para baricitinibe de acordo com o apresentado no relatório de recomendação
da Conitec n0 510 - Baricitinibe para pacientes com Artrite Reumatoide ativa, moderada a grave.
 Não foi atualizada busca complementar para tofacitinibe, haja vista que há desconhecimento de evidências recentes que
possam modificar força ou direção da recomendação frente ao apresentado na versão anterior do Relatório nº 460 - PCDT - Artrite
Reumatoide – Junho de 2019.
 Não houve painel de diretrizes, sendo realizada a atualização pela Coordenação de Protocolos Clínicos e Diretrizes
Terapêuticas do PCDT de AR, conforme decisão da Plenária frente ao uso do baricitinibe, sendo revisadas as recomendações
internamente pelo comitê gestor e com a colaboração de alguns participantes do Grupo Elaborador. Houve mudança no nível de
evidência, mas não na direção ou força da recomendação.

Questões:

Questão Recomendação

QUESTÃO 18: DEVEMOS UTILIZAR Recomendação 18: Utilizar MMCDsae + MTX ao invés de MMCDbio
MMCDsae + MTX AO INVÉS DE OUTRO antiTNF + MTX em pacientes com AR estabelecida de moderada ou alta
MMCDbio anti-TNF + MTX EM PACIENTES atividade da doença, que falharam à terapia aos múltiplos MMCDbio anti-
COM ARTRITE REUMATOIDE TNF (qualidade de evidência moderada, recomendação fraca).
ESTABELECIDA DE MODERADA OU ALTA
ATIVIDADE DA DOENÇA, QUE FALHARAM
À TERAPIA AOS MÚLTIPLOS MMCDbio
anti-TNF?

QUESTÃO 19: DEVEMOS UTILIZAR Recomendação 19: Utilizar MMCDsae em vez de MMCDbio anti-TNF
MMCDsae AO INVÉS DE OUTRO em pacientes com AR estabelecida de moderada ou alta atividade da
MMCDbioantiTNF EM PACIENTES COM

56
 ARTRITE REUMATOIDE ESTABELECIDA doença, que falharam à terapia aos múltiplos MMCDbio anti-TNF
DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA (qualidade de evidência moderada, recomendação fraca).
DOENÇA, QUE FALHARAM À TERAPIA
AOS MÚLTIPLOS MMCDbio anti-TNF?

QUESTÃO 20: DEVEMOS UTILIZAR Recomendação 20: Utilizar MMCDsae + MTX ao invés de
MMCDsae + MTX AO INVÉS DE OUTRO MMCDbioantiTNF + MTX em pacientes com AR estabelecida de
MMCDbio anti-TNF + MTX EM PACIENTES moderada ou alta atividade da doença, que falharam à terapia aos
COM ARTRITE REUMATOIDE MMCDbio anti-TNF e MMCDbio não anti-TNF (qualidade de evidência
ESTABELECIDA DE MODERADA OU ALTA moderada, recomendação fraca).
ATIVIDADE DA DOENÇA, QUE FALHARAM
À TERAPIA AOS MMCDbio anti-TNF E
MMCDbio não anti-TNF?

QUESTÃO 21: DEVEMOS UTILIZAR Recomendação 21: Utilizar MMCDsae em vez de MMCDbio anti-TNF
MMCDsae AO INVÉS DE OUTRO em pacientes com AR estabelecida de moderada ou alta atividade da
MMCDbioantiTNF EM PACIENTES COM doença, que falharam à terapia aos MMCDbio anti-TNF e MMCDbio não
ARTRITE REUMATOIDE ESTABELECIDA anti-TNF (qualidade de evidência moderada, recomendação fraca).
DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA
DOENÇA, QUE FALHARAM À TERAPIA
AOS MMCDbio anti-TNF e MMCDbio não anti-
TNF?

Resumo da evidência adicional identificada (comum às questões 18 a 21 para o uso de baricitinibe): um ensaio clínico
randomizado avaliando 817 pacientes comparou baricitinibe ao adalimumabe em pacientes com AR estabelecida ou grave, com falha
a metotrexato, obtendo melhora não estatisticamente significativa em relação à resposta ao ACR50 (48,9% vs. 42,1%; RR 1,16; IC95%
0,99 a 1,35), e melhora estatisticamente significativa em dor (-5,1; IC 95% -1,33 a -8,87; VAS de 0 a 100) e avaliação global para o
paciente (-4,6; IC 95% -1,09 a -8,11; VAS de 0 a 100), mas de magnitude pequena e significância clínica incerta. A incidência de
eventos adversos graves foi maior com a baricitinibe (7,8% vs. 3,9%; RR 2,49; IC95% 1,35 a 4,59). Em meta-análise de comparação
indireta, o baricitinibe performou de forma semelhante ao tofacitinibe em relação à resposta no ACR20 (OR 1,21; ICr 95% 0,75 -
2,02) e em relação à incidência de eventos adversos (OR 0,71; ICr 95% 0,30 - 1,84).

Considerações terapêuticas adicionais: o baricitinibe parece ser uma alternativa válida ao tofacitinibe em pacientes com AR
moderada a grave, com falha a MMCDbio. Mostrou benefício semelhante a MMCDbio em segunda linha terapêutica, contudo devido
a considerações relacionadas a maior incidência de eventos adversos e maiores incertezas em relação ao efeito em longo prazo, assim
como o tofacitinibe, deve ser considerado preferencialmente como terceira linha terapêutica, após falha a MMCDbio. Contudo, como
consiste em medicamentos orais, podem ser considerados como segunda linha terapêutica naqueles pacientes que houver necessidade
dessa forma de administração (por exemplo, dificuldades na administração ou armazenamento de MMCDbio).

57
 APÊNDICE 4
METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LITERATURA - versão 2019
ARTRITE REUMATOIDE

1. APRESENTAÇÃO
O presente Apêndice consiste no documento de trabalho do grupo elaborador do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas
(PCDT) da Artrite Reumatoide (AR), contendo a descrição da metodologia de busca de evidências científicas, as recomendações e
seus julgamentos (fundamentos para a tomada de decisão).
O presente documento de trabalho teve como objetivo embasar o texto do PCDT, aumentar a sua transparência e prover
considerações adicionais para profissionais da saúde, gestores e demais potenciais interessados.

2. EQUIPE DE ELABORAÇÃO E PARTES INTERESSADAS

A elaboração deste PCDT deu-se sob a coordenação da Subcomissão de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas da
Conitec, ligada ao Departamento de Gestão de Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde (DGITIS/SCTIE/MS), com a
colaboração do Hospital Moinhos de Vento, de Porto Alegre/RS, no âmbito do Programa de Apoio ao Desenvolvimento Institucional
do SUS (PROADI-SUS).

A reunião presencial para definição do escopo do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêutica (PCDT) foi conduzida por essa
Subcomissão, com a presença de seus membros e do Grupo Elaborador. Todos os participantes preencheram o formulário de
Declaração de Conflitos de Interesse, que foram enviados ao Ministério da Saúde como parte dos resultados.
Este PCDT contou com a participação de especialistas de diversas universidades, hospitais e da Sociedade Brasileira de
Reumatologia e técnicos do do Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos da Secretaria de Ciência,
Tecnologia e Insumos Estratégico do Ministério da Saúde (DAF/SCTIE/MS), além de metodologistas do Hospital Moinhos de Vento.
O grupo elaborador deste PCDT foi composto por um painel de especialistas sob a coordenação do DGITIS/SCTIE/MS. O
painel incluiu médicos especialistas em AR e representantes do Ministério da Saúde e dos pacientes. O grupo coordenador foi
composto por metodologistas e contou com consultores da American University of Beirute que participaram da elaboração das
diretrizes do American College of Rheumatology (ACR).

3. PÚBLICO-ALVO, CENÁRIO E POPULAÇÃO-ALVO

O PCDT tem como público-alvo os profissionais da saúde envolvidos no atendimento de pacientes adultos com AR, em
especial, médicos reumatologistas, médicos internistas e médicos de família e de comunidade que atuem na atenção primária e no
atendimento especializado ambulatorial do Sistema Único de Saúde (SUS). Os doentes de AR, seja em forma de início recente ou
estabelecida, independentemente da atividade da doença, são a população-alvo destas recomendações. Não foram feitas considerações
específicas para subgrupos de interesse (por exemplo, populações especiais como pacientes com insuficiência cardíaca, hepatite B e
C, neoplasias e infecções graves), contudo as considerações aqui contidas são aplicáveis em linhas gerais a esses subgrupos. O presente
documento não avalia intervenções não medicamentosas e vacinação.

4. METODOLOGIA PARA ELABORAÇÃO DO PCDT DA ARTRITE REUMATOIDE

A elaboração deste PCDT seguiu o processo preconizado pelo Manual de Desenvolvimento de Diretrizes da Organização
Mundial da Saúde1 e pelas Diretrizes Metodológicas para Elaboração de Diretrizes Clínicas do Ministério da Saúde2. O PCDT foi
desenvolvido com base na metodologia GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), seguindo
os passos descritos no GIN-McMaster Guideline Development Checklist)3.

Foi usada a metodologia GRADE-ADOLOPMENT4 para adaptar as diretrizes para tratamento de AR elaborada pelo ACR5.
Foram abordadas questões relacionadas ao tratamento medicamentoso de artrite reumatoide de início recente e estabelecida.
Foram discutidas 24 questões clínicas. Os desfechos de interesse foram: atividade e progressão da doença, qualidade de vida,
incapacidade funcional, efeitos adversos gastrointestinais, efeitos adversos graves, infecções graves e hepatotoxicidade. Os
componentes das questões clínicas estão sumarizados no Quadro 4A.

58
 Quadro 4A - População, intervenções, comparadores e desfechos de interesse (PICO)

Participantes/população
• Adultos (> 18 anos) atendendo aos critérios de classificação da AR da ACR.
• Pacientes com AR de início recente (sintomas <6 meses) e AR estabelecida (sintomas ≥ 6 meses).
Intervenção(ões), exposição(ões)
• Uso dos seguintes medicamentos:
– Medicamentos modificadores do curso da doença (MMCDs): metotrexato, hidroxicloroquina, sulfassalazina,
leflunomida
– MMCD biológicos anti-TNF: adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte, golimumabe, Infliximabe.
– MMCD biológicos não anti-TNF: rituximabe (anti-CD20), tocilizumabe (anti-IL6), abatacepte (anti-CTL4Ig).
– MMCD sintético alvo-específico:tofacitinibe
– Glicocorticoides: prednisona, prednisolona
Comparador(es), controle(s)
• Tratamento com os medicamentos acima.
Desfecho(s)
• Escore da atividade de doença (DAS);
• Melhora da resposta aos critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR) 20, 50 e 70;
• Questionário de avaliação de saúde (HAQ);
• Índice da incapacidade do questionário de avaliação em saúde (HAQ-DI);
• Porcentagem de pacientes com progressão radiográfica detectável (escore de Sharp);
• Suspensão por efeitos adversos;
• Efeitos adversos graves;
• Infecções;
• Eventos adversos gastrintestinais;
• Hepatotoxicidade;
• Hipertensão;
• Infecções e infestações;
• Colesterol.

Obtenção de evidências

Para elaborar este PCDT, as evidências para as questões 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 14, 15, 16, 17, 22 e 23 (Quadro 4B) foram obtidas
a partir da atualização das diretrizes do ACR 20155. A atualização envolveu uma busca realizada nas bases de dados Medline,
Cochrane, Embase e Epistemonikos, acrescida de filtros para desenhos de estudo primário e revisões sistemáticas (fevereiro de 2016).
A atualização foi realizada em colaboração com o grupo elaborador das diretrizes de AR da região do Leste Mediterrâneo. A estratégia
pode ser acessada pelo artigo de Darzi et al., 20176.
Para as questões 7, 8, 10, 11, 12, 13, 18, 19, 20, 21 e 24 (Quadro 4B), foi realizada uma atualização das diretrizes do
ACR 2015. A atualização envolveu uma busca realizada nas bases de dados Medline, Cochrane, Embase e Epistemonikos, acrescida
de filtros para desenhos de estudo primário e revisões sistemáticas (novembro de 2017). A atualização foi realizada em colaboração
com o grupo desenvolvedor das diretrizes de AR da região do Leste Mediterrâneo.

Quadro 4B - Questões do PCDT

Questões
1. Devemos usar terapia combinada dupla com MMCDsem vez da monoterapia MMCDs em pacientes com AR de início
recente de moderada ou alta atividade da doença, sem tratamento prévio com MMCDs?
2. Devemos usar terapia combinada tripla com MMCDsem vez da monoterapia com MMCDs em pacientes com AR de
início recente de moderada ou alta atividade da doença, sem tratamento prévio com MMCDs?
3. Devemos adicionar glicocorticoides em doses baixas por longos períodos aosMMCDsem vez de sem glicocorticoides
em pacientes com AR recente de moderada ou alta atividade da doença?
4. Devemos usar MMCDbioanti-TNF + metotrexato (MTX) em vez da terapia combinada tripla com MMCDs em
pacientes com AR de início recente de moderada ou alta atividade da doença que falharam aos MMCDs?
5. Devemos usar MMCDbio não anti-TNF + MTX em vez dos MMCDbioanti-TNF + MTX em pacientes com AR de
início recente de moderada ou alta atividade da doença que falharam aos MMCDs?
6. Devemos usar MMCDbio não anti-TNFem vez dos MMCDbioanti-TNF em pacientes com AR de início recente de
moderada ou alta atividade da doença que falharam aos MMCDs?
7. Devemos usar tofacitinibe oral + MTX em vez dos MMCDbioanti-TNF + MTX em pacientes com AR de início recente
de moderada ou alta atividade da doença que falharam aos MMCDs?
8. Devemos usar tofacitinibe oral em vez dos MMCDbioanti-TNF para pacientes com AR de início recente de moderada
ou alta atividade da doença que falharam aos MMCDs?
9. Devemos usar MMCDbioanti-TNF + MTX em vez de terapia tripla com MMCDs em pacientes com artrite reumatoide
estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam aos MMCDs?
10. Devemos usar MMCDbioanti-TNF + MTX em vez de MMCDbio não anti-TNF + MTX em pacientes com artrite
reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDs?
11. Devemos usar MMCDbioanti-TNF em vez de MMCDbio não anti-TNF em pacientes com artrite reumatoide
estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDs?
12. Devemos usar MMCDbioanti-TNF + MTX em vez de tofacitinibe + MTX em pacientes com artrite reumatoide
estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDs?

59
 13. Devemos usar MMCD bioanti-TNF em vez de tofacitinibe em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de
moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDs?
14. Devemos usar MMCDbio não anti-TNF + MTX em vez de outro MMCDbioanti-TNF + MTX em pacientes com
artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDbioanti-TNF?
15. Devemos usar MMCDbio não anti-TNFem vez de outro MMCDbioanti-TNF em pacientes com artrite reumatoide
estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDbioanti-TNF?
16. Devemos usar MMCDbio não anti-TNF + MTX em vez de outro MMCDbioanti-TNF + MTX em pacientes com
artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos múltiplos
MMCDbioanti-TNF?
17. Devemos usar MMCDbio não anti-TNF em vez de outro MMCDbioanti-TNF em pacientes com artrite reumatoide
estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos múltiplos MMCDbioanti-TNF?
18. Devemos usar tofacitinibe + MTX em vez de outro MMCDbioanti-TNF + MTX em pacientes com artrite reumatoide
estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos múltiplos MMCDbioanti-TNF?
19. Devemos usar tofacitinibe em vez de outro MMCDbioanti-TNF em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de
moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos múltiplos MMCDbioanti-TNF?
20. Devemos usar tofacitinibe + MTX em vez de outro MMCDbioanti-TNF + MTX em pacientes com artrite reumatoide
estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDbioanti-TNF e MMCDbio não
anti-TNF?
21. Devemos usar tofacitinibe em vez de outro MMCDbioanti-TNF em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de
moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDbioanti-TNF e MMCDbio não anti-TNF?
22. Devemos adicionar glicocorticoides em altas doses por curto prazo aos MMCDcs em pacientes com artrite reumatoide
estabelecida de moderada ou alta atividade da doença em surto agudo da doença?
23. Devemos adicionar glicocorticoides em baixas doses por longo prazo aos MMCDcs em pacientes com artrite
reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença?
24. Devemos adicionar glicocorticoides em baixas doses por longo prazo aos MMCDbioanti-TNF em pacientes com
artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença?

Em 29 de janeiro de 2019, realizamos uma busca em sumários clínicos estruturados, baseados em evidência, com a finalidade
de identificar referências novas e relevantes publicadas após a realização da busca ou informações que pudessem modificar as
recomendações. Realizaram-se buscas no Uptodate, BMJ Best Practice e Dynamed. Os seguintes tópicos foram revisados, com revisão
do texto e da lista das referências bibliográficas:
• Uptodate – “Initial treatment of rheumatoid arthritis in adults” (tópico com a busca atualizada em dezembro de 2018)
• Uptodate – “General principles of management of rheumatoid arthritis in adults” (tópico com a busca atualizada em
dezembro de 2018)
• Dynamed– “Rheumatoid arthritis” (RA) (tópico com a busca atualizada em novembro de 2018)
• BMJ Best Practice– “Rheumatoid arthritis” (tópico com a busca atualizada dezembro de 2018)

Os tópicos avaliados eram relativamente recentes, datando de novembro a dezembro de 2018. Apesar de não poder assegurar
que tenha sido feita uma busca sistemática pelas informações, o uso de três sumários eletrônicos distintos de alta qualidade nos sugere
que as informações relevantes provavelmente teriam sido captadas por ao menos um deles. Não foram identificadas informações ou
referências relevantes que pudessem vir a modificar a informação e as conclusões contidas neste PCDT.
Além da busca por sumários clínicos estruturados descrita acima, foi realizada uma busca sistemática na base de dados
PubMed usando termos como “Arthritis, Rheumatoid” e “randomized controlled trial”. A estratégia de busca completa é apresentada
na Tabela 4A. Os critérios de inclusão que envolvem nossa questão PICO foram os mesmos apresentados no Quadro 4A. A data da
busca foi limitada a janeiro de 2017 até março de 2019. Os estudos que não atenderam aos critérios de acordo com os títulos ou
resumos foram excluídos.
A seleção dos estudos foi conduzida em duas etapas: primeiramente, os resultados da busca foram avaliados por meio de
títulos e resumos, e os artigos potencialmente elegíveis foram então lidos na íntegra. A extração dos dados foi feita de maneira
narrativa, e os resultados serão descritos abaixo. A seleção dos estudos e a extração dos dados foi realizada por um pesquisador (CS).
A Figura 4A apresenta o fluxo de seleção dos estudos. Das 1.061 referências encontradas, 16 foram selecionadas para
avaliação dos textos completo, e 5 artigos foram incluídos na revisão.

1.061 referências encontradas em bases

de dados (PubMed) e revisadas por
título e resumo

1.045 referências excluídas

16 artigos avaliados por texto completo

60
 11 referências excluídas

5 estudos com outro método de

intervenção

4 estudos com outro delineamento

5 artigos incluídos na revisão 2 por desfechos

Figura 4A - Fluxograma de seleção dos estudos

Tabela 4A - Estratégia de busca

Identificador Estratégia
PubMed
#1 AR “Arthritis, Rheumatoid”[Mesh] OR “Arthritis, Rheumatoid” OR (rheumatoid AND arthrit*)
#2 Tofacitinibe “tofacitinib” [Supplementary Concept] OR “tofacitinib” OR “tasocitinib” OR “cp690550” OR “cp
690550” OR “cp 690 550”
#3 CertolizumabePegol “Certolizumab Pegol”[Mesh] OR “Certolizumab Pegol” OR “Cimzia” OR “CDP870” OR “CDP
870”
#4 Etanercepte “Etanercept”[Mesh] OR “Etanercept” OR “TNFR-Fc Fusion Protein” OR OR “Fusion Protein,
TNFR-Fc” OR “TNFR Fc Fusion Protein” OR “TNR 001” OR “TNT Receptor Fusion Protein” OR
“TNTR-Fc” OR “TNR-001” OR “TNR001” OR “TNF Receptor Type II-IgG Fusion Protein” OR
“TNF Receptor Type II IgG Fusion Protein” OR “Erelzi” OR “Recombinant Human Dimeric TNF
Receptor Type II-IgG Fusion Protein” OR “Recombinant Human Dimeric TNF Receptor Type II
IgG Fusion Protein” OR “Enbrel”
#5 Golimumabe “golimumab” [Supplementary Concept] OR “golimumab” OR “Simponi”
#6 Infliximabe “Infliximab”[Mesh] OR “Infliximab” OR “Monoclonal Antibody cA2” OR “cA2, Monoclonal
Antibody” OR “Mab cA2” OR “Infliximab-abda” OR “Renflexis” OR “Infliximab-dyyb” OR
“Inflectra” OR “Remicade”
#7 Abatacepte “Abatacept”[Mesh] OR “Abatacept” OR “LEA29Y” OR “BMS224818” OR “BMS-224818” OR
“BMS 224818” OR “Belatacept” OR “Orencia” OR “BMS 188667” OR “BMS-188667” OR
“BMS188667” OR “CTLA-4-Ig” OR “Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen 4-
Immunoglobulin” OR “Cytotoxic T Lymphocyte Associated Antigen 4 Immunoglobulin” OR
“CTLA4-Ig” OR “CTLA4-Ig Immunoconjugate” OR “CTLA4 Ig Immunoconjugate” OR
“Immunoconjugate, CTLA4-Ig” OR “CTLA4-Fc” OR “Nulojix”
#8 Rituximabe “Rituximab”[Mesh] OR “Rituximab” OR “CD20 Antibody, Rituximab” OR “Rituximab CD20
Antibody” OR “Mabthera” OR “IDEC-C2B8 Antibody” OR “IDEC C2B8 Antibody” OR “IDEC-
C2B8” OR “IDEC C2B8” OR “GP2013” OR “Rituxan”
#9 Tocilizumabe “tocilizumab” [Supplementary Concept] OR “tocilizumab” OR “atlizumab” OR “monoclonal
antibody, MRA” OR “Actemra”
#10 Hydroxychloroquine “Hydroxychloroquine” [mesh] OR “Hydroxychloroquine” OR “Oxychlorochin” OR
“Oxychloroquine” OR “Hydroxychlorochin” OR “Plaquenil” OR “Hydroxychloroquine Sulfate”
OR “Hydroxychloroquine Sulfate (1:1) Salt”
#11 Methotrexate “Methotrexate” [mesh] OR “Methotrexate” OR “Amethopterin” OR “Methotrexate, (D)-Isomer”
OR “Methotrexate, (DL)-Isomer” OR “Mexate” OR “Methotrexate Sodium” OR
“Sodium, Methotrexate” OR “Methotrexate, Sodium Salt” OR “Methotrexate, Disodium Salt” OR
“Methotrexate Hydrate” OR “Hydrate, Methotrexate” OR “Methotrexate, Dicesium Salt” OR
“Dicesium Salt Methotrexate”
#12 Sulfasalazine “Sulfasalazine” [mesh] OR “Sulfasalazine” OR “Salicylazosulfapyridine” OR “Sulphasalazine” OR
“Salazosulfapyridine” OR “Pyralin EN” OR “Azulfadine” OR “Azulfidine EM” OR “Azulfidine”
OR “Asulfidine” OR “Colo-Pleon” OR “Colo Pleon” OR “Pleon” OR “Ulcol” OR
“Sulfasalazinmedac” OR “Sulfasalazin-Heyl” OR “SulfasalazinHeyl” OR “Sulfasalazine FNA” OR
“Ucine” OR “Salazopyrin” OR “ratio-Sulfasalazine” OR “ratio Sulfasalazine”
#13 Leflunomide “Leflunomide” [mesh] OR “Leflunomide” OR “N-(4-Trifluoromethyphenyl)-5-methylisoxazole-4-
carboxamide” OR “HWA 486” OR “HWA-486” OR “HWA486” OR “SU101” OR “Arava”
#14 Adalimumab “Adalimumab” [mesh] OR “Adalimumab” OR “Humira” OR “Adalimumab-adbm” OR “Amjevita”
OR “Adalimumab-atto” OR “Cyltezo” OR “D2E7 Antibody” OR “Antibody, D2E7”
#15 Chloroquine “Chloroquine” [mesh] OR “Chloroquine” OR “Chlorochin” OR “Chingamin” OR “Khingamin” OR
“Nivaquine” OR “Chloroquine Sulfate” OR “Sulfate, Chloroquine” OR “Chloroquine Sulphate”
OR “Sulphate, Chloroquine” OR “Aralen” OR “Arequin” OR “Arechine”
#16 Intervenções #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR
#15
#17 ECR (randomized controlled trial [pt] OR controlled clinical trial [pt] OR randomized controlled trials
[mh] OR random allocation [mh] OR double-blind method [mh] OR single-blind method [mh] OR
clinical trial [pt] OR clinical trials [mh] OR (“clinical trial”[tw]) OR ((singl*[tw] OR doubl*[tw]
OR trebl*[tw] OR tripl*[tw]) AND (mask*[tw] OR blind*[tw])) OR (“latin square”[tw]) OR
placebos [mh] OR placebo*[tw] OR random*[tw] OR research design [mh: noexp] OR comparative
study [mh] OR evaluation studies [mh] OR follow-up studies [mh] OR prospective studies [mh]

61
Identificador Estratégia
ORcrossover studies [mh] OR control*[tw] OR prospectiv*[tw] OR volunteer*[tw]) NOT (animal
[mh] NOT human [mh])
#18 #1 AND #16 AND #17
#19 #19, Filtro para data de publicação a partir de 01/01/2017

A seguir, a descrição dos estudos incluídos na busca sistemática.

Atsumi, 2017: Clinical benefit of 1-year certolizumab pegol (CZP) add-on therapy to methotrexate treatment in patients with
early rheumatoid arthritis was observed following CZP discontinuation: 2-year results of the C-OPERA study, a phase
IIIrandomised trial
Ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, que avaliou a eficácia e segurança do uso da
certolizumabepegol associado a MTX em pacientes com AR de início recente sem tratamento prévio com MTX. Os desfechos
avaliados foram escore de Sharp modificado, SDAI, DAS-28, remissão booliana e eventos adversos em 104 semanas de tratamento.
Foram incluídos 316 pacientes adultos (> 18 anos), de ambos os sexos, com AR de início recente, sendo que 159 pacientes
receberam certolizumabepegol (subcutâneo, 400 mg nas semanas 0, 2 e 4; após, 200 mg a cada 2 semanas) associado a MTX (8 mg
por semana) e 157 pacientes placebo e MTX por 52 semanas. Após esse período, os pacientes receberam apenasMTX por mais
52 semanas. Dos 316 pacientes que foram randomizados, 179 entraram no período pós-tratamento (tratamento apenas com MTX), e
131 pacientes completaram o estudo. As características dos pacientes eram similares entre os grupos.
O escore de Sharp modificado até a 52 semana em relação ao basal foi menor no grupo certolizumabe em comparação ao
grupo placebo (0,36 ± 2,70 vs. 1,58 ± 4,86, p < 0,001. Durante o período pós-tratamento até a semana 104, as alterações da linha de
base (média ± DP) para o escore de Sharp modificado se mantiveram menor no grupo certolizumabe (0,66 ± 5,38 vs. 3,01 ± 9,66
(p = 0,001), As taxas de remissão, no final da semana 52, foram significativamente maiores no grupo certolizumabe em comparação
ao grupo placebo. A Figura 4B apresenta as taxas de remissão nas semanas 52 e 104.

62
 Figura 4B - Principais desfechos de eficácia do estudo de Atsumi (2017). Adaptado de Atsumi, 2017.

A incidência de eventos adversos gerais foi similar entre grupos. A Tabela 4B apresenta um sumário dos eventos adversos
entre os grupos nas semanas 52 e 104.

Tabela 4B - Sumários dos eventos adversos nos grupos intervenção e controle. (Adaptado de Atsumi, 2017.)

63
Conclusão
Os resultados do primeiro ano do estudo demonstraram o benefício clínico da adição de certolizumabe pegol associado ao
MTX em relação às taxas de remissão, e esse efeito permaneceu após a interrupção da terapia com certolizumabe pegol, quando a
dose de MTX permaneceu otimizada.

Bi, 2019: Efficacy and safety of certolizumab pegol in combination with methotrexate in methotrexate-inadequate responder
Chinese patients with active rheumatoid arthritis: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled phase
3 study
Ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, que avaliou a eficácia e segurança do uso da
certolizumabepegol associado a MTX em pacientes com AR ativa com resposta inadequada ao MTX. O desfecho primário foi a
resposta do ACR 20 no final da semana 24.
Os pacientes incluídos foram randomizados (3:1) para certolizumabe pegol (subcutâneo, 400 mg nas semanas 0, 2 e 4; após,
200 mg a cada duas semanas) e MTX ou placebo e MTX.
Foram incluídos 430 pacientes, 316 no grupo certolizumabe e 114 no grupo placebo; 186 pacientes (58,9%) no grupo
certolizumabe e 38 (33,3%) pacientes no grupo placebo completaram as 24 semanas de seguimento. As características dos pacientes
eram similares entre os grupos.
Ao fim do estudo, 54,8% dos pacientes do grupo certolizumabe e 23,9% do grupo placebo atingiram remissão com o escore
ACR 20. Os pacientes com o grupo certolizumabe também obtiveram melhora nas respostas dos desfechos HAQ-DI, ACR 50/70 e
DAS-28 (Figura 4C). Efeitos adversos graves foram relatados por 6,3% dos pacientes do grupo certolizumabe e por 2,7% dos
pacientes do grupo placebo.

64
 Figura 4C - Principais desfechos de eficácia do estudo de Bi 2019 (Adaptado de Bi, 2019.)

Conclusão
O tratamento com certolizumabe pegol em combinação ao MTX mostrou um perfil de segurança aceitável e redução dos
sinais e sintomas dos pacientes com AR ativa com resposta inadequada ao MTX.

Brown, 2018: Alternative tumour necrosis factor inhibitors (TNFi) or abatacept or rituximab following failure of initial TNFi
in rheumatoid arthritis: the SWITCH RCT
Ensaio clínico randomizado, multicêntrico, aberto, de não inferioridade, que avaliou a eficácia e segurança do uso do
MMCDbioanti-TNF alternativo (etanercepte) ou abatacepte em pacientes com AR que tiveram resposta inadequada ao tratamento
inicial com MMCDbio associado ao MTX quando comparado ao rituximabe. O desfecho primário foi a resposta do DAS-28 no final
da semana 24.
Os pacientes incluídos foram randomizados (1:1:1) para MMCDbioanti-TNF alternativo e MTX, abatacepte e MTX ou rituximabe e
MTX.
Foram incluídos 149 pacientes, dos quais 122 foram randomizados para tratamento (MMCDbioanti-TNF alternativo, n = 41;
abatacepte, n = 41; rituximabe, n = 40). As características dos pacientes eram similares entre os grupos.
Comparando MMCDbioanti-TNF alternativo com rituximabe, a diferença na redução média no DAS-28 em 24 semanas após
a randomização foi de 0,3 (IC95% -0,45 a 1,05). Os resultados correspondentes para a comparação de abatacepte e rituximabe foram
de 0,04 (IC95% -0,72 a 0,79). Para o desfecho HAQ-DI, não foram encontradas diferenças entre os grupos.
Em relação aos efeitos adversos graves, dez eventos foram relatados em nove pacientes, dos quais três eventos em três
pacientes foram considerados relacionados aos medicamentos em estudo. Houve duas mortes, ambas após o desenvolvimento de
eventos adversos com os medicamentos rituximabe e abatacepte. Dez pacientes apresentaram toxicidade, resultando uma cessação
permanente do tratamento (quatro pacientes usando MMCDbioanti-TNF, dois usando abatacepte e quatro usando rituximabe).

Conclusão
O uso do MMCDbioanti-TNF alternativo (etanercepte) ou abatacepte em pacientes com AR que tiveram resposta inadequada
ao tratamento inicial com MMCDbio associado ao MTX quando comparado ao tratamento com rituximabe não mostrou diferença. A
questão clínica de se o MMCDbioanti-TNF alternativo (etanercepte) ou abatacepte e rituximabe é ou não comparável em relação à
eficácia e à segurança permanece não definida.

Burmester, 2017: Tocilizumab combination therapy or monotherapy or methotrexate monotherapy in methotrexate-naïve

patients with early rheumatoid arthritis: 2-year
clinical and radiographic results from the randomised, placebo-controlled FUNCTION trial
Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que avaliou a eficácia e segurança do uso do tocilizumabe
em pacientes com AR de início recente. Os desfechos avaliados foram DAS-28, ACR 20/50/70, escore de Sharp modificado, CDAI,
remissão booliana e eventos adversos em 52 semanas de tratamento.

65
 Os pacientes incluídos foram randomizados (1:1:1:1) para tocilizumabe (8 mg/kg) e MTX, tocilizumabe (4 mg/kg) e MTX,
tocilizumabe (8 mg/kg) e placebo e MTX e placebo. Foram incluídos 1.162 pacientes, 291 no grupo tocilizumabe (8 mg/kg) e MTX,
290 no grupo tocilizumabe (4 mg/kg) e MTX, 292 no grupo tocilizumabe (8 mg/kg) e placebo e, 289 no grupo MTX e placebo. As
características clínicas e demográficas estavam equilibradas entre os grupos na linha de base.
Na semana 52, 49,3% (143/290) dos pacientes do grupo tocilizumabe (8 mg/kg) e MTX atingiram a remissão por meio do
escore DAS-28-ESR e 57,9% (168/290) por meio do escore DAS-28-ESR LDA. As respostas para os desfechos ACR 20, ACR 50 e
ACR 70 foram semelhantes para os grupos tocilizumabe (8 mg/kg) e MTX e tocilizumabe (8 mg/kg) e placebo. Proporções similares
de pacientes designados para os tratamentos iniciais alcançaram remissão de acordo com os critérios CDAI e remissão booliana na
semana 52 (Figura 4D). A inibição da progressão radiográfica foi mantida por ambos grupos tocilizumabe (8 mg/kg) e MTX e
tocilizumabe (8 mg/kg) e placebo.
Oitenta e três eventos adversos graves foram relatados no grupo tocilizumabe (8 mg/kg) e MTX em comparação a 67, 58 e
31 para os grupos tocilizumabe (8 mg/kg) e placebo, tocilizumabe (4 mg/kg) e MTX e placebo, respectivamente. Os eventos adversos
mais comuns foram infecções. Ocorreram 14 mortes durante o estudo.

66
Fonte: adaptado de Burmester, 2017.
Figura 4D - Principais desfechos de eficácia do estudo de Burmester 2017.

Conclusão
Em ambos os grupos tocilizumabe (8 mg/kg), houve melhora nos desfechos remissão do DAS-28-ESR e LDA, respostas
ACR 20/50/70 e progressão radiográfica. As melhores respostas foram consistentemente observadas no grupo tocilizumabe (8 mg/kg)
e MTX, particularmente para os parâmetros radiográficos.

Emery 2016: Certolizumab pegol in combination with dose-optimised methotrexate in DMARD-naïve patients with early,
active rheumatoid arthritis with poor prognostic factors: 1-year results from C-EARLY, a randomised, double-blind, placebo-
controlled phase III study

67
 Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico. Foram incluídos pacientes com artrite reumatoide ativa diagnosticada
há menos de um ano e virgens de tratamento com MMCDs ou MMCDbio. Os desfechos avaliados foram DAS-28, ACR 50, HAQ-DI
e escore de Sharp modificado (van der Heijde) em 52 semanas de tratamento.
Os pacientes incluídos foram randomizados (3:1) para certolizumabe pegol (subcutâneo, 400 mg nas semanas 0, 2 e 4 e, após,
200 mg a cada 2 semanas) e metotrexato (de 15 a 25 mg por semana) ou placebo e MTX.
Foram incluídos 879 pacientes, 660 no grupo certolizumabe e 219 no grupo placebo; 500 pacientes (75,8%) no grupo
certolizumabe e 143 (65,3%) pacientes no grupo placebo completaram as 52 semanas de seguimento. As características clínicas e
demográficas estavam equilibradas entre os grupos na linha de base. A média de idade dos pacientes incluídos foi de 50,4 (13,6) no
grupo certolizumabe e de 51,2 (13) no grupo placebo; 75,9% dos pacientes no grupo certolizumabe e 79,8% dos pacientes no grupo
placebo eram do sexo feminino; o tempo médio de diagnóstico de AR era de 2,9 (4,6) no grupo certolizumabe e 2,9 (2,9) no grupo
placebo.
Ao fim do estudo, 28,9% dos pacientes no grupo certolizumabe e 15% no grupo placebo atingiram remissão (sREM– escore
DAS-28 < 2,6 nas semanas 40 e 52); e 28,6% dos pacientes no grupo certolizumabe e 43,8% no grupo placebo atingiram baixa
atividade da doença (sLDA– escore DAS-28 ≤ 32 nas semanas 40 e 52). Quando a remissão foi avaliada de acordo com outros critérios,
também foi observada diferença significativa entre os grupos, com mais pacientes no grupo certolizumabe atingindo o desfecho. O
desfecho ACR 50 foi atingido por 61,8% dos pacientes no grupo certolizumabe e por 52,6% no grupo placebo. A inibição da
progressão radiográfica foi significativamente maior no grupo certolizumabe: em relação ao escore de Sharpe modificado, houve um
aumento de 0,2 no grupo certolizumabe e de 1,8 no grupo placebo (p < 0,001); maior percentual de pacientes sem progressão, de
acordo com o escore de Sharpe modificado (49,7% no grupo certolizumabe e 70,3% no grupo placebo, p < 0,001). Houve uma melhora
da capacidade funcional, avaliada pelo HAQ-DI (certolizumabe: -1,0; placebo: -0,82; p < 0,002), com mais pacientes atingindo o que
é considerado como normal no grupo certolizumabe (48,1%) do que no grupo placebo (37,5%). Os principais desfechos de efetividade
são apresentados na Figura 4E.
A incidência geral de eventos adversos e os efeitos adversos graves foram semelhantes entre os grupos (para efeitos adversos
graves, 10,6% no grupo certolizumabe e 9,2% no grupo placebo). Os principais eventos adversos reportados por pacientes do grupo
certolizumabe foram náusea, infecção do trato respiratório superior, infecção do trato urinário, nasofaringite, cefaleia e aumento dos
níveis de alanina transferase. No grupo certolizumabe, 8,6% dos pacientes suspenderam o tratamento, em comparação a 9,2% no
grupo placebo.
Em relação às infecções, a taxa foi maior no grupo certolizumabe (71,8/100 pacientes-ano) em comparação ao grupo placebo
(52,7/100 pacientes-ano). Entretanto, para infecções graves, não houve diferenças entre os grupos (certolizumabe: 3,3/100 pacientes-
ano; placebo: 3,7/100 pacientes-ano). No grupo certolizumabe, a taxa de infecções oportunistas foi de 0,2/100 pacientes-ano; no grupo
placebo, nenhum caso foi reportado.

68
Fonte: adaptado de Emery, 2016.
Figura 4E - Principais desfechos de eficácia do estudo de Emery 2016

Foram reportados três óbitos durante o estudo, dois em pacientes do grupo certolizumabe e um no grupo placebo. Entre os
dois pacientes do grupo certolizumabe, um deles veio a óbito devido a acidente vascular cerebral, considerado não relacionado ao
tratamento; o outro óbito foi associado a infecção disseminada por Mycobacterium, considerada relacionada ao tratamento. O óbito
no grupo placebo foi causado por falência respiratória e foi considerado não relacionado ao estudo.

Conclusão
O grupo tratado com certolizumabe pegol teve resultados melhores nos desfechos avaliados em comparação ao grupo
placebo.

69
OBTENÇÃO DE EVIDÊNCIA PARA VALORES E PREFERÊNCIAS DOS PACIENTES

A busca por valores e preferências dos pacientes com AR se baseou nas diretrizes do ACR5 e em sua adaptação para a região
do Leste Mediterrâneo, publicada em 20176.Os desfechos considerados se basearam nas medidas de qualidade de vida e de utilidade.
Adicionalmente, realizou-se uma busca não estruturada nas bases de dados Google e Medline por valores e preferências referentes à
realidade brasileira, usando termos como “rheumatoid arthritis” AND “quality of life”, além de contato com os especialistas do
painel.

AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA

Para a avaliação da qualidade da evidência, foi usado o sistema GRADE7. Foram desenvolvidas tabelas de evidências na
plataforma GRADEpro8 para cada questão PICO, sendo considerados os domínios da avaliação risco de viés, inconsistência entre os
estudos, presença de evidência indireta (como população ou desfecho diferentes dos da questão PICO proposta), imprecisão dos
resultados (incluindo intervalos de confiança amplos e pequeno número de pacientes ou eventos), efeito relativo e absoluto de cada
questão (Quadro 4C).

Quadro 4C - Níveis de evidências de acordo com o sistema GRADE

Nível Definição Implicações

Alto Há forte confiança de que o verdadeiro efeito É improvável que trabalhos adicionais irão
esteja próximo daquele estimado. modificar a confiança na estimativa do efeito.

Moderado Há confiança moderada no efeito estimado. Trabalhos futuros poderão modificar a confiança na
estimativa de efeito, podendo, inclusive, modificar
a estimativa.

Baixo A confiança no efeito é limitada. Trabalhos futuros provavelmente terão um impacto

importante em nossa confiança na estimativa de
efeito.

Muito baixo A confiança na estimativa de efeito é muito Qualquer estimativa de efeito é incerta.
limitada. Há importante grau de incerteza nos
achados.
Fonte: Diretrizes metodológicas: Sistema GRADE – Manual de graduação da qualidade da evidência e força de recomendação para
tomada de decisão em saúde/Ministério da Saúde, Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, Departamento de Ciência
e Tecnologia – Brasília: Ministério da Saúde, 2014.

DESENVOLVIMENTO DE RECOMENDAÇÕES
Para cada recomendação, foram discutidas a direção do curso da ação (realizar ou não realizar a ação proposta) e a força da
recomendação, definida como forte ou fraca, de acordo com o sistema GRADE (Quadro 4D).

Quadro 4D - Implicação da força da recomendação para profissionais, pacientes e gestores em saúde

Público alvo Forte Fraca (condicional)

Gestores A recomendação deve ser adotada como É necessário haver um debate substancial e o
política de saúde na maioria das situações. envolvimento das partes interessadas.

Pacientes A maioria dos indivíduos desejaria que a Grande parte dos indivíduos desejaria que a
intervenção fosse indicada, e apenas um intervenção fosse indicada; contudo, um número
pequeno número não aceitaria essa considerável não aceitaria essa recomendação.
recomendação.

70
 Profissionais da saúde A maioria dos pacientes deve receber a O profissional deve reconhecer que diferentes
intervenção recomendada. escolhas serão apropriadas para cada paciente para
definir uma decisão consistente com os seus
valores e preferências.

Fonte: Diretrizes metodológicas: Sistema GRADE – Manual de graduação da qualidade da evidência e força de recomendação para
tomada de decisão em saúde/Ministério da Saúde, Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, Departamento de Ciência
e Tecnologia. – Brasília: Ministério da Saúde, 2014.

Para a elaboração das recomendações, foram levados em consideração os riscos e os benefícios das condutas propostas, o
nível de evidências para os mesmos, além de custos, uso de recursos, aceitabilidade pelos profissionais e demais barreiras para
implementação. A recomendação pode ser a favor ou contra a intervenção proposta e pode ser considerada forte (o grupo está bastante
confiante que os benefícios superam os riscos) ou fraca (a recomendação ainda gera dúvidas quanto ao balanço entre benefício e
risco).
Colocações adicionais sobre as recomendações, como potenciais exceções às condutas propostas ou esclarecimentos sobre
elas estão documentadas ao longo do texto. A direção e a força da recomendação, assim como sua redação, foram definidas durante a
reunião presencial de elaboração das recomendações. O grupo elaborador do PCDT recebeu as tabelas GRADE de cada questão PICO.
Após a apresentação das evidências (riscos e benefícios da intervenção proposta, custos e valores e preferências dos pacientes),
iniciaram-se as discussões. Os domínios foram debatidos separadamente, de modo estruturado, seguindo a metodologia preconizada
pelo GRADE. Buscou-se um consenso em relação às recomendações e, na impossibilidade de obtê-lo, realizou-se votação (Quadro
4E).
Quadro 4E -Consenso do grupo elaborador para as recomendações do PCDT
Considerações sobre a
Questões decisão/justificativa
1. Devemos usar terapia combinada dupla com MMCDs em vez da monoterapia MMCDs em Houve consenso entre o grupo.
pacientes com AR de início recente de moderada ou alta atividade da doença e sem tratamento
prévio com MMCDs?
2. Devemos usar terapia combinada tripla com MMCDs em vez da monoterapia com MMCDs em Houve consenso entre o grupo.
pacientes com AR de início recente de moderada ou alta atividade da doença e sem tratamento
prévio com MMCDs?
3. Devemos adicionar glicocorticoides em doses baixas por longos períodos a MMCDs em vez de Houve consenso entre o grupo.
MMCDs sem glicocorticoides em pacientes com AR recente de moderada ou alta atividade da
doença?
4. Devemos usar MMCDbioanti-TNF + Metotrexato (MTX) em vez da terapia combinada tripla Houve consenso entre o grupo.
com MMCDs em pacientes com AR de início recente de moderada ou alta atividade da doença que
falharam aos MMCDs?
5. Devemos usar MMCDbio não anti-TNF + MTX em vez dos MMCDbioanti-TNF + MTX em Houve consenso entre o grupo.
pacientes com AR de início recente de moderada ou alta atividade da doença que falharam aos
MMCDs?
6. Devemos usar MMCDbio não anti-TNF em vez dos MMCDbioanti-TNF em pacientes com AR Houve consenso entre o grupo.
de início recente de moderada ou alta atividade da doença que falharam aos MMCDs?
7. Devemos usar tofacitinibe oral + MTX em vez dosMMCDbioanti-TNF + MTX em pacientes Houve consenso entre o grupo.
com AR de início recente de moderada ou alta atividade da doença que falharam aos MMCDs?
8. Devemos usar tofacitinibe oral em vez dos MMCDbioanti-TNF para pacientes com AR de início Houve consenso entre o grupo.
recente de moderada ou alta atividade da doença que falharam aos MMCDs?
9. Devemos usar MMCDbioanti-TNF + MTX em vez de terapia tripla com MMCDs em pacientes Houve consenso entre o grupo.
com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam aos
MMCDs?
10. Devemos usar MMCDbioanti-TNF + MTX em vez de MMCDbio não anti-TNF + MTX em Houve consenso entre o grupo.
pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que
falharam à terapia aos MMCDs?
11. Devemos usar MMCDbioanti-TNF em vez de MMCDbio não anti-TNF em pacientes com Houve consenso entre o grupo.
artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos
MMCDs?
12. Devemos usar MMCDbioanti-TNF + MTX em vez detofacitinibe + MTX em pacientes com Houve consenso entre o grupo.
artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença quefalharam à terapia aos
MMCDs?
13. Devemos usar MMCDbioanti-TNF em vez detofacitinibe em pacientes com artrite reumatoide Houve consenso entre o grupo.
estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDs?
14. Devemos usar MMCDbio não anti-TNF + MTX em vez de outro MMCDbioanti-TNF + MTX Houve consenso entre o grupo.
em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que
falharam à terapia aos MMCDbioanti-TNF?
15. Devemos usar MMCDbio não anti-TNF em vez de outro MMCDbioanti-TNF em pacientes Houve consenso entre o grupo.
com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia
aos MMCDbioanti-TNF?

71
16. Devemos usar MMCDbio não anti-TNF + MTX em vez de outro MMCDbioanti-TNF + MTX Houve consenso entre o grupo.
em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que
falharam à terapia aos múltiplos MMCDbioanti-TNF?
17. Devemos usar MMCDbio não anti-TNF em vez de outro MMCDbioanti-TNF em pacientes Houve consenso entre o grupo.
com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia
aos múltiplos MMCDbioanti-TNF?
18. Devemos usar tofacitinibe + MTX em vez de outro MMCDbioanti-TNF + MTX em pacientes Houve consenso entre o grupo.
com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia
aos múltiplos MMCDbioanti-TNF?
19. Devemos usar tofacitinibe em vez de outro MMCDbioanti-TNF em pacientes com artrite Houve consenso entre o grupo.
reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos
múltiplos MMCDbioanti-TNF?
20. Devemos usar tofacitinibe + MTX em vez de outro MMCDbioanti-TNF + MTX em pacientes Houve consenso entre o grupo.
com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia
aos MMCDbioanti-TNF e MMCDbio não anti-TNF?
21. Devemos usar tofacitinibe em vez de outro MMCDbioanti-TNF em pacientes com artrite Houve consenso entre o grupo.
reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos
MMCDbioanti-TNF e MMCDbio não anti-TNF?
22. Devemos adicionar glicocorticoides em altas doses por curto prazo aos MMCDcs em pacientes Houve consenso entre o grupo.
com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença em surto agudo da
doença?
23. Devemos adicionar glicocorticoides em baixas doses por longo prazo aos MMCDcs em Houve consenso entre o grupo.
pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença?
24. Devemos adicionar glicocorticoides em baixas doses por longo prazo aos MMCDbioanti-TNF Houve consenso entre o grupo.
em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença?

DECLARAÇÃO E CONDUTA EM CASO DE CONFLITOS DE INTERESSE

A declaração de conflitos de interesse foi baseada nos princípios do G-I-N e The Instituteof Medicine (IOM). Todos os
membros do grupo declararam os seus potenciais conflitos de interesse usando o questionário “Declaração de conflito de interesses -
diretrizes clínico-assistenciais” (Tabela 4C). Participantes que declarassem conflito de interesse relevante associado a uma ou mais
questões do documento seriam impossibilitados de participar da discussão das questões específicas, sem impedimento de participar
da discussão das demais questões, incluindo votações, caso não seja obtido consenso. Os principais interesses declarados pelos
participantes do PCDT se referem à Questão 1 (vínculo empregatício com instituições que apresentam interesse no escopo), Questão
2 (honorários pagos nos últimos 3 anos) e Questão 3 (benefícios não monetários obtidos de entidades com interesse no escopo) do
formulário usado.

Tabela 4C - Questionário sobre Conflito de Interesse - Diretrizes Clínico-assistenciais

QUESTÃO RESPOSTA
1. Nos últimos 3 anos, você ou pessoas próximas a você* tiveram vínculo empregatício ou participação no () SIM () NÃO
conselho de administração de alguma entidade, instituição comercial ou outra organização que tivesse
interesse no escopo deste PCDT?

2. Nos últimos 3 anos, você ou pessoas próximas a você* tiveram alguma relação com alguma entidade, () SIM () NÃO
instituição comercial ou outra organização que tivesse interesse no escopo deste PCDT (como honorários
por palestras, atividades de ensino, consultorias, pareceres técnicos ou perícias judiciais), equivalente a um
valor de R$ 1.000,00 ou mais (por atividade ou por entidade, instituição ou organização)?

3. Nos últimos 3 anos, você ou pessoas próximas a você* receberam de uma entidade, instituição ou outro () SIM () NÃO
órgão com interesse no escopo deste PCDT benefícios financeiros não monetários (como pagamento de
inscrições em congressos, despesas de viagem, presentes, participação em eventos recreativos, tais como
shows, jantares, etc.), equivalente a um valor de R$ 1.000,00 ou mais?

4. Atualmente, você, pessoas próximas a você* ou a instituição ao qual você está ligado possuem () SIM () NÃO
propriedade intelectual ou interesse financeiro conflitante que possa ser afetado pelos resultados deste
PCDT, tais como ações, royalties ou patente, independentemente do valor?

5. Nos últimos 3 anos, você, pessoas próximas a você* ou a instituição ao qual você está ligado receberam () SIM () NÃO
algum apoio de uma entidade, instituição ou outro órgão com interesse no escopo deste PCDT (como
financiamento para fomento de projetos de pesquisa, de extensão ou de ensino, equipamentos e insumos,
tais como reagentes, livros, equipamentos específicos, apoio para publicação ou editoração de artigo,
tradução, pagamento de taxas de publicação, etc.) com valor superior a R$ 5.000,00?

72
6. A sua expertise ou convicção acadêmica/profissional em algum aspecto relacionado ao escopo do PCDT () SIM () NÃO
poderia comprometer a sua imparcialidade de julgamento (como ter publicações sobre um determinado
assunto que o tornaria mais propenso a dar recomendações favoráveis a determinada intervenção)?

7. Você possui vínculo com alguém ou com alguma instituição cujos interesses acadêmicos possam ser () SIM () NÃO
afetados pelas recomendações resultantes deste PCDT?
8. Você participa, direta ou indiretamente, de algum grupo, como organizações governamentais ou não () SIM () NÃO
governamentais, sociedades de profissionais ou especialistas, associação de pacientes, cujos interesses
possam ser afetados pelas recomendações resultantes deste PCDT?

9. Você considera que as recomendações decorrentes deste PCDT podem gerar benefícios acadêmicos () SIM () NÃO
futuros a você, a pessoas próximas a você* ou à instituição a qual você está ligado (como aumento de
publicações ou citações em trabalhos científicos, participação em congresso, etc.)?

10.1. Você possui convicção religiosa, política, étnica ou outras crenças que podem comprometer sua () SIM () NÃO
capacidade de julgamento neste PCDT?

10.2. Caso sim para a Questão 10.1, você concorda em declarar ao grupo organizador do PCDT? () SIM () NÃO

10.3. Caso sim para a Questão 10.2, você concorda que essa informação seja tornada pública? () SIM () NÃO

11. Há algum outro fato ou situação que possa interferir sua capacidade imparcial de julgamento neste () SIM () NÃO
PCDT?

73
P RINCÍPIOS GERAIS PARA O PCDT, DEFINIÇÕES DOS PRINCIPAIS TERMOS USADOS E CATEGORIAS DOS FÁRMACOS

Assim como nas diretrizes originais do ACR 2015, este PCDT enfocou os seguintes princípios:

1. As recomendações são direcionadas às situações clínicas comuns ao paciente com AR de início recente e estabelecida, e
não a casos especiais.
2. Os custos para a aquisição de medicamentos foram levados em consideração na elaboração deste PCDT, porém não foi
realizada uma análise de custo-efetividade.
3. A avaliação da atividade da doença usando instrumentos validados e internacionalmente empregados, como DAS-28, SDAI
e CDAI, deve ser realizada preferencialmente em todas as consultas com pacientes com artrite reumatoide.
4. A avaliação da capacidade funcional do paciente usando um questionário padronizado e validado, como Health Assessment
Questionnaire (HAQ) e Health Assessment Questionnaire II, deve ser realizada rotineiramente para pacientes com AR, pelo menos
uma vez por ano, e com maior frequência se a doença estiver ativa.
5. Em pacientes com AR de baixa atividade ou remissão clínica, a substituição de uma terapia por outra deve ser considerada
a critério do médico assistente em consulta com o paciente.
6. Em recomendações fracas/condicionais, a indicação preferencial de um medicamento sobre outro prioriza a escolha. No
entanto, a opção secundária não é contraindicada para uso naquela situação, podendo ser empregada em situações específicas,
definidas neste PCDT.

A definição dos principais termos usados, a descrição dos fármacos tratados e a descrição das categorias dos fármacos usados
no processo de elaboração deste PCDT são mostrados nas tabelas 4D, 4E e 4F.

Tabela 4D - Principais termos usados

Termo Definições
Paciente adulto com AR Adultos (> 18 anos), atendendo aos critérios de classificação da AR da ACR 9,10.
Benefícios e danos à saúde Eficácia e segurança dos tratamentos, incluindo desfechos desejáveis e não desejáveis.
AR de início recente AR com duração da doença/sintomas < 6 meses, em que a “duração” denota o período de
tempo em que o paciente apresentou sintomas, não o tempo desde o diagnóstico da AR.
AR estabelecida AR com duração da doença/sintomas > 6 meses.
Atividade da doença Classificada como baixa, moderada ou alta, de acordo com escalas validadas (DAS-28,
SDAI e CDAI). As atividades da doença moderada e alta foram combinadas com base nas
opiniões dos panelistas, assim como foi feito nas diretrizes sobre a AR da ACR de 2012.
Remissão da AR Uma comissão conjunta da ACR e EULAR definiu a remissão da AR como número de
articulações dolorosas, número de articulações edemaciadas, níveis da proteína C reativa
(mg/dl) e avaliação global do paciente ≤ 1 cada; ou DAS Simplificado (SDAI (Simplified
Disease Activity Index)≤ 3,3, uma de seis medidas de atividade da doença aprovadas pela
ACR*.
Dose ideal 1) Dose necessária para atingir um alvo terapêutico definido entre o médico e o paciente a
partir das prioridades do paciente; 2) administrada por pelo menos 3 meses antes do
aumento da dose ou troca da terapia.
Falha terapêutica a MMCDs Falha terapêutica a MMCDs devido a efeitos colaterais ou à falta de eficácia.
Falha terapêutica a MMCDbio Falha terapêutica a MMCDbio devido a efeitos colaterais ou à falta de eficácia.
AR, artrite reumatoide; ACR, Colégio Americano de Reumatologia; EULAR, Liga Europeia Contra o Reumatismo; DAS, Escore (ou
pontuação) da atividade de doença; MMCDbio, medicamentos modificadores do curso da doença biológicos; MMCDs, medicamentos
modificadores do curso da doença sintéticas.
* Qualquer das medidas de atividade de doença recomendadas pela ACR pode ser escolhida.

Tabela 4E - Descrição dos medicamentos

Via de
Classe Medicamento administração Posologia
Medicamentos modificadores do Metotrexato (MTX) VO ou IM 7,5–25 mg, 1x/semana
curso da doença sintéticos Hidroxicloroquina VO 400 mg, 1x/dia
convencionais (MMCDs) Sulfassalazina VO 500 mg, 1–3 g/dia
Leflunomida VO 20 mg, 1x/dia
Medicamentos modificadores do Adalimumabe SC 40 mg a cada 2 semanas
curso da doença Certolizumabepegol SC 400 mg nas semanas 0, 2 e 4. Depois de
imunobiológicos anti-TNF manter 200 mg a cada 2 semanas ou 400 mg a
(MMCDbioanti-TNF) cada 4 semanas.
Etanercepte SC 50 mg, 1x/semana
Golimumabe SC 50 mg, 1x/ a cada 4 semanas
Infliximabe IV 3 mg/kg/dose nas semanas 0, 2, 6. Depois
demanter a mesma dose a cada 8 semanas.
Medicamentos modificadores do Rituximabe IV 1.000 mg nos dias 0 e 14. Após, a cada 6 ou
curso da doença mais meses†
imunobiológicos não anti-TNF Tocilizumabe IV IV: 8 mg/kg/dose (dose máxima de 800 mg)
(MMCDbio não anti-TNF) 1x/a cada 4 semanas.

74
 Abatacepte IV ou SC IV: 500 mg (pacientes com menos de 60 kg);
750 mg (entre 60 e 100 kg) e 1.000 mg (acima
de 100 kg) nas semanas 0, 2 e 4. Depois
demanter a mesma dose 1x/a cada 4 semanas.
SC:125 mg 1x/semana
Medicamentos modificadores do Tofacitinibe VO 5 mg, 2x/dia
curso da doença sintético
alvo-específico
Imunossupressores Azatioprina VO Iniciar com 1 mg/kg/dia, 1 a 2x/dia, e, em caso
de não resposta, aumentar 0,5 mg/kg/dia a
cada mês até 2,5 mg/kg/dia (dose máxima).
Ciclofosfamida IV 600 mg/m2 em pulsoterapia mensal por 3 a
6 meses
Ciclosporina VO Iniciar com 2,5 mg/kg/dia em duas
administrações e aumentar a 0,5–
0,75 mg/kg/dia a cada 2 ou 3 meses. Em caso
de falha terapêutica, aumentar até 4 mg/kg/dia
Glicocorticoides Prednisona VO Alta dose: > 10 mg/dia
Baixa dose: ≤ 10 mg/dia
Prednisolona VO Solução oral de 1 e 3 mg/ml
AINEs Naproxeno VO 500 a 1.000 mg/dia, 2x/dia (usar a menor dose
pelo menor tempo possível)
Ibuprofeno VO 600 a 2.700 mg/dia, 3x/dia.
*Ou fármacos equivalentes.
†
Conforme avaliação de atividade de doença pelo ICAD.

Tabela 4F - Descrição das categorias dos medicamentos

Categoria de medicamentos Descrições
MMCDs Medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos convencionais, incluindo HCQ,
LEF, MTX ou SSZ (excluindo azatioprina, ciclosporina, minociclina e sais de ouro); não inclui
tofacitinibe, que será considerado separadamente.
Monoterapia MMCDs Frequentemente definido com o uso de monoterapia MTX, mas também pode ser SSZ, HCQ
ou LEF.
Terapia combinada dupla MMCDs MTX + HCQ, MTX + SSZ, SSZ + HCQ ou combinações com LEF (LEF + MTX,
LEF + HCQ, LEF + SSZ).
Terapia combinada tripla MMCDs MTX + SSZ + HCQ.
Terapia combinada com MMCDs Terapia dupla ou tripla com MMCDs convencionais.
Tofacitinibe (MMCDsae) Medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos alvo-específicos.
MMCDbio Medicamentos modificadores do curso da doença biológicos incluindo anti-TNF ou biológicos
não anti-TNF (excluindo anakinra).
Biológicos anti-TNF Adalimumabe, certolizumabepegol, etanercepte, golimumabe ou infliximabe.
Biológicos não anti-TNF Abatacepte, rituximabe ou tocilizumabe (excluindo anakinra).
Glicocorticoides em doses baixas ≤ 10 mg/dia de prednisona (ou equivalente).
Glicocorticoides em doses altas > 10 mg/dia a ≤ 60 mg/dia de prednisona (ou equivalente) com redução rápida da dose.
Glicocorticoides em curto prazo < 3 meses de tratamento
HCQ, hidroxicloroquina; LEF, leflunomida; MMCDs, medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos convencionais;
MTX, metotrexato; SSZ, sulfassalazina; TNF, fator de necrose tumoral.

ASPECTOS ECONÔMICOS
Os aspectos econômicos foram considerados na elaboração deste PCDT, sendo usada a obtenção do custo direto das
intervenções com o tratamento medicamentoso de acordo com os valores praticados pelo Ministério da Saúde (Tabela 4G) e pelas
Secretarias Estaduais e Municipais de Saúde.

Tabela 4G - Relação de preços referentes à AR

Medicamento Preço unitário
Metotrexato 25 mg/ml (solução injetável)* R$ 7,73
Metotrexato 2,5 mg (comprimido)* R$ 0,29
Sulfassalazina 500 mg* R$ 0,26
Sulfato de hidroxicloroquina 400 mg* R$ 1,29
Leflunomida 20 mg* R$ 4,07
Adalimumabe 40 mg R$ 659,68
Etanercepte 25 mg R$ 165,43
Etanercepte 50 mg R$ 330,85
Golimumabe 50 mg R$ 1.276,98
Tocilizumabe 80 mg R$ 175,40
Abatacepte 250 mg R$ 390,30
Abatacepte 125 mg R$ 352,68
Infliximabe 100 mg R$ 901,95
Certolizumabe 200 mg R$ 459,10
Rituximabe 500 mg R$ 1798,15
Tofacitinibe 5 mg (†) R$ 52,24

75
(*) Medicamentos não adquiridos centralizadamente pelo Ministério da Saúde no momento do levantamento de preços
(http://paineldeprecos.planejamento.gov.br/).
(†) Até o momento do levantamento de preços, o medicamento tofacitinibe ainda não tinha compra contratada pelo Ministério da
Saúde.
Para os medicamentos adquiridos pelo Ministério da Saúde, foram considerados os preços dos contratos vigentes em 2018, conforme
publicado no Diário Oficial da União.

5 RECOMENDAÇÕES

1. USO DE ESTRATÉGIA COM META TERAPÊUTICA (TREAT -TO-TARGET )

Durante a fase de escopo, considerou-se que há poucas dúvidas sobre o uso dessa estratégia sobre o tratamento sem meta
terapêutica. Assim, essa recomendação foi adotada conforme apresentada nas diretrizes do ACR 2015, e o painel considerou que tecer
comentários sobre estratégia com metaterapêutica era importante para a implementação das demais recomendações.
A recomendação das diretrizes do ACR 2015 consiste em:
Recomendamos usar estratégia com meta terapêutica, independentemente do nível de atividade da doença (qualidade da
evidência baixa, recomendação forte, ACR 2015, Questão A.1).

Considerações terapêuticas: O objetivo do tratamento deve ser sempre a remissão da atividade da doença, sendo aceitável baixa
atividade. A atividade da AR pode ser medida por meio de índices combinados de atividade de doença (ICAD) e algum instrumento
de medida da capacidade funcional, como o Health Assessment Questionnaire (HAQ).

2. ARTRITE REUMATOIDE DE INÍCIO RECENTE

As recomendações para o tratamento medicamentoso da AR de início recente (duração < 6 meses) estão descritas abaixo.
2.1. B AIXA ATIVIDADE DA DOENÇA

As diretrizes originais do ACR incluíam duas questões sobre o tratamento de AR recente com baixa atividade da doença. Essas
recomendações foram adotadas conforme apresentadas nas diretrizes do ACR 2015, e o painel considerou importante para
implementação das demais recomendações tecer comentários sobre o tratamento da AR recente com baixa atividade da doença.

As recomendações das diretrizes originais consistem em:

Recomendamos usar monoterapia com MMCDs em vez de terapia combinada dupla com MMCDs em pacientes com AR de
início recente de baixa atividade da doença sem tratamento prévio com MMCDs (qualidade da evidência baixa, recomendação
forte, ACR 2015, Questão A.2).

Recomendamos usar monoterapia com MMCDs em vez de terapia combinada tripla com MMCDs em pacientes com AR
recente de baixa atividade da doença sem tratamento prévio com MMCDs (qualidade da evidência baixa, recomendação forte,
ACR 2015, Questão A.3).

Considerações terapêuticas: Em pacientes com AR recente, com baixa atividade da doença e sem tratamento prévio com MMCDs, a
monoterapia com MMCDs é mais aceitável que a terapia combinada (dupla ou tripla) devido à facilidade de administração e possível
melhor tolerância. O metotrexato (MTX) deve ser o MMCDs preferencial para iniciar o tratamento. Em casos de intolerância ao MTX
oral, deve-se tentar dividir a administração por via oral ou empregar metotrexato injetável. Na impossibilidade do MTX, por falha ou
toxicidade, usar preferencialmente leflunomida ou sulfassalazina.

2.2. MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA DOENÇA

QUESTÃO 1. DEVEMOS USAR TERAPIA COMBINADA DUPLA COM MMCDs EM VEZ DE MONOTERAPIA COM
MMCDs EM PACIENTES COM AR DE INÍCIO RECENTE COM MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA DOENÇA
SEM TRATAMENTO PRÉVIO COM MMCDs?

Recomendação 1: Usar monoterapia com MMCDs em vez de terapia combinada dupla com MMCDs em pacientes com AR
de início recente de moderada ou alta atividade da doença sem tratamento prévio com MMCDs (qualidade da evidência
moderada, recomendação fraca).

Resumo das evidências: Foram incluídos dois estudos para analisar o desfecho Escore da atividade de doença (DAS), dois estudos
para o desfecho melhora da resposta aos critérios ACR 20, ACR 50 e ACR 70, três estudos para o desfecho questionário de avaliação
de saúde (HAQ), um estudo para o desfecho progressão radiográfica detectável (Escore Sharp), e três estudos foram incluídos para
analisar o desfecho suspensão do tratamento por efeitos colaterais. A combinação de terapia combinada dupla com MMCDs aumentou
o número de pacientes aos critérios ACR 20 e ACR 70 em 126% (aumento de 229 para cada 1.000 pacientes, qualidade de evidência
moderada) e 271% (aumento de 58 para cada 1.000 pacientes, qualidade de evidência baixa), respectivamente. A combinação não
melhorou a resposta aos critérios ACR 50 [Risco Relativo (RR) 2,80, IC95% 0,97 a 8,07, qualidade de evidência baixa], não modificou
a média da DAS [diferença de médias (DM -0,05, IC95% -0,38 a 0,28, qualidade de evidência moderada)], a média do HAQ
(DM -0,08, IC95% -0,46 a 0,3, qualidade de evidência moderada), escore Sharp (RR 0,55, IC95% 0,22 a 1,41, qualidade de evidência
moderada) e a suspensão por efeitos colaterais (RR 1,67, IC95% 0,96 a 2,92, qualidade de evidência moderada). Mais detalhes podem
ser encontrados nos Perfis de evidência no final deste arquivo.

76
Considerações terapêuticas: Em pacientes com AR recente, com moderada ou alta atividade da doença e sem tratamento prévio com
MMCDs, a monoterapia com MMCDs é mais aceitável que a terapia dupla pela facilidade de administração e possível melhor
tolerância. O MTX deve ser o MMCDs preferencial para iniciar o tratamento. Em casos de intolerância ao MTX oral, deve-se tentar
dividir a administração por via oral ou empregar metotrexato injetável. Na impossibilidade do MTX, por falha ou toxicidade, usar
preferencialmente leflunomida ou sulfassalazina.
1. Capell HA, Madhok R, Porter DR, Munro RA, McInnes IB, Hunter JA, et al. Combination therapy with sulfasalazine and
methotrexate is more effective than either drug alone in patients with rheumatoid arthritis with a suboptimal response to
sulfasalazine: results from the double-blind placebo-controlled MASCOT study. Ann Rheumatic Dis. 2007;66(2):235-41.
2. Dougados M, Combe B, Cantagrel A, Goupille P, Olive P, Schattenkirchner M, et al. Combination therapy in early
rheumatoid arthritis: a randomised, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate
compared with the single components. Annals Rheumatic Dis. 1999;58(4):220-5.
3. Haagsma CJ, van Riel PL, de Jong AJ, van de Putte LB. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single
components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double-blind, 52 week clinical trial. British J
Rheumatology. 1997;36(10):1082-8.

QUESTÃO 2. DEVEMOS USAR TERAPIA COMBINADA TRIPLA COM MMCDs EM VEZ DA MONOTERAPIA COM
MMCDs EM PACIENTES COM AR DE INÍCIO RECENTE DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA DOENÇA SEM
TRATAMENTO PRÉVIO COM MMCDs?

Recomendação 2: Usar monoterapia com MMCDs em vez da terapia combinada tripla com MMCDs em pacientes com AR
de início recente de moderada ou alta atividade da doença sem tratamento prévio com MMCDs (qualidade da evidência
moderada, recomendação fraca).

Resumo das evidências: Foram incluídos três estudos para analisar o desfecho Escore da atividade de doença(DAS-28), dois estudos
para o desfecho melhora da resposta aos critérios do ACR 50, um estudo para o desfecho questionário de avaliação de saúde (HAQ),
quatro estudos para o desfecho efeitos colaterais graves, três estudos para o desfecho infecção, quatro estudos para o desfecho efeitos
colaterais gastrointestinais e três estudos para o desfecho hepatotoxicidade. A terapia combinada tripla com MMCDs aumentou o
número de pacientes com ACR 50 em 41% (aumento de 109 para cada 1.000 pacientes, qualidade de evidência alta), porém, não
modificou a média do DAS-28 (DM -0,27, IC95% -0,62 a 0,08, qualidade de evidência baixa), a média do HAQ (DM -0,12, IC95%
-0,29 a 0,05, qualidade de evidência baixa), não apresentou riscos para efeitos colaterais graves (RR 1,04, IC95% 0,69 a 1,57,
qualidade de evidência moderada), os riscos para infecções (RR 1,03, IC95% 0,78 a 1,36, qualidade de evidência moderada), os
sintomas gastrointestinais (RR 1,48, IC95% 0,82 a 2,67, qualidade de evidência moderada) e o risco de hepatotoxicidade (RR 0,68,
IC95% 0,45 a 1,03, qualidade de evidência moderada). Mais detalhes podem ser encontrados nos Perfis de evidência no final deste
arquivo.

Considerações terapêuticas: Em pacientes com AR recente, com moderada ou alta atividade da doença, e sem tratamento prévio com
MMCDs, a monoterapia com MMCDs é mais aceitável que a terapia tripla pela facilidade de administração e possível melhor
tolerância. O metotrexato (MTX) deve ser o MMCDs preferencial para iniciar o tratamento. Em casos de intolerância ao MTX oral,
deve-se tentar dividir a administração por via oral ou empregar metotrexato injetável. Na impossibilidade do MTX, por falha ou
toxicidade, usar preferencialmente leflunomida ou sulfassalazina.
1. tREACHtrial:
a. DE JONG, P. H. et al. Induction therapy with a combination of DMARDs is better than methotrexate monotherapy:
first results of the tREACH trial. Annals of the rheumatic diseases, v.72, n. 1, p. 72‐78, 2013. (Follow-up time 3
months)
b. DE JONG, P. H. et al. Randomised comparison of initial triple DMARD therapy with methotrexate monotherapy in
combination with low-dose glucocorticoid bridging therapy; 1-year data of the tREACH trial. Annals of the
rheumatic diseases, v. 73, n. 7, p. 1331-1339, 2014. (Follow-up time 12 months)
2. MORELAND L. W. et al. A randomized comparative effectiveness study of oral triple therapy versus etanercept plus
methotrexate in early aggressive rheumatoid arthritis: the treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial.
ArthritisRheum, v. 64, n. 9, p. 2824‐2835, 2012.
3. SAUNDERS S. A. et al. Triple therapy in early active rheumatoid arthritis: a randomized, single‐blind, controlled trial comparing
step‐up and parallel treatment strategies. Arthritis Rheum, v. 58, n. 5, p. 1310‐1317, 2008.
4. MOTTONEN T. et al. Comparison of combination therapy with single‐drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised
trial. FIN‐RACo trial group. Lancet, v.353, n. 9164, p. 1568‐1573, 1999.

QUESTÃO 3. DEVEMOS ADICIONAR GLICOCORTICOIDES EM DOSES BAIXAS E POR LONGOS PERÍODOS AOS
MMCDs, EM VEZ DO USO DE MMCDs SEM GLICOCORTICOIDES EM PACIENTES COM AR DE INÍCIO RECENTE
DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA DOENÇA?

Recomendação 3: Não adicionar glicocorticoides em doses baixas por longos períodos aos MMCDs em pacientes com AR de
início recente de moderada ou alta atividade da doença (qualidade da evidência baixa, recomendação fraca).

Resumo das evidências: Foram incluídos sete estudos que avaliaram o desfecho Escore da atividade de doença(DAS-28), seis estudos
avaliaram o Escore de remissão da atividade de doença (DAS-28), sete estudos avaliaram o questionário de avaliação de saúde (HAQ),
quatro estudos avaliaram a progressão radiográfica detectável (Escore de Sharp), cinco estudos avaliaram efeitos colaterais graves,
três estudos avaliaram infecções graves e três estudos avaliaram hipertensão arterial sistêmica. A adição de glicocorticoides em doses
baixas por longos períodos a MMCDs reduziu a média da progressão radiográfica detectável em -4,36 (IC95% -7,75 a -0,98, qualidade
de evidência moderada), não modificou a média do DAS-28 (DM -0,34, IC95% -0,82 a 0,14, qualidade de evidência baixa), não
modificou o risco do Escore de Remissão DAS-28 (RR 1,29, IC95% 0,98 a 1,68, qualidade de evidência baixa), não modificou a
média do HAQ (DM -0,04, IC95% -0,02 a 0,12, qualidade de evidência moderada), não apresentou diferença no risco de efeitos
colaterais graves (RR 0,94, IC95% 0,68 a 1,30, qualidade de evidência baixa), risco de infecções graves (RR 0,52, IC95% 0,18 a 1,50,
qualidade de evidência muito baixa), risco de hipertensão arterial sistêmica (RR 2,04, IC95% 0,40 a 10,40, qualidade de evidência
muito baixa). Mais detalhes podem ser encontrados nos Perfis de evidência no final deste arquivo.

77
Considerações terapêuticas: Durante o tratamento, anti-inflamatórios não esteroides e glicocorticoides em baixas doses (≤ 10 mg/dia)
por curtos períodos de tempo (< 3 meses) como “ponte” para início do efeito da MMCDs podem ser empregados.

1. VERSCHUEREN, P.; DE COCK, D.; CORLUE, L. Patients lacking classical poor prognostic markers might also benefit from
a step-down glucocorticoid bridging scheme in early rheumatoid arthritis: week 16 results from the randomized multicenter
CareRA trial. Arthritis Res Ther, v. 17, n. 1, p. 97, 2015. (Follow-up time: after 16 weeks)
2. MENON, N. et al. Comparison of intra-articular glucocorticoid injections with DMARDs versus DMARDs alone in rheumatoid
arthritis. The Journal of the Association of Physicians of India, v. 62, n. 8, p. 673-676, 2014.
3. De Cock, D. et al. Two-year clinical and radiologic follow-up of early RA patients treated with initial step up monotherapy or
initial step-down therapy with glucocorticoids, followed by a tight control approach: lessons from a cohort study in daily
practice. Clinical rheumatology, v. 33, n. 1, p. 125-130, 2014.
4. BAKKER M. F. et al. Low‐dose prednisone inclusion in a methotrexate‐based, tight control strategy for early rheumatoid
arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med, v. 156, n. 5, p. 329‐339, 2012.
5. MONTECUCCO C. et al. Low‐dose oral prednisone improves clinical and ultrasonographic remission rates in early rheumatoid
arthritis: results of a 12‐month open‐label randomised study. Arthritis research & therapy, v. 14, n. 3, p. R112, 2012.
6. TODOERTI M. et al.Early disease control by low‐dose prednisone comedication may affect the quality of remission in patients
with early rheumatoid arthritis. Annals of the New York Academy of Sciences, v. 1193, p. 139‐145, 2010.
7. CHOY E. H. et al. Factorial randomised controlled trial of glucocorticoids and combination disease modifying drugs in early
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, v. 67, n. 5, p. 656‐663, 2008.
8. SVENSSON B. et al. Low‐dose prednisolone in addition to the initial disease modifying antirheumatic drug in patients with
early active rheumatoid arthritis reduces joint destruction and increases the remission rate: a two‐year randomized trial. Arthritis
Rheum, v. 52, n. 11, p. 3360‐3370, 2005.
9. WASSENBERG S. et al. Verylow‐dose prednisolone in early rheumatoid arthritis retards radiographic progression over two
years: a multicenter, double‐blind, placebo‐controlled trial. Arthritis Rheum, v. 52, n. 11, p. 3371‐3380, 2005.
10. CAPELL H. A. Lack of radiological and clinical benefit over two years of low dose prednisolone for rheumatoid arthritis: results
of a randomised controlled trial. Ann RheumDis, v. 63, n. 7, p. 797‐803., 2004.
11. Fedorenko E, Lukina GV, Sigidin YA. Remission as the main goal of treatment in early rheumatoid arthritis patients:
comparative efficacy of four treatment regimens. Ann RheumDis 2011;70 (Suppl 3):598
12. Machold KP, Landewé R, Smolen JS, et al. The Stop Arthritis Very Early (SAVE) trial, an international multicentre, randomised,
double-blind, placebo-controlled trial on glucocorticoids in very early arthritis. Ann RheumDis 2010; 69:495–502.

QUESTÃO 4. DEVEMOS USAR MMCDbio ANTI-TNF + METOTREXATO EM VEZ DA TERAPIA COMBINADA

TRIPLA COM MMCDs EM PACIENTES COM AR DE INÍCIO RECENTE DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA
DOENÇA QUE FALHARAM AOS MMCDs?

Recomendação 4: Usar terapia combinada tripla com MMCD em vez da terapia com MMCDbio anti-TNF + MTX em
pacientes com AR de início recente de moderada ou alta atividade da doença que falharam aos MMCDs (qualidade da
evidência baixa, recomendação fraca).

Resumo das evidências: Foi incluído um estudo que avaliou a melhora da resposta aos critérios do ACR 20, ACR 50 e ACR 70, um
estudo avaliou a progressão radiográfica detectável (Escore Sharp), um estudo avaliou os efeitos colaterais graves, dois estudos
avaliaram infeções e infestações e um estudo avaliou hepatotoxicidade. A combinação dos MMCDbioanti-TNFi + MTX modificou o
escore Sharp (DM -3,23, IC95% -6,03 a -0,43, qualidade de evidência baixa), não melhorou a resposta aos critérios ACR 20 (RR 1,20,
IC95% 0,87 a 1,76, qualidade de evidência baixa), ACR 50 (RR 1,38, IC95% 0,90 a 2,10, qualidade de evidência baixa) e ACR 70
(RR 1,18, IC95% 0,66 a2,12, qualidade de evidência baixa);também não apresentou risco para efeitos colaterais graves (RR 2,03,
IC95% 0,19 a 22,12, qualidade de evidência muito baixa), para infecções e infestações (RR 1,54, IC95% 0,99 a 2,41, qualidade de
evidência baixa), hepatotoxicidade (RR 3,55, IC95% 0,75 a 16,79, qualidade de evidência muito baixa). Além das evidências acima,
levamos em consideração para tomada de decisão uma meta-análise em rede 11 que objetivou comparar MTX e combinações dos
MMCDbio + MTX em pacientes com AR sem tratamento prévio com MMCDs ou que falharam ao MTX. Foram encontradas
evidências de moderada a alta qualidade que a terapia combinada tripla ou MTX + MMCDbio ou tofacitinibe foram igualmente
eficazes no controle da atividade da doença e, geralmente, são bem toleradas em pacientes sem tratamento prévio com MMCDs ou
que falharam ao MTX. A terapia combinada tripla foi superior ao MTX na prevenção do dano articular em pacientes sem tratamento
prévio, mas a magnitude desses efeitos foi pequena ao longo de um ano.Mais detalhes podem ser encontrados nos Perfis de evidência
no final deste arquivo.

Considerações terapêuticas: A terapia tripla deve ser tentada antes dos MMCDbio anti-TNF + MTX em pacientes com AR recente de
moderada ou alta atividade que falharam aos MMCDs. No caso de terapia tripla, ela geralmente consiste em MTX + sulfassalazina +
hidroxicloroquina, com a leflunomida podendo ser substituta em casos de intolerância, em especial MTX12,13. Considerar falha dos
MMCDs: a) após emprego de sua dose terapêutica ideal e com aderência e persistência adequadas no tratamento por um período
mínimo de 3 meses, b) interrupção do tratamento por efeitos adversos5.

1. LEVITSKY, A. et al. Serum survivin predicts responses to treatment in active rheumatoid arthritis: a post hoc analysis from the
SWEFOT trial. BMC medicine, v. 13, n. 1, p. 1, 2015.
2. HEIMANS, L. A two-step treatment strategy trial in patients with early arthritis aimed at achieving remission: the IMPROVED
study. Annalsoftherheumaticdiseases, v. 73, n. 7, p. 1356-61, 2014.
3. VAN VOLLENHOVEN R. F. Conventional combination treatment versus biological treatment in methotrexate‐refractory early
rheumatoid arthritis: 2-year follow‐up of the randomised, non‐blinded, parallel‐group Swefot trial. Lancet, v. 379, n. 9827, p.
1712‐1720, 2012.

QUESTÃO 5. DEVEMOS USAR MMCDbio NÃO ANTI-TNF + MTX EM VEZ DOS MMCDbio ANTI-TNF + MTX EM
PACIENTES COM AR DE INÍCIO RECENTE DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA DOENÇA QUE FALHARAM
AOS MMCDs?

78
Recomendação 5: Usar os MMCDbio não anti-TNF + MTX OU MMCDbio anti-TNF + MTX em pacientes com AR de início
recente de moderada ou alta atividade da doença que falharam aos MMCDs (qualidade da evidência baixa, recomendação
fraca).

Resumo das evidências: Foi incluído um estudo que avaliou o Escore da atividade de doença (DAS-28), 1 estudo avaliou a melhora
da resposta aos critérios do ACR50, 1 estudo avaliou o questionário de avaliação de saúde (HAQ), um estudo avaliou a progressão
radiográfica detectável (escore de Sharp), um estudo avaliou efeitos adversos graves, um estudo avaliou infecções graves e um estudo
avaliou as reações no local da injeção. Os MMCDbioanti-TNF + MTX não modificaram a média do DAS-28 (DM -0,03, IC95% -
0,25 a 0,19, qualidade de evidência baixa), o número de pacientes com ACR 50 (RR 1,00, IC95% 0,85 a 1,19, qualidade de evidência
baixa), a média do HAQ (DM 0, IC95% -0,08 a 0,08, qualidade de evidência baixa), a média da progressão radiográfica detectável
em 0,02 (IC95% -0,49 a 0,89, qualidade de evidência baixa), não alterou risco para os efeitos adversos graves (RR 1,10, IC95% 0,69
a 1,77, qualidade de evidência muito baixa) e as infecções graves (RR 0,78, IC95% 0,29 a 2,06, qualidade de evidência baixa). O risco
para reações no local da injeção diminuiu em 59% (diminuição de 54 reações para cada 1.000 pacientes, de 71 a menos para 19 a
menos, qualidade de evidência muito baixa). Mais detalhes podem ser encontrados nos Perfis de evidência no final deste arquivo.
Considerações terapêuticas: Em pacientes com AR recente de moderada ou alta atividade que apresentaram falha a todas as opções
de MMCDs, suas combinações e trocas, pode-se empregar MMCDbio anti-TNF + MTX ou MMCDbio não anti-TNF + MTX (ou
ambos em monoterapia). Quando os MMCDbio são associados ao MTX, não há diferença de escolha entre MMCDbio não anti-TNF
ou MMCDbio anti-TNF. A eficácia e a segurança foram semelhantes entre as intervenções. O uso do rituximabe deve ser reservado
somente aos indivíduos com contraindicação absoluta a todos os MMCDbio anti-TNF e também ao abatacepte e tocilizumabe.

1. WEINBLATT M. E. Head‐to‐head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: findings
of a phase IIIb, multinational, prospective, randomized study. ArthritisRheum, v. 65, n. 1, p. 28‐38, 2013.

QUESTÃO 6. DEVEMOS USAR MMCDbio NÃO ANTI-TNF EM MONOTERAPIA EM VEZ DOS MMCDbio ANTI-TNF
EM MONOTERAPIA EM PACIENTES COM AR DE INÍCIO RECENTE DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA
DOENÇA QUE FALHARAM AOS MMCDs?

Recomendação 6: Usar MMCDbio não anti-TNF ou MMCDbio anti-TNF em pacientes com AR de início recente de moderada
ou alta atividade da doença que falharam aos MMCDs (qualidade da evidência moderada, recomendação fraca).

Resumo das evidências: Foi incluído um estudo que avaliou o Escore da atividade de doença (DAS-28), um estudo avaliou a melhora
da resposta aos critérios do ACR 50, um estudo avaliou o questionário de avaliação de saúde (HAQ), um estudo avaliou efeitos
colaterais graves, um estudo avaliou infecções graves, um estudo avaliou neoplasias, um estudo avaliou hepatotoxicidade e um estudo
avaliou o nível de colesterol. Os MMCDbio anti-TNF modificou a média da DAS-28 (DM -1,5, IC95% -1,8 a -1,1, qualidade de
evidência moderada), reduziu o número de pacientes com ACR 50 em 41% (diminui de 114 para cada 1.000 pacientes, qualidade de
evidência moderada), não modificou a média do HAQ (DM -0,02, IC95% -0,3 a 0, qualidade de evidência moderada); também não
apresentou risco para efeitos adversos graves (RR 0,91, IC95% 0,53 a 1,58, qualidade de evidência baixa), para infecções graves (RR
1,17, IC95% 0,40 a 3,40, qualidade de evidência baixa), neoplasias (RR 1,00, IC95% 0,06 a 15,85, qualidade de evidência baixa),
hepatotoxicidade (RR 0,45, IC95% 0,16 a 1,28, qualidade de evidência baixa) e colesterol (RR 1,00, IC95% 0,14 a 7,01, qualidade de
evidência baixa).Mais detalhes podem ser encontrados nos Perfis de evidência no final deste arquivo.

Considerações terapêuticas: No emprego de MMCDbio geralmente se associa o MTX. Na impossibilidade de usar MTX, a
monoterapia com MMCDbio pode ser empregada, havendo limitada evidência de que o tocilizumabe é mais eficaz por apresentar
melhora da dor e atividade da doença autorrelatada comparado aosMMCDbio anti-TNF, não sendo suficiente para categorizá-lo
obrigatoriamente como primeira escolha terapêutica. Na impossibilidade de usar MMCDbio não anti-TNF (tocilizumabe), sugere-se
usar outro MMCDbio, não havendo predileção por nenhuma classe ou medicamento específico para o tratamento em monoterapia. O
uso do rituximabe deve ser reservado somente aos indivíduos com contraindicação absoluta a todos os MMCDbio anti-TNF e também
ao abatacepte e tocilizumabe.

1. GABAY C. et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA):
a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet, v. 381, p. 1541–50, 2013.

QUESTÃO 7. DEVEMOS USAR TOFACITINIBE ORAL + MTX EM VEZ DOS MMCDbio ANTI-TNF + MTX EM
PACIENTES COM AR DE INÍCIO RECENTE DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA DOENÇA QUE FALHARAM
AOS MMCDs?

Recomendação 7: Usar MMCDbio anti-TNF + MTXem vez de tofacitinibe + MTX em pacientes com AR de início recente de
moderada ou alta atividade da doença que falharam aos MMCDs (qualidade da evidência baixa, recomendação fraca).

Resumo das evidências: Foi incluído um estudo que avaliou o Escore da atividade de doença (DAS-28), um estudo avaliou a melhora
da resposta aos critérios do ACR 20, um estudo avaliou o questionário de avaliação de saúde (HAQ-DI), um estudo avaliou efeitos
colaterais graves, um estudo avaliou infecções graves e um estudo avaliou a hepatotoxicidade. A terapia combinada tofacitinibe +
MTX modificou a média do HAQ-DI (DM -0,06, IC95% -0,07 a -0,05, qualidade de evidência moderada), não modificou o risco do
DAS-28 (RR 0,92, IC95% 0,42 a 2,03, qualidade de evidência baixa), não modificou o número de pacientes com ACR 20 (RR 1,09,
IC95% 0,89 a 1,33, qualidade de evidência baixa), não alterou risco para os efeitos adversos graves (RR 1,43, IC95% 0,55 a 3,68,
qualidade de evidência baixa), infecções graves (RR 2,00, IC95% 0,18 a 21,88, qualidade de evidência moderada) e hepatotoxicidade
(RR 1,67, IC95% 0,49 a 5,67, qualidade de evidência muito baixa). Mais detalhes podem ser encontrados nos Perfis de evidência no
final deste arquivo.

Considerações terapêuticas: Em pacientes com AR recente de moderada ou alta atividade que apresentaram falha a todas as opções
de MMCDs, suas combinações e trocas, pode-se empregar MMCDbio anti-TNF + MTX ou MMCDbio não anti-TNF + MTX. O
tofacitinibe possui menor experiência de uso, havendo a necessidade de monitoramento de seus efeitos adversos e eficácia, pois o
perfil de segurança em longo prazo ainda não está bem estabelecido, sendo mais associado a herpes zóster. O tofacitinibe pode ser
uma alternativa para locais de difícil acesso a centros de infusões ou com dificuldades para armazenamento de MMCDbio.

79
1. VAN VOLLENHOVEN R. F. Conventional combination treatment versus biological treatment in methotrexate‐refractory early
rheumatoid arthritis: 2-year follow‐up of the randomised, non‐blinded, parallel‐group Swefot trial. Lancet, v. 379, n. 9827, p.
1712‐1720, 2012.

QUESTÃO 8. DEVEMOS USAR TOFACITINIBE ORAL EM VEZ DOS MMCDbio ANTI-TNF PARA PACIENTES COM
AR DE INÍCIO RECENTE DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA DOENÇA QUE FALHARAM AOS MMCDs?

Recomendação 8: Usar MMCDbio anti-TNF em vez de tofacitinibe oral para pacientes com AR de início recente de moderada
ou alta atividade da doença que falharam aos MMCDs (qualidade da evidência baixa, recomendação fraca).

Resumo das evidências: Foram incluídos um estudo que avaliou o Escore da atividade de doença (DAS-28), um estudo que avaliou
a melhora da resposta aos critérios do ACR 20, ACR 50 e ACR 70, um estudo que avaliou o questionário de avaliação de saúde (HAQ-
DI), um queestudo avaliou efeitos colaterais graves, um queestudo avaliou infecções graves e um estudo que avaliou a
hepatotoxicidade. A terapia com tofacitinibe aumentou o número de pacientes com ACR 20 em 65% (aumento de 233 para cada 1.000
pacientes, qualidade de evidência baixa), não modificou o risco do DAS-28 (RR 1,62, IC95% 0,28 a 9,30, qualidade de evidência
baixa), o número de pacientes com ACR 50 (RR 1,95, IC95% 1,00 a 3,80, qualidade de evidência baixa) e ACR 70 (RR 3,24, IC95%
0,69 a 15,33, qualidade de evidência baixa), a média do HAQ-DI (DM -0,19, IC95% -0,49 a 0,11, qualidade de evidência baixa) não
alterou risco para os efeitos colaterais graves (RR 0,36, IC95% 0,02 a 8,63, qualidade de evidência baixa), infecções graves (RR 0,36,
IC95% 0,02 a 8,63, qualidade de evidência baixa) e hepatotoxicidade (RR 0,36, IC95% 0,02 a 8,63, qualidade de evidência baixa).
Mais detalhes podem ser encontrados nos Perfis de evidência no final deste arquivo.

Considerações terapêuticas: Na segunda linha de tratamento, o MTX geralmente deve ser associado. Na impossibilidade de usar o
MTX (por efeitos adversos), a monoterapia com MMCDbio é preferencial, podendo o tofacitinibe ser uma opção terapêutica. O
tofacitinibe possui menor experiência de uso, havendo a necessidade de monitoramento de seus efeitos adversos e eficácia, pois o
perfil de segurança em longo prazo ainda não está bem estabelecido, sendo mais associado a herpes zóster.Otofacitinibe pode ser uma
alternativa para locais de difícil acesso a centros de infusões ou com dificuldades para armazenamento de MMCDbio.

1. FLEISCHMANN R. et al. Phase IIb Dose-Ranging Study of the Oral JAK Inhibitor Tofacitinib (CP-690,550) or Adalimumab
MonotherapyVersus Placebo in Patients with Active Rheumatoid Arthritis with an Inadequate Response to Disease-Modifying
Antirheumatic Drugs Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. Arthritis&Rheumatism, v.64,
p .617–629, 2012.

3. ARTRITE REUMATOIDE ESTABELECIDA

As recomendações para o tratamento medicamentoso da AR estabelecida (duração > 6 meses) estão descritas abaixo.

QUESTÃO 9: DEVEMOS USAR MMCDbio anti-TNF + MTX EM VEZ DE TERAPIA TRIPLA COM MMCDs EM
PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE ESTABELECIDA DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA DOENÇA
QUE FALHARAM AOS MMCDs?

Recomendação 1: Usar terapia tripla com MMCDs em vez de MMCDbio anti-TNF + MTX em pacientes com AR estabelecida
de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDs (qualidade de evidência muito baixa,
recomendação fraca).

Resumo das evidências: Dois estudos avaliaram o Escore da atividade de doença (DAS-28), um estudo avaliou a melhora das
respostas aos critérios do ACR 50, um estudo avaliou a progressão radiográfica de Sharp (modificação de Van der Heijde), dois
estudos avaliaram os efeitos adversos graves e dois estudos avaliaram infecções graves. Em comparação à terapia tripla com MMCDs,
os MMCDbio anti-TNF + MTX não modificarama média de DAS-28 (DM -0,11, IC95% -0,29 a 0,06, qualidade da evidência baixa),
não melhoraram a resposta aos critérios ACR 50 (RR 1,20, IC95% 0,91 a 1,59, qualidade da evidência muito baixa), não modificaram
o escore de Sharp (modificação de Van der Heijde) (DM -0,25, IC95% -0,86 a 0,36, qualidade da evidência baixa), aumentaram o
risco de efeitos adversos graves em 52% (RR 1,52, IC95% 1,03 a 2,23, qualidade da evidência muito baixa) e aumentaram o risco de
infecções graves em 90% (RR 1,90, IC95% 1,35 a 2,68, qualidade da evidência baixa). Mais detalhes podem ser encontrados nos
Perfis de evidência no final deste arquivo.

Considerações terapêuticas: A terapia tripla deve ser tentada antes dos MMCDbio anti-TNF+ MTX em pacientes com AR estabelecida
de moderada ou alta atividade que falharam a monoterapia com MMCDs. No caso de terapia tripla, ela geralmente consiste em MTX
+ sulfassalazina + hidroxicloroquina, com a leflunomida podendo ser substituta em casos de intolerância, em especial ao MTX12,13.
Considerar falha dos MMCDs: a) após emprego de sua dose terapêutica ideal e com aderência e persistência adequadas no tratamento
por um período mínimo de 3 meses, b) a interrupção do tratamento por efeitos adversos5.
Em casos selecionados (pior prognóstico, retornos prolongados), a terapia combinada (dupla ou tripla) pode ser empregada como
estratégia inicial. Casos de pior prognóstico incluem fator reumatoide > 200 u/l ou anti-CCP em títulos ≥ 3x o limite superior da
normalidade, alta atividade da doença, presença inicial de erosões, limitação funcional e manifestações extra-articulares.

1. O’DELL J.R. et al. Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med, v. 369, p. 307–18, 2013.
2. SCOTT D.L. et al. Tumour necrosis factor inhibitors versus combination intensivetherapy with conventional disease modifying
anti-rheumatic drugs in established rheumatoid arthritis: TACIT non-inferiority randomised controlled trial. BMJ, v. 350:
h1046.

QUESTÃO 10: DEVEMOS USAR MMCDbio anti-TNF + MTX EM VEZ DE MMCDbio não anti-TNF + MTX EM
PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE ESTABELECIDA DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA DOENÇA
QUE FALHARAM À TERAPIA AOS MMCDs?

Recomendação 10: Usar MMCDbio anti-TNF + MTX ou MMCDbio não anti-TNF + MTX em pacientes com AR estabelecida
de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDs (qualidade de evidência moderada,
recomendação fraca).

80
Resumo das evidências: Dois estudos avaliaram o Escore da atividade de doença (DAS-28), dois estudos avaliaram a melhora das
respostas aos critérios do ACR 50, um estudo avaliou a progressão radiográfica de Sharp, dois estudos avaliaram os efeitos adversos
graves, dois estudos avaliaram infecções graves, dois estudos avaliaram neoplasias, um estudo avaliou os efeitos adversos
gastrointestinais e dois estudos avaliaram as reações de infusão/no local da injeção. Em comparação com MMCDbio não anti-TNF +
MTX,MMCDbio anti-TNF + MTX não modificou a média de DAS-28 (DM 0,32, IC95% -0,10 a 0,74, qualidade da evidência alta),
não melhorou a resposta aos critérios ACR 50 (RR 0,93, IC95% 0,72 a 1,21, qualidade da evidência moderada), não modificou o
escore de Sharp (DM -0,36, IC95% -6,41 a 5,69, qualidade da evidência baixa), ocorreu um aumento dos efeitos adversos e de
infecções graves porém sem significância estatística (RR 1,42, IC95% 0,91 a 2,20, qualidade da evidência alta e RR 2,30, IC95% 0,83
a 6,35, qualidade da evidência alta), não aumentou o risco de neoplasias (RR 1,08, IC95% 0,42 a 2,79, qualidade da evidência baixa),
não aumentou o risco de efeitos adversos gastrointestinais (RR 0,97, IC95% 0,06 a 15,43, qualidade da evidência baixa) e aumentou
o risco de reações infusionais/no local da injeção em 194% (RR 2,94, IC95% 1,87 a 4,62, qualidade da evidência alta). Destaca-se
aqui que os estudos avaliaram a comparação de medicamentos com vias de administração diferentes, sendo um a comparação de uso
do abatacepte intravenoso versus infliximabe intravenoso e o outro abatacepte subcutâneo versus adalimumabe subcutâneo. Mais
detalhes podem ser encontrados nos Perfis de evidência no final deste arquivo.

Considerações terapêuticas: Em pacientes com AR estabelecida de moderada ou alta atividade que apresentaram falha a todas as
opções de MMCDs, suas combinações e trocas, pode-se empregar MMCDbio anti-TNF + MTX ou MMCDbio não anti-TNF + MTX.
Quando os MMCDbio são associados ao MTX, não há diferença de escolha entre MMCDbio não anti-TNF ou MMCDbio anti-TNF.
A eficácia e a segurança foram semelhantes entre as intervenções. O uso do rituximabe deve ser reservado somente aos indivíduos
com contraindicação absoluta a todos os MMCDbio anti-TNF e também ao abatacepte e tocilizumabe.

1. SCHIFF M. et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: two-year
efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis, v. 73, p. 86–94, 2014.
2. SCHIFF M. et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised,
double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann
RheumDis, v. 67, p. 1096–103, 2008.

QUESTÃO 11: DEVEMOS USAR MMCDbio anti-TNF EM VEZ DE MMCDbio não anti-TNF EM PACIENTES COM
ARTRITE REUMATOIDE ESTABELECIDA DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA DOENÇA QUE FALHARAM
À TERAPIA AOS MMCDs?

Recomendação 11: Usar MMCDbio anti-TNF ou MMCDbio não anti-TNF em pacientes com AR estabelecida de moderada
ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDs (qualidade de evidência baixa, recomendação fraca).

Resumo das evidências: Um estudo avaliou o Escore da atividade de doença (DAS-28), o questionário de avaliação de saúde (HAQ),
a melhora das respostas aos critérios do ACR 50, os efeitos adversos graves, as infecções graves, câncer e toxicidade cardiovascular.
Em comparação com MMCDbio não anti-TNF, MMCDbio anti-TNF aumentou a média de DAS-28 (DM 1,4, IC95% 1,2 a 1,6,
qualidade da evidência moderada), aumentou a média do HAQ (DM 0,2, IC95% 0,07 a 0,33, qualidade da evidência moderada),
diminuiu a resposta aos critérios ACR 50 em 41% (RR 0,59, IC95% 0,44 a 0,79, qualidade da evidência moderada), não alterou o
risco de efeitos adversos graves (RR 0,91, IC95% 0,53 a 1,58, qualidade da evidência baixa), houve um aumento de risco na medida
pontual de risco de infecções graves, porém sem significância estatística (RR 1,17, IC95% 0,40 a 3,40, qualidade da evidência baixa),
não aumentou o risco de câncer (RR 1,00, IC95% 0,06 a 15,85, qualidade da evidência baixa) e não aumento o risco de toxicidade
cardiovascular (RR 1,00, IC95% 0,14 a 7,01, qualidade da evidência baixa). Mais detalhes podem ser encontrados nos Perfis de
evidência no final deste arquivo.

Considerações terapêuticas: No emprego de MMCDbio, geralmente se associa o MTX. Na impossibilidade de usar MTX, a
monoterapia com MMCDbio pode ser empregada, havendo limitada evidência de que o tocilizumabeé mais eficaz por apresentar
melhora da dor e atividade da doença autorrelatada em comparação aos MMCDbio anti-TNF, não sendo suficiente para categorizá-lo
obrigatoriamente como primeira escolha terapêutica. Na impossibilidade de usar MMCDbio não anti-TNF (tocilizumabe), sugere-se
usar outro MMCDbio, não havendo predileção por nenhuma classe ou medicamento específico para o tratamento em monoterapia. O
uso do rituximabe deve ser reservado somente aos indivíduos com contraindicação absoluta a todos os MMCDbio anti-TNF e também
ao abatacepte e tocilizumabe.

1. GABAY C. et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA):
a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet, v. 381, p. 1541–50, 2013.

QUESTÃO 12: DEVEMOS USAR MMCDbio anti-TNF + MTX EM VEZ DE TOFACITINIBE + MTX EM PACIENTES
COM ARTRITE REUMATOIDE ESTABELECIDA DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA DOENÇA QUE
FALHARAM À TERAPIA AOS MMCDs?

Recomendação 12: Usar MMCDbio anti-TNF + MTX em vez de tofacitinibe + MTX em pacientes com AR estabelecida de
moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDs (qualidade de evidência muito baixa,
recomendação fraca).

Resumo das evidências: Dois estudos avaliaram o Escore da atividade de doença (DAS-28) em 6 meses e um em 12 meses, dois
estudos avaliaram a melhora das respostas aos critérios do ACR 20 em 6 meses e um em 12 meses, um estudo avaliou a melhora das
respostas aos critérios do ACR 50 em 12 meses, um estudo avaliou a melhora das respostas aos critérios do ACR 70 em 12 meses,
dois estudos avaliaram o questionário de avaliação de saúde (HAQ-DI), dois estudos avaliaram os efeitos adversos graves, dois estudos
avaliaram infecções graves, dois estudos avaliaram hepatotoxicidade e um estudo avaliou neoplasias. Em comparação com tofacitinibe
+ MTX, MMCDbio anti-TNF + MTX não alterou o número de pacientes com DAS-28 < 2,6 em 6 meses (RR 1,05, IC95% 0,74 a
1,48, qualidade da evidência muito baixa) ou em 12 meses (RR 1,17, IC95% 0,84 a 1,62, qualidade da evidência muito baixa), não
alterou a resposta aos critérios ACR 20 em 6 meses (RR 0,96, IC95% 0,89 a 1,04, qualidade da evidência baixa) ou em 12 meses (RR
0,96, IC95% 0,88 a 1,06, qualidade da evidência baixa), não alterou a resposta aos critérios ACR 50 (RR 0,96, IC95% 0,83 a 1,12,
qualidade da evidência baixa), não alterou a resposta aos critériosAC R 70 (RR 0,89, IC95% 0,71 a 1,13, qualidade da evidência
baixa), não alterou a média do HAQ-DI (DM 0,04, IC95% -0,04 a 0,11, qualidade da evidência muito baixa), não alterou o risco de
efeitos adversos graves (RR 0,82, IC95% 0,52 a 1,31, qualidade da evidência muito baixa), não alterou o risco de infecções graves

81
(RR 0,57, IC95% 0,23 a 1,44, qualidade da evidência muito baixa), não alterou o risco de hepatotoxicidade (RR 0,86, IC95% 0,54 a
1,36 , qualidade da evidência muito baixa) e não alterou o risco de neoplasias (sem eventos em ambos os grupos, qualidade da
evidência muito baixa). Mais detalhes podem ser encontrados nos Perfis de evidência no final deste arquivo.

Considerações terapêuticas: Em pacientes com AR estabelecida de moderada ou alta atividade que apresentaram falha a todas as
opções de MMCDs, suas combinações e trocas, pode-se empregar MMCDbio anti-TNF + MTX ou MMCDbio não anti-TNF + MTX.
O tofacitinibe é mais associado a herpes zóster. O tofacitinibe tem como vantagens a possibilidade de ser usado por via oral e não
necessitar de refrigeração para armazenamento.
1. VAN VOLLENHOVEN R. F. et al. Conventional combination treatment versus biological treatment in methotrexate‐refractory
early rheumatoid arthritis: 2-year follow‐up of the randomised, non‐blinded, parallel‐group Swefot trial. Lancet, v. 379, n. 9827,
p. 1712‐1720, 2012.
2. FLEISCHMANN R. et al.Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with
methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised
controlled trial.Lancet , v.17, p .457-468, 2017.

QUESTÃO 13: DEVEMOS USAR MMCDbio anti-TNF EM VEZ DE TOFACITINIBE EM PACIENTES COM ARTRITE
REUMATOIDE ESTABELECIDA DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA DOENÇA QUE FALHARAM À
TERAPIA COM MMCDs?

Recomendação 13: Usar MMCDbio anti-TNF em vez de tofacitinibe em pacientes com AR estabelecida de moderada ou alta
atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDs (qualidade de evidência baixa, recomendação fraca).

Resumo das evidências: Um estudo avaliou a resposta aos critérios do ACR 20, resposta aos critérios do ACR 50, resposta aos
critérios do ACR 70, o questionário de avaliação de saúde (HAQ-DI), efeitos adversos graves, infecções sérias e hepatotoxicidade.
Em comparação com tofacitinibe, MMCDbio anti-TNF diminuiu a resposta aos critérios ACR 20 (RR 0,61, IC95% 0,39 a 0,93,
qualidade da evidência baixa), não alterou a resposta aos critérios ACR 50 (RR 0,51, IC95% 0,26 a 1,00, qualidade da evidência
baixa), não alterou a resposta aos critérios ACR 70 (RR 0,31, IC95% 0,07 a 1,46, qualidade da evidência baixa), aumentou a média
do HAQ-DI (DM 0,19, IC95% 0,15 a 0,23, qualidade da evidência baixa), não alterou o risco de efeitos adversos graves (RR 2,78,
IC95% 0,12 a 66,62, qualidade da evidência baixa), não alterou o risco de infecções graves (sem eventos em ambos os grupos,
qualidade da evidência baixa) e não alterou o risco de hepatotoxicidade (RR 0,31, IC95% 0,01 a 7,40, qualidade da evidência baixa).
Mais detalhes podem ser encontrados nos Perfis de evidência no final deste arquivo.

Considerações terapêuticas: Na segunda linha de tratamento, o MTX geralmente deve ser associado. Na impossibilidade de usar o
MTX (por efeitos adversos), a monoterapia com MMCDbio é preferencial, podendo o tofacitinibe ser uma opção terapêutica. O
tofacitinibe é mais associado a herpes zóster. O tofacitinibe tem como vantagens a possibilidade de ser usado por via oral e não
necessitar de refrigeração para armazenamento.
1. FLEISCHMANN R. et al. Phase IIb Dose-Ranging Study of the Oral JAK Inhibitor Tofacitinib (CP-690,550) or
Adalimumab MonotherapyVersus Placebo in Patients With Active Rheumatoid Arthritis With an Inadequate Response to Disease-
Modifying Antirheumatic Drugs Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. Arthritis&Rheumatism ,
v.64, p .617–629, 2012

QUESTÃO 14: DEVEMOS USAR MMCDbio não anti-TNF + MTX EM VEZ DE OUTRO MMCDbio anti-TNF + MTX EM
PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE ESTABELECIDA DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA DOENÇA
QUE FALHARAM À TERAPIA AOS MMCDbio anti-TNF?

Recomendação 14: Usar MMCDbio anti-TNF + MTX ou MMCDbio não anti-TNF + MTX em pacientes com AR estabelecida
de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDbio anti-TNF (qualidade de evidência muito
baixa, recomendação fraca).

Resumo das evidências: Quatro estudos observacionais e um ensaio clínico randomizado (ECR) avaliaram o Escore da atividade de
doença (DAS-28), um estudo observacional e um ECR avaliaram o questionário de avaliação de saúde (HAQ), um estudo
observacional e um ECR avaliaram efeitos adversos graves, dois estudos observacionais avaliaram reações no local da injeção e um
estudo observacional e um ECR avaliaram infecções graves. Em comparação com MMCDbio anti-TNF + MTX, MMCDbio não anti-
TNF + MTX diminuiu a média de DAS-28 (estudos observacionais: DM -0,37, IC95% -0,52 a -0,21, qualidade da evidência muito
baixa; ECR: DM -0,38, IC95% -0,69 a -0,08, qualidade da evidência baixa), aumentou a média do HAQ em estudos observacionais
(DM 0,36, IC95% 0,08 a 0,64, qualidade da evidência muito baixa), porém, não alterou no ECR (DM -0,02, IC95% -0,13 a 0,09,
qualidade da evidência baixa), não alterou de forma significativa o risco de efeitos adversos graves (estudo observacional: RR 1,23,
IC95% 0,89 a 1,69, qualidade da evidência muito baixa; ECR: RR 2,00, IC95% 0,88 a 4,53, qualidade da evidência muito baixa), não
alterou o risco de reações de infusão/no local da injeção (RR 0,75, IC95% 0,04 a 13,86, qualidade da evidência muito baixa) e não
alterou o risco de infecções graves(observacional: RR 2,15, IC95% 1,00 a 4,59, qualidade da evidência muito baixa; ECR: RR 1,03,
IC95% 0,22 a 4,78, qualidade da evidência muito baixa). Mais detalhes podem ser encontrados nos Perfis de evidência no final deste
arquivo.

Considerações terapêuticas: Em pacientes que falharam a um MMCDbio anti-TNF, é aceitável a sua substituição por um outro
MMCDbio anti-TNF ou então por um MMCDbio não anti-TNF, dada a eficácia e segurança semelhantes destas classes. Esses
medicamentos devem ser associados a MMCDs, preferencialmente ao MTX, sempre que possível.

1. KEKOW J, MUELLER-LADNER U, SCHULZE-KOOPS H. Rituximab is more effective than second anti-TNF therapy in
rheumatoid arthritis patients and previous TNF a blocker failure. Biologics, v. 6, p. 191–9, 2012.
2. WAKABAYASHI H. et al. Which subgroup of rheumatoid arthritis patients benefits from switching to tocilizumab versus
etanercept after previous infliximab failure? A retrospective study. Mod Rheumatol. v. 22, p. 116–21, 2012.
3. FINCKH A. et al. on behalf of the physicians of the Swiss ClinicalQuality Management Program for Rheumatoid Arthritis. B
cell depletion may be more effective than switching to an alternative anti–tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis
patients with inadequate response to anti–tumor necrosis factor agents. Arthritis Rheum, v. 56, p.1417–23, 2007.

82
4. EMERY P. et al. Sustained remission with etanercept tapering in early rheumatoid arthritis. N Engl J Med, v. 371, p.1781–92,
2014.
5. Gottenberg J. et al. Non–TNF-Targeted Biologic vs a Second Anti-TNF Drug to Treat Rheumatoid Arthritis in Patients With
Insufficient Response to a First Anti-TNF Drug A Randomized Clinical Trial. JAMA, v. 316, p. 1172-1180, 2016.

QUESTÃO 15: DEVEMOS USAR MMCDbio não anti-TNF EM VEZ DE OUTRO MMCDbio anti-TNF EM PACIENTES
COM ARTRITE REUMATOIDE ESTABELECIDA DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA DOENÇA QUE
FALHARAM À TERAPIA AOS MMCDbio anti-TNF?

Recomendação 15: Usar MMCDbio anti-TNF ou MMCDbio não anti-TNF em pacientes com AR estabelecida de moderada
ou alta atividade da doença quefalharam à terapia aos MMCDbio anti-TNF e não toleram MMCDs (efeitos adversos ou
toxicidade) (qualidade de evidência muito baixa, recomendação fraca).

Resumo das evidências: Três estudos observacionais e um ensaio clínico randomizado (ECR) avaliaram o Escore da atividade de
doença (DAS-28), três estudos observacionais avaliaram o questionário de avaliação de saúde (HAQ) e um estudo observacional
avaliou efeitos adversos graves e mortalidade. Em comparação com MMCDbio anti-TNF, MMCDbio não anti-TNF não alterou a
média de DAS-28 (estudos observacionais: DM 0,02, IC95% -0,16 a 0,2, qualidade da evidência muito baixa; ECR: DM 0,09, IC95%
-0,3 a 0,49, qualidade da evidência baixa), não alterou a média do HAQ (DMP 0,3, IC95%-0,02 a 0,63, qualidade da evidência muito
baixa) e não alterou o risco de efeitos adversos graves e mortalidade (sem evento em ambos os grupos, qualidade da evidência baixa).
Mais detalhes podem ser encontrados nos Perfis de evidência no final deste arquivo.

Considerações terapêuticas: Em pacientes que falharam a um MMCDbio anti-TNF, é aceitável a sua substituição por um outro
MMCDbio anti-TNF ou então por um MMCDbio não anti-TNF, dada a eficácia e segurança semelhantes destas classes. Esses
medicamentos devem ser associados a MMCDs, preferencialmente ao MTX, sempre que possível. Usar monoterapia somente nos
pacientes que apresentam intolerância ou toxicidade aos MMCDs.

1. KEKOW J, MUELLER-LADNER U, SCHULZE-KOOPS H. Rituximab is more effective than second anti-TNF therapy in
rheumatoid arthritis patients and previous TNF a blocker failure. Biologics, v. 6, p. 191–9, 2012.
2. CHATZIDIONYSIOU K, VAN VOLLENHOVEN RF. Rituximab versus anti-TNF in patients who previously failed one TNF
inhibitor in an observational cohort. Scand J Rheumatol, v. 42, p. 190–5, 2013.
3. SOLIMAN M. M. et al. Rituximab or a second anti–tumor necrosis factor therapy for rheumatoid arthritis patients who have
failed their first anti–tumor necrosis factor therapy? Comparative analysis from the British Society for Rheumatology Biologics
Register. Arthritis Care Res (Hoboken), v. 64, p. 1108–15, 2012.
4. MANDERS H.M.M. et al. Cost-effectiveness of abatacept, rituximab, and TNFi treatment after previous failure with TNFi
treatment in rheumatoid arthritis: a pragmatic multi-centrerandomised trial. ArthritisResearch&Therapy, v. 17, p.134, 2015.

QUESTÃO 16: DEVEMOS USAR MMCDbio não anti-TNF + MTX EM VEZ DE OUTRO MMCDbio anti-TNF + MTX EM
PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE ESTABELECIDA DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA DOENÇA
QUE FALHARAM À TERAPIA AOS MÚLTIPLOS MMCDbio anti-TNF?
Recomendação 16: Usar MMCDbio não anti-TNF + MTX em vez de MMCDbio anti-TNF + MTX em pacientes com AR
estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos múltiplos MMCDbio anti-TNF (qualidade
de evidência muito baixa, recomendação fraca).

Resumo das evidências: Um estudo observacional avaliou o Escore da atividade de doença (DAS-28) e dois estudos observacionais
avaliaram infecções graves. Em comparação com MMCDbio anti-TNF + MTX, MMCDbio não anti-TNF + MTX não alterou a média
de DAS-28 (DM 0,35, IC95% -0,1 a 0,8, qualidade da evidência muito baixa) e não alterou o risco de infecções graves (RR 0,94,
IC95% 0,76 a 1,15, qualidade da evidência muito baixa). Mais detalhes podem ser encontrados nos Perfis de evidência no final deste
arquivo.

Considerações terapêuticas: Nos pacientes com múltiplas falhas (pelo menos duas) a MMCDbio anti-TNF + MTX, pode-se substituir
o MMCDbio anti-TNF por um medicamento com mecanismo de ação diferente (por exemplo: MMCDbio não anti-TNF + MTX). O
tofacitinibe é mais associado a herpes zóster. O tofacitinibe tem como vantagens a possibilidade de ser usado por via oral e não
necessitar de refrigeração para armazenamento, conforme discutido na recomendação 18.
1. FINCKH A. et al. Which subgroup of patients with rheumatoid arthritis benefits from switching to rituximab versus alternative
anti-tumour necrosis factor (TNF) agents after previous failure of an anti-TNF agent? Ann Rheum Dis, v. 69, p. 387–393, 2010.
2. JOHNSTON S.S. et al. Risk of infections in rheumatoid arthritis patients switching from anti-TNF agents to rituximab,
abatacept, or another anti-TNF agent: a retrospective administrative claims analysis. Semin Arthritis Rheum, v. 43, p. 39–47,
2013.
3. HARROLD L.R. et al. Comparative effectiveness and safety of rituximab versus subsequent anti–tumor necrosis factor therapy
in patients with rheumatoid arthritis with prior exposure to anti–tumor necrosis factor therapies in the United States Corrona
registry. ArthritisResearch&Therapy, v. 17, p. 256-266, 2015

QUESTÃO 17. DEVEMOS USAR MMCDbio não anti-TNF EM VEZ DE OUTRO MMCDbio anti-TNF EM PACIENTES
COM ARTRITE REUMATOIDE ESTABELECIDA DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA DOENÇA QUE
FALHARAM À TERAPIA AOS MÚLTIPLOS MMCDbio anti-TNF?

Recomendação 17: Usar MMCDbio não anti-TNF em vez de MMCDbio anti-TNF em pacientes com AR estabelecida de
moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos múltiplos MMCDbio anti-TNF (qualidade de evidência
muito baixa, recomendação fraca).

Resumo das evidências: Dois estudos observacionais avaliaram o Escore da atividade de doença (DAS-28), um estudo avaliou a boa
resposta ao EULAR e um estudo avaliou o risco de infecções graves. Em comparação com MMCDbioanti-TNF, MMCDbio não anti-
TNF diminuiu a média de DAS-28 (DM -0,3, IC95% -0,56 a -0,03, qualidade da evidência muito baixa), alterou o número de pacientes
com boa resposta ao EULAR em 60% (RR 1,60, IC95% 1,23 a 2,10, qualidade da evidência muito baixa) e não alterou o risco de

83
infecções graves (RR 0,95, IC95% 0,77 a 1,17, qualidade da evidência muito baixa). Mais detalhes podem ser encontrados nos Perfis
de evidência no final deste arquivo.

Considerações terapêuticas: Nos pacientes com múltiplas falhas (pelo menos duas) a MMCDbio anti-TNF monoterapia, pode-se
substituir o MMCDbio anti-TNF por um medicamento com mecanismo de ação diferente (por exemplo: MMCDbio não anti-TNF).
O tofacitinibe é outra alternativa terapêutica nesses casos, conforme discutido na Recomendação 19. Esses medicamentos devem ser
associados a MMCDs, preferencialmente ao MTX, sempre que possível. Usar monoterapia somente nos pacientes que apresentam
intolerância ou toxicidade aos MMCDs.

1. JOHNSTON S.S. et al. Risk of infections in rheumatoid arthritis patients switching from anti-TNF agents to rituximab,
abatacept, or another anti-TNF agent: a retrospective administrative claims analysis. SeminArthritisRheum, v. 43, p. 39–47,
2013.
2. GOMEZ-REINO J.J. et al. Comparative effectiveness of switching to alternative tumour necrosis factor (TNF) antagonists
versus switching to rituximab in patients with rheumatoid arthritis who failed previous TNF antagonists: the MIRAR Study.
Ann RheumDis; v. 71, p. 1861–4, 2012.

QUESTÃO 18: DEVEMOS USAR TOFACITINIBE + MTX EM VEZ DE OUTRO MMCDbio anti-TNF + MTX EM
PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE ESTABELECIDA DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA DOENÇA
QUE FALHARAM À TERAPIA AOS MÚLTIPLOS MMCDbio anti-TNF?

Recomendação 18: Usar tofacitinibe + MTX em vez de MMCDbio anti-TNF + MTX em pacientes com AR estabelecida de
moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos múltiplos MMCDbio anti-TNF (qualidade de evidência
baixa, recomendação fraca).

Resumo das evidências: Para a avaliação dessa questão, foram usadas evidências indiretas de um estudo que incluiu pacientes que
falharam ao uso de MMCD sintéticos, e não falha a terapia com MMCDbio anti-TNF. Esse estudo avaliou o Escore da atividade de
doença (DAS-28), a resposta aos critérios do ACR 20, o questionário de avaliação de saúde (HAQ), os efeitos adversos graves, as
infecções graves e a hepatotoxicidade. Em comparação com MMCDbio anti-TNF + MTX, tofacitinibe + MTX não alterou o número
de pacientes com DAS-28 < 2,6 (RR 0,92, IC95% 0,42 a 2,03, qualidade da evidência baixa), não alterou a resposta aos critérios
ACR 20 (RR 1,09, IC95% 0,89 a 1,33, qualidade da evidência baixa), diminuiu a média do HAQ (DM -0,06, IC95% -0,07 a -0,05,
qualidade da evidência baixa), não alterou o risco de efeitos adversos graves (RR 1,43, IC95% 0,55 a 3,68, qualidade da evidência
baixa), não alterou o risco de infecções graves (RR 2,00, IC95% 0,18 a 21, 88, qualidade da evidência baixa) e não alterou o risco de
hepatotoxicidade medido por TGO > 3x o limite superior da normalidade (RR 3,01, IC95% 0,12 a 73,57, qualidade da evidência
baixa) ou por TGP > 3x o limite superior da normalidade (RR 5,02, IC95% 0,24 a 104,01, qualidade da evidência baixa). Mais detalhes
podem ser encontrados nos Perfis de evidência no final deste arquivo.

Considerações terapêuticas: Nos pacientes com múltiplas falhas (pelo menos duas) a MMCDbio anti-TNF + MTX, pode-se substituir
o MMCDbio por um medicamento com mecanismo de ação diferente. Nesses casos, o tofacitinibe e os MMCDbio não anti-TNF
(recomendação 16) podem ser usados. O tofacitinibe é mais associado a herpes zóster. O tofacitinibe tem como vantagens a
possibilidade de ser usado por via oral e não necessitar de refrigeração para armazenamento. Esses medicamentos devem ser
associados a MMCDs, preferencialmente ao MTX, sempre que possível. Usar monoterapia somente em pacientes que apresentam
intolerância ou toxicidade aos MMCDs.
1. VAN VOLLENHOVEN R. F. Conventional combination treatment versus biological treatment in methotrexate‐refractory early
rheumatoid arthritis: 2-year follow‐up of the randomised, non‐blinded, parallel‐group Swefot trial. Lancet, v. 379, n. 9827, p.
1712‐1720, 2012.

QUESTÃO 19: DEVEMOS USAR TOFACITINIBE EM VEZ DE OUTRO MMCDbio anti-TNF EM PACIENTES COM
ARTRITE REUMATOIDE ESTABELECIDA DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA DOENÇA QUE FALHARAM
À TERAPIA AOS MÚLTIPLOS MMCDbio anti-TNF?

Recomendação 19: Usar tofacitinibe em vez de MMCDbio anti-TNF em pacientes com AR estabelecida de moderada ou alta
atividade da doença que falharam à terapia aos múltiplos MMCDbio anti-TNF (qualidade de evidência baixa, recomendação
fraca).

Resumo das evidências: Para a avaliação dessa questão, foram usadas evidências indiretas de um estudo que incluiu pacientes que
falharam ao uso de MMCD sintéticos e não falha a terapia com MMCDbio anti-TNF. Esse estudo avaliou a resposta aos critérios do
ACR 20, a resposta aos critérios do ACR 50, a resposta aos critérios do ACR 70, o questionário de avaliação de saúde (HAQ), efeitos
adversos graves, infecções graves e hepatotoxicidade. Em comparação com MMCDbio anti-TNF, tofacitinibe aumentou a resposta
aos critérios ACR 20 (RR 1,65, IC95% 1,08 a 2,53, qualidade da evidência baixa), não alterou a resposta aos critérios ACR 50 (RR
1,95, IC95% 1,00 a 3,80, qualidade da evidência baixa), não alterou a resposta aos critérios ACR 70 (RR 3,24, IC95% 0,69 a 15,33,
qualidade da evidência baixa), não alterou a média do HAQ (DM -0,19, IC95% -0,49 a 0,11, qualidade da evidência baixa), não
alterou o risco de efeitos adversos graves (RR 0,36, IC95% 0,02 a 8,63, qualidade da evidência muito baixa), não alterou o risco de
infecções graves (sem eventos em ambos os grupos, qualidade da evidência muito baixa) e não alterou o risco de hepatotoxicidade
(RR 0,36, IC95% 0,02 a 8,63, qualidade da evidência muito baixa). Mais detalhes podem ser encontrados nos Perfis de evidência no
final deste arquivo.

Considerações terapêuticas: Nos pacientes com múltiplas falhas (pelo menos duas) a MMCDbio anti-TNF, pode-se substituí-lo por
um medicamento com mecanismo de ação diferente. Nesses casos, o tofacitinibe e os MMCDbio não anti-TNF (recomendação 17)
podem ser usados. O tofacitinibe é mais associado a herpes zóster. O tofacitinibe tem como vantagens a possibilidade de ser usado
por via oral e não necessitar de refrigeração para armazenamento. Esses medicamentos devem ser associados a MMCDs,
preferencialmente ao MTX, sempre que possível. Usar monoterapia somente em pacientes que apresentam intolerância ou toxicidade
aos MMCDs.
1. FLEISCHMANN R. et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med, v.367, p
.495–507, 2012.

84
QUESTÃO 20: DEVEMOS USAR TOFACITINIBE + MTX EM VEZ DE OUTRO MMCDbio anti-TNF + MTX EM
PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE ESTABELECIDA DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA DOENÇA
QUE FALHARAM À TERAPIA AOS MMCDbio anti-TNF E MMCDbio não anti-TNF?

Recomendação 20: Usar tofacitinibe + MTX em vez de MMCDbio anti-TNF + MTX em pacientes com AR estabelecida de
moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDbio anti-TNF e MMCDbio não anti-TNF (qualidade
de evidência muito baixa, recomendação fraca).

Resumo das evidências: Para a avaliação dessa questão, foram usadas evidências indiretas. Dois estudos avaliaram o Escore da
atividade de doença (DAS-28) em 6 meses e um em 12 meses, dois estudos avaliaram a melhora das respostas aos critérios do ACR 20
em 6 meses e um em 12 meses, um estudo avaliou a melhora das respostas aos critérios do ACR 50 em 12 meses, um estudo avaliou
a melhora das respostas aos critérios do ACR 70 em 12 meses, dois estudos avaliaram o questionário de avaliação de saúde (HAQ),
dois estudos avaliaram os efeitos adversos graves, dois estudos avaliaram infecções graves, dois estudos avaliaram hepatotoxicidade
e um estudo avaliou neoplasias. Em comparação com tofacitinibe + MTX, MMCDbio anti-TNF + MTX não alterou o número de
pacientes com DAS-28 < 2,6 em 6 meses (RR 1,05, IC95% 0,74 a 1,48, qualidade da evidência muito baixa) ou em 12 meses (RR
1.17, IC95% 0,84 a 1,62, qualidade da evidência muito baixa), não alterou a resposta aos critérios ACR 20 em 6 meses (RR 0,96,
IC95% 0,89 a 1,04, qualidade da evidência muito baixa) ou em 12 meses (RR 0,96, IC95% 0,88 a 1,06, qualidade da evidência muito
baixa), não alterou a resposta aos critérios ACR 50 (RR 0,96, IC95% 0,83 a 1,12, qualidade da evidência muito baixa), não alterou a
resposta aos critériosACR 70 (RR 0,89, IC95% 0,71 a 1,13, qualidade da evidência muito baixa), não alterou a média do HAQ-DI
(DM 0,04, IC95% -0,04 a 0,11, qualidade da evidência muito baixa), não alterou o risco de efeitos adversos graves (RR 0,82, IC95%
0,52 a 1,31, qualidade da evidência muito baixa), não alterou o risco de infecções graves (RR 0,57, IC95% 0,23 a 1,44, qualidade da
evidência muito baixa), não alterou o risco de hepatotoxicidade (RR 0,86, IC95% 0,54 a 1,36 , qualidade da evidência muito baixa) e
não alterou o risco de neoplasias (sem eventos em ambos os grupos, qualidade da evidência muito baixa). Mais detalhes podem ser
encontrados nos Perfis de evidência no final deste arquivo.

Considerações terapêuticas: Nos pacientes com falhas tanto a MMCDbio anti-TNF + MTX quanto a MMCDbio não TNF + MTX, o
MMCDbio pode ser substituído pelo tofacitinibe + MTX, uma vez que apresenta mecanismo de ação diferente. O tofacitinibe é mais
associado a herpes zóster. O tofacitinibe tem como vantagens a possibilidade de ser usado por via oral e não necessitar de refrigeração
para armazenamento. Esses medicamentos devem ser associados a MMCDs, preferencialmente ao MTX, sempre que possível. Usar
monoterapia somente em pacientes que apresentam intolerância ou toxicidade aos MMCDs.
1. VAN VOLLENHOVEN R. F. Conventional combination treatment versus biological treatment in methotrexate‐refractory early
rheumatoid arthritis: 2-year follow‐up of the randomised, non‐blinded, parallel‐group Swefot trial. Lancet, v. 379, n. 9827, p.
1712‐1720, 2012.
2. FLEISCHMANN R. et al.Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with
methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised
controlled trial.Lancet, v.17, p .31618-5, 2017.

QUESTÃO 21: DEVEMOS USAR TOFACITINIBE EM VEZ DE OUTRO MMCDbio anti-TNF EM PACIENTES COM
ARTRITE REUMATOIDE ESTABELECIDA DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA DOENÇA QUE FALHARAM
À TERAPIA AOS MMCDbioanti-TNF e MMCDbio não anti-TNF?

Recomendação 21: Usar tofacitinibe em vez de MMCDbio anti-TNF em pacientes com AR estabelecida de moderada ou alta
atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDbioanti-TNF e MMCDbio não anti-TNF (qualidade de evidência baixa,
recomendação fraca).

Resumo das evidências: Para a avaliação dessa questão, foram usadas evidências indiretas. Um estudo avaliou a resposta aos critérios
do ACR 20, a resposta aos critérios do ACR 50, a resposta aos critérios do ACR 70, o questionário de avaliação de saúde (HAQ-DI),
os efeitos adversos graves, as infecções graves e a hepatotoxicidade. Em comparação com MMCDbio anti-TNF, tofacitinibe aumentou
a resposta aos critérios ACR 20 (RR 1,65, IC95% 1,08 a 2,53, qualidade da evidência baixa), não alterou a resposta aos critérios
ACR 50 (RR 1,95, IC95% 1,00 a 3,80, qualidade da evidência baixa), não alterou a resposta aos critérios ACR 70 (RR 3,24, IC95%
0,69 a 15,33, qualidade da evidência baixa), não alterou a média do HAQ-DI (DM -0,19, IC95% -0,49 a 0,11, qualidade da evidência
baixa), não alterou o risco de efeitos adversos graves (RR 0,36, IC95% 0,02 a 8,63, qualidade da evidência muito baixa), não alterou
o risco de infecções graves (sem eventos em ambos os grupos, qualidade da evidência muito baixa) e não alterou o risco de
hepatotoxicidade (RR 0,36, IC95% 0,02 a 8,63, qualidade da evidência muito baixa). Mais detalhes podem ser encontrados nos Perfis
de evidência no final deste arquivo.

Considerações terapêuticas: Em pacientes com falhas tanto a MMCDbio anti-TNF quanto a MMCDbio não TNF, o MMCDbio pode
ser substituído pelo tofacitinibe, uma vez que apresenta mecanismo de ação diferente. O tofacitinibe é mais associado a herpes zóster.
O tofacitinibe tem como vantagens a possibilidade de ser usado por via oral e não necessitar de refrigeração para armazenamento.
Esses medicamentos devem ser associados a MMCDs, preferencialmente ao MTX, sempre que possível. Usar monoterapia somente
em pacientes que apresentam intolerância ou toxicidade aos MMCDs.
1. FLEISCHMANN R. et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med , v.367, p
.495–507, 2012.

QUESTÃO 22: DEVEMOS ADICIONAR GLICOCORTICOIDES EM ALTAS DOSES POR CURTO PRAZO AOS MMCDs
EM PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE ESTABELECIDA DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE DA
DOENÇA EM SURTO AGUDO DA DOENÇA?

Recomendação 22: Não adicionar glicocorticoides em altas doses por curto prazo aos MMCDs em pacientes com AR
estabelecida de moderada ou alta atividade da doença em surto agudo da doença (qualidade da evidência muito baixa,
recomendação fraca).

85
Resumo das evidências: Dois estudos avaliaram o Escore da atividade de doença (DAS-28), três estudos avaliaram o questionário
de avaliação de saúde (HAQ), um estudo avaliou a melhora das respostas aos critérios do ACR 20, um estudo avaliou a melhora das
respostas aos critérios do ACR 50, um estudo avaliou a melhora das respostas aos critérios do ACR 70, um estudo avaliou a progressão
radiográfica pelo escore Larsen e dois estudos avaliaram efeitos adversos graves. A adição de glicocorticoides em alta dose por curto
período não alterou a média do DAS-28 (DM -0,37, IC95% -0,89 a 0,15, qualidade da evidência baixa), não alterou a média do HAQ
(DM -0,12, IC95% -0,37 a 0,12, qualidade da evidência muito baixa), não alterou a resposta aos critérios do ACR 20 (RR 1,71, IC95%
0,94 a 3,14, qualidade da evidência muito baixa), não alterou a resposta aos critérios do ACR 50 (RR 1,54, IC95% 0,71 a 3,35,
qualidade da evidência muito baixa), não alterou a resposta aos critérios do ACR 70 (RR 3,43, IC95% 0,89 a 13,15, qualidade da
evidência muito baixa), diminui o escore de Larsen em média 20,59 pontos (em comparação, placebo reduziu em média 2,77 pontos,
qualidade da evidência muito baixa) e não alterou o risco de efeitos adversos graves (RR 2,05, IC95% 0,49 a 8,51, qualidade da
evidência muito baixa). Mais detalhes podem ser encontrados nos Perfis de evidência no final deste arquivo.

Considerações terapêuticas: Em pacientes com AR estabelecida de moderada ou alta atividade e em surto agudo da doença,
glicocorticoides podem ser empregados na menor dose e no menor período de tempo possível, devido ao risco de efeitos adversos.
Não adicionar glicocorticoides em altas doses, exceto em manifestações extra-articulares que levam a risco de vida ou perda de
função/órgão (por exemplo: vasculite, neurite, pneumonite).

1. CHOY E.H. et al. A two year randomised controlled trial of intramuscular depot steroids in patients with established rheumatoid
arthritis who have shown an incomplete response to disease modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, v. 64, p. 1288–
93, 2005.
2. DUREZ P. et al. Treatment of early rheumatoid arthritis: a randomized magnetic resonance imaging study comparing the effects
of methotrexate alone, methotrexate in combination with infliximab, and methotrexate in combination with intravenous pulse
methylprednisolone. Arthritis Rheum, v. 56, p. 3919–27, 2007.
3. CICONELLI R.M. et al. A randomized double-blind controlled trial of sulphasalazine combined with pulses of
methylprednisolone or placebo in the treatment of rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol, v. 35, p. 150–4, 1996.

QUESTÃO 23: DEVEMOS ADICIONAR GLICOCORTICOIDES EM BAIXAS DOSES POR LONGO PRAZO AOS
MMCDs EM PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE ESTABELECIDA DE MODERADA OU ALTA ATIVIDADE
DA DOENÇA?

Recomendação 23: Não adicionar glicocorticoides em baixas doses por longo prazo aos MMCDs em pacientes com AR
estabelecida de moderada ou alta atividade da doença (qualidade da evidência moderada, recomendação fraca).

Resumo das evidências: Dois estudos avaliaram o Escore da atividade de doença (DAS-28), um estudo avaliou a melhora das
respostas aos critérios do ACR 20, três estudos avaliaram o questionário de avaliação de saúde (HAQ), um estudo avaliou o
componente físico do SF-36, um estudo avaliou o componente mental do SF-36, dois estudos avaliaram os efeitos adversos graves,
dois estudos avaliaram efeitos adversos cardiovasculares (principalmente hipertensão) e um estudo avaliou osteoporose. A adição de
glicocorticoides em baixas doses por longo prazo diminui a média do DAS-28 (DM -0,49, IC95% -0,73 a -0,35, qualidade da evidência
alta), aumentou a resposta aos critérios do ACR 20 em 59% (RR 1,59, IC95% 1,17 a 2,15, qualidade da evidência alta), diminui a
média do HAQ (DM -0,32, IC95% -0,36 a -0,29, qualidade da evidência alta), aumentou a média do componente físico do SF-36 (DM
2,4, IC95% 0,74 a 4,06, qualidade da evidência moderada), não alterou a média do componente mental do SF-36 (DM 1,00, IC95% -
0,94 a 2,94, qualidade da evidência baixa), não alterou o risco de efeitos adversos graves (RR 0,87, IC95% 0,13 a 5,93, qualidade da
evidência muito baixa), não alterou o risco de efeitos adversos cardiovasculares (RR 2,81, IC95% 0,62 a 12,69, qualidade da evidência
baixa) e não alterou o risco de osteoporose (RR 4,49, IC95% 0,22 a 90,99, qualidade da evidência baixa). Mais detalhes podem ser
encontrados nos Perfis de evidência no final deste arquivo.

Considerações terapêuticas: Em pacientes com AR estabelecida não se sugere o uso de glicocorticoides devido ao perfil de eventos
adversos. O uso de corticoide em baixas doses em longo prazo estaria indicado em casos particulares por decisão compartilhada entre
médico e paciente, com o objetivo de promover melhor controle sintomático, em especial quando não se obtém controle adequado
com MMCDs. Nesse caso, é importante salientar que a necessidade de glicocorticoides em associação aos MMCDspara controle
sintomático é sugestivo de falha terapêutica, devendo ser considerado o início de MMCDbio.

1. BUTTGEREIT F. et al. Low-dose prednisone chronotherapy for rheumatoid arthritis: a randomised clinical trial (CAPRA-2).
Ann Rheum Dis, v. 72, p. 204–10, 2013.
2. CHOY E.H. et al. A two year randomised controlled trial of intramuscular depot steroids in patients with established rheumatoid
arthritis who have shown an incomplete response to disease modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, v. 64, p. 1288–
93, 2005.
3. HANSEN M.et al. A randomised trial of differentiated prednisolone treatment in active rheumatoid arthritis: clinical benefits
and skeletal side effects. Ann RheumDis, v. 58, p. 713–8, 1999.

QUESTÃO 24: DEVEMOS ADICIONAR GLICOCORTICOIDES EM BAIXAS DOSES POR LONGO PRAZO AOS
MMCDbio anti-TNF EM PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE ESTABELECIDA DE MODERADA OU ALTA
ATIVIDADE DA DOENÇA?

Recomendação 24: Não adicionar glicocorticoides em baixas doses por longo prazo aos MMCDbio anti-TNF em pacientes com
AR estabelecida de moderada ou alta atividade da doença (qualidade da evidência muito baixa, recomendação fraca).

Resumo da evidência: Um estudo avaliou o Escore da atividade de doença (DAS-28) com ponto de corte para remissão de < 1,6. A
adição de glicocorticoide em baixas doses em longo prazo não alterou o número de pacientes com DAS-28 < 1,6 (RR 1,31, IC95%
0,90 a 1,90, qualidade da evidência muito baixa). Mais detalhes podem ser encontrados nos Perfis de evidência no final deste arquivo.

Considerações terapêuticas: Em pacientes com AR estabelecida não se sugere o uso de glicocorticoides devido ao perfil de eventos
adversos. O uso de corticoide em baixas doses em longo prazo estaria indicado em casos particulares por decisão compartilhada entre
médico e paciente, com o objetivo de promover melhor controle sintomático, em especial quando não se obtém controle adequado
com MMCDs.

86
1. TODOERTI M. et al. Early disease control by low-dose prednisone comedication may affect the quality of remission in patients
with early rheumatoid arthritis. Ann N Y AcadSci, v. 1193, p. 139–45, 2010.

6. RECOMENDAÇÕES PARA PESQUISA

Muito se desconhece ainda da epidemiologia local da AR. Estudos atuais de prevalência da Artrite Reumatoide na zona
urbana, mas particularmente em áreas remotas e em populações específicas (zona rural e indígenas) são importantes para o
planejamento a nível de saúde pública. Nesse contexto, salienta-se iniciativas como coorte prospectiva nacionalmente representativa
que descreve características demográficas, socioeconômicas e clínicas de 1.125 pacientes das 5 regiões do Brasil14.

Também é indispensável a manutenção de registros de pacientes com AR, como o BIOBADABRASIL (Registro Brasileiro
de Monitorização de Terapias Biológicas em Doenças Reumáticas), estudo observacional prospectivo de duração indeterminada para
se analisar as características dos pacientes e efeitos adversos dos tratamentos, fundamentando ações de condutas clínicas baseadas na
realidade brasileira.

Adicionalmente, não restrito ao contexto brasileiro, há questões relevantes relacionadas à terapia com os MMCDs. É
necessário o desenvolvimento de pesquisa, assim como a periódica revisão da literatura científica internacional em busca de avanços
nas seguintes frentes:

• Avaliação da efetividade e segurança da combinação de metotrexato e leflunomida;

• Avaliação da efetividade de biossimilares;
• Critérios para permitir switch entre MMCDbio e biossimilares, e switch de biossimilares entre si;
• Critérios para espaçar administração ou retirar MMCDbio;
• Avaliação de segurança de MMCD para concepção, na gestação e amamentação;

Estudos longitudinais de farmacovigilância e uso de registros para monitorar efeitos adversos no tratamento de AR e
efetividade do tratamento.

87
 6. PERFIS DE EVIDÊNCIA
Questão 1. Devemos usar terapia combinada dupla com MMCDs em vez da monoterapia MMCDs em pacientes com AR de início recente de moderada ou alta atividade da doença sem tratamento prévio com MMCDs?
Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

№ de Qualidade
Risco de Evidência Efeito
participantes Inconsistência Imprecisão Outros geral da Risco com Risco com Risco com
viés indireta relativo(IC95%) Risco com terapia
(estudos) evidência monoterapia terapia dupla monoterapia
dupla MMCD
MMCD MMCD MMCD

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS) (maior pontuação indica atividade de doença mais grave); DMI = -1,17 (Escala de: 0 para 9,4)

DM 0,05 menor
105 Não ⨁⨁⨁◯ A média da
Não grave Não grave Gravea Nenhumb 69 36 - (0,38 menor para 0,28
(2 ECRs) grave MODERADA DAS foi 0
maior)

Melhora da resposta ACR 20 (atividade da doença AR)

229 mais por 1.000

373 Não ⨁⨁⨁◯ RR 2,26
Não grave Gravec Não grave Nenhumb 34/187 (18,2%) 76/186 (40,9%) 182 por 1.000 (109 mais para 402
(2 ECRs) grave MODERADA (1,60 para 3,21)
mais)

Melhora da resposta ACR 50 (atividade da doença AR)

373 Não ⨁⨁◯◯ RR 2,80 116 mais por 1.000

Não grave Gravec Graved Nenhumb 12/187 (6,4%) 40/186 (21,5%) 64 por 1.000
(2 ECRs) grave BAIXA (0,97 para 8,07) (2 menos para 454 mais)

Melhora da resposta ACR 70 (atividade da doença AR)

373 Não ⨁⨁◯◯ RR 3,71 58 mais por 1.000

Não grave Gravec Graved Nenhumb 4/187 (2,1%) 15/186 (8,1%) 21 por 1.000
(2 ECRs) grave BAIXA (1,24 para 11,08) (5 mais para 216 mais)

Questionário de avaliação de saúde (HAQ) (maior pontuação indica atividade de doença mais grave) DMI = -0,2 (Escala de: 0 para 3)

A média do DM 0,08 menor

368 Não ⨁⨁⨁◯
Não grave Não grave Gravea Nenhumb 202 166 - HAQ; DMI = - (0,46 menor para 0,3
(3 ECRs) grave MODERADA 0,2 foi 0 maior)

Porcentagem de pacientes com progressão radiográfica detectável (Escore Sharp) (tempo de seguimento: 12 meses)

72 menos por 1.000

137 Não ⨁⨁⨁◯ RR 0,55
Não grave Não grave Gravee Nenhumb 11/69 (15,9%) 6/68 (8,8%) 159 por 1.000 (124 menos para 65
(1 ECR) grave MODERADA (0,22 para 1,41)
mais)

Suspensão por efeitos adversos

88
 Avaliação da qualidade Sumário de resultados

471 Não ⨁⨁⨁◯ RR 1,67 51 mais por 1.000

Não grave Não grave Gravef Nenhumb 18/237 (7,6%) 30/234 (12,8%) 76 por 1.000
(3 ECRs) grave MODERADA (0,96 para 2,92) (3 menos para 146 mais)
AR, artrite reumatoide; DM, diferença média; DMI, diferença minimamente importante; ECR, estudo clínico randomizado; IC, intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Intervalos de confiança amplos em torno da estimativa do efeito devido ao pequeno tamanho da amostra 15.
b. Número insuficiente de estudos para avaliar o Outros.
c. Evidência indireta: esse PICO aborda pacientes com AR recente e nenhuma falha prévia de fármacos antirreumáticos modificadores da doença (DMARD), no entanto, os pacientes neste estudo tinham previamente
administrados monoterapia com sulfasalazina e não conseguiram atingir um índice DAS inferior a 2,416.
d. Intervalos de confiança amplos em torno da estimativa do efeito devido ao pequeno tamanho da amostra16.
e. Intervalos de confiança amplos em torno da estimativa do efeito devido ao pequeno tamanho da amostra 17.
f. Intervalos de confiança amplos em torno da estimativa do efeito devido ao pequeno tamanho da amostra17,15.

Questão 2. Devemos usar terapia combinada tripla com MMCDs em vez da monoterapia com MMCDs em pacientes com AR de início recente de moderada ou alta atividade da doença, sem tratamento prévio com
MMCDs?
Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

№ de Qualidade
Risco de Evidência Efeito
participantes Inconsistência Imprecisão Outros geral da Risco com Risco com Risco com
viés indireta relativo(IC95%) Risco com terapia
(estudos) evidência monoterapia terapia tripla monoterapia
tripla MMCD
MMCD MMCD MMCD

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28); DMI = -1,17 (tempo de seguimento: variação 3-24 meses)

DM 0,27 menor
481 ⨁⨁◯◯ A média do DAS-
Grave a Grave b Não grave Não grave Nenhum 242 239 - (0,62 menor para
(3 ECRs) BAIXA 28foi 0
0,08 maior)

Melhora da resposta ACR 50 (atividade da doença AR) (tempo de seguimento: variação 6-24 meses)

109 mais por 1.000

689 ⨁⨁⨁⨁ RR 1,41
Não grave Não grave Não grave Não grave Nenhum 125/470 (26,6%) 107/219 (48,9%) 266 por 1.000 (48 mais para 184
(2 ECRs) ALTA (1,18 para 1,69)
mais)

Questionário de avaliação de saúde (HAQ) (maior pontuação indica atividade de doença mais grave) DM = -0,375

DM 0,12 menor
160 ⨁⨁◯◯ A média do HAQ
Grave c Não grave Não grave Grave d Nenhum 82 78 - (0,29 menor para
(1 ECR) BAIXA foi 0
0,05 maior)

Efeitos adversos graves (tempo de seguimento: variação 3-24 meses)

89
 Avaliação da qualidade Sumário de resultados

4 mais por 1.000

992 ⨁⨁⨁◯ RR 1,04
Não grave Não grave Não grave Grave e Nenhum 63/621 (10,1%) 33/371 (8,9%) 101 por 1.000 (31 menos para 58
(4 ECRs) MODERADA (0,69 para 1,57)
mais)

Infecções (tempo de seguimento: variação 3 meses para 6 meses)

3 mais por 1.000

797 ⨁⨁⨁◯ RR 1,03
Não grave Não grave Não grave Grave e Nenhum 59/523 (11,3%) 54/274 (19,7%) 113 por 1.000 (25 menos para 41
(3 ECRs) MODERADA (0,78 para 1,36)
mais)

Efeitos adversos gastrointestinais (tempo de seguimento: variação 3-24 meses)

92 mais por 1.000

992 ⨁⨁⨁◯ RR 1,48
Não grave Não grave Não grave Grave e Nenhum 119/621 (19,2%) 145/371 (39,1%) 192 por 1.000 (34 menos para 320
(4 ECRs) MODERADA (0,82 para 2,67)
mais)

Hepatotoxicidade (ALT acima de 2 vezes o limite superior do valor normal) (tempo de seguimento: variação 3-24 meses)

62 menos por 1.000

481 ⨁⨁⨁◯ RR 0,68
Não grave Não grave Não grave Grave e Nenhum 47/242 (19,4%) 31/239 (13,0%) 194 por 1.000 (107 menos para 6
(3 ECRs) MODERADA (0,45 para 1,03)
mais)
ALT, alaninoaminotransferase; AR, artrite reumatoide; DM, diferença média; ECR, estudo clínico randomizado; IC, intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Dois 18,19 (de Jong et al., 2014; Saunders et al., 2008) de três estudos incluídos não foram blindados.
b. I²= 74%.
c. Apenas um estudo com tamanho amostral moderado (N = 162) incluído na análise.
d. Estudo simples cego.
e. Grande intervalo de confiança, que inclui danos potenciais e benefícios.

90
 Questão 3. Devemos adicionar glicocorticoides em doses baixas por longos períodos aos MMCDs em vez de MMCDs sem glicocorticoides em pacientes com AR recente de moderada ou alta atividade da doença?
Avalição da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

Risco em
№ de Qualidade Risco em adicionar
Risco de Evidência adicionar Efeito relativo
participantes Inconsistência Imprecisão Outros geral da Risco com Risco com glicocorticoides por
viés indireta glicocorticoides (IC95%)
(estudos) evidência MMCD sem MMCD sem longos períodos em
por longos
glicocorticoides glicocorticoides doses baixas aos
períodos em doses
MMCD
baixas aos MMCD

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28); DMI = -1,17

DM 0,34 menor
1.118 ⨁⨁◯◯ A média do
Gravea Graveb Não grave Não grave Nenhumc 571 547 - (0,82 menor para 0,14
(7 ECRs) BAIXA DAS-28 foi 0
maior)

Remissão DAS-28

89 mais por 1.000

1.012 ⨁⨁◯◯ 154/504 RR 1,29
Gravea,d Não grave Não grave Gravee Nenhumc 188/508 (37,0%) 306 por 1.000 (6 menos para 211
(6 ECRs) BAIXA (30,6%) (0,98 para 1,69)
mais)

Questionário de avaliação de saúde (HAQ) (maior pontuação indica atividade de doença mais grave) DM = -0,375

DM 0,04 menor
1.099 ⨁⨁⨁◯ A média do HAQ
Gravea Não grave Não grave Não grave Nenhumc 564 535 - (0,2 menor para 0,12
(7 ECRs) MODERADA foi 0
maior)

Porcentagem de pacientes com progressão radiográfica detectável (Escore Sharp) DMI = 5

A média do DM 4,36 menor

607 ⨁⨁⨁◯
Gravea Não grave Não grave Não grave Nenhumc 317 290 - Escore Sharp foi (7,75 menor para 0,98
(4 ECRs) MODERADA 0 menor)

Efeitos adversos graves

7 menos por 1.000

1.130 ⨁⨁◯◯ RR 0,94
Gravea Não grave Não grave Gravee Nenhumc 64/564 (11,3%) 60/566 (10,6%) 113 por 1.000 (36 menos para 34
(5 ECRs) BAIXA (0,68 para 1,30)
mais)

Infecções graves

91
 Avalição da qualidade Sumário de resultados

⨁◯◯◯ 15 menos por 1.000

558 RR 0,52
Gravea Não grave Não grave Muitogravee Nenhumc MUITO 9/283 (3,2%) 4/275 (1,5%) 32 por 1.000 (26 menos para 16
(3 ECRs) (0,18 para 1,50)
BAIXA mais)

Hipertensão

⨁◯◯◯ RR 2,04 66 mais por 1.000

657
Gravea Não grave Não grave Muitogravee Nenhumc MUITO 21/332 (6,3%) 25/325 (7,7%) (0,40 para 63 por 1.000 (38 menos para 595
(3 ECRs)
BAIXA 10,40) mais)
AR, artrite reumatoide; DM, diferença média; DMI, diferença minimamente importante; ECR, estudo clínico randomizado; IC, intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Não está claro se os participantes e avaliadores foram cegados no estudo clínico randomizado (ECR)20,21.
b. I2 = 86%.
c. Número insuficiente de estudos para avaliar risco de viés.
d. Participantes e avaliadores não foram cegados nos dois ECRs que contribuíram para essa análise22-25.
e. O tamanho total da amostra é pequeno, e o número total de eventos é < 30022,23,20,21.

92
 Questão 4. Devemos usar MMCDbio anti-TNF + Metotrexato (MTX) em vez da terapia combinada tripla com MMCDs em pacientes com AR de início recente de moderada ou alta atividade da doença que falharam aos
MMCDs?
Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

№ de Qualidade Efeito
Risco de Evidência Risco com Risco com
participantes Inconsistência Imprecisão Outros geral da relativo
viés indireta terapia Risco com terapia Risco com
(estudos) evidência (IC95%)
tripla MMCDbioanti-TNF + MTX tripla MMCDbioanti-TNF + MTX
MMCD MMCD

Melhora da resposta ACR 20 (atividade da doença AR)

RR 1,20
258 ⨁⨁◯◯ 43/130 331 por 66 mais por 1.000
Gravea Não grave Não grave Graveb Nenhumc 51/128 (39,8%) (0,87 para
(1 ECR) BAIXA (33,1%) 1.000 (43 menos para 222 mais)
1,67)

Melhora da resposta ACR 50 (atividade da doença AR)

RR 1,38
258 ⨁⨁◯◯ 28/130 215 por 82 mais por 1.000
Gravea NãoGrave Não grave Graveb Nenhumc 38/128 (29,7%) (0,90 para
(1 ECR) BAIXA (21,5%) 1.000 (22 menos para 237 mais)
2,10)

Melhora da resposta ACR 70 (atividade da doença AR)

RR 1,18
258 ⨁⨁◯◯ 18/130 138 por 25 mais por 1.000
Gravea Não grave Não grave Graveb Nenhumc 21/128 (16,4%) (0,66 para
(1 ECR) BAIXA (13,8%) 1.000 (47 menos para 155 mais)
2,12)

Porcentagem de pacientes com progressão radiográfica detectável (Escore Sharp) DMI = 5

A média do
258 ⨁⨁◯◯ escore Sharp; DM 3,23 menor
Gravea Não grave Não grave Graveb Nenhumc 130 128 -
(1 ECR) BAIXA DMI = 5 foi (6,03 menor para 0,43 menor)
0

Efeitos adversos graves

⨁◯◯◯ RR 2,03
258 1/130 8 mais por 1.000
Gravea Não grave Não grave Muitograveb Nenhumc MUITO 2/128 (1,6%) (0,19 para 8 por 1.000
(1 ECR) (0,8%) (6 menos para 162 mais)
BAIXA 22,12)

Infecções e infestações

93
 Avaliação da qualidade Sumário de resultados

RR 1,54
419 ⨁⨁◯◯ 24/213 113 por 61 mais por 1.000
Gravea,d Não grave Não grave Graveb Nenhumc 35/206 (17,0%) (0,99 para
(2 ECRs) BAIXA (11,3%) 1.000 (1 menos para 159 mais)
2,41)

Hepatotoxicidade

⨁◯◯◯ RR 3,55
258 2/130 39 mais por 1.000
Gravea Não grave Não grave Muitograveb Nenhumc MUITO 7/128 (5,5%) (0,75 para 15 por 1.000
(1 ECR) (1,5%) (4 menos para 243 mais)
BAIXA 16,79)
AR, artrite reumatoide; DM, diferença média; DMI, diferença minimamente importante; ECR, estudo clínico randomizado; IC, intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. O ECR examinado não foi cegado, aumentando o risco de viés de expectativa potencial, e não descreveu adequadamente os procedimentos de alocação26.
b. O tamanho total da amostra é pequeno, e o número total de eventos é < 300 (a thresholdrule-of-thumb value)26,27.
c. Número insuficiente de estudos para avaliar o risco de viés.
d. Não está claro se os participantes foram cegados27.
Nota: além das evidências acima, levamos em consideração uma meta-análise em rede11para a tomada de decisão que objetivou comparar MTX e combinações dos MMCDbio + MTX em pacientes com AR sem tratamento
prévio com MMCDs ou que falharam ao MTX. Foram encontradas evidências de moderada a alta qualidade de que a terapia combinada tripla ou MTX + MMCDbio ou tofacitinibe foram igualmente eficazes no controle
da atividade da doença e, geralmente, são bem toleradas em pacientes sem tratamento prévio com MMCDs ou que falharam ao MTX. A terapia combinada tripla foi superior ao MTX na prevenção do dano articular em
pacientes sem tratamento prévio, mas a magnitude desses efeitos foi pequena ao longo de um ano.

94
 Questão 5. Devemos usar MMCDbio não anti-TNF + MTX em vez dos MMCDbio anti-TNF + MTX em pacientes com AR de início recente de moderada ou alta atividade da doença que falharam aos MMCDs?
Avalição da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

№ de
Qualidade
participantes Risco de Evidência Efeito relativo
Inconsistência Imprecisão Outros geral da Com Com MMCDbio Risco com Diferença de risco
(estudos) viés indireta (IC95%)
evidência MMCDbioTNFi não TNFi + MMCDbioTNFi com MMCDbio não
+ MTX MTX + MTX TNFi + MTX

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28); DMI = -1,17 (tempo de seguimento: 12 meses)

DM 0,03 menor
646 ⨁⨁◯◯ A média DAS-
Gravea Nãograve Graveb Nãograve Nenhum 328 318 - (0,25 menor para 0,19
(1 ECR) BAIXA 28 foi 0
maior)

Melhora da resposta ACR 50 (atividade da doença AR; tempo de seguimento: 12 meses)

0 menos por 1.000

646 ⨁⨁◯◯ RR 1,00
Gravea Nãograve Graveb Nãograve Nenhum 151/328 (46,0%) 147/318 (46,2%) 460 por 1.000 (69 menos para 87
(1 ECR) BAIXA (0,85 para 1,19)
mais)

Questionário de avaliação de saúde (HAQ); DMI = -0,375 (tempo de seguimento: 12 meses)

DM 0
646 ⨁⨁◯◯ A média do
Gravea Nãograve Graveb Nãograve Nenhum 328 318 - (0,08 menor para 0,08
(1 ECR) BAIXA HAQ foi 0
maior)

Porcentagem de pacientes com progressão radiográfica detectável (Escore Sharp) DMI = 5 (tempo de seguimento: 12 meses)

A média do DM0,2 mais alto

579 ⨁⨁◯◯
Gravea Nãograve Graveb Nãograve Nenhum 289 290 - escore de Sharp (0,49 menor para 0,89
(1 ECR) BAIXA foi 0 maior)

Efeitos adversos graves (tempo de seguimento: 12 meses)

⨁◯◯◯ 9 mais por 1.000

646 RR 1,10
Gravea Nãograve Graveb Gravea Nenhum MUITO 30/328 (9,1%) 32/318 (10,1%) 91 por 1.000 (28 menos para 70
(1 ECR) (0,69 para 1,77)
BAIXA mais)

Infecções graves (tempo de seguimento: 12 meses)

6 menos por 1.000

646 ⨁⨁◯◯ RR 0,78
Gravea Nãograve Graveb Nãograve Nenhum 9/328 (2,7%) 7/318 (2,2%) 27 por 1.000 (19 menos para 29
(1 ECR) BAIXA (0,29 para 2,06)
mais)

Reações no local da injeção (tempo de seguimento: 12 meses)

95
 Avalição da qualidade Sumário de resultados

⨁◯◯◯ 54 menos por 1.000

646 RR 0,41
Gravea Nãograve Graveb Gravea Nenhum MUITO 30/328 (9,1%) 12/318 (3,8%) 91 por 1.000 (71 menos para 19
(1 ECR) (0,22 para 0,79)
BAIXA menos)
AR, artrite reumatoide; DM, diferença média; DMI, diferença minimamente importante; ECR, estudo clínico randomizado; IC:, intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Grande intervalo de confiança, o qual inclui danos e benefícios potenciais.
b. Evidência indireta da população com AR estabelecida.

96
 Questão 6. Devemos usar MMCDbio não anti-TNFem vez dos MMCDbio anti-TNF em pacientes com AR de início recente de moderada ou alta atividade da doença que falharam aos MMCDs?
Avalição da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

№ de
Qualidade
participantes Risco de Evidência Efeito
Inconsistência Imprecisão Outros geral da Com Com Risco com Diferença de risco com
(estudos) viés indireta relativo(IC95%)
evidência MMCDbioanti- MMCDbio não MMCDbioanti- MMCDbio não anti-
TNF anti-TNF TNF TNF

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28)

DM 1,5 menor
325 ⨁⨁⨁◯ A média DAS-
Nãograve Nãograve Gravea Nãograve Nenhum 163 162 - (1,8 menor para 1,1
(1 ECR) MODERADA 28 foi 0
menor)

Melhora da resposta ACR 50 (atividade da doença AR)

114 menos por 1.000

325 ⨁⨁⨁◯ RR 0,59
Nãograve Nãograve Gravea Nãograve Nenhum 45/162 (27,8%) 77/163 (47,2%) 278 por 1.000 (156 menos para 58
(1 ECR) MODERADA (0,44 para 0,79)
menos)

Questionário de avaliação de saúde (HAQ)

325 ⨁⨁⨁◯ A média do DM 0,2 menor

Nãograve Nãograve Gravea Nãograve Nenhum 162 163 -
(1 ECR) MODERADA HAQ foi 0 (0,3 menor para 0)

Efeitos adversos graves

324 ⨁⨁◯◯ RR 0,91 12 menos por 1.000

Nãograve Nãograve Grave A Grave B Nenhum 21/162 (13,0%) 23/162 (14,2%) 130 por 1.000
(1 ECR) BAIXA (0,53 para 1,58) (61 menos para 75 mais)

Infecções graves

7 mais por 1.000

324 Não ⨁⨁◯◯ RR 1,17
Não grave Gravea Graveb Nenhum 7/162 (4,3%) 6/162 (3,7%) 43 por 1.000 (26 menos para 104
(1 ECR) grave BAIXA (0,40 para 3,40)
mais)

Neoplasias

324 Não ⨁⨁◯◯ RR 1,00 0 menos por 1.000

Não grave Gravea Graveb Nenhum 1/162 (0,6%) 1/162 (0,6%) 6 por 1.000
(1 ECR) grave BAIXA (0,06 para 15,85) (6 menos para 92 mais)

Hepatotoxicidade (ALT acima de 2,5 vezes o limite superior do valor normal)

324 Não ⨁⨁◯◯ RR 0,45 17 menos por 1.000

Não grave Gravea Graveb Nenhum 5/162 (3,1%) 11/162 (6,8%) 31 por 1.000
(1 ECR) grave BAIXA (0,16 para 1,28) (26 menos para 9 mais)

97
 Avalição da qualidade Sumário de resultados

Colesterol

324 Não ⨁⨁◯◯ RR 1,00 0 menos por 1.000

Não grave Gravea Graveb Nenhum 2/162 (1,2%) 2/162 (1,2%) 12 por 1.000
(1 ECR) grave BAIXA (0,14 para 7,01) (11 menos para 74 mais)
ALT, alaninoaminotransferase; AR, artrite reumatoide; DM, diferença média; ECR, estudo clínico randomizado; IC, intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Evidência indireta da população com AR estabelecida28.
b. Grande intervalo de confiança, que inclui danos e benefícios potenciais.

98
 Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

№ de Qualidade Efeito
Risco Evidência
participantes Inconsistência Imprecisão Outros geral da Risco com relativo Risco com
de viés indireta Risco com Risco com
(estudos) evidência tofacitinibe (IC95%) tofacitinibe
MMCDbioanti-TNF + MTX MMCDbioanti-TNF + MTX
oral + MTX oral + MTX

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28 < 2,6; tempo de seguimento: 6 meses; avaliado com: porcentagem de participantes que alcançam a remissão DAS-28)

RR 0,92 5 menos por 1.000

355 Não ⨁⨁◯◯
Não grave Gravea Graveb Nenhum 12/178 (6.,%) 11/177 (6.,%) (0,42 para 67 por 1.000 (39 menos para 69
(1 ECR) grave BAIXA
2,03) mais)

Melhora da resposta ACR 20 (tempo de seguimento: 6 meses)

RR 1,09 43 mais por 1.000

395 Não ⨁⨁◯◯
Não grave Gravea Grave Nenhum 94/199 (47,2%) 101/196 (51,5%) (0,89 para 472 por 1.000 (52 menos para 156
(1 ECR) grave BAIXA 1,33) mais)

Índice da incapacidade do questionário de avaliação em saúde (HAQ-DI) (maior pontuação indica atividade de doença mais grave); DMI = −0,375 (tempo de seguimento: 3 meses)

DM 0,06 menor
378 Não ⨁⨁⨁◯
Não grave Gravea Não grave Nenhum 190 188 - A média do HAQ-DI foi 0 (0,07 menor para
(1 ECR) grave MODERADA 0,05 menor)

Efeitos adversos graves (tempo de seguimento: 12 meses)

RR 1,43 15 mais por 1.000

408 Não ⨁⨁◯◯
Não grave Gravea Graveb Nenhum 7/204 (3,4%) 10/204 (4,9%) (0,55 para 34 por 1.000 (15 menos para 92
(1 ECR) grave BAIXA 3,68) mais)

Infecções graves (tempo de seguimento: 12 meses)

RR 2,00 5 mais por 1.000

408 Não ⨁⨁⨁◯
Não grave Gravea Não grave Nenhum 1/204 (0,5%) 2/204 (1,0%) (0,18 para 5 por 1.000 (4 menos para 102
(1 ECR) grave MODERADA 21,88) mais)

Hepatotoxicidade (ALT acima de 3 vezes o limite superior do valor normal) (tempo de seguimento: 12 meses)

⨁◯◯◯ RR 1,67 144 mais por 1.000

28 Não
Não grave Gravea Muitogravec Nenhum MUITO 3/14 (21,4%) 5/14 (35,7%) (0,49 para 214 por 1.000 (109 menos para
(1 ECR) grave
BAIXA 5,67) 1.001 mais)
Questão 7. Devemos usar tofacitinibe oral + MTX em vez deMMCDbio anti-TNF + MTX em pacientes com AR de início recente de moderada ou alta atividade da doença que falharam aos MMCDs?
ALT, alaninoaminotransferase; DM, diferença média; DMI, diferença minimamente importante; ECR, estudo clínico randomizado; IC, intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Evidência indireta: esse PICO aborda pacientes com AR recente, enquanto o ECR usado incluiu participantes com AR estabelecida 26.
b. Grande intervalo de confiança, que inclui danos e benefícios potenciais.
c. Intervalos de confiança amplos em torno do tamanho do efeito devido ao pequeno tamanho amostral 26.

99
Questão 8. Devemos usar tofacitinibe oral em vez dos MMCDbio anti-TNF para pacientes com AR de início recente de moderada ou alta atividade da doença que falharam aos MMCDs?
Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

№ de Qualidade
Risco de Evidência Efeito relativo
participantes Inconsistência Imprecisão Outros geral da Risco com Risco com
viés indireta Risco com (IC95%) Risco com
(estudos) evidência MMCDbioanti- MMCDbioanti-
tofacitinibe oral tofacitinibe oral
TNF TNF

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28 < 2,6); (tempo de seguimento: 12 semanas)

23 mais por 1.000

102 Não ⨁⨁◯◯ RR 1,62
Não grave Gravea Graveb Nenhum 2/53 (3,8%) 3/49 (6,1%) 38 por 1.000 (27 menos para 313
(1 ECR) grave BAIXA (0,28 para 9,30)
mais)

Melhora da resposta ACR 20 (tempo de seguimento: 12 semanas)

233 mais por 1.000

102 Não ⨁⨁◯◯ RR 1,65
Não grave Gravea Graveb Nenhum 19/53 (35,8%) 29/49 (59,2%) 358 por 1.000 (29 mais para 548
(1 ECR) grave BAIXA (1,08 para 2,53)
mais)

Melhora da resposta ACR 50 (tempo de seguimento: 12 semanas)

179 mais por 1.000

102 Não ⨁⨁◯◯ RR 1,95
Não grave Gravea Graveb Nenhum 10/53 (18,9%) 18/49 (36,7%) 189 por 1.000 (0 menos para 528
(1 ECR) grave BAIXA (1,00 para 3,80)
mais)

Melhora da resposta ACR 70 (tempo de seguimento: 12 semanas)

85 mais por 1.000

102 Não ⨁⨁◯◯ RR 3,24
Não grave Gravea Graveb Nenhum 2/53 (3,8%) 6/49 (12,2%) 38 por 1.000 (12 menos para 541
(1 ECR) grave BAIXA (0,69 para 15,33)
mais)

Índice da incapacidade do questionário de avaliação em saúde (HAQ-DI) (maior pontuação indica atividade de doença mais grave); DMI = −0,375 (tempo de seguimento: 12 semanas)

DM 0,19 menor
92 Não ⨁⨁◯◯ A média do
Não grave Gravea Graveb Nenhum 46 46 - (0,49 menor para 0,11
(1 ECR) grave BAIXA HAQ-DI foi 0
maior)

Efeitos adversos graves (tempo de seguimento: 24 semanas)

12 menos por 1.000

102 Não ⨁⨁◯◯ RR 0,36
Não grave Gravea Graveb Nenhum 1/53 (1,9%) 0/49 (0,0%) 19 por 1.000 (18 menos para 144
(1 ECR) grave BAIXA (0,02 para 8,63)
mais)

Infecções graves (tempo de seguimento: 24 semanas)

100
 Avaliação da qualidade Sumário de resultados

12 menos por 1.000

102 Não ⨁⨁◯◯ RR 0,36
Não grave Gravea Graveb Nenhum 1/53 (1,9%) 0/49 (0,0%) 19 por 1.000 (18 menos para 144
(1 ECR) grave BAIXA (0,02 para 8,63)
mais)

Hepatotoxicidade (ALT acima de 3 vezes o limite superior do valor normal) (tempo de seguimento: 24 semanas)

12 menos por 1.000

102 Não ⨁⨁◯◯ RR 0,36
Não grave Gravea Graveb Nenhum 1/53 (1,9%) 0/49 (0,0%) 19 por 1.000 (18 menos para 144
(1 ECR) grave BAIXA (0,02 para 8,63)
mais)
ALT, alaninoaminotransferase; DM, diferença média; DMI, diferença minimamente importante; ECR, estudo clínico randomizado; IC, intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Evidência indireta: esse PICO aborda a AR recente, porém a evidência disponível mais próxima foi um ECR de participantes com AR estabelecida 29.
b. Intervalos de confiança amplos em torno do tamanho do efeito devido ao pequeno tamanho amostral 29.

101
Questão 9. Devemos usar MMCDbio anti-TNF + MTX em vez de terapia tripla com MMCDs em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam aos MMCDs?
Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

№ de Qualidade
Risco de Evidência Efeito
participantes Inconsistência Imprecisão Outros geral da Com terapia Com Risco com terapia Diferença de risco com
viés indireta relativo(IC95%)
(estudos) evidência tripla com MMCDbioanti- tripla com MMCDbioanti-TNF +
MMCD TNF + MTX MMCD MTX

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28) (Interpretação da diferença de média padronizada de acordo com a diretriz de Cohen: efeito pequeno –DMP = 0,2; efeito moderado –DMP = 0,5;
efeito grande –DMP = 0,8) (seguimento: 48 semanas; maior pontuação indica atividade de doença mais grave)

DMP0,11 menor
514 Muito ⨁⨁◯◯
Não grave Não grave Não grave Nenhum 258 256 - - (0,29 menor para 0,06
(2 ECRs) gravea,b BAIXA
maior)

Melhora da resposta ACR 50 (seguimento: 48 semanas)

População do estudo

71 mais por 1.000

355 por 1.000 (32 menos para 209
⨁◯◯◯ mais)
310 RR 1,20
Muito gravea Não grave Não grave Gravec Nenhum MUITO 55/155 (35,5%) 66/155 (42,6%)
(1 ECR) (0,91 para 1,59)
BAIXA Baixo risco

40 mais por 1.000

200 por 1.000 (18 menos para 118
mais)

Progressão radiográfica detectável (modificação de Van der Heijde do Escore Sharp); DMI = 5 (seguimento: 48 semanas; maior pontuação indica doença mais extensa; escala de: 0 para 448)

A média da
progressão
radiográfica
DM0,25 menor
304 ⨁⨁◯◯ detectável
Muito gravea Não grave Não grave Não grave Nenhum 151 153 - (0,86 menor para 0,36
(1 ECR) BAIXA (modificação de
maior)
Van der Heijde do
Escore Sharp) foi
0

Efeitos adversos graves (seguimento: 48 semanas)

⨁◯◯◯
646 Muito RR 1,52 59 mais por 1.000
Muito gravee Não grave Gravec Nenhum MUITO 37/326 (11,3%) 55/320 (17,2%) 113 por 1.000
(2 ECRs) graveb,d (1,03 para 2,23) (3 mais para 140 mais)
BAIXA

102
 Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Infecções graves (seguimento: 48 semanas)

646 Muito ⨁⨁◯◯ RR 1,90 94 mais por 1.000

Não grave Não grave Não grave Nenhum 34/326 (10,4%) 63/320 (19,7%) 104 por 1.000
(2 ECRs) graveb,d BAIXA (1,35 para 2,68) (37 mais para 175 mais)
DM, diferença média; DMP, diferença média padronizada; ECR, estudo clínico randomizado; IC, intervalo de confiança; RR: risco relativo.
Explicações
a. Dados para essa questão foram obtidos de um ECR duplo-cego (n = 353)30. Depois de 24 semanas, os pacientes de cada grupo podiam trocar para o grupo oposto caso não tivessem obtido resposta terapêutica adequada.
Os desfechos primários em 48 semanas só incluíram os pacientes que continuaram no grupo original. Por isso, eles estão sujeitos a viés de atrito.
b. Scott et al. (2015)31: sem alocação sigilosa e cegamento apropriados.
c. Intervalo de confiança amplo ao redor da estimativa de efeito devido ao pequeno tamanho amostral 30 para todos os desfechos e para os desfechos efeitos adversos graves, infecções graves, efeitos adversos gastrointestinais
e mortalidade31.
d. Dados para essa questão foram obtidos de um ECR duplo-cego (n = 353)30. Depois de 24 semanas, os pacientes de cada grupo podiam trocar para o grupo oposto caso não tivessem obtido resposta terapêutica adequada.
Os pacientes que trocaram de tratamento foram contabilizados no N de ambos os grupos para a análise de segurança. Os efeitos adversos foram atribuídos à terapia atual do paciente no momento da sua ocorrência, o que
pode, incorretamente, atribuir efeitos adversos que aconteceram devido a terapia anterior.
e. Alta heterogeneidade, I2 = 83%30,31.

103
Questão 10. Devemos usarMMCDbio anti-TNF + MTX em vez de MMCDbio não anti-TNF + MTX em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia
aos MMCDs?
Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

№ de Qualidade
Risco de Evidência Efeito relativo Diferença de risco
participantes Inconsistência Imprecisão Outros geral da Com MMCDbio Com Risco com
viés indireta (IC95%) com
(estudos) evidência não anti-TNF + MMCDbioanti- MMCDbio não
MMCDbioanti-
MTX TNF + MTX anti-TNF + MTX
TNF + MTX

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28); DMI = -1,17 (seguimento: variação 1 anos para 2 anos; avaliado com: maior pontuação indica atividade de doença mais grave)

A média do Escore
DM0,32 maior
967 ⨁⨁⨁⨁ (ou pontuação) da
Não gravea Não grave Não grave Não grave Nenhum 474 493 - (0,1 menor para
(2 ECRs) ALTA atividade de doença
0,74 maior)
(DAS-28) foi 0

Melhora da resposta ACR 50 (seguimento: variação 1 para 2 anos)

31 menos por
967 a b ⨁⨁⨁◯ RR 0,93 1.000
Não grave Não grave Não grave Grave Nenhum 213/474 (44,9%) 213/493 (43,2%) 449 por 1.000
(2 ECRs) MODERADA (0,72 para 1,21) (126 menos para
94 mais)

Progressão radiográfica detectável (Escore Sharp); DMI = 3 (seguimento: variação 1 anos para 2 anos; avaliado com: maior pontuação indica progressão mais grave da doença

A média da
progressão DM0,36 menor
517 ⨁⨁◯◯
Gravec Não grave Não grave Graveb Nenhum 257 260 - radiográfica (6,41 menor para
(1 ECR) BAIXA detectável (Escore 5,69 maior)
Sharp) foi 0

Efeitos adversos graves (seguimento: variação 1 para 2 anos)

52 mais por 1.000

967 ⨁⨁⨁⨁ RR 1,42
Não gravea Não grave Não grave Não grave Nenhum 59/474 (12,4%) 84/493 (17,0%) 124 por 1.000 (11 menos para
(2 ECRs) ALTA (0,91 para 2,20)
149 mais)

Infecções graves (seguimento: variação 1 para 2 anos)

41 mais por 1.000

967 ⨁⨁⨁⨁ RR 2,30
Não gravea Não grave Não grave Não grave Nenhum 15/474 (3,2%) 33/493 (6,7%) 32 por 1.000 (5 menos para 169
(2 ECRs) ALTA (0,83 para 6,35)
mais)

Neoplasias (seguimento: variação 1 para 2 anos)

104
 Avaliação da qualidade Sumário de resultados

1 mais por 1.000

967 ⨁⨁◯◯ RR 1,08
Não gravea Não grave Não grave Muitograved Nenhum 8/474 (1,7%) 9/493 (1,8%) 17 por 1.000 (10 menos para 30
(2 ECRs) BAIXA (0,42 para 2,79)
mais)

Efeitos adversos gastrointestinais (seguimento: variação 1 para 2 anos)

⨁◯◯◯ 0 menos por 1.000

646 RR 0,97
Gravec Não grave Não grave Muito graved Nenhum MUITO 1/318 (0,3%) 1/328 (0,3%) 3 por 1.000 (3 menos para 45
(1 ECR) (0,06 para 15,43)
BAIXA mais)

Reações infusionais/reações no local da injeção (seguimento: variação 1 para 2 anos)

94 mais por 1.000

967 ⨁⨁⨁⨁ RR 2,94
Não gravea Não grave Não grave Não grave Nenhum 23/474 (4,9%) 17/493 (3,4%) 49 por 1.000 (42 mais para 176
(2 ECRs) ALTA (1,87 para 4,62)
mais)
DM, diferença média; DMI, diferença minimamente importante;ECR, estudo clínico randomizado; IC, intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Contribuíram para essas análises dois ECRs, um duplo-cego32 e um em que os pacientes não eram cegados33.
b. Intervalo de confiança amplo, que inclui potenciais benefícios e riscos.
c. No estudo que contribuiu para essa análise, os pacientes não eram cegados33.
d. Intervalo de confiança amplo, que inclui potenciais benefícios e riscos; taxa de eventos muito baixa.

105
Questão 11. Devemos usar MMCDbio anti-TNFem vez de MMCDbio não anti-TNF em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDs?
Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

№ de Qualidade
Risco de Evidência Efeito relativo
participantes Inconsistência Imprecisão Outros geral da Com Com Risco com Diferença de risco
viés indireta (IC95%)
(estudos) evidência MMCDbio não MMCDbioanti- MMCDbio não com MMCDbioanti-
anti-TNF TNF anti-TNF TNF

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28); DMI = -1,17 (seguimento: 6 meses)

A média do
Escore (ou
DM1,4 maior
325 Não ⨁⨁⨁◯ pontuação) da
Não grave Não grave Gravea Nenhum 163 162 - (1,2 maior para 1,6
(1 ECR) grave MODERADA atividade de
maior)
doença (DAS-28)
foi 0

Questionário de avaliação em saúde (HAQ) (qualidade de vida); DMI = −0,375 (seguimento: 6 meses)

DM0,2 maior
325 Não ⨁⨁⨁◯ A média do HAQ
Não grave Não grave Gravea Nenhum 163 162 - (0,.07 maior para 0,33
(1 ECR) grave MODERADA foi 0
maior)

Melhora da resposta ACR 50 (seguimento: 6 meses)

194 menos por 1.000

325 Não ⨁⨁⨁◯ RR 0,59
Não grave Não grave Gravea Nenhum 77/163 (47,2%) 45/162 (27,8%) 472 por 1.000 (265 menos para 99
(1 ECR) grave MODERADA (0,44 para 0,79)
menos)

Efeitos adversos graves (seguimento: 6 meses)

13 menos por 1.000

324 Não ⨁⨁◯◯ RR 0,91
Não grave Não grave Muitograveb Nenhum 23/162 (14,2%) 21/162 (13,0%) 142 por 1.000 (67 menos para 82
(1 ECR) grave BAIXA (0,53 para 1,58)
mais)

Infecções graves (seguimento: 6 meses)

6 mais por 1.000

324 Não ⨁⨁◯◯ RR 1,17
Não grave Não grave Muitograveb Nenhum 6/162 (3,7%) 7/162 (4,3%) 37 por 1.000 (22 menos para 89
(1 ECR) grave BAIXA (0,40 para 3,40)
mais)

Câncer (seguimento: 6 meses)

324 Não ⨁⨁◯◯ RR 1,00 0 menos por 1.000

Não grave Não grave Muitograveb Nenhum 1/162 (0,6%) 1/162 (0,6%) 6 por 1.000
(1 ECR) grave BAIXA (0,06 para 15,85) (6 menos para 92 mais)

106
 Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Toxicidade cardiovascular

0 menos por 1.000

324 Não ⨁⨁◯◯ RR 1,00
Não grave Não grave Muitograveb Nenhum 2/162 (1,2%) 2/162 (1,2%) 12 por 1.000 (11 menos para 74
(1 ECR) grave BAIXA (0,14 para 7,01)
mais)
DM,diferença média; DMI, diferença minimamente importante; ECR, estudo clínico randomizado; IC, intervalo de confiança;RR, risco relativo.
Explicações
a. Pequeno tamanho amostral.
b. Intervalo de confiança amplo, que inclui potenciais benefícios e riscos. Taxa de eventos muito baixa.

107
Questão 12. Devemos usar MMCDbio anti-TNF + MTX em vezdetofacitinibe + MTX em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDs?
Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

№ de Qualidade
Risco Evidência Efeito
participantes Inconsistência Imprecisão Outros geral da Com Risco Diferença de risco
de viés indireta Comtofacitinibe + relativo(IC95%)
(estudos) evidência MMCDbioanti- comtofacitinibe + com MMCDbioanti-
MTX
TNF MTX TNF

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28) < 2,6 (seguimento: 6 meses)

⨁◯◯◯ 5 mais por 1.000

1.117 RR 1,05
Gravea Não grave Não grave Muitograveb Nenhum MUITO 56/553 (10,1%) 60/564 (10,6%) 101 por 1.000 (26 menos para 49
(2 ECRs) (0,74 para 1,48)
BAIXA mais)

Pacientes com escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28) < 2,6 (seguimento: 12 meses)

⨁◯◯◯ 25 mais por 1.000

762 RR 1,17
Gravec Não grave Não grave Muitograveb Nenhum MUITO 55/376 (14,6%) 66/386 (17,1%) 146 por 1.000 (23 menos para 91
(1 ECR) (0,84 para 1,62)
BAIXA mais)

Melhora da resposta ACR 20 (seguimento: 6 meses)

26 menos por 1.000

1.157 ⨁⨁◯◯ RR 0,96
Gravea Não grave Não grave Graved Nenhum 376/572 (65,7%) 368/585 (62,9%) 657 por 1.000 (72 menos para 26
(2 ECRs) BAIXA (0,89 para 1,04)
mais)

Melhora da resposta ACR 20 (seguimento: 12 meses)

28 menos por 1.000

762 ⨁⨁◯◯ RR 0,96
Gravec Não grave Não grave Graved Nenhum 264/376 (70,2%) 261/386 (67,6%) 702 por 1.000 (84 menos para 42
(1 ECR) BAIXA (0,88 para 1,06)
mais)

Melhora da resposta ACR 50 (seguimento: 12 meses)

19 menos por 1.000

762 ⨁⨁◯◯ RR 0,96
Gravec Não grave Não grave Graved Nenhum 179/376 (47,6%) 177/386 (45,9%) 476 por 1.000 (81 menos para 57
(1 ECR) BAIXA (0,83 para 1,12)
mais)

Melhora da resposta ACR 70 (seguimento: 12 meses)

32 menos por 1.000

762 ⨁⨁◯◯ RR 0,89
Gravec Não grave Não grave Graved Nenhum 109/376 (29,0%) 100/386 (25,9%) 290 por 1.000 (84 menos para 38
(1 ECR) BAIXA (0,71 para 1,13)
mais)

Índice da incapacidade do questionário de avaliação em saúde (HAQ-DI); DMI = −0,375 (seguimento: 3 meses)

108
 Avaliação da qualidade Sumário de resultados

A média do índice
⨁◯◯◯ de incapacidade do DM0,04 maior
1.140
Gravea Gravee Não grave Graved Nenhum MUITO 564 576 - questionário de (0,04 menor para 0,11
(2 ECRs)
BAIXA avaliação em saúde maior)
foi 0

Efeitos adversos graves (seguimento: 12 meses)

⨁◯◯◯ 11 menos por 1.000

1.170 RR 0,82
Gravea Não grave Não grave Muitograveb Nenhum MUITO 37/580 (6,4%) 31/590 (5,3%) 64 por 1.000 (31 menos para 20
(2 ECRs) (0,52 para 1,31)
BAIXA mais)

Infecções graves (seguimento: 12 meses)

⨁◯◯◯ 9 menos por 1.000

1.170 RR 0,57
Gravea Não grave Não grave Muito graveb Nenhum MUITO 12/580 (2,1%) 7/590 (1,2%) 21 por 1.000 (16 menos para 9
(2 ECRs) (0,23 para 1,44)
BAIXA mais)

Hepatotoxicidade (ALT acima de 3 vezes o limite superior do valor normal) (seguimento: 12 meses)

⨁◯◯◯ 12 menos por 1.000

789 RR 0,86
Gravea Não grave Não grave Muito grave Nenhum MUITO 34/390 (8,7%) 30/399 (7,5%) 87 por 1.000 (40 menos para 31
(2 ECRs) (0,54 para 1,36)
BAIXA mais)

Neoplasias

⨁◯◯◯ 0 menos por 1.000

762
Gravec Não grave Não grave Muito gravef Nenhum MUITO 0/376 (0,0%) 0/386 (0,0%) Não estimável 0 por 1.000 (0 menos para 0
(1 ECR)
BAIXA menos)
ALT, alaninoaminotransferase; DM, diferença média; DMI, diferença minimamente importante; ECR, estudo clínico randomizado;IC,intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Alocação sigilosa e cegamento não foram descritos apropriadamente no estudo de van Vollenhoven et al. (2012)26. O estudo de Fleischmann et al. (2017)29 apresentou problemas relacionados a dados incompletos de
desfecho.
b. Intervalo de confiança amplo, que inclui potenciais benefícios e riscos. Baixa taxa de eventos.
c. O estudo de Fleischmann et al. (2012)29 apresentou problemas relacionados a dados incompletos de desfecho.
d. Intervalo de confiança amplo, que inclui potenciais benefícios e riscos.
e. Alta heterogeneidade não explicada (I2 93%).
f. Taxa de eventos muito baixa.

109
Questão 13. Devemos usar MMCDbio anti-TNF em vez de tofacitinibe em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDs?
Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

№ de Qualidade
Risco de Inconsistênci Evidência Efeito Diferença de
participantes Imprecisão Outros geral da Com
viés a indireta relativo(IC95%) Risco risco com
(estudos) evidência Comtofacitinibe MMCDbioanti-
comtofacitinibe MMCDbioanti-
TNF
TNF

Melhora da resposta ACR 20 (seguimento: 12 semanas)

231 menos por

102 Não a ⨁⨁◯◯ RR 0,61 1.000
Não grave Não grave Muitograve Nenhum 29/49 (59,2%) 19/53 (35,8%) 592 por 1.000
(1 ECR) grave BAIXA (0,39 para 0,93) (361 menos para
41 menos)

Melhora da resposta ACR 50 (seguimento: 12 semanas)

180 menos por

102 Não ⨁⨁◯◯ RR 0,51 1.000
Não grave Não grave Muitogravea Nenhum 18/49 (36,7%) 10/53 (18,9%) 367 por 1.000
(1 ECR) grave BAIXA (0,26 para 1,00) (272 menos para 0
menos)

Melhora da resposta ACR 70 (seguimento: 12 semanas)

84 menos por
102 Não ⨁⨁◯◯ RR 0,31 1.000
Não grave Não grave Muitograveb Nenhum 6/49 (12,2%) 2/53 (3,8%) 122 por 1.000
(1 ECR) grave BAIXA (0,07 para 1,46) (114 menos para
56 mais)

Índice da incapacidade física do questionário de avaliação em saúde (HAQ-DI) DMI = −0,375 (seguimento: 12 semanas)

A média do índice
de incapacidade
⨁⨁⨁◯ DM0,19 maior
92 Não física do
Não grave Não grave Gravea Nenhum MODERAD 46 46 - (0,15 maior para
(1 ECR) grave questionário de
A 0,23 maior)
avaliação em saúde
foi 0

Efeitos adversos graves (seguimento: 24 semanas)

0 menos por
102 Não ⨁⨁◯◯ RR 2,78 1.000
Não grave Não grave Muito gravec Nenhum 0/49 (0,0%) 1/53 (1,9%) 0 por 1.000
(1 ECR) grave BAIXA (0,12 para 66,62) (0 menos para 0
menos)

110
 Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Infecções graves (seguimento: 24 semanas)

102 Não ⨁⨁◯◯

Não grave Não grave Muito grave Nenhum 0/49 (0,0%) 0/53 (0,0%) Não combinado Não combinado Não combinado
(1 ECR) grave BAIXA

Hepatotoxicidade (ALT acima de 3 vezes o limite superior do valor normal) (seguimento: 24 semanas)

14 menos por
102 Não ⨁⨁◯◯ RR 0,31 1.000
Não grave Não grave Muito graveb Nenhum 1/49 (2,0%) 0/53 (0,0%) 20 por 1.000
(1 ECR) grave BAIXA (0,01 para 7,40) (20 menos para
131 mais)
ALT, alaninoaminotransferase; DM, diferença média; DMI, diferença minimamente importante; ECR, estudo clínico randomizado; IC, intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Apenas um estudo com pequeno tamanho de amostra e baixa taxa de eventos.
b. Intervalo de confiança amplo, que inclui potenciais benefícios e riscos. Taxa de eventos muito baixa.
c. Taxa de eventos muito baixa.

111
Questão 14. Devemos usar MMCDbio não anti-TNF + MTX em vez de outro MMCDbio anti-TNF + MTX em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à
terapia aos MMCDbio anti-TNF?
Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

№ de Qualidade
Risco Evidência Com Efeito Diferença de risco
participantes Inconsistência Imprecisão Outros geral da Com MMCDbio Risco com
de viés indireta MMCDbio relativo(IC95%) com MMCDbio
(estudos) evidência não anti-TNF + MMCDbioanti-
anti-TNF + não anti-TNF +
MTX TNF + MTX
MTX MTX

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28) – Estudos observacionais; DMI = 1,17 (seguimento: 6-31 meses; maior pontuação indica atividade de doença mais grave)

A média do escore
1.079 ⨁◯◯◯ DM0,37 menor
(ou pontuação) da
(4 estudos Graveb Não grave Gravec Não grave Nenhum MUITO 511 568 - (0,52 menor para
atividade de doença
observacionais)a BAIXA 0,21 menor)
(DAS-28) foi 0

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28) – ECR; DMI = -1,17 (seguimento: 13 meses)

A média do escore
DM0,38 menor
292 e f ⨁⨁◯◯ (ou pontuação) da
Grave Não grave Grave Não grave Nenhum 146 146 - (0,69 menor para
(1 ECR)d BAIXA atividade de doença
0,08 menor)
(DAS-28) foi 0

Questionário de avaliação em saúde (HAQ) (qualidade de vida) – Estudos observacionais; DMI = -0,375 (seguimento: 6 meses; escala de: 0 para 3)

A média do
47 ⨁◯◯◯ DM0,36 maior
questionário de
(1 estudo Graveh Não grave Gravei Grave Nenhum MUITO 21 26 - (0,08 maior para
avaliação em saúde
observacional)g BAIXA 0,64 maior)
foi 0

Questionário de avaliação em saúde (HAQ) (qualidade de vida) – ECR; DMI = -0,375 (seguimento: 13 meses; escala de: 0 para 3)

A média do
DM0,02 menor
292 ⨁⨁◯◯ questionário de
Gravee Não grave Gravef Não grave Nenhum 146 146 - (0,13 menor para
(1 ECR)d BAIXA avaliação em saúde
0,09 maior)
foi 0

Efeitos adversos graves - Estudos observacionais (seguimento: 6 meses)

1.111 ⨁◯◯◯ 25 mais por 1.000

Não RR 1,23
(1 estudo Não grave Gravek Gravel Nenhum MUITO 56/507 (11,0%) 82/604 (13,6%) 110 por 1.000 (12 menos para 76
grave (0,89 para 1,69)
observacional)j BAIXA mais)

Efeitos adversos graves - ECR (seguimento: 13 meses)

112
 Avaliação da qualidade Sumário de resultados

⨁◯◯◯ 55 mais por 1.000

292 RR 2,00
Gravee Não grave Gravef Gravel Nenhum MUITO 8/146 (5,5%) 16/146 (11,0%) 55 por 1.000 (7 menos para 193
(1 ECR)d (0,88 para 4,53)
BAIXA mais)

Reações infusionais/reações no local da injeção (seguimento: 6 meses)

13 menos por
1.227 ⨁◯◯◯
Não RR 0,75 1.000
(2 estudos Não grave Gravef Gravel Nenhum MUITO 29/573 (5,1%) 67/654 (10,2%) 51 por 1.000
grave (0,04 para 13,86) (49 menos para
observacionais)m BAIXA 651 mais)

Infecções graves – Estudos observacionais (seguimento: 6 meses)

1.111 ⨁◯◯◯ 20 mais por 1.000

Não RR 2,15
(1 estudo Não grave Gravek Gravel Nenhum MUITO 9/507 (1,8%) 23/604 (3,8%) 18 por 1.000 (0 menos para 64
grave (1,00 para 4,59)
observacional)j BAIXA mais)

Infecções graves - ECR (seguimento: 13 meses)

⨁◯◯◯ 2 mais por 1.000

292 RR 1,03
Gravee Não grave Gravef Gravel Nenhum MUITO 10/146 (6,8%) 7/146 (4,8%) 68 por 1.000 (53 menos para
(1 ECR)d (0,22 para 4,78)
BAIXA 259 mais)
DM,diferença média; DMI, diferença minimamente importante; ECR, estudo clínico randomizado; IC,intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Kekow et al. (2012)34; Wakabayashi et al. (2012)35; Finckh et al. (2007)36.
b. Alto risco de viés de confusão; medidas para ajustar para variáveis confundidoras não foram descritas em três estudos (Kekow et al., 201234; Wakabayashi et al., 201235; Finckh et al. 200736).
c. Nem todos os pacientes receberam MTX concomitantemente: aproximadamente 52%, 50%, 85% e 66% no estudo de Emery et al.(2014)37, Kekow et al. (2012)34; Wakabayashi et al. (2012)35; e Finckh et al. (2007)36,
respectivamente.
d. Gottenberg et al. (2016)38.
e. Risco de viés grave devido ao não cegamento.
f. Nem todos os pacientes receberam MTX concomitantemente: 65% no grupo MMCDbio não anti-TNF e 60% no grupo MMCDbio anti-TNF (Gottenberg et al. 2016 38)
g. Kekow et al. (2012)34
h. Alto risco de viés de confusão; medidas para ajustar para variáveis confundidoras não foram descritas.
i. Nem todos os pacientes receberam MTX concomitantemente: aproximadamente 50% (Kekow, 201234).
j. Emery et al. (2014)37.
k. Nem todos os pacientes receberam MTX concomitantemente: aproximadamente 52% (Emery et al., 201437).
l. Intervalo de confiança amplo, que inclui potenciais benefícios e riscos. Baixo tamanho amostral e taxa de eventos.
m. Finckh et al. (2007)36; Emery et al. (2014)37.

113
Questão 15. Devemos usar MMCDbio não anti-TNF em vez de outro MMCDbio anti-TNF em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDbio
anti-TNF?
Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

№ de Qualidade
Risco Evidência Efeito
participantes Inconsistência Imprecisão Outros geral da Com Com Diferença de risco com
de viés indireta relativo(IC95%) Risco com
(estudos) evidência MMCDbioanti- MMCDbio não MMCDbio não anti-
MMCDbioanti-TNF
TNF anti-TNF TNF

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28) (Interpretação da diferença de média padronizada de acordo com a diretriz de Cohen: efeito pequeno –DMP = 0,2; efeito moderado - DMP = 0,5;
efeito grande –DMP = 0,8) (seguimento: 6 meses; maior pontuação indica atividade de doença mais grave)

1.740 ⨁◯◯◯ DMP0,02 maior

Não
(3 estudos Não grave Graveb Gravec Nenhum MUITO 1.212 528 - - (0,16 menor para 0,2
grave
observacionais)a BAIXA maior)

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28); DMI = -1,17 (seguimento: 12 meses)

A média do escore (ou

DM0,09 maior
195 e f ⨁⨁◯◯ pontuação) da atividade
Grave Não grave Não grave Grave Nenhum 102 93 - (0,3 menor para 0,49
(1 ECR)d BAIXA de doença (DAS-28) foi
maior)
0

Questionário de avaliação em saúde (HAQ) (qualidade de vida) (Interpretação da diferença de média padronizada de acordo com a diretriz de Cohen: efeito pequeno –DMP = 0,2; efeito moderado –
DMP = 0,5; efeito grande - DMP = 0,8) (seguimento: 6 meses; escala de: 0 para 3)

1.198 ⨁◯◯◯ DMP0,3 maior

Não
(3 estudos Não grave Graveb Graveg Nenhum MUITO 881 317 - - (0,02 menor para 0,63
grave
observacionais)a BAIXA maior)

Morte ou efeitos adversos graves

196
Não ⨁⨁◯◯
(1 estudo Não grave Não grave Não grave Nenhum Nenhuma morte ou efeito adverso grave foram relatados.
grave BAIXA
observacional)h
DM, diferença média; DMP, diferença média padronizada; IC,intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Chatzidionysiou et al. (2013)39; Kekow et al. (2012)34; Soliman et al. (2012)40.
b. Mais de 50% dos participantes recebiam MTX.
c. Intervalo de confiança amplo, que inclui potenciais benefícios e riscos.
d. Manders et al. (2015)41.
e. Manders et al. (2015)41: sem sigilo de alocação e cegamento.
f. Apenas um estudo com pequeno tamanho amostral.
g. Intervalo de confiança amplo, que inclui potenciais benefícios e riscos.
h. Kekow et. al. (2012)34.

114
Questão 16. Devemos usar MMCDbio não anti-TNF + MTX em vez de outro MMCDbio anti-TNF + MTX em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à
terapia aos múltiplos MMCDbio anti-TNF?
Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

Risco Evidênci Qualidade Efeito
№ de participantes Com MMCDbio Diferença de
de Inconsistência a Imprecisão Outros geral da Com relativo(IC95 Risco com
(estudos) não risco com
viés indireta evidência MMCDbioanti-TNF + M %) MMCDbio
anti-TNF + MT MMCDbio não
TX anti-TNF + MTX
X anti-TNF + MTX

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28); DMI = -1,17 (seguimento: mediana 11 meses; maior pontuação indica atividade de doença mais grave)

A média do escore
⨁◯◯◯ DM0,35 maior
108(1 estudo Não (ou pontuação) da
Não grave Graveb Gravec Nenhum MUITO 19 89 - (0,1 menor para
observacional)a grave atividade de doença
BAIXA 0,8 maior)
(DAS-28) foi 0

Infecções graves

5 menos por
⨁◯◯◯
5.334(2 estudos Não e f RR 0,94 1.000
Não grave Grave Grave Nenhum MUITO 297/3.790 (7,8%) 116/1.544 (7,5%) 78 por 1.000
observacionais)d grave (0,76 para 1,15) (19 menos para 12
BAIXA mais)
DM, diferença média; DMI, diferença minimamente importante; IC, intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Finck et al. (2010)42.
b. Evidência indireta: a maioria dos pacientes desse estudo, mas não todos, estava tomando MMCD sintéticos com os MMCDbio (Finckh et al., 201042).
c. Intervalo de confiança amplo ao redor da estimativa de efeito devido a pequeno tamanho amostral (N = 108) (Finckh et al., 201042).
d. Johnston et al. (2013)43 e Harrold et al. (2015)44.
eEvidência indireta: a maioria dos pacientes desse estudo, mas não todos, estava tomando MMCD sintéticos com os MMCDbio (Johnston et al., 201343).
f. Intervalo de confiança amplo, que inclui potenciais benefícios e riscos.

115
Questão 17. Devemos usar MMCDbio não anti-TNFem vez de outro MMCDbio anti-TNF em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos múltiplos
MMCDbio anti-TNF?
Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

№ de
Risco de Evidência Qualidade geral Efeito relativo Diferença de
participantes Inconsistência Imprecisão Outros Com
viés indireta da evidência Com MMCDbio (IC95%) Risco com risco com
(estudos) MMCDbioanti-
não anti-TNF MMCDbioanti-TNF MMCDbio não
TNF
anti-TNF

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28); DMI = -1,17 (seguimento: mediana 11-12 meses)

A média do escore DM0,3 menor

513
⨁◯◯◯ (ou pontuação) da (0,56 menor
(2 estudos Gravea Não grave Não grave Não grave Nenhum 265 248 -
MUITO BAIXA atividade de doença para 0,03
observacionais)
(DAS-28) foi 0 menor)

Boa resposta ao critério EULAR (atividade da doença) (seguimento: 12 meses)

198 mais por

303
a ⨁◯◯◯ RR 1,60 1.000
(1 estudo Grave Não grave Não grave Não grave Nenhum 60/182 (33,0%) 64/121 (52,9%) 330 por 1.000
MUITO BAIXA (1,23 para 2,10) (76 mais para
observacional)
363 mais)

Infecções graves (seguimento: 12 meses)

5 menos por
4.332
⨁◯◯◯ RR 0,95 1.000
(1 estudo Não grave Não grave Graveb Gravec Nenhum 283/3.053 (9,3%) 113/1.279 (8,8%) 93 por 1.000
MUITO BAIXA (0,77 para 1,17) (21 menos para
observacional)
16 mais)
DM, diferença média; DMI, diferença minimamente importante; IC, intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Alto risco de viés de seleção: os pacientes do grupo que recebeu rituximabe tinham uma atividade da doença maior e haviam apresentado mais falhas terapêuticas prévias (Gomez-Reino et al., 201245).
b. Evidência indireta: a maioria dos pacientes desse estudo, mas não todos, estava tomando MMCD sintéticos com os MMCDbio (Johnston et al., 201343).
c. Intervalo de confiança amplo, que inclui potenciais benefícios e riscos.

116
Questão 18. Devemos usar tofacitinibe + MTX em vez de outro MMCDbio anti-TNF + MTX em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos
múltiplos MMCDbio anti-TNF?
Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

№ de Risco Qualidade
Evidência Efeito
participantes de Inconsistência Imprecisão Outros geral da Risco com
indireta Com Com relativo(IC95%) Diferença de risco
(estudos) viés evidência MMCDbioanti-
MMCDbioanti-TNF + MTX oraltofacitinibe + MTX comtofacitinibe + MTX
TNF + MTX

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28) < 2,6 (seguimento: 6 meses)

355 Não ⨁⨁◯◯ RR 0,92 5 menos por 1.000

Não grave Gravea Graveb Nenhum 12/178 (6,7%) 11/177 (6,2%) 67 por 1.000
(1 ECR) grave BAIXA (0,42 para 2,03) (39 menos para 69 mais)

ACR 20 response (seguimento: 6 meses)

43 mais por 1.000

395 Não ⨁⨁◯◯ RR 1,09
Não grave Gravea Graveb Nenhum 94/199 (47,2%) 101/196 (51,5%) 472 por 1.000 (52 menos para 156
(1 ECR) grave BAIXA (0,89 para 1,33)
mais)

Questionário de avaliação em saúde (HAQ); DMI = -0,375 (seguimento: 3 meses)

A média
Questionário de DM0,06 menor
378 Não ⨁⨁◯◯
Não grave Gravea Graveb Nenhum 190 188 - avaliação em (0,07 menor para 0,05
(1 ECR) grave BAIXA
saúde (HAQ) foi menor)
0

Efeitos adversos graves (seguimento: 12 meses)

408 Não ⨁⨁◯◯ RR 1,43 15 mais por 1.000

Não grave Gravea Graveb Nenhum 7/204 (3,4%) 10/204 (4,9%) 34 por 1.000
(1 ECR) grave BAIXA (0,55 para 3,68) (15 menos para 92 mais)

Infecções graves (seguimento: 12 meses)

408 Não ⨁⨁◯◯ RR 2,00 5 mais por 1.000

Não grave Gravea Graveb Nenhum 1/204 (0,5%) 2/204 (1,0%) 5 por 1.000
(1 ECR) grave BAIXA (0,18 para 21,88) (4 menos para 102 mais)

Hepatotoxicidade (AST acima de 3 vezes o limite superior do valor normal) (seguimento: 3 meses)

407 Não ⨁⨁◯◯ RR 3,01 0 menos por 1.000

Não grave Gravea Graveb Nenhum 0/204 (0,0%) 1/203 (0,5%) 0 por 1.000
(1 ECR) grave BAIXA (0,12 para 73,57) (0 menos para 0 menos)

Hepatotoxicidade (ALT acima de 3 vezes o limite superior do valor normal) (seguimento: 3 meses)

117
 Avaliação da qualidade Sumário de resultados

RR 5,02
407 Não ⨁⨁◯◯ 0 menos por 1.000
Não grave Gravea Graveb Nenhum 0/204 (0,0%) 2/203 (1,0%) (0,24 para 0 por 1.000
(1 ECR) grave BAIXA (0 menos para 0 menos)
104,01)
ALT, alaninoaminotransferase; DM, diferença média; DMI, diferença minimamente importante; ECR, estudo clínico randomizado; IC, intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Essa questão foi indiretamente avaliada por um ECR comparando tofacitinibe + MTX com adalimumabe + MTX em pacientes que haviam falhado previamente à monoterapia com MTX, e não necessariamente com
MMCDbio anti-TNF (Van vollenhoven et al., 201226).
b. Intervalo de confiança amplo ao redor da estimativa de efeito devido a pequeno tamanho amostral e baixa taxa de eventos (Van vollenhoven et al., 201226).

118
Questão 19. Devemos usar tofacitinibe em vez de outro MMCDbio anti-TNF em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos múltiplos MMCDbio
anti-TNF?
Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

№ de Qualidade
Risco de Evidência Efeito
participantes Inconsistência Imprecisão Outros geral da Com Risco com
viés indireta relativo(IC95%) Diferença de risco
(estudos) evidência MMCDbioanti- Comtofacitinibe MMCDbioanti-
comtofacitinibe
TNF TNF

Melhora da resposta ACR 20

102 Não ⨁⨁◯◯ RR 1,65 233 mais por 1.000

Não grave Gravea Graveb Nenhum 19/53 (35,8%) 29/49 (59,2%) 358 por 1.000
(1 ECR) grave BAIXA (1,08 para 2,53) (29 mais para 548 mais)

Melhora da resposta ACR 50

102 Não ⨁⨁◯◯ RR 1,95 179 mais por 1.000

Não grave Gravea Gravec Nenhum 10/53 (18,9%) 18/49 (36,7%) 189 por 1.000
(1 ECR) grave BAIXA (1,00 para 3,80) (0 menos para 528 mais)

Melhora da resposta ACR 70

⨁◯◯◯
102 Não RR 3,24 85 mais por 1.000
Não grave Gravea Muito gravec Nenhum MUITO 2/53 (3,8%) 6/49 (12,2%) 38 por 1.000
(1 ECR) grave (0,69 para 15,33) (12 menos para 541 mais)
BAIXA

Índice da incapacidade física do questionário de avaliação em saúde (HAQ-DI)

A média do índice
de incapacidade
DM0,19 menor
92 Não ⨁⨁◯◯ física do
Não grave Gravea Gravec Nenhum 46 46 - (0,49 menor para 0,11
(1 ECR) grave BAIXA questionário de
maior)
avaliação em
saúde foi 0

Efeitos adversos graves

⨁◯◯◯
102 Não RR 0,36 12 menos por 1.000
Não grave Gravea Muito graved Nenhum MUITO 1/53 (1,9%) 0/49 (0,0%) 19 por 1.000
(1 ECR) grave (0,02 para 8,63) (18 menos para 144 mais)
BAIXA

Infecções graves

⨁◯◯◯
102 Não 0 menos por 1.000
Não grave Gravea Muito graved Nenhum MUITO 0/53 (0,0%) 0/49 (0,0%) Não estimável 0 por 1.000
(1 ECR) grave (0 menos para 0 menos)
BAIXA

119
 Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Hepatotoxicidade (ALT acima de 3 vezes o limite superior do valor normal)

⨁◯◯◯
102 Não RR 0,36 12 menos por 1.000
Não grave Gravea Muito graved Nenhum MUITO 1/53 (1,9%) 0/49 (0,0%) 19 por 1.000
(1 ECR) grave (0,02 para 8,63) (18 menos para 144 mais)
BAIXA
ALT, alaninoaminotransferase; DM, diferença média; DMI, diferença minimamente importante; ECR, estudo clínico randomizado; IC,intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Evidência indireta: os pacientes randomizados haviam falhado à terapia com MMCD sintéticos, mas a falha a MMCDbio não era um critério de inclusão (Fleischmann et al., 2012 29).
b. Pequeno tamanho amostral (Fleischman et al., 201229).
c. Intervalo de confiança amplo ao redor da estimativa de efeito devido a pequeno tamanho amostral (Fleischmann et al., 2012 29).
d. Intervalo de confiança amplo ao redor da estimativa de efeito devido a pequeno tamanho amostral e taxa de eventos muito baixa (Fleischmann et al., 201229).

120
Questão 20. Devemos usar tofacitinibe + MTX em vez de outro MMCDbio anti-TNF + MTX em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos
MMCDbio anti-TNF e MMCDbio não anti-TNF?
Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

№ de Qualidade
Risco Evidência Efeito relativo
participantes Inconsistência Imprecisão Outros geral da Com Risco Diferença de risco
de viés indireta Comtofacitinibe (IC95%)
(estudos) evidência MMCDbioanti- comtofacitinibe + com MMCDbioanti-
+ MTX
TNF MTX TNF

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28) < 2,6 (seguimento: 6 meses)

⨁◯◯◯ 5 mais por 1.000

1.117 RR 1,05
Gravea Não grave Graveb Muito gravec Nenhum MUITO 56/553 (10,1%) 60/564 (10,6%) 101 por 1.000 (26 menos para 49
(2 ECRs) (0,74 para 1,48)
BAIXA mais)

Pacientes com escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28) < 2,6 (seguimento: 12 meses)

⨁◯◯◯ 25 mais por 1.000

762 RR 1,17
Graved Não grave Graveb Muito gravec Nenhum MUITO 55/376 (14,6%) 66/386 (17,1%) 146 por 1.000 (23 menos para 91
(1 ECR) (0,84 para 1,62)
BAIXA mais)

Melhora da resposta ACR 20 (seguimento: 6 meses)

⨁◯◯◯ 26 menos por 1.000

1.157 368/585 RR 0,96
Gravea Não grave Graveb Graved Nenhum MUITO 376/572 (65,7%) 657 por 1.000 (72 menos para 26
(2 ECRs) (62,9%) (0,89 para 1,04)
BAIXA mais)

Melhora da resposta ACR 20 (seguimento: 12 meses)

⨁◯◯◯ 28 menos por 1.000

762 261/386 RR 0,96
Graved Não grave Graveb Gravee Nenhum MUITO 264/376 (70,2%) 702 por 1.000 (84 menos para 42
(1 ECR) (67,6%) (0,88 para 1,06)
BAIXA mais)

Melhora da resposta ACR 50 (seguimento: 12 meses)

⨁◯◯◯ 19 menos por 1.000

762 177/386 RR 0,96
Graved Não grave Graveb Gravee Nenhum MUITO 179/376 (47,6%) 476 por 1.000 (81 menos para 57
(1 ECR) (45,9%) (0,83 para 1,12)
BAIXA mais)

Melhora da resposta ACR 70 (seguimento: 12 meses)

⨁◯◯◯ 32 menos por 1.000

762 100/386 RR 0,89
Graved Não grave Graveb Gravee Nenhum MUITO 109/376 (29,0%) 290 por 1.000 (84 menos para 38
(1 ECR) (25,9%) (0,71 para 1,13)
BAIXA mais)

121
 Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Índice da incapacidade do questionário de avaliação em saúde (HAQ-DI); DMI = −0,375 (seguimento: 3 meses)

A média do índice
⨁◯◯◯ de incapacidade do DM0,04 maior
1.140
Gravea Gravef Graveb Gravee Nenhum MUITO 564 576 - questionário de (0,04 menor para 0,11
(2 ECRs)
BAIXA avaliação em saúde maior)
foi 0

Efeitos adversos graves (seguimento: 12 meses)

⨁◯◯◯ 11 menos por 1.000

1.170 RR 0,82
Gravea Não grave Graveb Muito gravee Nenhum MUITO 37/580 (6,4%) 31/590 (5,3%) 64 por 1.000 (31 menos para 20
(2 ECRs) (0,52 para 1,31)
BAIXA mais)

Infecções graves (seguimento: 12 meses)

⨁◯◯◯ 9 menos por 1.000

1.170 RR 0,57
Gravea Não grave Graveb Muito gravec Nenhum MUITO 12/580 (2,1%) 7/590 (1,2%) 21 por 1.000 (16 menos para 9
(2 ECRs) (0,23 para 1,44)
BAIXA mais)

Hepatotoxicidade (ALT acima de 3 vezes o limite superior do valor normal) (seguimento: 12 meses)

⨁◯◯◯ 12 menos por 1.000

789 RR 0,86
Gravea Não grave Graveb Muito gravec Nenhum MUITO 34/390 (8,7%) 30/399 (7,5%) 87 por 1.000 (40 menos para 31
(2 ECRs) (0,54 para 1,36)
BAIXA mais)

Neoplasias

⨁◯◯◯ 0 menos por 1.000

762
Graved Não grave Graveb Muito graveg Nenhum MUITO 0/376 (0,0%) 0/386 (0,0%) Não estimável 0 por 1.000 (0 menos para 0
(1 ECR)
BAIXA menos)
ALT, alaninoaminotransferase; DM, diferença média; DMI, diferença minimamente importante; ECR, estudo clínico randomizado; IC,intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Alocação sigilosa e cegamento não foram descritos apropriadamente no estudo de van Vollenhoven et al. (2012)26. O estudo de Fleischmann et al.(2017)46 apresentou problemas relacionados a dados incompletos de
desfecho.
b. Evidência indireta: os pacientes randomizados haviam falhado à terapia com MMCD sintéticos.
c. Intervalo de confiança amplo, que inclui potenciais benefícios e riscos. Baixa taxa de eventos.
d. O estudo de Fleischmannet al. (2017)46 apresentou problemas relacionados a dados incompletos de desfecho.
e. Intervalo de confiança amplo, que inclui potenciais benefícios e riscos.
f. Alta heterogeneidade, não explicada (I2 93%).
g. Taxa de eventos muito baixa.

122
Questão 21. Devemos usar tofacitinibeem vez de outro MMCDbio anti-TNF em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença que falharam à terapia aos MMCDbio anti-TNF e
MMCDbio não anti-TNF?
Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

№ de Risco Qualidade Efeito
Evidência
participantes de Inconsistência Imprecisão Outros geral da relativo
indireta Com Risco com Diferença de risco
(estudos) viés evidência Comtofacitinibe (IC95%)
MMCDbioanti-TNF MMCDbioanti-TNF comtofacitinibe

Melhora da resposta ACR 20

233 mais por

RR 1,65
102 Não a b ⨁⨁◯◯ 1.000
Não grave Grave Grave Nenhum 19/53 (35,8%) 29/49 (59,2%) (1,08 para 358 por 1.000
(1 ECR) grave BAIXA (29 mais para 548
2,53)
mais)

Melhora da resposta ACR 50

179 mais por

RR 1,95
102 Não ⨁⨁◯◯ 1.000
Não grave Gravea Graveb Nenhum 10/53 (18,9%) 18/49 (36,7%) (1,00 para 189 por 1.000
(1 ECR) grave BAIXA (0 menos para 528
3,80)
mais)

Melhora da resposta ACR 70

RR 3,24 85 mais por 1.000

102 Não ⨁⨁◯◯
Não grave Gravea Graveb Nenhum 2/53 (3,8%) 6/49 (12,2%) (0,69 para 38 por 1.000 (12 menos para 541
(1 ECR) grave BAIXA 15,33) mais)

Índice da incapacidade física do questionário de avaliação em saúde (HAQ-DI)

A média do índice de
incapacidade física do DM0,19 menor
92 Não ⨁⨁◯◯
Não grave Gravea Graveb Nenhum 46 46 - questionário de (0,49 menor para
(1 ECR) grave BAIXA avaliação em saúde foi 0,11 maior)
0

Efeitos adversos graves

12 menos por
⨁◯◯◯ RR 0,36
102 Não 1.000
Não grave Gravea Muitogravec Nenhum MUITO 1/53 (1,9%) 0/49 (0,0%) (0,02 para 19 por 1.000
(1 ECR) grave (18 menos para 144
BAIXA 8,63)
mais)

Infecções graves

123
 Avaliação da qualidade Sumário de resultados

⨁◯◯◯ 0 menos por 1.000

102 Não Não
Não grave Gravea Muitogravec Nenhum MUITO 0/53 (0,0%) 0/49 (0,0%) 0 por 1.000 (0 menos para 0
(1 ECR) grave estimável
BAIXA menos)

Hepatotoxicidade (ALT acima de 3 vezes o limite superior do valor normal)

12 menos por
⨁◯◯◯ RR 0,36
102 Não 1.000
Não grave Gravea Muitogravec Nenhum MUITO 1/53 (1,9%) 0/49 (0,0%) (0,02 para 19 por 1.000
(1 ECR) grave (18 menos para 144
BAIXA 8,63)
mais)
ALT, alaninoaminotransferase;DM,diferençamédia; ECR, estudo clínico randomizado; IC,intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Evidência indireta: os pacientes randomizados haviam falhado à terapia com MMCD sintéticos, mas a falha a MMCDbio não era um critério de inclusão (Fleischmann et al., 2012 29).
b. Intervalo de confiança amplo ao redor da estimativa de efeito devido a pequeno tamanho amostral (Fleischmann et al., 2012 29).
c. Intervalo de confiança amplo ao redor da estimativa de efeito devido a pequeno tamanho amostral e taxa de eventos muito baixa (Fleischmann et al., 201229).

124
Questão 22. Devemos adicionar glicocorticoides em altas doses por curto prazo aos MMCDcs em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença em surto agudo da doença?
Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo

Efeitos absolutos potenciais
(%)
№ de Qualidade
Risco de Evidência Efeito relativo
participantes Inconsistência Imprecisão Outros geral da Diferença de risco
viés indireta Com adição de (IC95%)
(estudos) evidência com adição de
Sem adição glicocorticoides Risco sem adição
glicocorticoides em
em altas doses
altas doses

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28); DMI = -1,17 (seguimento: variação 12 meses para 24 meses)

A média do escore
DM0,37 menor
86 ⨁⨁◯◯ (ou pontuação) da
Não grave Não grave Gravec Graved Nenhum 38 48 - (0,89 menor para 0,15
(2 ECRs)a,b BAIXA atividade de doença
maior)
(DAS-28) foi 0

Questionário de avaliação em saúde (HAQ); DMI = -0,375 (seguimento: 12 meses)

⨁◯◯◯ A média Questionário DM0,12 menor

115
Não grave Gravef Gravec Muito graveg Nenhum MUITO 52 63 - de avaliação em saúde (0,37 menor para 0,12
(3 ECRs)e
BAIXA (HAQ) foi 0 maior)

Melhora da resposta ACR 20 (seguimento: 12 meses)

⨁◯◯◯ 355 mais por 1.000

26 6/12 RR 1,71
Graveh Não grave Gravec Muito graved Nenhum MUITO 12/14 (85,7%) 500 por 1.000 (30 menos para 1.070
(1 ECR)b (50,0%) (0,94 para 3,14)
BAIXA mais)

Melhora da resposta ACR 50 (seguimento: 12 meses)

⨁◯◯◯ 225 mais por 1.000

26 5/12 RR 1,54
Graveh Não grave Gravec Muitograved Nenhum MUITO 9/14 (64,3%) 417 por 1.000 (121 menos para 979
(1 ECR)b (41,7%) (0,71 para 3,35)
BAIXA mais)

Melhora da resposta ACR 70 (seguimento: 12 meses)

⨁◯◯◯ RR 3,43 405 mais por 1.000

26 2/12
Graveh Não grave Gravec Muito graved Nenhum MUITO 8/14 (57,1%) (0,89 para 167 por 1.000 (18 menos para 2.025
(1 ECR)b (16,7%)
BAIXA 13,15) mais)

Progressão radiográfica pelo escore de Larsen; DMI = 4,6; escala de 0 a 448

125
 Avaliação da qualidade Sumário de resultados

⨁◯◯◯
91 A diferença média no escore de Larsen em 12 meses com metilprednisolona intramuscular foi 20,59
Graveh Não grave Gravec Muito graved Nenhum MUITO
(1 ECR)b (mediana 0,00) comparada com 2,77 (mediana 0,00) com placebo.
BAIXA

Efeitos adversos graves

⨁◯◯◯ 79 mais por 1.000

89 RR 2,05
Graveh Não grave Gravec Muito graved Nenhum MUITO 3/40 (7,5%) 7/49 (14,3%) 75 por 1.000 (38 menos para 563
(2 ECRs)a,b (0,49 para 8,51)
BAIXA mais)
DM, diferença média; DMI, diferença minimamente importante; ECR, estudo clínico randomizado; IC,intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Choy et al.(2005)47
b. Durez et al. (2007)48
c. Evidência indireta: os pacientes randomizados tinham AR recente e não estabelecida com surto agudo (Durez et al., 2007 48; Choy et al., 200547).
d. Intervalo de confiança amplo ao redor da estimativa de efeito, com tamanho amostral muito pequeno (Durez et al., 2007 48; Choy et al., 200547).
e. Durezet al.(2007)48; Choy et al. (2005)47; Ciconelli et al. (1996)49.
f. Alta heterogeneidade (I2 = 54%) (Durez et al., 200748; Choy et al., 200547; Ciconelli et al., 199649).
g. Intervalo de confiança amplo ao redor da estimativa de efeito devido ao tamanho amostral muito pequeno (Durez et al., 2007 48; Choy et al., 200547; Ciconelli et al., 199649).
h. Durez et al. (2007)48 é um ECR sem cegamento, portanto, há risco de viés de expectativa.

126
Questão 23. Devemos adicionar glicocorticoides em baixas doses por longo prazo aos MMCDcs em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença?
Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo

Efeitos absolutos potenciais
(%)
№ de Qualidade
Risco de Evidência Efeito
participantes Inconsistência Imprecisão Outros geral da Diferença de risco
viés indireta Com adição de relativo(IC95%)
(estudos) evidência com adição de
Sem adição glicocorticoides Risco sem adição
glicocorticoides em
em baixas doses
baixas doses

Escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28); DMI = -1,17

A média do escore (ou

DM0,49 menor
350 Não ⨁⨁⨁⨁ pontuação) da atividade
Não grave Não grave Não grave Nenhum 119 231 - (0,73 menor para 0,35
(2 ECRs) grave ALTA de doença (DAS-28) foi
menor)
0

Melhora da resposta ACR 20 (seguimento: 3 meses)

178 mais por 1.000

348 Não ⨁⨁⨁⨁ 36/119 RR 1,59
Não grave Não grave Não grave Nenhum 111/229 (48,5%) 303 por 1.000 (51 mais para 348
(1 ECR) grave ALTA (30,3%) (1,17 para 2,15)
mais)

Questionário de avaliação em saúde (HAQ); DMI = -0,375

A média Questionário de DM0,32 menor

486 Não ⨁⨁⨁⨁
Não grave Não grave Não grave Nenhum 179 307 - avaliação em saúde (0,36 menor para 0,29
(3 ECRs) grave ALTA
(HAQ) foi 0 menor)

SF-36 (Componente físico) (seguimento: 3 meses; escores menores indicam maior incapacidade)

DM2,4 maior
348 ⨁⨁⨁◯ A média do componente
Gravea Não grave Não grave Não grave Nenhum 119 229 - (0,74 maior para 4,06
(1 ECR) MODERADA físico do SF-36 foi 0
maior)

SF-36 (Componente mental) (seguimento: 3 meses; escores menores indicam maior incapacidade)

A média SF-36 do DM1 maior

348 ⨁⨁◯◯
Gravea Não grave Não grave Graveb Nenhum 119 229 - componente mental do (0,94 menor para 2,94
(1 ECR) BAIXA SF-36 foi 0 maior)

Efeitos adversos graves (seguimento: 3 meses)

127
 Avaliação da qualidade Sumário de resultados

⨁◯◯◯ 4 menos por 1.000

410 Não 4/145 RR 0,87
Gravec Não grave Muito graveb Nenhum MUITO 6/265 (2,3%) 28 por 1.000 (24 menos para 136
(2 ECRs) grave (2,8%) (0,13 para 5,93)
BAIXA mais)

Efeitos adversos cardiovasculares (hipotensão) (seguimento: 3-24 meses)

25 mais por 1.000

410 Não ⨁⨁◯◯ 2/145 RR 2,81
Não grave Não grave Muito graveb Nenhum 9/265 (3,4%) 14 por 1.000 (5 menos para 161
(2 ECRs) grave BAIXA (1,4%) (0,62 para 12,69)
mais)

Osteoporose

Baixo risco
91 Não ⨁⨁◯◯ RR 4,49
Não grave Não grave Muito graveb Nenhum 0/43 (0,0%) 2/48 (4,2%)
(1 ECR) grave BAIXA (0,22 para 90,99) 0 menos por 1.000
0 por 1.000
(0 menos para 9 mais)
DM, diferença média; DMI, diferença minimamente importante; ECR, estudo clínico randomizado; IC,intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Os dados foram obtidos de um ensaio que não descreveu adequadamente os processos de randomização e cegamento (Buttgereit et al., 201350).
b. Intervalo de confiança amplo, que inclui benefícios e riscos potenciais.
c. I2 =47%.

128
Questão 24. Devemos adicionar glicocorticoides em baixas doses por longo prazo aos MMCDbio anti-TNF em pacientes com artrite reumatoide estabelecida de moderada ou alta atividade da doença?
Avaliação da qualidade Sumário de resultados

Taxas de eventos do estudo (%) Efeitos absolutos potenciais

№ de Qualidade
Risco de Evidência Com adição de Efeito relativo Diferença de risco
participantes Inconsistência Imprecisão Outros geral da
viés indireta glicocorticoides (IC95%) Risco sem com adição de
(estudos) evidência Sem adição
em baixas adição glicocorticoides
doses em baixas doses

Remissão pelo escore (ou pontuação) da atividade de doença (DAS-28) (< 1,6) (seguimento: 12 meses)

⨁◯◯◯ 94 mais por 1.000

210 32/105 RR 1,31
Gravea Não grave Graveb Gravec Nenhum MUITO 42/105 (40,0%) 305 por 1.000 (30 menos para
(1 ECR) (30,5%) (0,90 para 1,90)
BAIXA 274 mais)
ECR, estudo clínico randomizado; IC, intervalo de confiança; RR, risco relativo.
Explicações
a. Todoerti et al. (2010)25 é um ECR sem cegamento, portanto, há risco de viés de expectativa.
b. Evidência indireta: os pacientes randomizados tinham AR recente e não estabelecida (Todoerti et al., 201025).
c. Intervalo de confiança amplo ao redor da estimativa de efeito devido ao pequeno tamanho amostral (Todoerti et al., 2010 25).

129
7. REFERÊNCIAS

1. World Health Organization. WHO handbook for guideline development. 2. ed. 2014 [acesso em 26 nov 2018]. Disponível
em: http://www.who.int/iris/handle/10665/145714.
2. Ministério da Saúde. Diretrizes metodológicas: elaboração de diretrizes clínicas. Brasília: O Ministério; 2016.
3. Schünemann HJ, Wiercioch W, Etxeandia I, Falavigna M, Santesso N, Mustafa R, et al. Guidelines 2.0: systematic
development of a comprehensive checklist for a successful guideline enterprise. CMAJ2014;186:E123-42.
4. Schünemann HJ, Wiercioch W, Brozek J, Etxeandia-Ikobaltzeta I, Mustafa RA, Manja V, et al. GRADE Evidence to
Decision (EtD) frameworks for adoption, adaptation, and de novo development of trustworthy recommendations: GRADE-
ADOLOPMENT. J Clin Epidemiol2017;81:101-10.
5. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rheumatology
Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res 2016;68:1-25.
6. Darzi A, Harfouche M, Arayssi T, Alemadi S, Alnagbi KA, Badsha H, et al. Adaptation of the 2015 American College of
Rheumatology treatment guideline for rheumatoid arthritis for the Eastern Mediterranean Region: an exemplar of the GRADE
Adolopment. Health Qual Life Outcomes2017;15:183.
7. Grading of Recommendations Assessment D and Evaluation (GRADE). 2000 [acesso em 26 nov 2018]. Disponível em:
http://gradeworkinggroup.org/#.
8. GRADEpro GDT [homepage na Internet]. 2015 [acesso em 26 nov 2018]. Disponível em: https://gradepro.org/.
9. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, et al. The American Rheumatism Association
1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315-24.
10. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO 3rd, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification
criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum
Dis2010;69:1580-8.
11. Hazlewood GS, Barnabe C, Tomlinson G, Marshall D, Devoe D, Bombardier C. Methotrexate monotherapy and
methotrexate combination therapy with traditional and biologic disease modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis:
abridged Cochrane systematic review and network meta-analysis. BMJ 2016;353:i1777.
12. Atsumi T, Yamamoto K, Takeuchi T, Yamanaka H, Ishiguro N, Tanaka Y, et al. The first double-blind, randomised,
parallel-group certolizumab pegol study in methotrexate-naive early rheumatoid arthritis patients with poor prognostic factors, C-
OPERA, shows inhibition of radiographic progression. Ann Rheum Dis 2016;75:75-83.
13. Markusse IM, de Vries-Bouwstra JK, Han KH, van der Lubbe PA, Schouffoer AA, Kerstens PJ, et al. Feasibility of tailored
treatment based on risk stratification in patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2014;16:430.
14. Castelar-Pinheiro G, Vargas-Santos AB, Albuquerque C, Amorim R, Giorgi R, Radominski S, et al. Rheumatoid arthritis
in brazil - the "real" study: a nationwide prospective study. Ann Rheum Dis 2017;76:1160-1.
15. Haagsma CJ, van Riel PL, de Jong AJ, van de Putte LB. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single
components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double-blind, 52 week clinical trial. BrJ Rheumatol 1997;36:1082-
8.
16. Capell HA, Madhok R, Porter DR, Munro RA, McInnes IB, Hunter JA, et al. Combination therapy with sulfasalazine and
methotrexate is more effective than either drug alone in patients with rheumatoid arthritis with a suboptimal response to sulfasalazine:
results from the double-blind placebo-controlled MASCOT study. Ann Rheum Dis 2007;66:235-41.
17. Dougados M, Combe B, Cantagrel A, Goupille P, Olive P, Schattenkirchner M, et al. Combination therapy in early
rheumatoid arthritis: a randomised, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with
the single components. Ann Rheum Dis1999;58:220-5.
18. de Jong PH, Hazes JM, Han HK, Huisman M, van Zeben D, van der Lubbe PA, et al. Randomised comparison of initial
triple DMARD therapy with methotrexate monotherapy in combination with low-dose glucocorticoid bridging therapy; 1-year data
of the tREACH trial. Ann Rheum Dis 2014;73:1331-9.
19. Saunders SA, Capell HA, Stirling A, Vallance R, Kincaid W, McMahon AD, et al. Triple therapy in early active rheumatoid
arthritis: a randomized, single-blind, controlled trial comparing step-up and parallel treatment strategies. Arthritis Rheum
2008;58:1310-17.
20. Menon N, Kothari SY, Gogna A, Sharma R. Comparison of intra-articular glucocorticoid injections with DMARDs versus
DMARDs alone in rheumatoid arthritis. J Assoc Physicians India2014;62:673-76.
21. Fedorenko E, Lukina G, Sigidin Y. A8.3 Remission as the main target of therapy in early rheumatoid arthritis (RA) patients:
comparative efficacy of four treatment regimens. Ann Rheum Dis2015;74(Suppl 1).
22. De Cock D, Vanderschueren G, Meyfroidt S, Joly J, Westhovens R, Verschueren P. Two-year clinical and radiologic
follow-up of early RA patients treated with initial step up monotherapy or initial step down therapy with glucocorticoids, followed by
a tight control approach: lessons from a cohort study in daily practice. Clin Rheumatol 2014;33:125-30.
23. Verschueren P, De Cock D, Corluy L, Joos R, Langenaken C, Taelman V, et al. Patients lacking classical poor prognostic
markers might also benefit from a step-down glucocorticoid bridging scheme in early rheumatoid arthritis: week 16 results from the
randomized multicenter CareRA trial. Arthritis Res Ther2015;17:97.
24. Montecucco C, Todoerti M, Sakellariou G, Scire CA, Caporali R. Low-dose oral prednisone improves clinical and
ultrasonographic remission rates in early rheumatoid arthritis: results of a 12-month open-label randomised study. Arthritis Res Ther
2012;14:R112.
25. Todoerti M, Scirè CA, Boffini N, Bugatti S, Montecucco C, Caporali R. Early disease control by low-dose prednisone
comedication may affect the quality of remission in patients with early rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad Sci 2010;1193:139-45.
26. van Vollenhoven RF, Geborek P, Forslind K, Albertsson K, Ernestam S, Petersson IF, et al. Conventional combination
treatment versus biological treatment in methotrexate-refractory early rheumatoid arthritis: 2 year follow-up of the randomised, non-
blinded, parallel-group Swefot trial. Lancet2012;379:1712-20.
27. Heimans L, Wevers-de Boer KV, Visser K, Goekoop RJ, van Oosterhout M, Harbers JB, et al. A two-step treatment
strategy trial in patients with early arthritis aimed at achieving remission: the IMPROVED study. Ann Rheum Dis 2014;73:1356-61.
28. Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, Dikranian A, Alten R, Pavelka K, et al. Tocilizumab monotherapy versus
adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial.
Lancet 2013;381:1541-50.
29. Fleischmann R, Cutolo M, Genovese MC, Lee EB, Kanik KS, Sadis S, et al. Phase IIb dose-ranging study of the oral JAK
inhibitor tofacitinib (CP-690,550) or adalimumab monotherapy versus placebo in patients with active rheumatoid arthritis with an
inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum2012;64:617-29.

130
30. O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, Brophy M, Warren SR, et al. Therapies for active rheumatoid arthritis
after methotrexate failure. N Engl J Med2013;369:307-18.
31. Scott DL, Ibrahim F, Farewell V, O'Keeffe AG, Walker D, Kelly C, et al. Tumour necrosis factor inhibitors versus
combination intensive therapy with conventional disease modifying anti-rheumatic drugs in established rheumatoid arthritis: TACIT
non-inferiority randomised controlled trial. BMJ 2015;350:h1046.
32. Schiff M, Keiserman M, Codding C, Songcharoen S, Berman A, Nayiager S, et al. Efficacy and safety of abatacept or
infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with
rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008;67:1096-103.
33. Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous
abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis
2014;73:86-94.
34. Kekow J, Mueller-Ladner U, Schulze-Koops H. Rituximab is more effective than second anti-TNF therapy in rheumatoid
arthritis patients and previous TNFalpha blocker failure. Biologics2012;6:191-9.
35. Wakabayashi H, Hasegawa M, Nishioka Y, Sudo A, Nishioka K. Which subgroup of rheumatoid arthritis patients benefits
from switching to tocilizumab versus etanercept after previous infliximab failure? A retrospective study. Mod Rheumatol
2012;22:116-21.
36. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, Kyburz D, Möller B, Dehler S, et al. B cell depletion may be more effective than switching
to an alternative anti-tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to anti-tumor necrosis factor
agents. Arthritis Rheum2007;56:1417-23.
37. Emery P, Hammoudeh M, FitzGerald O, Combe B, Martin-Mola E, Buch MH, et al. Sustained remission with etanercept
tapering in early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2014;371:1781-92.
38. Gottenberg JE, Brocq O, Perdriger A, Lassoued S, Berthelot JM, Wendling D, et al. Non-TNF-Targeted Biologic vs a
Second Anti-TNF Drug to Treat Rheumatoid Arthritis in Patients With Insufficient Response to a First Anti-TNF Drug: A Randomized
Clinical Trial. JAMA 2016;316:1172-80.
39. Chatzidionysiou K, van Vollenhoven RF. Rituximab versus anti-TNF in patients who previously failed one TNF inhibitor
in an observational cohort. Scand J Rheumatol 2013;42:190-5.
40. Soliman MM, Hyrich KL, Lunt M, Watson KD, Symmons DP, Ashcroft DM, et al. Rituximab or a second anti-tumor
necrosis factor therapy for rheumatoid arthritis patients who have failed their first anti-tumor necrosis factor therapy? Comparative
analysis from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Care Res 2012;64:1108-15.
41. Manders SH, Kievit W, Adang E, Brus HL, Moens HJ, Hartkamp A, et al. Cost-effectiveness of abatacept, rituximab, and
TNFi treatment after previous failure with TNFi treatment in rheumatoid arthritis: a pragmatic multi-centre randomised trial. Arthritis
Res Ther 2015;17:134.
42. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, Möller B, Walker UA, Courvoisier D, et al. Which subgroup of patients with rheumatoid
arthritis benefits from switching to rituximab versus alternative anti-tumour necrosis factor (TNF) agents after previous failure of an
anti-TNF agent? Ann Rheum Dis 2010;69:387-93.
43. Johnston SS, Turpcu A, Shi N, Fowler R, Chu BC, Alexander K. Risk of infections in rheumatoid arthritis patients
switching from anti-TNF agents to rituximab, abatacept, or another anti-TNF agent, a retrospective administrative claims analysis.
Semin Arthritis Rheum2013;43:39-47.
44. Harrold LR, Reed GW, Magner R, Shewade A, John A, Greenberg JD, et al. Comparative effectiveness and safety of
rituximab versus subsequent anti-tumor necrosis factor therapy in patients with rheumatoid arthritis with prior exposure to anti-tumor
necrosis factor therapies in the United States Corrona registry. Arthritis Res Ther2015;17:256.
45. Gomez-Reino JJ, Maneiro JR, Ruiz J, Roselló R, Sanmarti R, Romero AB, et al. Comparative effectiveness of switching
to alternative tumour necrosis factor (TNF) antagonists versus switching to rituximab in patients with rheumatoid arthritis who failed
previous TNF antagonists: the MIRAR Study. Ann Rheum Dis2012;71:1861-4.
46. Fleischmann R, Mysler E, Hall S, Kivitz AJ, Moots RJ, Luo Z, et al. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy,
tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4,
double-blind, head-to-head, randomised controlled trial. Lancet 2017;390:457-68.
47. Choy EH, Kingsley GH, Khoshaba B, Pipitone N, Scott DL, Intramuscular Methylprednisolone Study Group. A two year
randomised controlled trial of intramuscular depot steroids in patients with established rheumatoid arthritis who have shown an
incomplete response to disease modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis2005;64:1288-93.
48. Durez P, Malghem J, Nzeusseu Toukap A, Depresseux G, Lauwerys BR, Westhovens R, et al. Treatment of early
rheumatoid arthritis: a randomized magnetic resonance imaging study comparing the effects of methotrexate alone, methotrexate in
combination with infliximab, and methotrexate in combination with intravenous pulse methylprednisolone. Arthritis Rheum
2007;56:3919-27.
49. Ciconelli RM, Ferraz MB, Visioni RA, Oliveira LM, Atra E. A randomized double-blind controlled trial of sulphasalazine
combined with pulses of methylprednisolone or placebo in the treatment of rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol1996;35:150-4.
50. Buttgereit F, Mehta D, Kirwan J, Szechinski J, Boers M, Alten RE, et al. Low-dose prednisone chronotherapy for
rheumatoid arthritis: a randomised clinical trial (CAPRA-2). Ann Rheum Dis2013;72:204-10.

131
 APÊNDICE 5

METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LITERATURA

ARTRITE IDIOPÁTICA JUVENIL

1. APRESENTAÇÃO

O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Artrite Idiopática Juvenil (AIJ) teve início com reunião presencial
para delimitação do seu escopo. Desta reunião participaram três membros do Comitê Gestor, quatro membros de áreas técnicas do
Ministério da Saúde (Coordenação-Geral de Atenção Especializada, do Departamento de Atenção Especializada e Temática da
Secretaria de Atenção à Saúde do Ministério da Saúde - CGAE/DAET/SAS/MS, e do Departamento de Assistência Farmacêutica do
Ministério da Saúde - DAF/SCTIE/MS) e por nove membros do grupo elaborador, sendo seis especialistas (uma oftalmologista, quatro
reumatologistas – das quais uma pediátrica - e uma farmacêutica), dois metodologistas e a coordenadora administrativa do projeto
PCDT no Hospital Alemão Oswaldo Cruz. Todos os participantes externos ao Ministério da Saúde assinaram um formulário de
Declaração de Conflitos de Interesse e de confidencialidade.
Inicialmente, foram detalhadas e explicadas questões referentes ao desenvolvimento do PCDT, sendo definida a sua
macroestrutura, embasado no disposto em Portaria N° 375/SAS/MS, de 10 de novembro de 2009 (1), e na Diretriz de Elaboração de
Diretrizes Clínicas do Ministério da Saúde (2), sendo definidas as seções do Protocolo.
Posteriormente, cada seção foi detalhada e discutida entre os participantes, com o objetivo de identificar tecnologias que
seriam consideradas nas recomendações. Após a identificação de tecnologias já disponibilizadas no Sistema Único de Saúde, novas
tecnologias puderam ser identificadas. Deste modo, as especialistas foram orientadas a elencar questões de pesquisa, que foram
estruturadas segundo o acrônimo PICO (Figura 5A) para qualquer tecnologia não incorporada ao SUS ou em casos de dúvida. Para
o caso dos medicamentos, foram considerados apenas aqueles que tivessem registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(ANVISA) e indicação do uso em bula, além de constar na tabela da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED).
Não houve restrição ao número de perguntas de pesquisa durante a condução desta reunião.

P • População ou condição clínica.

• Intervenção, no caso de estudos experimentais

• Fator de exposição, em caso de estudos
I observacionais.
• Teste índice, nos casos de estudos de acurácia
diagnóstica.

• Controle, de acordo com tratamento/níveis de

C
exposição do fator/exames disponíveis no SUS.

• Desfechos: sempre que possível, definidos a priori, de

O
acordo com sua importância.

Figura 5A - Definição da questão de pesquisa estruturada de acordo com o acrônimo pico

Estabeleceu-se que recomendações diagnósticas, de tratamento ou acompanhamento que envolvessem tecnologias já

disponíveis no SUS não teriam questões de pesquisa definidas, por se tratar de prática clínica já estabelecida, à exceção de casos de
incertezas sobre o uso, casos de desuso ou possibilidade de desincorporação.
Para o PCDT da AIJ, apenas duas questões de pesquisa foram levantadas, referentes ao uso do canaquinumabe para o
tratamento de pacientes com AIJ sistêmica, com ou sem síndrome de ativação macrofágica:

132
Questão 1: “Qual a eficácia e a segurança do canaquinumabe para o tratamento da AIJ com manifestação sistêmica?”
Nesta pergunta, os pacientes (P) tinham AIJ sistêmica; a intervenção (I) era o canaquinumabe; os comparadores (C) eram o
tocilizumabe e os corticosteroides sistêmicos; e os desfechos (O), a ausência de febre em sete dias e a queda da PCR em 50%, 6 a 12
meses sem corticoides, com doença inativa (JADAS clínico; EVA médico, EVA paciente), falha terapêutica e remissão (com
medicamento e sem medicamento).

Questão 2: “Qual a eficácia e a segurança do canaquinumabe para o tratamento da AIJ com síndrome de ativação macrofágica?”
Nesta pergunta, os pacientes (P) tinham AIJ sistêmica com síndrome de ativação macrofágica; a intervenção (I) era o
canaquinumabe; os comparadores (C) eram o tocilizumabe, a ciclosporina e os corticosteroides sistêmicos; e os desfechos (O), a
diminuição de febre, redução de citopenia, ferritina, fibrinogênio, AST/TGO e ALT/TGP.
A relatoria das seções foi distribuída entre os especialistas posteriormente à circulação da ata da reunião de escopo, devido à
indisponibilidade de tempo. Essas seções poderiam ou não ter uma ou mais questões de pesquisa elencadas. Na ausência de questão
de pesquisa (recomendações pautadas em prática clínica estabelecidas e apenas com tecnologias já disponíveis no SUS), os
especialistas foram orientados a referenciar a recomendação com base nos estudos pivotais que consolidaram a prática clínica. Quando
a seção continha uma ou mais questões de pesquisa, os relatores, após atuação dos metodologistas (ver a seguir), interpretavam as
evidências e redigiam uma primeira versão da recomendação, para ser discutida entre o painel de especialistas à ocasião do consenso.
Acordou-se que a equipe de metodologistas envolvida no processo ficaria responsável pela busca e avaliação de evidências,
segundo a metodologia GRADE. Ambas as questões de pesquisa foram respondidas por uma única estratégia de busca. Por
conveniência, as questões foram unificadas, sem prejuízo no processo de seleção e análise das evidências. Deste modo, a busca na
literatura foi realizada nas bases PubMed e Embase e validadas no Google Scholar e Epistemonikos. A estratégia de busca contemplou
os vocabulários padronizado e não padronizado para cada base de dados para os elementos “P” e “I” da questão de pesquisa,
combinados por meio de operadores booleanos apropriados.
O fluxo de seleção dos artigos foi descritivo. A seleção das evidências foi realizada por dois metodologistas, respeitando o
conceito da hierarquia das evidências. Dessa forma, na etapa de triagem das referências por meio da leitura do título e resumo, os
estudos que potencialmente preenchessem os critérios PICO foram mantidos, independentemente do delineamento do estudo.
Havendo ensaios clínicos randomizados, preconizou-se a utilização de revisões sistemáticas com meta-análise. Havendo mais de uma
revisão sistemática com meta-análise, a mais completa, atual e com menor risco de viés foi selecionada. Se a sobreposição dos estudos
nas revisões sistemáticas com meta-análise era pequena, mais de uma revisão sistemática com meta-análise foi considerada. Quando
a revisão sistemática não tinha meta-análise, preferiu-se considerar os estudos originais, por serem mais completos em relação às
descrições das variáveis demográfico-clínicas e desfechos de eficácia e segurança. Adicionalmente, identificaram-se ensaios clínicos
randomizados adicionais, para complementar o corpo das evidências, que poderiam não ter sido incluídos nas revisões sistemáticas
com meta-análises selecionadas por conta de limitações na estratégia de busca da revisão ou por terem sido publicados após a data de
publicação da revisão sistemática considerada. Na ausência de ensaios clínicos randomizados, priorizaram-se os estudos comparativos
não randomizados e séries de casos. Os estudos excluídos na fase 3 tiveram suas razões de exclusão relatadas e referenciadas. O
processo de seleção dos estudos foi representado em forma de fluxograma e pode ser visto ao longo do texto deste Apêndice 5.
Com o corpo das evidências identificado, procedeu-se à extração dos dados quantitativos dos estudos. A extração dos dados
foi feita por um metodologista e revisado por um segundo, em uma única planilha de Excel®. As características dos participantes nos
estudos foram definidas com base na importância para a interpretação dos achados e com o auxílio do especialista relator da questão.
As características dos estudos também foram extraídas, bem como os desfechos de importância definidos na questão de pesquisa.
O risco de viés dos estudos foi avaliado de acordo com o delineamento de pesquisa e ferramenta específica. Apenas a
conclusão desta avaliação foi reportada. Se o estudo apresentasse baixo risco de viés, significaria que não havia nenhum
comprometimento do domínio avaliado pela respectiva ferramenta. Se o estudo apresentasse alto risco de viés, os domínios da
ferramenta que estavam comprometidos eram explicitados. Desta forma, o risco de viés de revisões sistemáticas foi avaliado pela
ferramenta A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews 2 (AMSTAR-2) (3), os ensaios clínicos randomizados pela ferramenta
de risco de viés da Cochrane (4), os estudos observacionais pela ferramenta Newcastle-Ottawa (5). Séries de caso foram consideradas
como estudos com alto risco de viés, dadas as limitações metodológicas inerentes ao desenho.
Após a finalização da extração dos dados, as tabelas foram editadas de modo a auxiliar na interpretação dos achados pelos
especialistas.
A qualidade das evidências e a força da recomendação foram julgadas de acordo com os critérios GRADE (Grading of
Recommendations, Assessment, Development and Evaluations) (6), de forma qualitativa, visto que, dada a heterogeneidade dos dados,

133
não foi possível proceder-se à meta-análise do conjunto de evidências. Este foi avaliado para cada desfecho considerado no Protocolo,
sendo fornecida, ao final, a medida de certeza na evidência para cada um deles. Posteriormente, ainda de acordo com a metodologia
GRADE, foi elaborada a tabela Evidence to Decision (EtD), que sumariza os principais achados do processo de avaliação da tecnologia
segundo aspectos que devem ser levados em consideração no momento de tomada de decisão sobre a incorporação do produto
(magnitude do problema, benefícios, danos, balanço entre danos e benefícios, certeza na evidência, aceitabilidade, viabilidade de
implementação, uso de recursos, custo-efetividade, equidade, valores e preferências dos pacientes) (7).
Após a conclusão do Relatório de Recomendação do canaquinumabe e de sua apresentação ao Plenário na 80ª Reunião
Ordinária da CONITEC, houve reunião de monitoramento e consenso, da qual participaram membros do grupo elaborador, sendo as
três especialistas e os dois metodologistas inicialmente envolvidos no processo. Nesta reunião, foram apresentados os resultados do
Relatório e realizado painel de consenso por meio do webapp GRADEpro a partir das evidências levantadas. Nesta reunião, discutiu-
se ainda o progresso na escrita do PCDT e a necessidade de ajustes no documento e realizado consenso a respeito das evidências do
canaquinumabe para o tratamento da AIJ. Para mais informações sobre a avaliação do canaquinumabe e o processo de tomada de
decisão sobre a sua incorporação, consultar a página da CONITEC, onde consta o Relatório de Recomendação deste medicamento
(8).

Questão de pesquisa: “Qual a eficácia e a segurança do canaquinumabe para o tratamento da AIJ sistêmica com e sem
síndrome de ativação macrofágica?”

A. Estratégia de busca

Quadro 5A - Estratégias de busca nas bases de dado PubMed e Embase

Base de dados Estratégia de Busca Resultados

(("canakinumab" [Supplementary Concept] OR canakinumab OR ilaris)) AND

("Arthritis, Juvenile"[Mesh] OR Juvenile Rheumatoid Arthritis OR Juvenile Systemic
Arthritis OR Juvenile Idiopathic Arthritis)
Pubmed 79

Data de acesso: 26/02/2019

('canakinumab'/exp OR 'canakinumab') AND [embase]/lim OR ilaris AND

[embase]/lim AND ('juvenile rheumatoid arthritis'/exp OR 'juvenile rheumatoid
arthritis') AND [embase]/lim OR (('juvenile'/exp OR juvenile) AND systemic AND
('arthritis'/exp OR arthritis))
Embase 533

Data de acesso: 26/02/2019

B. Seleção das evidências

A busca das evidências resultou em 612 referências (79 no Pubmed e 533 no EMBASE). Destas, 77 foram excluídas por
estarem duplicadas. Quinhentas e trinta e cinco referências foram triadas por meio da leitura de título e resumos, das quais 60 tiveram
seus textos completos avaliados para confirmação da elegibilidade. Após a leitura do texto completo dos estudos, cinquenta e quatro
estudos foram excluídos: (1) Três por tipo de estudo (9-11); (2) Dois por tipo de desfecho (12,13); 2.1) Dois por tipo de comparador
(14,15); Quarenta e sete por tipo de publicação (16-62).
Ao final, foram incluídas 06 referências, sendo dois ensaios clínicos randomizados contendo três relatos (63,64), duas coortes
(65,66) e duas revisões sistemáticas com meta-análises indiretas (67,68). A representação do processo de seleção das evidências
encontra-se esquematizada no fluxograma a seguir (Figura 5B).

134
 Publicações identificadas pela pesquisa nas
Identificação

bases de dados: 612

PUBMED = 79
EMBASE= 533
Seleção

Publicações após remoção de duplicatas: 535 Publicações excluídas segundo

critérios de exclusão: 475

Publicações excluídas segundo

Elegibilidade

critérios de exclusão: 54
Publicações selecionadas para leitura
completa: 60 Tipo de publicação: 47
Tipo de desfecho: 2
Tipo de comparador: 2
Tipo de estudo: 3

Estudos incluídos: 06 (07 relatos)

Incluídos

Coorte: 2
ECR: 2 (3 relatos)
RS: 2

Figura 5B - Fluxograma representativo do processo de seleção da evidência

C. Descrição dos estudos e resultados

A descrição sumária dos estudos incluídos encontra-se no Quadro 5B. A caracterização dos participantes de cada estudo
pode ser vista no Quadro 5C. Resultados de eficácia do canaquinumabe encontram-se nos quadros 5D e 5E. No Quadro 5F,
podem ser vistos os desfechos de segurança relacionados ao uso do canaquinumabe. A avaliação da qualidade da evidência,
gerada a partir do corpo de evidências, pode ser vista na Tabela 5A. Esta tabela corresponde à Tabela Summary of Findings
(SoF), criado por meio do webapp GRADE Pro GDT. A Tabela 5B contém a sumarização das evidências, organizadas de acordo
com o layout da tabela Evidence to Decision (EtD), também da metodologia GRADE.

135
 Quadro 5B - Características dos estudos incluídos para avaliar a eficácia e segurança do canaquinumabe em pacientes com artrite idiopática juvenil sistêmica

Desenho de Número de estudos e

Autor e ano Objetivos Intervenção Controle Seguimento
estudo participantes incluídos
Otten et al. RS+ MA Comparar, indiretamente, a eficácia de agentes anakinra, canaquinumabe e placebo, MMCD ou
3 ECR = 200 participantes -
2012 indireta biológicos no tratamento da AIJ tocilizumabe biológicos entre si.
Tarp et al. RS+MA Definir o melhor biológico para AIJ baseada anaquinra, canaquinumabe, placebo, MMCD ou
5 ECR = 458 participantes -
2016 indireta nos dados de eficácia e segurança dos ECR tocilizumabe e rilonacepte biológicos entre si.
84 no EC 1; 177 na parte 1
Ruperto et al. Avaliar a eficácia e segurança do Placebo, nas partes
ECR fase III do EC 2 e 100 na parte 2 do Canaquinumabe EC 1: 29 dias EC 2: 12 a 32 semanas
2012 canaquinumabe no tratamento da AIJ sistêmica controladas
EC2.
Descrever efeitos da troca ou suspensão de um
agente biológico e avaliar a proporção de
Woerner et al. Coorte etanercept, anakinra,
pacientes capazes de manter doença inativa ou n=77 Biológicos entre si mediana (variação): 1,1 (0,5-8,0) anos
2015 retrospectiva canaquinumabe e tocilizumabe
remissão clínica sem corticosteroides e após a
retirada da terapia com agente biológico
etanercept, adalimumabe,
Analisar e relatar a incidência de eventos
infliximabe, golimumabe,
Cabrera et al. Coorte adversos de agentes biológicos em pacientes
n=813 (681 com AIJ) anakinra, canaquinumabe, Biológicos entre si média (DP): 4,7 (3,1) anos
2018 retrospectiva pediátricos com doenças inflamatórias por
rituximabe, abatacept e
meio de uma coorte de vida real
tocilizumabe
no mínimo 96 semanas com mediana
Avaliar a eficácia e segurança do
Ruperto et al. Extensão ECR de tempo de exposição ao
canaquinumabe em pacientes com AIJ n= 144 Canaquinumabe -
2018 fase III canquinumabe de 3,5 anos (Q1 0,6;
sistêmica em longo prazo
Q3 4,4)
Legenda: RS: Revisão Sistemática; MA: Meta-análise; ECR: Ensaio Clínico Randomizado; EC: Ensaio Clínco; MMCD: Medicamento Modificador do Curso da Doença; DP: Desvio Padrão; Q: quartil; n: número
da amostra.

136
 Quadro 5C - Características basais para os estudos que avaliaram a segurança e eficácia do canaquinumabe em pacientes com artrite idiopática juvenil sistêmica

Número de
Autor e Tempo de doença - média
Amostra (n) Idade - média (DP) Sexo F (%) Tratamento prévio articulações
ano (DP)
acometidas
Otten et 11 ECR/659
- - - - -
al. 2012 pacientes
Tarp et
5 ECR/ 458 pacientes - - - - -
al. 2016
EC 1: Interv. = 37% anakinra, 2% Tocilizumabe,
Medianas EC 1: Interv. =
Idades medianas EC 1: EC 1: Interv. = 63%, 33% Anti-TNF Placebo = 37% anakinra, 5%
2,3 anos, Placebo = 2,0
Ruperto 84 no EC 1; 177 na Interv. = 8 anos, Placebo = Placebo = 56%; Parte 1 tocilizumabe, 39% anti-TNF; Parte 1 do EC 2: 47%
anos; Parte 1 do EC 2: 2,1
et al. parte 1 do EC 2 e 100 9 anos; Parte 1 do EC 2: 8 do EC 2: 55%; Parte 2 anakinra, 6% tocilizumabe, 35% anti-TNF; Parte 2 -
anos; Parte 2 do EC 2:
2012 na parte 2 do EC2. anos; Parte 2 do EC 2: do EC 2: Interv. = 56% do EC 2: Intv. = 50% anakinra, 8% tocilizumabe,
Interv. = 2,7 e Placebo =
Interv. e Placebo = 8 anos Placebo = 54% 28% anti-TNF e Placebo = 40% anakinra, 2%
1,8 anos
tocilizumabe, 24 anti-TNF
n=77: etanercept idade no diagnóstico
mediana (IQR): Total: 24,0 Total: AINEs: 100%; corticosteroides: 98,7%; MTX:
(n=12), anakinra (mediana (IQR): Total: 3.8
Woerner Total: 52%/ (7,5-53,8) meses/ 29,8%; MMCDs: 5,2%/ Canaquinumabe: AINES: Total: 6,7 (6,3)/
(n=51), (2,6–7,1) anos/
et al. Canaquinumabe: 40%/ Canaquinumabe: 6,7 (3,8- 100%; corticosteroides:90%, MTX:30%; Canaquinumabe: 9,1
canaquinumabe canaquinumabe: 6.0 (5.0–
2015 tocilizumabe: 50% 18,8) meses/ Tocilizumabe: MMCDs:10%/ Tocilizumabe: AINEs: 100%, (8,4)
(n=10), tocilizumabe 8,4) anos/ Tocilizumabe:
57,3 (35,6-78,9) meses corticosteroides:100%; MTX:0, MMCDs:0
(n=2) 3,3 (3,2–3,4) anos
Cabrera
et al. AIJ: n=681 - 65% -
2018
Ruperto
n= 144: 2,3 (0,9–4,4) de 101
et al. 9,0 (6,0–13,0) 55% 45,1% anakinra, 4,9% tocilizumabe, 34,7% anti-TNF Média: 1,0 (0-5)
canaquinumabe participantes
2018
Legenda: EC: Ensaio Clínico; DP: Desvio Padrão; n: número da amostra; AIJ: Artrite Idiopática Juvenil; IQR: Intervalo Interquartil; MMCD: Medicamento Modificador do Curso da Doença; MTX: metotrexato.

Quadro 5D - Desfechos de eficácia de estudos de canaquinumabe em pacientes com artrite idiopática juvenil sistêmica

EVA médico (interv. vs. EVA paciente JADAS (interv. Ausência de febre
Autor Inatividade (interv. vs. comp.) PCR (interv. vs. comp.) Remissão (interv. vs. comp.)
comp.) (interv. vs. comp.) vs. comp.) (interv. vs. comp.)
Otten et al.,
- - - - - - -
2012
Tarp et al.
- - - - - - -
2016
Mediana EC 1: Interv. = 11 Mediana EC 1: Mediana EC 1: Interv. = 12 (3,3-
Mediana EC 1:
(1,0-29,0); Parte 1 do EC 2: 0,0 Interv. = 6,5 (0,0- 76,6); Parte 1 do EC 2: 5,3 (1,8-
Ruperto et al. Interv. = 12%; Parte
EC 2: Interv. 31% (0,0-6,0); Parte 2 do EC 2: 26,0); Parte 1 do - 16,5); Parte 2 do EC 2: Interv. = -
2012 1 do EC 2: 0%;
Interv. = 0,0 (0,0-7,0) Placebo = EC 2: 2,0 (0,0-12,0); 5,0 (1,2-10,0) Placebo = 17,9 (3,3-
Parte 2 do EC 2:
6,5 (0,0-30,0) Parte 2 do EC 2: 68,0)

137
 Interv. = 1,0 (0,0- Interv. = 6% Placebo
7,0) Placebo = 3,0 = 18%
(1,0-30,0)
Anakinra: 44,1%, Total: 51.9%; anakinra (23);
Woerner et al. Canaquinumabe: 41,9%, canaquinumabe (10);
- - - - -
2015 Tocilizumabe: 45%; Etanercepte: tocilizumabe (5); etanercept
5,9% (1), abatacept (1)
Mediana de diminuição da
atividade da doença: 64,6% dos CID JADAS:
pacientes teve uma mudança 32,8% em 6
mediana de -24,9 (Q1 -32,7; Q3 - meses, 39,5% em
Ruperto et al.
24,8) após 6 meses de tratamento - - 2 anos, 36,7% em - - -
2018
e 93,5% dos participantes teve 3 anos e 12,4% em
uma mudança mediana de -31,8 5 anos de
(Q1 -40,3, Q3 -24,8) após 2 anos tratamento.
de tratamento
Legenda: EC: Ensaio Clínco; DP: Desvio Padrão; n: número da amostra; Q: quartil; Interv: Intervenção; Comp: Comparador; EVA: Escala Analógica Visual; PCR: Proteína C Reativa; JADAS: Juvenile Arthritis
Disease Activity Score.

Quadro 5E - Desfechos de eficácia de estudos de canaquinumabe em pacientes com artrite idiopática juvenil sistêmica
N° de
Suspensão
Switch (interv. vs. N° de articulações articulações com
Autor (interv. CHAQ-DI ACR 30 ACR 50 ACR 70
comp.) com artrite ativa limitação de
vs. comp.)
movimento
Tocilizumabe vs.
Otten et canaquinumabe: RR (IC
- - - - - -
al. 2012 95%): 0,41 (0,14-1,23),
p=0,11
Canaquinumabe vs.
Tarp et tocilizumabe: OR [IC
- - - - - - -
al. 2016 95%] = 1.25 [0.28 to
5.66]
Mediana EC 1:
Mediana EC 1:
Interv. = 2,0 (0-
Interv. = 1,0 (0-
Mediana EC 1: Interv. = 6,5 8,0); Parte 1 do
6,0); Parte 1 do EC
Ruperto (0,0-26,0); Parte 1 do EC 2: EC 2: 0,0 (0,0-
EC 1: Interv. 84% vs. 2: 0,0 (0,0-2,0);
et al. - - 2,0 (0,0-12,0); Parte 2 do EC 2: Interv. 73% 2,0); Parte 2 do
placebo 10%; p<0,001 Parte 2 do EC 2:
2012 EC 2: Interv. = 1,0 (0,0-7,0) EC 2: Interv. =
Interv. = 0,0 (0,0-
Placebo = 3,0 (1,0-30,0) 0,0 (0,0-2,0)
2,0) Placebo = 0,0
Placebo = 1,0 (0,0-
(0,0-4,0)
4,0)
Woerner canaquinumabe (n=19),
et al. - tocilizumabe (n=17), - - - - - -
2015 anakinra (n=8),

138
 etanercepte (n=5),
adalimumabe (n=3),
abatacepte (n=2)
52,0% em 6
Ruperto 73,4% em 6 meses de 65,5% em 6 meses
meses de
et al. 33 69 - tratamento e 54,8% em de tratamento e - -
tratamento e
2018 3 anos 53,7% em 3 anos
49,7% em 3 anos
Legenda: EC: Ensaio Clínco; DP: Desvio Padrão; RR: Risco Relativo; IC: Intervalo de Confiança; n: número; Inter: Intervenção; Comp: Comparador; CHAQ-DI: Childhood Health Assessment Questionnaire
Disability Index; ACR: American College of Rheumatology.

Quadro F - Desfechos de segurança de estudos do canaquinumabe em pacientes com artrite idiopática juvenil sistêmica
Incidência de Síndrome de
Incidência de
Autor e ano eventos adversos Infecções Infecções graves Reações locais Ativação Alterações GI Câncer Morte Hospitalização
eventos adversos
graves Macrofágica
Canaquinumabe
vs. Tocilizumabe:
Tarp et al. 2016 - - - - - - - - -
OR [IC 95%] =
0.25 [0.09 to 0.71]
EC 1: Interv. = 49
eventos em 56%
dos participantes, EC 1: Interv. = EC 1: Interv. = EC 1: Interv. = EC 1: Interv. =
Placebo: 27 5% dos 30% dos 5% dos 0% dos
eventos em 39% participantes, participantes, participantes, participantes,
dos participantes; Placebo: 5% dos Placebo: 12% dos Placebo: 2% dos Placebo: 0% dos
Parte 1 do EC 2: participantes; participantes; participantes; participantes;
Nenhum caso em
664 eventos em Parte 1 do EC 2: Parte 1 do EC 2: Parte 1 do EC 2: 7 casos no geral, Parte 1 do EC 2:
Ruperto et al. nenhum grupo de
78% dos 8% dos 55% dos 4% dos - sendo 3 no - 1% dos -
2012 nenhum dos
participantes; participantes; participantes; participantes; placebo participantes;
estudos
Parte 2 do EC 2: Parte 2 do EC 2: Parte 2 do EC 2: Parte 2 do EC 2: Parte 2 do EC 2:
Interv. = 272 Interv. = 12% dos Interv. = 54% dos Interv. = 4% dos Interv. = 0% dos
eventos em 80% participantes participantes participantes participantes
dos participantes Placebo = 12% Placebo = 38% Placebo = 4% dos Placebo = 2% dos
Placebo = 229 dos participantes dos participantes participantes participantes
eventos em 70%
dos participantes
24 eventos em 77
Woerner et al. pacientes: 0,09
- 15/24 1/24 2/24 3/24 0 0 17/24
2015 eventos/ paciente-
ano
Canaquinumabe: Canaquinumabe: Tocilizumabe: 11
Tocilizumabe: 2
15 eventos, 6,2 2 eventos, 0.8 eventos, 4.5 por
Cabrera et al. Canaquinumabe: eventos (0.8 por
[3,0; 9,3] / [0.0; 2.0] - - - - - 100 PA (95% CI
2018 1 episódio 100 PA, 95% CI
Tocilizumabe: 48, /Tocilizumabe: 5 [1,7; 8,1] /
[0,0; 1,9])
19,6 [14,0; 25,1] eventos graves, Canaquinumabe:

139
 2.0 [0,0; 3,8]; 3 3 eventos, 1,2
eventos muito [0,0; 2,6]
graves, 1,2 [0.0;
2,6]
Incidência de
194 eventos em 1.036 eventos em 10.28 a cada 100 513 eventos em
Ruperto et al. 17 eventos em 10
- 64 participantes 136 participantes participantes/ano - 99 participantes 0 2 -
2018 participantes (5,6)
(36,2%) (76,8%) expostos ao (55,9%)
canaquinumabe
Legenda: EC: Ensaio clínico; GI: gastrointestinais; IC: Intervalo de confiança; Interv: Intervenção; OR: Odds ratio; PA: pacientes-ano.

140
 Tabela 5A - Avaliação da Qualidade da evidência pela metodologia GRADE

Avaliação da Qualidade
Qualidade
Impacto Importância
Global
№ dos Delineamento do Risco de Evidência Outras
Inconsistência Imprecisão
estudos estudo viés indireta considerações

ACR 30/50/70

Otten et al., 2012 (18), que incluiu 3 ECR na meta-análise

indireta, não foram encontradas diferenças estatisticamente
significantes entre tocilizumabe e canaquinumabe (RR=0,41, IC
95% [0,14-1,23] p=0,11) no ACR 30.

Na meta-análise indireta de Tarp et al., 2015, que incluiu 5 ECR,

não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes
ensaios clínicos entre anakinra, canaquinumabe e tocilizumabe para os desfechos ⨁⨁◯◯
10 não grave não grave grave grave a nenhum IMPORTANTE
randomizados de ACR30. BAIXA

Em Ruperto et al., 2012 Comparado ao placebo, o

canaquinumabe foi superior quanto à resposta ACR 30/50/70 em
ECR de fase III. Em estudo de extensão de Ruperto et al., 2018,
observou-se manutenção de resposta ACR 30/50/70
aproximadamente 50% dos pacientes após três anos de
tratamento com canaquinumabe.

Remissão

Woerner et al., 2015, observou-se remissão da doença em cerca

b de 52% dos pacientes, sendo que 10 receberam canaquinumabe ⨁◯◯◯
1 estudo observacional não grave grave não grave não grave nenhum CRÍTICO
como primeira opção de tratamento com biológicos ou em opções MUITO BAIXA
subsequentes.

Inativação da doença

141
 Avaliação da Qualidade
Qualidade
Impacto Importância
Global
№ dos Delineamento do Risco de Evidência Outras
Inconsistência Imprecisão
estudos estudo viés indireta considerações

Woerner et al., 2015, observou-se inatividade da doença em 37

de 77 pacientes:
1° agente biológico: 7 de 10 pacientes em uso de canaquinumabe
e nos 2 em uso de tocilizumabe.
2° agente biológico: 4 de 17 pacientes em uso de canaquinumabe
⨁⨁◯◯
1 estudo observacional não grave grave b não grave não grave nenhum e 2 de seis em uso de tocilizumabe. CRÍTICO
BAIXA
3° agente biológico: 2 de 5 pacientes em tratamento com
canaquinumabe e 4 de 11 pacientes com tocilizumabe.
4° agente biológico: o canaquinumabe não foi capaz de inativar a
doença em nenhum dos dois pacientes, enquanto o paciente em
uso de tocilizumabe apresentou inativação da doença.

Na parte 2 do ECR de fase III, 31% dos pacientes que receberam

canaquinumabe tiveram a doença inativada. Em estudo de
extensão, houve diminuição mediana da atividade da doença em
ensaios clínicos cerca de 65% dos pacientes aos 6 meses e em aproximadamente ⨁⨁◯◯
2 não grave grave b não grave não grave nenhum CRÍTICO
randomizados 94% dos pacientes após 2 anos de tratamento. Em coorte BAIXA
retrospectiva, 42% dos pacientes em uso de canaquinumabe
apresentaram inativação da doença, comparado a 45% dos
pacientes em uso de tocilizumabe (primeira opção ou switch).

Eventos adversos

Na meta-análise indireta de Tarp et al., 2015, o tocilizumabe

apresentou maior risco de eventos adversos comparado ao
canaquinumabe (OR = 0,25, IC 95% = [0,09 – 0,71]).

ensaios clínicos Ruperto et al., 2012 (16), que relatou que, na primeira fase do ⨁◯◯◯
7 não grave grave grave grave a nenhum CRÍTICO
randomizados estudo, ocorreram eventos adversos graves 5% dos participantes MUITO BAIXA
que receberam canaquinumabe e dos que receberam placebo. Na
continuação da fase open-label com acompanhamento de 96
semanas, Ruperto et al., 2018 (17) relataram que ocorreram 194
eventos adversos graves em 64 participantes (36,2%).

142
 Avaliação da Qualidade
Qualidade
Impacto Importância
Global
№ dos Delineamento do Risco de Evidência Outras
Inconsistência Imprecisão
estudos estudo viés indireta considerações

No estudo de Woerner et al., 2015 (20), foram observados 24

eventos adversos graves em 77 pacientes, sendo que em 17 destes
eventos foi necessária hospitalização. ⨁⨁◯◯
2 estudo observacional não grave grave b não grave não grave nenhum CRÍTICO
BAIXA
No estudo de Cabrera et al., 2018 (21), foram observados 419
eventos adversos em 335 em pacientes com AIJ.

Síndrome de Ativação Macrofágica

Em ECR de fase III, foram identificados sete casos de MAS,

sendo que três deles ocorreram no grupo placebo. Em estudo de
extensão, foram observados 17 casos de MAS, e 10 ocorreram no
ensaios clínicos grupo que recebeu canaquinumabe. Entre os estudos ⨁◯◯◯
2 não grave grave b grave b grave a nenhum CRÍTICO
randomizados observacionais, os resultados foram divergentes: sendo um mais MUITO BAIXA
frequente no grupo que recebeu canaquinumabe, enquanto no
outro estudo, a MAS foi mais frequente no grupo de indivíduos
que recebeu tocilizumabe.

No estudo de Woerner et al., 2015 foi observado apenas um caso

de síndrome de ativação macrofágica entre os 30 pacientes que
fizeram uso de canaquinumabe, em qualquer linha de tratamento.
Não foram observados casos entre os pacientes em uso de
tocilizumabe no período avaliado.
⨁⨁◯◯
2 estudo observacional não grave grave b não grave não grave nenhum CRÍTICO
BAIXA
No estudo de Cabrera et al., 2018 foram identificados dois
episódios de síndrome de ativação macrofágica entre pacientes
em uso de tocilizumabe, sendo a incidência de 0,8 por 100
pacientes ano (IC 95%: [0,0 a 1,9]). Não foram observados casos
no grupo que recebeu canaquinumabe.

Infecções

143
 Avaliação da Qualidade
Qualidade
Impacto Importância
Global
№ dos Delineamento do Risco de Evidência Outras
Inconsistência Imprecisão
estudos estudo viés indireta considerações

Eventos infecciosos foram frequentes entre os pacientes que

receberam canaquinumabe. Em uma coorte retrospectiva,
ensaios clínicos b b ⨁⨁◯◯
2 não grave grave grave não grave nenhum observou-se que infecções foram mais frequentes entre pacientes CRÍTICO
randomizados BAIXA
que receberam canaquinumabe comparado ao grupo que recebeu
tocilizumabe.

No estudo de Woerner et al., 2015 ocorreram 15 EA infecciosos,

sendo os mais comuns: Infecção por CMV, por Varicella, por
micoplasma e pneumonia. Destes, três ocorreram com uso de
canaquinumabe e nenhum com tocilizumabe.

No estudo de Cabrera et al., 2018 a ocorrência de infecções ⨁⨁◯◯

2 estudo observacional não grave grave b grave c não grave nenhum CRÍTICO
esteve relacionada a todos os biológicos investigados. Para BAIXA
tocilizumabe, foram observados 20 eventos infecciosos, com
incidência de 8,2 (IC 95%: 4,3 a 11,7)/100 pacientes-ano. Em
pacientes em uso de canaquinumabe, foram observados 28
episódios de infecção, com incidência de 11,5 (IC95%: 7,3 a
15,8)/100 pacientes-ano.

Legenda: a. Intervalo de confiança maior do que a magnitude do efeito; b. Heterogeneidade entre grupos de tratamento; c. Pacientes fizeram troca de tratamento durante o estudo, o que gera incertezas a qual medicamento
o efeito pode ser atribuído; ACR: American College of Rheumatology Criteria; ECR: Ensaio Clínico Randomizado; MAS: Síndrome de Ativação Macrofágica.

Tabela 5B - Resumo dos principais domínios avaliados no GRADE

PERGUNTA
Canaquinumabe vs. Tocilizumabe ou corticoides sistêmicos para AIJ sistêmica com ou sem síndrome de ativação macrofágica

POPULAÇÃO: AIJ sistêmica com ou sem síndrome de ativação macrofágica

INTERVENÇÃO: canaquinumabe

COMPARAÇÃO: Tocilizumabe ou corticoides sistêmicos

144
PRINCIPAIS ACR 30/50/70; Remissão; Inativação da doença; Eventos adversos; Síndrome de Ativação Macrofágica; Infecções;
RESULTADOS:

AVALIAÇÃO
P ROBLEMA
O problema é uma prioridade?

JULGAMENTO EVIDÊNCIAS DE PESQUISA

○ Não · A AIJ é a doença reumática mais frequente em crianças;

○ Provavelmente Não · A AIJ é uma condição clínica com manifestações distintas da Artrite Reumatoide (AR) e de etiologia desconhecida e que não são atendidas pela PCDT de AR;
○ Provavelmente sim · A prevalência de AIJ é altamente variável: 3,8 a 400 casos a cada 100.000 indivíduos;
● Sim · É mais frequente entre mulheres;
○ Varia · Estima-se que 15% dos pacientes com AIJ tenham a forma sistêmica da doença;
○ Incerto · Cerca de 10% dos casos apresentam SAM, uma complicação potencialmente fatal;
· A AIJS não responde aos anti-TNF.

E FEITOS DESEJÁVEIS
Quão substanciais são os efeitos desejáveis?

JULGAMENTO EVIDÊNCIAS DE PESQUISA

● Trivial · Os desfechos clinicamente relevantes (febre e interrupção da dose de corticoide) não foram avaliados pelos estudos. A escala ACR não os contempla, não sendo ideal para avaliar
○ Pequeno AIJS;
○ Moderado · Maior número de pacientes que receberam canaquinumabe alcançam o ACR30/50/70, em relação aos que receberam placebo.
○ Grande O canaquinumabe aparentemente apresenta menor taxa de eventos adversos do que o tocilizumabe (disponível no SUS), de acordo com uma meta-análise em rede.
○ Variável · O canaquinumabe não apresentou diferença estatisticamente significante em relação ao tocilizumabe (disponível no SUS) para o alcance de ACR30 em duas meta-análise em rede;
○ Incerto · Pacientes em uso de canaquinumabe apresentaram risco aumentado para desenvolver eventos adversos sérios;
· Podem ocorrer complicações graves da doença associadas ao uso de canaquinumabe, incluindo síndrome de ativação macrofágica;
Reações infecciosas foram observadas na maioria dos pacientes, decorrente da infecção por diferentes patógenos.

E FEITOS INDESEJÁVEIS
Quão substanciais são os efeitos indesejáveis?

145
JULGAMENTO EVIDÊNCIAS DE PESQUISA

● Trivial · Os desfechos clinicamente relevantes (febre e interrupção da dose de corticoide) não foram avaliados pelos estudos. A escala ACR não os contempla, não sendo ideal para avaliar
○ Pequeno AIJS;
○ Moderado · Maior número de pacientes que receberam canaquinumabe alcançam o ACR30/50/70, em relação aos que receberam placebo.
○ Grande O canaquinumabe aparentemente apresenta menor taxa de eventos adversos do que o tocilizumabe (disponível no SUS), de acordo com uma meta-análise em rede.
○ Variável · O canaquinumabe não apresentou diferença estatisticamente significante em relação ao tocilizumabe (disponível no SUS) para o alcance de ACR30 em duas meta-análise em rede;
○ Incerto · Pacientes em uso de canaquinumabe apresentaram risco aumentado para desenvolver eventos adversos sérios;
· Podem ocorrer complicações graves da doença associadas ao uso de canaquinumabe, incluindo síndrome de ativação macrofágica;
Reações infecciosas foram observadas na maioria dos pacientes, decorrente da infecção por diferentes patógenos.

CERTEZA DA E VIDÊNCIA
Qual é a certeza global da evidência dos efeitos?

JULGAMENTO EVIDÊNCIAS DE PESQUISA

● Muito Baixa A qualidade geral da evidência é de baixa a muito baixa.

○ Baixa A evidência não nos permite um alto nível de certeza em relação a igualdade de eficácia do canaquinumabe e tocilizumabe.
○ Moderada Certainty of the evidence
○ Alta Desfechos Importância
(GRADE)
○ Sem estudos incluídos

ACR 30/50/70 IMPORTANTE ⨁⨁◯◯

BAIXAa,b

Remissão CRÍTICO ⨁◯◯◯

MUITO BAIXAc

Inativação da doença CRÍTICO ⨁◯◯◯

MUITO BAIXAc

146
 Inativação da doença CRÍTICO ⨁⨁◯◯
BAIXAb,c

Eventos adversos CRÍTICO ⨁◯◯◯

MUITO BAIXAa,b,c

Eventos adversos CRÍTICO ⨁◯◯◯

MUITO BAIXAc

Síndrome de Ativação Macrofágica CRÍTICO ⨁◯◯◯

MUITO BAIXAa,b,c

Síndrome de Ativação Macrofágica CRÍTICO ⨁◯◯◯

MUITO BAIXAc

Infecções CRÍTICO ⨁⨁◯◯

BAIXAb,c

Infecções CRÍTICO ⨁◯◯◯

MUITO BAIXAc

a. Intervalo de confiança maior do que a magnitude do efeito.

b. Pacientes fizeram troca de tratamento durante o estudo, o que gera incertezas a qual medicamento o efeito pode ser atribuído.
c. Heterogeneidade entre grupos de tratamento

VALORES
Existe importante incerteza ou variabilidade acerca de quanto as pessoas valorizam os resultados primários?

JULGAMENTO EVIDÊNCIAS DE PESQUISA

147
○ Importante incerteza ou · Inexistem dados sobre a preferência dos pacientes ou dos pais quanto ao esquema de administração dos medicamentos.
variabilidade De acordo com a prática clínica, pode existir preferência dos pacientes e pais pela forma subcutânea
● Possível Importante incerteza · Canaquinumabe é medicamento subcutâneo e de rápida aplicação, que pode ser administrado por paciente ou cuidador treinado, enquanto o tocilizumabe, disponível no SUS, é
ou variabilidade endovenoso e de infusão lenta e feita exclusivamente por profissional da saúde em estabelecimento adequado.
○ Provavelmente nenhuma · O fato do tocilizumabe ser endovenoso envolve maior dedicação e preparo por parte dos pais, dos serviços hospitalares. Além disso, envolve maior custo.
Importante incerteza ou · O tocilizumabe está disponível na apresentação subcutânea, embora ainda não seja fornecido pelo SUS
variabilidade
○ Sem importante incerteza ou
variabilidade

B ALANÇO DOS EFEITOS

O balanço entre efeitos desejáveis e indesejáveis favorece a intervenção ou o comparador?

JULGAMENTO EVIDÊNCIAS DE PESQUISA

○ Favorece o comparador Conforme observado em efeitos desejáveis e indesejáveis:

○ Provavelmente favorece o · Maior número de pacientes que receberam canaquinumabe alcançam o ACR30/50/70, em relação aos que receberam placebo.
comparador . Canaquinumabe não apresentou diferença estatisticamente significante em relação ao tocilizumabe quanto ao desfecho ACR 30.
○ Não favorece um e nem o · Pacientes em uso de canaquinumabe apresentaram risco aumentado para desenvolver eventos adversos sérios;
outro · Podem ocorrer complicações graves da doença associadas ao uso de canaquinumabe, incluindo síndrome de ativação macrofágica;
○ Provavelmente favorece a Reações infecciosas foram observadas na maioria dos pacientes, decorrente da infecção por diferentes patógenos.
intervenção De acordo com a evidência analisada, não é possível emitir julgamento sobre a superioridade de uma tecnologia em detrimento da outra
○ Favorece a intervenção
○ Variável
● Incerto

RECURSOS FINANCEIROS REQUERIDOS

O quão grande são os recursos financeiros necessários?

JULGAMENTO EVIDÊNCIAS DE PESQUISA

● Grande custo Avaliação impacto orçamentário - Valor base: média de preços pagos em compras federais no ano anterior – R$ 36.763,57
○ Moderado custo Market share: 30% / 35% / 40% /45%/ 50% (ano 1 ao ano 5)
○ Custos ou economia · Todos os pacientes com AIJ sistêmica
desprezíveis · Ano 1 - R$ 8,5 bilhões
○ Economia moderada 5 anos: R$ 114 bilhões
○ Grande economia Prevalência Média Prevalência Mínima Prevalência Máxima Prevalência Orphanet
○ Variável Market
○ Incerto Ano Custo anual por Custo anual por Custo anual por paciente
share Custo anual por paciente
paciente paciente
2020 30% R$ 8.487.559.847,01 R$ 159.746.049,62 R$ 16.815.373.644,40 R$ 2.802.562.274,07

148
 2021 35% R$ 9.975.193.167,45 R$ 187.745.091,81 R$ 19.762.641.243,10 R$ 3.293.773.540,52

2022 40% R$ 11.480.967.038,79 R$ 216.085.560,91 R$ 22.745.848.516,67 R$ 3.790.974.752,78

2023 45% R$ 13.003.610.385,39 R$ 244.743.533,75 R$ 25.762.477.237,03 R$ 4.293.746.206,17

2024 50% R$ 14.541.993.193,03 R$ 273.697.742,12 R$ 28.810.288.643,94 R$ 4.801.714.773,99

AIO 5 anos R$ 57.489.323.631,67 R$1.082.017.978,21 R$ 113.896.629.285,13 R$ 18.982.771.547,52

CUSTO - EFETIVIDADE
A custo-efetividade favorece a intervenção ou o comparador?

JULGAMENTO EVIDÊNCIAS DE PESQUISA

○ Favorece o comparador · Eficácia do canaquinumabe equivalente ao tocilizumabe;

● provavelmente favorece o · Custo do tratamento mensal por paciente com canaquinumabe (SIASG): R$ 36.763,57;
comparador · Custo do tratamento mensal por paciente com tocilizumabe (SIASG): R$1.632,36;
○ não favorece nem um nem · Análise de custo-minimização: custo incremental de R$ 421.574,52/ paciente-ano com a utilização de canaquinumabe.
outro · A análise econômica provavelmente favorece o tocilizumabe para o tratamento de AIJS. Entretanto, a análise de custo-minimização talvez não seja a mais adequada, pois não
○ provavelmente favorece a foram levados em consideração outros fatores como preferências de pacientes, dias de trabalho perdidos, entre outros. Contudo, este modelo de análise foi adotado por outras agências
intervenção internacionais devido à indisponibilidade destes dados.
○ favorece a intervenção
○ Variável
○ sem estudos incluídos

E QUIDADE
Qual seria o impacto em equidade em saúde?

JULGAMENTO EVIDÊNCIAS DE PESQUISA

● Reduzida · Medicamento não disponível no SUS. Para tratamento de AIJ sistêmica já está disponível o tocilizumabe IV.
○ Provavelmente reduzida · Provavelmente a população com melhores condições financeiras e com acesso à informação possa já ter acesso ao tratamento por via judicial;
○ Provavelmente nenhum · Custo de oportunidade, a incorporação desse medicamento (no preço atualmente pago pelo MS) gastaria grande parte do orçamento dos medicamentos especializados, comprometendo
impacto a aquisição de outros para outras condições clínicas. Isso torna-se ainda mais relevante quando se trata da incorporação de um medicamento com incertezas de efetividade comparativa
○ Provavelmente aumentada ao tocilizumabe. Assim, esse cenário de incorporação não ocasionaria equidade para o sistema.
○ Aumentada
○ Variável
○ Incerto

ACEITABILIDADE
A intervenção é aceitável para os principais atores sociais (stakeholders)?

JULGAMENTO EVIDÊNCIAS DE PESQUISA

149
○ Não · Provavelmente o canaquinumabe é mais aceitável do que o tocilizumabe, uma vez que o canaquinumabe é subcutâneo enquanto o tocilizumabe é endovenoso.
● Provavelmente não . O SUS já fornece o tocilizumabe, que tem a mesma eficácia e apresenta um custo menor, em relação ao canaquinumabe. Portanto, para a sustentabilidade do sistema, uma nova
○ Provavelmente sim incorporação, com as atuais condições, não é interessante e pode inviabilizar a sustentabilidade do sistema.
○ Sim . Reumatologistas pediátricos defendem a ideia de ter-se uma segunda opção de tratamento para aqueles não respondedores ao tocilizumabe, ou seja, aqueles pacientes com atividade
○ Variável sistêmica após 6 meses de tratamento, comprovado por exames clínicos e laboratoriais (69).
○ Incerto . Contudo, no preço atual, não seria bem aceito pelos gestores a incorporação do canaquinumabe, devido a insustentabilidade do sistema.

VIABILIDADE
É viável a implementação da tecnologia?

JULGAMENTO EVIDÊNCIAS DE PESQUISA

○ Não · O cuidado de armazenamento do tocilizumabe e canaquinumabe são equivalentes, contudo, existe uma maior complexidade na administração do tocilizumabe.
● Provavelmente não . O medicamento só seria prescrito por especialista, na atenção secundária/ consulta com especialista e isso será uma potencial barreira.
○ Provavelmente sim . Não existe viabilidade econômica para a incorporação do canaquinumabe nos cenários estimados (eficácia similar e custo muito mais alto).
○ Sim Existiria viabilidade de implementação do canaquinumabe mediante equiparação ou redução de preço em relação ao tocilizumabe.
○ Variável
○ Incerto

TIPO DE RECOMENDAÇÃO
Recomendação forte contra a tecnologia Recomendação condicional contra a Não favorece uma ou outra Recomendação condicional a favor da Recomendação forte a favor da tecnologia
tecnologia tecnologia
○ ○ ○ ● ○

CONCLUSÃO
RECOMENDAÇÃO

A qualidade da evidência para os desfechos analisados foi muito baixa e não mostrou diferença de eficácia entre tocilizumabe e canaquinumabe. Existe provável aceitabilidade maior de administração subcutânea com
o canaquinumabe. A recomendação é condicional à equiparação ou redução de preço do canaquinumabe em relação aos tratamentos já disponibilizados pelo SUS.

150
REFERÊNCIAS

1. BRASIL. PORTARIA Nº 375, DE 10 DE NOVEMBRO DE 2009. In: Saúde Md, editor. Brasília2009.
2. BRASIL. Diretrizes Metodológicas: Elaboração de Diretrizes Clínicas. In: Saúde Md, editor. Brasília2016.
3. Shea BJ RB, Wells G, Thuku M, Hammel C, Moran J, Moher J, Tugwell P, Welch V, Kristjansson E, Henry DA. AMSTAR
2: a critical apparaisal tool for systematic reviews that ionclude randomised or non randomised studies of healthcare interventions, or
both. BMJ. 2017;358.
4. Higgins JPT SG. Handbook for Systematic Reviews of Interventions. The Cochrane Collaboration 2011.
5. Wells G SB, O'Connell D, Peterson J, Welch V, Losos M, Tugwell P. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for Assessing
the Quality of Nonrandomised Studies in meta-analysis. . 2011;2009.
6. Guyatt GH OA, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schunemann HJ. Rating quality of evidence and
strength of recommendations: GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ.
2008;336(7560):924.
7. Moberg J OA, rosenbaum S, Schunemann HJ, Guyatt G, Flottorp S, Glenton C, Lewin A, Morelli A, Rada D, Alonso-
Coello P The GRADE Evidence to Decision (EtD) framework for health system and public health decisions. Health Research and
Policy Systems. 2018;16:45.
8. Brasil. CONITEC 2019 [Available from: http://conitec.gov.br/tecnologias-em-avaliacao.
9. Feist E QP, Fautrel B, Scneider R, Sfriso P, Efthimou P, Cantarini L, Lheritier K, Leon K, Karyekar CS, Speziale A.
Efficacy and safety of canakinumab in patients with Still's disease: exposure-response analysis of pooled systemic juvenile idiopathic
arthritis data by age groups. Clin Exp Rheumatol. 2018;36(4):668-75.
10. Aeschlimann FA CS, Lyons TW, Beinvogl BC, Góez-Mogollón LM, Tan S, Laxer RM. Risk of Serious Infections
Associated with Biologic Agents in Juvenile Idiopathic Arthritis: A Systematic Review and Meta-Analyses. J Peadiatr. 2019;204:162-
71.
11. Grom AA IN, Pascual V, Brunner HI, Martini A, Lovell D, Ruperto N, Paediatric Rheumatology International Trials
Organisation and the Paediatric Rheumatology Collaborative Study Group, Leon K, Lheritier K, Abrams K. Rate and Clinical
Presentation of Macrophage Activation Syndrome in Patients with Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis Treated with Canakinumab.
Arthritis Rheumatol. 2016;68(1):218-28.
12. Schulert GS MF, Bohnsack J, Cron RQ, Hashad S, Koné-Paut I, Kostik M, Lovell D, Maritsi D, Nigrovic PA, Pal P, Ravelli
Am Shimizu M, Stanevicha V, Vastert S, Woerner A, de Benedetti F, Grom AA. Effect of Biologic Therapy on Clinical and Laboratory
Features of Macrophage Activation Syndrome Associated With Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken).
2018;70(3):409-19.
13. Shenoi S HG, Cidon M, Ramanan AV, Kimura Y, Quartier P, Foeldvari I, Zeft A, Lomax KG, Gregson J, Abma T,
Campbell-Hill S, Weiss J, Patel D, Marinsek N, Wulffraat N. The burden of systemic juvenile idiopathic arthritis for patients and
caregivers: An international survey and retrospective chart review. Clin Exp Rheumatol. 2018;36(5):920-8.
14. Sota J IA, Cimaz E, Alessio M, Cattalini M, Gallizzi R, Maggio MC, Lopalco G, La torre F, Fabiani C, Pardeo M, Olivieri
AN, Sfriso P, Salvarani C, Gaggiano C, Grosso S, Bracaglia C, De Benedetti F, Rigante D, Cantarini L. Drug Retention Rate and
Predictive Factors of Drug Survival for Interleukin-1 Inhibitors in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Front Pharmacol.
2019;9(1526).
15. Horneff G SA, Klotsche J, Hospach A, Minden K, Foeldvari I, Trauzeddel R, Ganser G, Weller-Heiemann F, Haas JP.
Experience with etanercept, tocilizumab and interleukin-1 inhibitors in systemic onset juvenile idiopathic arthritis patients from the
BIKER registry. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):256.
16. Quartier P RN, Wullffrat N, Brunner H, brik R, McCann L, Foster H, Frosch H, Gerloni V, Harel L, Len C, Houghton K,
Joos R, Kim D, Abrams K, Ricci J, Martini A, Lovell D. Canakinumab improves health-related quality of life (HRQOL) and daily
functioning in systemic juvenile idiopathic arthritis (SJIA) patients. Ann Rheum Dis. 2013;71(3).
17. Grom AA BH, Ruperto N, Martini A, Lovell D, Pascual V, Lheritier K, Abrams K, Ilowite N. Canakinumab in Systemic
Juvenile Idiopathic Arthritis: Impact on the Rate and Clinical Presentation of Macrophage Activation Syndrome. Annals of the
rheumatic diseases. 2014;73(2):578.
18. Brunner H QP, Constantin T, Padeh S, Calvo I, Erguven M, Goffin L, Hofer M, Kallinich T, Oliveira S, Uziel Y, Viola S,
Viola S, Nistala K, Wouters C, Lheritier K, kruska J, Abrams K, Mrtini A, Ruperto N, Lovell DJ. Canakinumab in the treatment of
systemic juvenile idiopathic arthritis: Results from a 12-week pooled post-hoc analysis for efficacy. 2013.
19. Ravelli A BH, Ruperto N, Quartier P, Consolaro A, Wulffraat, Lheritier K, Gaillez C, Martini A, Lovell DJ. Canakinumab
treatment shows maintained efficacy in systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA) patients at individual patient level: An analysis of
12 week pooled data. 2014.
20. Wulffraat NM RN, Brunner HI, Oliveira S, Uziel Y, Nistala K, Cimaz R, Ferrandiz MA, Flato B, Gamir M, Kone-Paut I,
Gaillez C, Lheritier K, Abrams K, Martini A, Lovell D. Canakinumab treatment shows maintained efficacy in systemic juvenile
idiopathic arthritis patients. Pediatr Theumatol Online J. 2014;12(Suppl1):P68.
21. Boteanu AL VM, Cañamero AB, Corral SG, Alaluna CB, Gamir MG. Clinical and laboratory assessment of a systemic
juvenile idiopathic arthritis cohort: A retrospective study. Pediatric Rheumatology. 2017;15:65.
22. Shenoi S HG, Cidon M, Ramanan A, Kimura Y, Quartier P, Foeldvari I, Zeft A, Lomax KG, Gregson J, Tineke A, Campbell
S, Weiss J, Marinsek N, Patel D, Wulffraat N. The disease burden of systemic juvenile idiopathic arthritis for patients and caregivers:
An international health related quality of life survey and retrospective chart review. Annals of the rheumatic diseases.
2017;76(Suppl2).
23. Shenoi S HG, Cidon M, Ramanan A, Kimura Y, Quartier P, Foeldvari I, Zeft A, Lomax KG, Gregson J, Tineke A, Campbell
S, Weiss J, Marinsek N, Patel D, Wulffraat N. The disease burden of systemic juvenile idiopathic arthritis for patients and caregivers:
An international health related quality of life survey and retrospective chart review. 2017.
24. Woerner A UF, Melki I, Bader-Meunier B, Mouy R, Wouters C, P Quartier. Drug survival and switching of biological
agents in systemic juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J. 2013;11(Suppl2):P146.
25. Vastert SJ dJW, Noordman BJ, Holzinger D, Kuis W, Prakken BJ, Wulffraat NM. Effectiveness and long-term follow up
of recombinant IL-1RA as first line therapy in newly onset juvenile idiopathic arthritis. Annals of the rheumatic diseases.
2013;71(Suppl3):268.
26. Tarp S AG, Foeldvari I, Christensen R, Woo JM, Cohen N, Pope TD, Furst DE. Efficacy and safety of biological agents
for systemic juvenile idiopathic arthritis: A systematic review and meta-analysis of randomised trials. Annals of the rheumatic
diseases. 2015;74(Suppl2):391-2.
27. Ruperto N BH, Quartier P, Constantin T, Alexeeva E, Kone-Paut I, Marzan K, Wulffraat N, Schneider R, Padeh S, Chasnyk
V, Wouters C, Kemmerle Deschner J, Kallinich T, Lauwerys B, Haddad Em Nasonov E, Trachana M, Vougiouka O, Abrams K, Leon

151
K, Lheritier K, Martini A, Lovell D. Efficacy and safety of canakinumab in children with systemic juvenile idiopathic arthritis with
and without fever. Annals of the rheumatic diseases. 2015;74(Suppl2):608.
28. Brunner H RN, Quartier P, Constantin T, Wulffraat N, Horneff G, Brik R, McCann L, Ozdogan H, Rutkowska-Sak L,
Scheneider R, Berkun Y, Calvo, I, Erguven M, Goffin L, Hofer M, Tilmann K, Lheritier K, Abrams K, Stancati A, Lovell DJ, Martini
A. Efficacy and safety of canakinumab in patients with active systemic juvenile idiopathic arthritis and fever: Results from two pivotal
phase 3 trials. 2012.
29. Brunner H RN, Quartier P, constantin T, Alexeeva E, Schneider R, Koné-Paut I, Schikler KN, Marzan K, Wulffraat N,
Padeh S, Chasnyk V, Wouters C, Kuemmerle-Deschner JB, Kallinich T, Lauerys B, Haddad E, Nasonov EL, Trachana M, Voufiouka
O, Leon K, Speziale A, Lheritier K, Vritzali E, Martini A, Lovell D. Efficacy and safety of canakinumab in patients with systemic
juvenile idiopathic arthritis: Results from an open- label, long-term follow-up study. 2017.
30. Brunner HI RN, Quartier P, Constantin T, Alexeeva E, Schneider R, Kone-Paut I, Schikler K, Marzan K, Wulffraat N,
Padeh S, Chasnuk V, Wouters C, Kuemmerle-Deschner JB, Kallinich T, Lauwerys B, Haddad E, Nasonov EL, Tchachana M,
Vougiouka O, Leon K, Speziale A, Lheritier K, Vritzali E, Lovell DJ, Martini A. Efficacy and safety of canakinumab in patients with
systemic juvenile idiopathic arthritis: Results from an open-label long-term followup study. 2016.
31. Ruperto N BH, Horneff G, Quartier P, Constantin T, Berkun Y, Erguven M, Kallinich T, Brik R, Wulffraat NM, Ferrandiz
MA, Rutkowska-Sak L, Ozdogan H, Lheritier K, Presiss R, Tseng L, Martini A, Lovell DJ. Efficacy and safety of canakinumab, a
long acting fully human anti-Interleukin-1b antibody, in systemic juvenile idiopathic arthritis with active systemic features: Results
from a phase III study. Pediatr Rheumatol Online J. 2011;9(Suppl1):O21.
32. Ruperto N BH, Quartier P, Constantin T, Wulffraat NM, Horneff G, et al. Efficacy and safety of canakinumab, fully human
anti-interleukin-1beta antibody, in systemic juvenile idiopathic arthritis. Annals of the rheumatic diseases. 2012;71(Suppl3):i-705.
33. Ruperto N BH, Quartier P, Constantin T, Wulffraat N, Horneff G, Brik R, McCann L, Kasapcopur O, Rutkowska-Sak L,
Schneider R, Berkun Y, Calvo I, Erguven M, Goffin L, Hofer M, Kallinich T, Oliveira S, Uziel Y, Nistala K, Wouters C, Cimaz R,
Ferriz M, Flato B, Gamir M, Kone-Paut I, Grom A, Magnusson B, Ozen S, Sztajnbok F, Lheritier K, Abrams K, Kim D, Martini A,
Lovell D. Efficacy and safety of canakinumab, fully human anti-interleukin-1β antibody, in systemic juvenile idiopathic arthritis:
Results of two randomized phase 3 trials. Zeitschrift fur Rheumatologie. 2012;71(0):37.
34. Ruperto N BH, Quartier P, Constantin T, Alexeeva E, Schneider R, Kone-Paut I, Schikler K, Marzan K, Wulffraat N,
Padeh S, Chasnyk V, Wouters C, Kuemmerle-Deschner JB, Kallinich T, Lauwerys B, Haddad E, Nasonov E, Trachana M, Vougiouka
O, Leon K, Speziale A, Lheritier K, Vritzali E, Martini A, Lovell D. Efficacy and safety of canakinumab in patients with systemic
juvenile idiopathic arthritis: Results from an open-label long-term follow-up study. Pediatric Rheumatology. 2017;15(0).
35. Horneff G SA, Hospach A, Ganser G, Foeldvari I, Thon A, Trauzeddel R, Weller F, Minden K, Haas JP. Efficacy
comparison with tocilizumab, interleukin-1 inhibitors and etanercept for treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis. Annals of
the Rheumatic Diseases. 2016;75(0):270-1.
36. Anink J OM, Spronk S, Van Suijlekom-Smit LWA. Efficacy of biologic agents in juvenile idiopathic arthritis: A systematic
review using indirect comparisons. Arthritis and Rheumatism. 2012;64(0):S490.
37. Ravelli A BH, Ruperto N, Quartier P, Consolaro A, Wulffraat NM, Lheritier K, Gaillez C, Martini A, Lovell DJ. Efficacy
of canakinumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA) using JADAS Criteria-an analysis of 12-week pooled
data. Arthritis and Rheumatology 2014;66(0):S1002-S3.
38. Takei S HR, Umebayashi H, Iwata N, Imagawa T, Shimizu M, Tomiita M, Seko N, Kitawaki T, Wang G, Yokota S.
Evaluation of efficacy and safety of canakinumab in Japanese patients with systemic juvenile idiopathic arthritis in phase iii clinical
trial, composed predominantly of patients with prior use of tocilizumab. Annals of the Rheumatic Diseases. 2018;77(0):499-500.
39. Horneff G SA, Minden K, Weller-Heinemann F, Hospach A, Haas JP. Experience with Tocilizumab, interleukin-1
inhibitors and etanercept for systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Pediatric Rheumatology. 2017;15(0).
40. Aygun D AA, Bektas S, Sahin S, Barut K, Cokugras H, Camcioglu Y, Kasapcopur O. The frequency of infections in
patients with juvenile idiopathic arthritis on biologic agents: One year prospective study. Pediatric Rheumatology. 2017;15(0):116.
41. Quartier P EM, Horneff G, Berkun Y, Lheritier K, Kim D, Abrams K, Constantin T. IL-1beta inhibition with canakinumab
in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis: Efficacy and safety outcomes from a single-dose, placebo-controlled study.
Annals of the rheumatic diseases. 2013;71(0).
42. Fern EZ SL, González-Fernández MI, López-Montesinos B, Benito-Costey S, Calvo-Penadés I. Infectious adverse effects
during treatment with IL-1 inhibitors in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis and autoinflammatory diseases. Pediatric
Rheumatology. 2014;12(0).
43. Dumaine C HV. Infectious adverse events in children with juvenile idiopathic arthritis: Data from the jircohorte. Pediatric
Rheumatology 2018;16(0).
44. Horneff G RN, Brunner H, Quartier P, Constantin T, Alexeeva E, Kone-Paut I, Marzan K, Wulffraat N, Schneider R, Padeh
S, Chasnyk V, Wouters C, Deschner JK, Kallinich T, Lauwerys B, Haddad E, Nasonov E, Trachana M, Vougiouka O, Abrams K,
Leon K, Lheritier K, Martini A, Lovell D. Long term efficacy and safety of canakinumab in children with systemic juvenile idiopathic
arthritis with and without fever. Pediatric Rheumatology. 2015;13(1).
45. Brunner H RN, Quartier P, Constantin T, Alexeeva E, Koné-Paut I, Marzan K, Wulffraat N, Schneider R, Padeh S, Chasnyk
V, Wouters C, Kuemmerle-Deschner JB, Kallinich T, Lauwerys B, Haddad E, Nasonov EL, Trachana M, Vougiouka O, Leon K,
Vritzali E, Lheritier K, Martini A, Lovell D. Long-term efficacy and safety of canakinumab in patients with active systemic juvenile
idiopathic arthritis (SJIA): Results from a phase III extension study. Arthritis and Rheumatology. 2017;69(0):65-7.
46. Brunner HI RN, Quartier P, Constantin T, Alexeeva E, Koné-Paut I, Marzan K, Wulffraat N, Schneider R, Padeh S,
Chasnyk V, Wouters C, Kuemmerle-Deschner JB, Kallinich T, Lauwerys B, Haddad E, Nasonov EL, Trachana M, Vougiouka O,
Leon K, Vritzali E, Lheritier K, Martini A, Lovell DJ. Long-term efficacy and safety of canakinumab in patients with active systemic
juvenile idiopathic arthritis (SJIA): Results from a phase III extension study. Arthritis and Rheumatology. 2016;68(0):4009-11.
47. Ruperto N BH, Quartier P, Constantin T, Alexeeva E, Kone-Paut I, Marzan K, Wulffraat N, Schneider R, Padeh S, Chasnyk
V, Wouters C, Kuemmerle-Deschner JB, Kallinich T, Lauwerys B, Haddad E, Nasonov E, Trachana M, Vougiouka O, Leon K,
Vritzali E, Lheritier K, Martini A, Lovell D. Long-term efficacy and safety of canakinumab in patients with active systemic juvenile
idiopathic arthritis (SJIA): Results from a phase III extension study. Pediatric Rheumatology. 2017;15(0).
48. Ruperto N BH, Quartier P, Constantin T, Alexeeva E, Schneider R, Kone-Paut I, Schikler K, Marzan K, Wulffraat N,
Padeh S, Chasnyk V, Wouters C, Kuemmerle-Deschner JB, Kallinich T, Lauwerys B, Haddad E, Nasonov E, Trachana M, Vougiouka
O, Leon K, Speziale A, Lheritier K, Martini A, Lovell D. Long-term efficacy and safety of canakinumab in patients with systemic
juvenile idiopathic arthritis (SJIA): 5-year follow-up of an open-label trial. Annals of the Rheumatic Diseases. 2016;75(0):265-6.
49. Wulffraat NM RN, Brunner HI, Oliveira S, Uziel Y, Nistala K, Cimaz R, Ferriz MA, Flato B, Gamir ML, Koné-Paut I,
Gaillez C, Lheritier K, Abrams K, Martini A, Lovell DJ. Maintenance of efficacy by canakinumab treatment in systemic juvenile
idiopathic arthritis patients. Annals of the rheumatic diseases. 2014;73(0).

152
50. Schneider R BH, Ruperto N, Wulffraat N, Quartier P, Brik R, McCann L, Foster HE, Frosch M, Gerloni V, Harel L, Len
C, Houghton K, Joos R, Abrams K, Lheritier, K, Kessabi S, Martini A, Lovell DJ. Marked improvement in patient reported outcomes
of children with active systemic juvenile idiopathic arthritis with canakinumab treatment-results of the phase iii program. Arthritis
and Rheumatism. 2013;65(0):S111-S2.
51. Cabrera N WA, Roethlisberger S, Aeschlimann F, Wouters C, Berthet G, Kondi A, Merlin E, Kaiser D, Malik S, Koupai
BK, Higel L, Maes A, Cannizzaro E, Jeanneret C, Kone-Paut I, Belot A, Hofer M. Multicenter retrospective study of biological
tolerance in juvenile idiopathic arthritis (jir-cohort). Pediatric Rheumatology. 2014;12(0).
52. Brunner H RN, Horneff G, Quartier P, Constantin T, Berkun Y, Kallinich T. Phase III study results on the efficacy and
safety of canakinumab, a long-acting, fully human anti-interleukin-1 antibody, in systemic juvenile idiopathic arthritis with active
systemic features. Arthritis and Rheumatism. 2011;63(10).
53. Woerner A UF, Melki I, Bader-Meunier B, Mouy R, Wouters C, Quartier P. PReS-FINAL-2133: Drug survival and
switching of biological agents in systemic juvenile idiopathic arthritis. Pediatric Rheumatology. 2013;11(0).
54. Quartier P BH, Constantin T, Padeh S, Calvo I, Erguven M, Goffin L, Hofer M, Kallinich T, Oliveira S, Uziel Y, Viola S,
Nistala K, Wouters C, Lheritier K, Hruska J, Abrams K, Martini A, Ruperto N, Lovell D. PReS-FINAL-2157: Efficacy of
canakinumab in the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis: A 12-week pooled post-hoc analysis. Pediatric Rheumatology.
2013;11(0).
55. Quartier P RN, Wulffraat N, Brunner H, Brik R, McCann L, Foster H, Frosch M, Gerloni V, Harel L, Len C, Houghton K,
Joos R, Abrams K, Lheritier K, Kessabi S, Martini A, Lovell D. PReS-FINAL-2158: Effect of canakinumab on functional ability and
health-related quality of life in systemic juvenile idiopathic arthritis (SJIA) patients. Pediatric Rheumatology. 2013;11(0).
56. Wulffraat NM RN, Brunner HI, Oliveira S, Uziel Y, Nistala K, Cimaz R, Ferriz M, Flato B, Gamir ML, Koné-Paut I,
Gaillez C, Lheritier K, Abrams K, Martini A, Lovell DJ. Response to canakinumab treatment is maintained in systemic juvenile
idiopathic arthritis patients. Arthritis and Rheumatology. 2014;66(0):S413-S4.
57. Russo RA KM. Severe adverse events associated with use of biologic therapy in patients with systemic juvenile arthritis:
A single-center study. Pediatric Rheumatology. 2017;15(0):102.
58. Tarp S AG, Foeldvari I, Cohen N, Pope TD, Woo JMP, Christensen R, Furst DE. Short term efficacy of biologic agents in
patients with systemic juvenile idiopathic arthritis: Network meta-analysis of randomized trials. Arthritis and Rheumatism.
2013;65(0):S924-S5.
59. Quartier P AJ, Barash J, Berner R, Abrams K, Lheritier K, Kim D, Wulffraat N. Sustained maintenance of adapted ACR
pediatric response with canakinumab in patients with active systemic juvenile idiopathic arthritis. Annals of the rheumatic diseases.
2013;71(0).
60. Ruperto N BH, Quartier P, Constantin T, Alexeeva E, Kone-Paut I, Marzan K, Wulffraat N, Schneider R, Padeh S, Chasnyk
V, Wouters C, Kuemmerle-Deschner JB, Kallinich T, Lauwerys B, Haddad E, Nasonov E, Trachana M, Vougiouka O, Leon K,
Speziale A, Lheritier K, Martini A, Lovell D. Treating to target with canakinumab in patients with active systemic juvenile idiopathic
arthritis: Results from the long-term extension the phase III pivotal trial. Annals of the Rheumatic Diseases. 2016;75(0):401-2.
61. Quartier P AE, Wouters C, Calvo I, Kallinich T, Magnusson B, Wulffraat N, Wei X, Slade A, Abrams K, Martini A.
Canakinumab, on a reduced dose or a prolonged dose interval without concomitant corticosteroids and methotrexate, maintains
efficacy in systemic juvenile idiopathic arthritis patients in clinical remission. Arthritis and Rheumatology. 2018;70(0):3223-4.
62. Ruperto N BH, Quartier P, Constantin T, Wulffraat N, Horneff G, Brik R, McCann L, Kasapcopur O, Rutkowska-Sak L,
Schneider R, Berkun Y, Calvo I, Erguven M, Goffin L, Hofer M, Kallinich T, Knupp S, Uziel Y, Viola S, Nistala K, Wouters C,
Cimaz R, Ferriz M, Flato B, Luz-Gamir M, Kone-Paut I, Grom A, Magnusson B, Ozen S, Sztajnbok F, Lheritier K, Kim D, Abrams
K, Martini A, Lovell D. Efficacy and safety of canakinumab, fully human anti-interleukin-1beta antibody, in systemic juvenile
idiopathic arthritis. Annals of the rheumatic diseases. 2013;70(0).
63. Ruperto N BH, Quartier P, Constantin T, Wulffraat N, Horneff G, et al. Two randomized trials of canakinumab in systemic
juvenile idiopathic arthritis. The New England journal of medicine. 2012;367(25):2396-406.
64. Ruperto N BH, Quartier P, Constantin T, Wulffraat NM, Horneff G, et al. Canakinumab in patients with systemic juvenile
idiopathic arthritis and active systemic features: results from the 5-year long-term extension of the phase III pivotal trials. Annals of
the rheumatic diseases. 2018;77(12):1710-9.
65. Woerner A UF, Melki I, Mouy R, Wouters C, Bader-Meunier B, et al. . Biological treatment in systemic juvenile idiopathic
arthritis: achievement of inactive disease or clinical remission on a first, second or third biological agent. RMD open.
2015;1(1):e000036.
66. Cabrera N LJ, Kassai B, Wouters C, Kondi A, Cannizzaro E, et al. Safety of biological agents in paediatric rheumatic
diseases: A real-life multicenter retrospective study using the JIRcohorte database. . Joint, bone, spine : revue du rhumatisme. 2018.
67. Tarp S AG, Foeldvari I, Christensen R, Woo JM, Cohen N, et al. Efficacy and safety of biological agents for systemic
juvenile idiopathic arthritis: A systematic review and meta-analysis of randomised trials ;74:391-2. Annals of the rheumatic diseases.
2015;74:391-2.
68. Otten MH AJ, Spronk S, van Suijlekom-Smit LW. Efficacy of biological agents in juvenile idiopathic arthritis: a systematic
review using indirect comparisons 72(11):1806-12. Annals of the rheumatic diseases. 2013;72(11):1806-12.
69. Ringold S WP, Beukelman T, DeWitt EM, Ilowite NT, Kimura Y, Laxer RM, Lovell DJ, Nigrovic PA, Robinson AB,
Vehe RK. 2013 Update of the 2011 American College of Rheumatology Recommendations for the Treatment of Juvenile Idiopathic
Arthritis. Arthritis and Rheumatism. 2013;65(10):2499-512.

153