Dovato Epar Product Information - PT

ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1
1. NOME DO MEDICAMENTO
Dovato 50 mg/300 mg comprimidos revestidos por película
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém dolutegravir sódico equivalente a 50 mg de

dolutegravir e 300 mg de lamivudina.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película (comprimido).
Comprimidos revestidos por película ovais, biconvexos, brancos, de aproximadamente 18,5 x 9,5 mm,
gravados com “SV 137” num dos lados.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Dovato é indicado para o tratamento da infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana tipo 1 (VIH-
1) em adultos e adolescentes com mais de 12 anos de idade e que pesem pelo menos 40 kg, sem
resistência conhecida ou suspeita à classe de inibidores da integrase, ou à lamivudina (ver secção 5.1).
4.2 Posologia e modo de administração
Dovato deve ser prescrito por médicos experientes no controlo da infeção por VIH.
Posologia
Adultos e adolescentes (com mais de 12 anos de idade pesando pelo menos 40 kg).
A dose recomendada de Dovato em adultos e adolescentes é um comprimido de 50 mg/300 mg uma

vez por dia.
Ajustes de dose
Está disponível uma formulação separada de dolutegravir quando está indicado um ajuste de dose
devido a interações medicamentosas (p. ex., rifampicina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína,
fenobarbital, erva de São João, etravirina (sem inibidores da protease potenciados), efavirenz,
nevirapina ou tipranavir/ritonavir, ver secções 4.4 e 4.5). Nestes casos, o médico deverá consultar o
Resumo das Características do Medicamento do dolutegravir.
Doses esquecidas
Se o doente se esquecer de tomar uma dose de Dovato, deve tomá-la assim que possível, desde que a
próxima dose não esteja prevista no prazo de 4 horas. Se a dose seguinte estiver prevista num prazo de
4 horas, o doente não deve tomar a dose esquecida e deve, simplesmente, retomar o esquema
posológico habitual.
2
Idosos
Os dados disponíveis sobre a utilização de Dovato em doentes de idade igual ou superior a 65 anos são
limitados. Não é necessário ajuste de dose (ver secção 5.2).
Compromisso renal
Não se recomenda a utilização de Dovato em doentes com depuração da creatinina < 30 mL/min (ver
secção 5.2). Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.
No entanto, a exposição à lamivudina é aumentada significativamente em doentes com depuração da
creatinina < 50 mL/min (ver secção 4.4).
Compromisso hepático
Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado (Child-
Pugh grau A ou B). Não existem dados disponíveis em doentes com compromisso hepático grave
(Child-Pugh grau C), pelo que Dovato deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secção
5.2).
População pediátrica
A segurança e eficácia de Dovato em crianças com menos de 12 anos de idade ou com peso inferior a
40 kg não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Modo de administração
Via oral.
Dovato pode ser tomado com ou sem alimentos (ver secção 5.2).
4.3 Contraindicações
Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
A administração concomitante com medicamentos com janela terapêutica estreita, que sejam
substratos do transportador de catiões orgânicos (OCT)2, incluindo ente outros, a fampridina (também
conhecida como dalfampridina; ver secção 4.5).
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Reações de hipersensibilidade
Foram notificadas reações de hipersensibilidade ao dolutegravir, caracterizadas por erupção cutânea,

alterações constitucionais e, por vezes, disfunção dos órgãos, incluindo reações hepáticas graves. Caso
se desenvolvam sinais ou sintomas de reações de hipersensibilidade (incluindo, mas não limitado a,
erupção cutânea grave ou erupção cutânea acompanhada de aumento das enzimas hepáticas, febre,
mal-estar geral, fadiga, dor articular ou muscular, vesículas, lesões orais, conjuntivite, edema facial,
eosinofilia, angioedema), Dovato ou outros medicamentos suspeitos devem ser imediatamente
suspensos. Deve monitorizar-se o estado clínico, as transaminases hepáticas e a bilirrubina. Após o
início de hipersensibilidade, a demora em suspender o tratamento com Dovato ou outras substâncias
ativas suspeitas pode resultar numa reação alérgica com risco de vida.
Peso e parâmetros metabólicos
Durante a terapêutica antirretrovírica pode ocorrer um aumento do peso e dos níveis de lípidos e
glucose no sangue. Estas alterações podem estar em parte associadas ao controlo da doença e ao estilo
de vida. Para os lípidos e peso, existe em alguns casos evidência de um efeito do tratamento. Para a
3
monitorização dos lípidos e glucose no sangue é feita referência às orientações estabelecidas para o
tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado.
Doença hepática
Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica antirretrovírica combinada têm um
risco acrescido de reações adversas hepáticas graves e potencialmente fatais. No caso de terapêutica
antivírica concomitante para a hepatite B ou C, consultar o Resumo das Características destes
medicamentos.
Dovato inclui lamivudina, que é ativa contra a hepatite B. O dolutegravir não possui tal atividade. A
monoterapia com lamivudina não é habitualmente considerada um tratamento adequado para a
hepatite B, uma vez que o risco de desenvolvimento de resistência à hepatite B é elevado. Se Dovato
for utilizado em doentes coinfetados com hepatite B, normalmente é necessário um antivírico
adicional. Devem consultar-se as linhas de orientação de tratamento.
Caso Dovato seja interrompido em doentes coinfetados pelo vírus da hepatite B, recomenda-se a
monitorização periódica dos testes da função hepática e dos marcadores de replicação do VHB, uma
vez que a interrupção da lamivudina pode resultar em exacerbação aguda da hepatite.
Os doentes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crónica ativa, têm um aumento da
frequência de anomalias da função hepática durante a terapêutica antirretrovírica combinada e devem
ser monitorizados de acordo com a prática padronizada. Se se verificar um agravamento da doença
hepática nestes doentes, terá de se considerar a interrupção ou descontinuação do tratamento.
Síndrome de Reativação Imunológica
Em doentes infetados por VIH com deficiência imunitária grave à data da instituição da terapêutica
antirretrovírica combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a patogénios oportunistas
assintomáticos ou residuais e causar situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas.
Tipicamente, estas reações foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da
TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infeções micobacterianas
generalizadas e/ou focais e a pneumonia causada por Pneumocystis jirovecii (frequentemente referida
como PCP). Quaisquer sintomas de inflamação devem ser avaliados e, quando necessário, instituído o
tratamento. Tem sido notificada a ocorrência de doenças autoimunes (tais como Doença de Graves e
hepatite autoimune) no contexto de reativação imunológica; contudo, o tempo notificado para o início
é mais variável e estas situações podem ocorrer vários meses após início do tratamento.
No início da terapêutica com dolutegravir, foram observados em alguns doentes com coinfeção por
hepatite B e/ou C, aumentos dos valores das análises hepáticas consistentes com síndrome de
reconstituição imunológica. Recomenda-se a monitorização dos parâmetros bioquímicos hepáticos em
doentes com coinfeção por hepatite B e/ou C. (Ver ‘Doença hepática’ mais acima nesta secção e ver
também a secção 4.8).
Disfunção mitocondrial após exposição in utero
Os análogos dos nucleosídeos e nucleótidos podem, num grau variável, ter um impacto na função
mitocondrial, o qual é mais pronunciado com a estavudina, didanosina e zidovudina. Existem
notificações de disfunção mitocondrial em lactentes VIH negativos, expostos in utero e/ou após o
nascimento a análogos dos nucleosídeos; estas estavam relacionadas predominantemente com regimes
contendo zidovudina. As principais reações adversas notificadas são afeções hematológicas (anemia,
neutropenia) e doenças metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reações foram com
frequência transitórias. Foram notificadas raramente algumas afeções neurológicas de início tardio
(hipertonia, convulsões, comportamento anómalo). Desconhece-se, até ao momento, se estas afeções
neurológicas são transitórias ou permanentes. Estes resultados devem ser tidos em consideração em
qualquer criança exposta in utero a análogos dos nucleosídeos e nucleótidos que apresente sinais
4
clínicos graves de etiologia desconhecida, especialmente sinais neurológicos. Estes resultados não
afetam as recomendações nacionais atuais sobre a utilização de terapêutica antirretrovírica em
mulheres grávidas, para prevenir a transmissão vertical do VIH.
Osteonecrose
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada
e/ou exposição prolongada a TARC, apesar de a etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a
utilização de corticosteroides, bifosfonatos, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice
de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico
caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.
Infeções oportunistas
Os doentes devem ser alertados para o facto de que dolutegravir, lamivudina ou qualquer outra
terapêutica antirretrovírica, não é uma cura para a infeção por VIH, pelo que podem continuar a
desenvolver infeções oportunistas e outras complicações da infeção por VIH. Os doentes devem,
portanto, manter-se sob cuidadosa observação clínica por médicos experientes no tratamento destas
doenças associadas à infeção por VIH.
Administração em indivíduos com compromisso renal moderado
Doentes com depuração da creatinina entre 30 e 49 mL/min a tomar Dovato podem apresentar uma
exposição à lamivudina 1,6 a 3,3 vezes superior (AUC) do que doentes com depuração da creatinina
≥50 mL/min. Não existem dados de segurança de ensaios controlados aleatorizados comparando
Dovato com os componentes individuais em doentes com depuração da creatinina entre 30 e 49
mL/min que receberam dose ajustada de lamivudina. Nos ensaios de registo originais de lamivudina
em combinação com zidovudina, exposições mais elevadas a lamivudina foram associadas a maiores
taxas de toxicidade hematológica (neutropenia e anemia), embora as descontinuações devido a
neutropenia ou anemia tenham ocorrido em <1% dos indivíduos. Podem ocorrer outros
acontecimentos adversos relacionados com a lamivudina (como doenças gastrointestinais e afeções
hepáticas).
Os doentes com depuração da creatinina mantida entre 30 e 49 mL/min a tomar Dovato devem ser
monitorizados quanto a acontecimentos adversos relacionados com a lamivudina, nomeadamente
toxicidade hematológica. Se se desenvolver ou houver agravamento de neutropenia ou anemia está
indicado ajuste de dose da lamivudina, de acordo com a informação de prescrição da lamivudina, o
qual não pode ser alcançado com Dovato. Dovato deve ser descontinuado e os componentes
individuais devem ser usados para construir o regime de tratamento.
Interações medicamentosas
A dose recomendada de dolutegravir é de 50 mg duas vezes por dia quando administrado

concomitantemente com rifampicina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fenobarbital, erva de
S. João, etravirina (sem inibidores da protease potenciados), efavirenz, nevirapina ou
tipranavir/ritonavir (ver secção 4.5).
Dovato não deve ser administrado concomitantemente com antiácidos contendo catiões polivalentes.
Recomenda-se que os antiácidos contendo catiões polivalentes sejam administrados 2 horas depois ou
6 horas antes de Dovato (ver secção 4.5).
Quanto tomado com alimentos, Dovato e suplementos ou multivitamínicos de cálcio, ferro ou

magnésio podem ser tomados ao mesmo tempo. Se Dovato for administrado em jejum, recomenda-se
que os suplementos ou multivitamínicos de cálcio, ferro ou magnésio sejam administrados 2 horas
depois ou 6 horas antes de Dovato (ver secção 4.5).
5
O dolutegravir aumentou as concentrações de metformina. Para manter o controlo glicémico, deve
considerar-se ajuste da dose de metformina quando se inicia e interrompe a administração
concomitante de Dovato (ver secção 4.5). A metformina é eliminada por via renal, pelo que é
importante monitorizar a função renal quando co-administrada com Dovato. Esta associação pode
aumentar o risco de acidose láctica em doentes com compromisso renal moderado (estadio 3a da
depuração da creatinina 45– 59 ml/min) e recomenda-se uma abordagem cautelosa. A redução da dose
de metformina deve ser fortemente considerada.
A associação de Dovato com cladribina não é recomendada (ver secção 4.5).
Dovato não deve ser tomado com quaisquer outros medicamentos contendo dolutegravir ou
lamivudina ou emtricitabina, excepto quando é indicado ajuste da dose de dolutegravir devido a
interações medicamentosas (ver secção 4.5).
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Não foram realizados estudos de interações medicamentosas com Dovato. Dovato contém dolutegravir
e lamivudina, assim, quaisquer interações identificadas para estes individualmente são relevantes para
Dovato. Não se esperam interações medicamentosas clinicamente significativas entre dolutegravir e
lamivudina.
Efeito de outros medicamentos na farmacocinética de dolutegravir e lamivudina
O dolutegravir é eliminado maioritariamente através de metabolização pela uridina difosfato

glucuronosiltransferase (UGT) 1A1. O dolutegravir é também um substrato das UGT1A3, UGT1A9,
CYP3A4, glicoproteína-P (gp-P), e proteína resistente ao cancro da mama (BCRP). A administração
concomitante de Dovato e outros medicamentos que inibem a UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9,
CYP3A4, e/ou gp-P pode aumentar a concentração plasmática de dolutegravir. Os medicamentos que
induzem estas enzimas ou transportadores podem diminuir a concentração plasmática de dolutegravir
e reduzir o seu efeito terapêutico.
A absorção de dolutegravir é reduzida por certos antiácidos contendo catiões metálicos e suplementos
(ver Tabela 1).
A lamivudina é eliminada a nível renal. A secreção renal ativa da lamivudina na urina é mediada
através do OCT 2 e dos transportadores de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas (MATE1 e
MATE2-K). Foi demonstrado que o trimetoprim (um inibidor destes transportadores de fármacos)
aumenta as concentrações plasmáticas de lamivudina no entanto, o resultado desse aumento não foi
clinicamente significativo (ver Tabela 1). O dolutegravir é um inibidor do OCT2 e MATE1; contudo,
as concentrações de lamivudina foram semelhantes com ou sem administração concomitante de
dolutegravir com base numa análise de um estudo cruzado, indicando que in vivo o dolutegravir não
tem efeito relevante na exposição da lamivudina. A lamivudina é também um substrato do
transportador OCT1 hepático. Como a eliminação hepática não é relevante na eliminação de
lamivudina, não é provável que as interações medicamentosas devido à inibição do OCT1 sejam
clinicamente significativas.
Apesar da lamivudina ser um substrato in vitro do BCRP e da P-gp, devido à sua elevada
biodisponibilidade absoluta (ver secção 5.2), não é provável que os inibidores destes transportadores
de efluxo resultem num impacto clinicamente relevante nas concentrações de lamivudina.
Efeito do dolutegravir e lamivudina na farmacocinética de outros medicamentos
In vivo, o dolutegravir não teve efeito no midazolam, um substrato do CYP3A4. Com base nos dados
in vivo e/ou in vitro, não se espera que o dolutegravir afete a farmacocinética de medicamentos que
sejam substratos de qualquer enzima ou transportador principais tais como CYP3A4, CYP2C9 e gp-P
(para mais informação ver secção 5.2).
6
In vitro, o dolutegravir inibiu os transportadores de captação renal OCT2 e MATE1. In vivo, foi
observado em doentes um decréscimo de 10-14% da depuração da creatinina (a fração secretória é
dependente do transporte pelo OCT2 e MATE-1). In vivo, o dolutegravir pode aumentar as
concentrações plasmáticas de medicamentos cuja excreção é dependente do OCT2 e/ou MATE-1 (p.
ex., fampridina [também conhecida como dalfampridina] metformina) (ver Tabela 1 e secção 4.3).
In vitro, o dolutegravir inibiu os transportadores aniónicos orgânicos de captação renal (OAT)1 e

OAT3. Com base na falta de efeito na farmacocinética in vivo do substrato do OAT tenofovir, a
inibição in vivo do OAT1 é improvável. A inibição do OAT3 não foi estudada in vivo. O dolutegravir
pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos cuja excreção é dependente do OAT3.
In vitro, a lamivudina inibiu o OCT1 e OCT2; não se conhecem as consequências clínicas.
As interações teóricas e estabelecidas com antirretrovíricos selecionados e com medicamentos não

antirretrovíricos estão listadas na Tabela 1.
Tabela de interações
As interações entre dolutegravir, lamivudina e medicamentos administrados concomitantemente estão

listadas na Tabela 1 (aumento está indicado como “↑”, redução como “↓”, sem alteração como “↔”,
área sob a curva concentração versus tempo como “AUC”, concentração máxima observada como
“Cmax, concentração no final do intervalo entre as doses como “Cτ”). A tabela não deve ser
considerada exaustiva mas é representativa das classes estudadas.
Tabela 1: Interações medicamentosas
Medicamentos por área Interação alteração Recomendações quanto à

terapêutica geométrica média (%) administração concomitante
Medicamentos antirretrovíricos
Análogos não nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa
Etravirina sem inibidores da Dolutegravir ↓ A etravirina sem inibidores da protease
protease potenciados/ AUC ↓ 71% potenciados reduziu a concentração
Dolutegravir Cmax ↓ 52% plasmática de dolutegravir. A dose
Cτ ↓ 88% recomendada de dolutegravir é de 50 mg
duas vezes por dia em doentes a tomar
Etravirina ↔ etravirina sem inibidores da protease
(indução das enzimas potenciados. Uma vez que Dovato é um
UGT1A1 e CYP3A) comprimido de dose fixa, deve ser
administrado um comprimido adicional
de 50 mg de dolutegravir,
aproximadamente 12 horas depois de
Dovato, durante a administração
concomitante com etravirina sem
inibidores da protease potenciados (está
disponível uma formulação separada de
dolutegravir para este ajuste de dose, ver
secção 4.2).
Lopinavir+ritonavir+etravirina/ Dolutegravir ↔ Não é necessário ajuste de dose.
Dolutegravir AUC ↑ 11%
Cmax ↑ 7%
Cτ ↑ 28%
Lopinavir ↔
Ritonavir ↔
7
Etravirina ↔
Darunavir+ritonavir+etravirina/ Dolutegravir ↓ Não é necessário ajuste de dose.
Dolutegravir AUC ↓ 25%
Cmax ↓ 12%
Cτ ↓ 36%
Darunavir ↔
Ritonavir ↔
Etravirina ↔
Efavirenz/Dolutegravir Dolutegravir ↓ A dose recomendada de dolutegravir é
AUC ↓ 57% de 50 mg duas vezes por dia quando
Cmax ↓ 39% administrado concomitantemente com
Cτ ↓ 75% efavirenz. Uma vez que Dovato é um
comprimido de dose fixa, deve ser
Efavirenz ↔ (controlos administrado um comprimido adicional
históricos) de 50 mg de dolutegravir,
(indução das enzimas aproximadamente 12 horas depois de
UGT1A1 e CYP3A) Dovato, durante a administração
concomitante com efavirenz (está
secção 4.2).
Nevirapina/Dolutegravir Dolutegravir ↓ A dose recomendada de dolutegravir é
(Não estudado, devido à de 50 mg duas vezes por dia quando
indução é esperada uma administrado concomitantemente com
redução da exposição nevirapina. Uma vez que Dovato é um
idêntica à observada com comprimido de dose fixa, deve ser
efavirenz) administrado um comprimido adicional
concomitante com nevirapina (está
secção 4.2).
Rilpivirina/Dolutegravir Dolutegravir ↔ Não é necessário ajuste de dose.
AUC ↑ 12%
Cmax ↑ 13%
Cτ ↑ 22%
Rilpivirina ↔
Análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (NITRs)
Tenofovir disoproxil Dolutegravir ↔ Não é necessário ajuste de dose quando
AUC ↑ 1% Dovato é associado com tenofovir,
Cmax ↓ 3% didanosina, estavudina ou zidovudina.
Cτ ↓ 8%
Tenofovir ↔ Não se recomenda a utilização de
Dovato em combinação com
Emtricitabina, didanosina, Interação não estudada medicamentos contendo emtricitabina,
estavudina, tenofovir uma vez que tanto a lamivudina (em
alafenamida, zidovudina Dovato) como a emtricitabina são
análogos da citidina (i.e. risco de
interações intracelulares, (ver secção
4.4)).
Inibidores da protease
Atazanavir/Dolutegravir Dolutegravir ↑ Não é necessário ajuste de dose.
8
AUC ↑ 91%
Cmax ↑ 50%
Cτ ↑ 180%
Atazanavir ↔ (controlos
históricos)
(inibição das enzimas
UGT1A1 e CYP3A)
Atazanavir+ ritonavir/ Dolutegravir ↑ Não é necessário ajuste de dose.
Dolutegravir AUC ↑ 62%
Cmax ↑ 34%
Cτ ↑ 121%
Atazanavir ↔
Ritonavir ↔
Tipranavir+ritonavir/ Dolutegravir ↓ A dose recomendada de dolutegravir é
Dolutegravir AUC ↓ 59% de 50 mg duas vezes por dia quando
Cτ ↓ 76% tipranavir/ritonavir. Uma vez que
Dovato é um comprimido de dose fixa,
Tipranavir ↔ deve ser administrado um comprimido
Ritonavir ↔ adicional de 50 mg de dolutegravir,
(indução das enzimas aproximadamente 12 horas depois de
UGT1A1 e CYP3A) Dovato, durante a administração
concomitante com tipranavir/ritonavir
(está disponível uma formulação
separada de dolutegravir para este ajuste
de dose, ver secção 4.2).
Fosamprenavir+ritonavir/ Dolutegravir↓ Fosamprenavir/ritonavir diminui as
Dolutegravir AUC ↓ 35% concentrações de dolutegravir, mas com
Cmax ↓ 24% base em dados limitados, não resultou
Cτ ↓ 49% numa diminuição da eficácia em estudos
de Fase III. Não é necessário ajuste de
Fosamprenavir↔ dose.
Ritonavir ↔
(indução das enzimas
UGT1A1 e CYP3A)
Lopinavir+ritonavir/ Dolutegravir ↔ Não é necessário ajuste de dose.
Cmax ↔ 0%
C24 ↓ 6%
Lopinavir ↔
Ritonavir ↔
Darunavir+ritonavir/ Dolutegravir ↓ Não é necessário ajuste de dose.
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 38%
Darunavir ↔
Ritonavir ↔
UGT1A1 e CYP3A)
Outras substâncias ativas antivíricas
9
Daclatasvir/Dolutegravir Dolutegravir ↔ O daclatasvir não alterou a concentração
AUC ↑ 33% plasmática de dolutegravir numa
Cmax ↑ 29% extensão clinicamente relevante. O
Cτ ↑ 45% dolutegravir não alterou a concentração
Daclatasvir ↔ plasmática de daclatasvir. Não é
necessário ajuste de dose.
Ledipasvir/Sofosbuvir/ Lamivudina ↔ Não é necessário ajuste de dose.
Lamivudina (com abacavir) Ledipasvir ↔
Sofosbuvir ↔
Sofosbuvir/ Dolutegravir ↔ Não é necessário ajuste de dose.
Velpatasvir/Dolutegravir Sofosbuvir ↔
Velpatasvir↔
Ribavirina Interação não estudada. Não é necessário ajuste de dose.
Improvável uma interação

clinicamente significativa.
Medicamentos anti-infecciosos
Trimetoprim /Sulfametoxazol Lamivudina: Não é necessário ajuste de dose.
(Cotrimoxazol)/Lamivudina AUC ↑ 43%
(160 mg/800 mg uma vez por Cmax ↑ 7%
dia durante 5 dias/300 mg dose
única) Trimetoprim:
AUC ↔
Sulfametoxazol:
AUC ↔
(inibição do transportador
catiónico orgânico)
Antituberculosos
Rifampicina/Dolutegravir Dolutegravir ↓ A dose recomendada de dolutegravir é
Cτ ↓ 72% rifampicina. Uma vez que Dovato é um
(indução das enzimas comprimido de dose fixa, deve ser
UGT1A1 e CYP3A) administrado um comprimido adicional
concomitante com rifampicina (está
secção 4.2).
Rifabutina/Dolutegravir Dolutegravir ↔ Não é necessário ajuste de dose.
AUC ↓ 5%
Cmax ↑ 16%
Cτ ↓ 30%
UGT1A1 e CYP3A)
Anticonvulsivantes
Carbamazepina/Dolutegravir Dolutegravir ↓ A dose recomendada de dolutegravir é
Cτ ↓ 73% indutores metabólicos. Uma vez que
Fenobarbital/Dolutegravir Dolutegravir↓ Dovato é um comprimido de dose fixa,
10
Fenitoína/Dolutegravir (Não estudado, deve ser administrado um comprimido
Oxcarbazepina/Dolutegravir diminuição esperada adicional de 50 mg de dolutegravir,
devido à indução das aproximadamente 12 horas depois de
enzimas UGT1A1 e Dovato, durante a administração
CYP3A, é esperada uma concomitante com estes indutores
redução da exposição metabólicos (está disponível uma
similar à observada com a formulação separada de dolutegravir
carbamazepina). para este ajuste de dose, ver secção 4.2).
Anti-histamínicos (antagonistas dos recetores H2 da histamina)

Ranitidina Interação não estudada. Não é necessário ajuste de dose.

Cimetidina Interação não estudada. Não é necessário ajuste de dose.

Citotóxicos
Cladribina/Lamivudina Interação não estudada. A utilização concomitante de Dovato
com cladribina não é recomendada (ver
In vitro, a lamivudina secção 4.4).
inibe a fosforilação
intracelular da cladribina
levando a um potencial
risco de perda de eficácia
da cladribina em caso de
combinação em contexto
clínico. Alguns resultados
clínicos também suportam
a possível interação entre
a lamivudina e a
cladribina.
Diversos
Sorbitol
Solução de sorbitol (3,2 g, Dose única de 300 mg de Quando possível, evitar a administração
10,2 g, 13,4 g)/Lamivudina solução oral de concomitante crónica de Dovato com
lamivudina. medicamentos contendo sorbitol ou
outros poliálcoois com ação osmótica ou
Lamivudina: álcoois monossacáridos (ex.: xilitol,
manitol, lactitol, maltitol). Considerar a
AUC ↓ 14%; 32%; 36% monitorização mais frequente da carga
Cmax ↓ 28%; 52%; 55%. vírica de VIH-1 quando a administração
concomitante crónica não puder ser
evitada.
Bloqueadores dos canais de potássio
Fampridina (também Fampridina ↑ A administração concomitante de
conhecida como dolutegravir tem potencial para causar
dalfampridina)/Dolutegravir convulsões devido à elevação das
concentrações plasmáticas de fampridina
por inibição do transportador de OCT2;
a administração concomitante não foi
estudada. A administração concomitante
de fampridina com Dovato é
contraindicada (ver secção 4.3).
11
Antiácidos e suplementos
Antiácidos contendo Dolutegravir ↓ Os antiácidos contendo
alumínio/magnésio/ AUC ↓ 74% alumínio/magnésio devem ser tomados
Dolutegravir Cmax ↓ 72% bem separados no tempo da
administração de Dovato (mínimo 2
(Ligação do complexo a horas após ou 6 horas antes).
iões polivalentes)
Suplementos de Dolutegravir ↓ - Quanto tomado com comida, Dovato e
cálcio/Dolutegravir AUC ↓ 39% suplementos ou multivitamínicos de
(administrado em jejum) Cmax ↓ 37% cálcio, ferro ou magnésio podem ser
C24 ↓ 39% tomados ao mesmo tempo.
(Ligação do complexo a - Se Dovato for tomado em jejum, estes
iões polivalentes) suplementos devem ser tomados no
Suplementos de Dolutegravir ↓ mínimo 2 horas após ou 6 horas antes da
ferro/Dolutegravir AUC ↓ 54% administração de Dovato.
(administrado em jejum) Cmax ↓ 57% As reduções na exposição de
C24 ↓ 56% dolutegravir mencionadas foram
(Ligação do complexo a observadas com a administração de
iões polivalentes) dolutegravir e estes suplementos em
Multivitaminas (contendo Dolutegravir ↓ jejum. Com alimentos, as alterações na
cálcio, ferro e magnésio) AUC ↓ 33% exposição após administração
/Doluteravir Cmax ↓ 35% concomitante com suplementos de cálcio
(administrado em jejum) C24 ↓ 32% ou ferro foram modificadas pelo efeito
(Ligação do complexo a dos alimentos, resultando numa
iões polivalentes) exposição semelhante à obtida com o
dolutegravir administrado em jejum.
Inibidores da bomba de protões
Omeprazol Dolutegravir ↔ Não é necessário ajuste de dose.
Corticosteroides
Prednisona/Dolutegravir Dolutegravir ↔ Não é necessário ajuste de dose.
AUC ↑ 11%
Cmax ↑ 6%
Cτ ↑ 17%
Antidiabéticos
Metformina/Dolutegravir Metformina ↑ Para manter o controlo glicémico, deve
Dolutegravir ↔ ser considerado um ajuste de dose de
Quando administrada metformina quando se inicia e
concomitantemente com interrompe a administração
dolutegravir 50 mg QD: concomitante de Dovato. Em doentes
Metformina com compromisso renal moderado deve
AUC ↑ 79% ser considerado um ajuste de dose de
Cmax ↑ 66% metformina quando administrada
Quando administrada concomitantemente com Dovato, por
concomitantemente com causa do risco aumentado de acidose
dolutegravir 50 mg BID: láctica em doentes com compromisso
Metformina renal moderado devido ao aumento da
AUC ↑ 145 % concentração de metformina (ver secção
Cmax ↑ 111% 4.4).
Medicamentos à base de
plantas
12
Erva de S. João/Dolutegravir Dolutegravir↓ A dose recomendada de dolutegravir é
(Não estudado, de 50 mg duas vezes por dia quando
diminuição esperada administrado concomitantemente com
devido à indução das erva de S. João. Uma vez que Dovato é
enzimas UGT1A1 e um comprimido de dose fixa, deve ser
CYP3A, é esperada uma administrado um comprimido adicional
redução da exposição de 50 mg de dolutegravir,
similar à observada com a aproximadamente 12 horas depois de
carbamazepina) Dovato, durante a administração
concomitante com erva de S. João (está
secção 4.2).
Contracetivos orais
Etinilestradiol (EE) e Efeito de dolutegravir: O dolutegravir não teve qualquer efeito
Norelgestromina EE ↔ farmacodinâmico na Hormona
(NGMN)/Dolutegravir AUC ↑ 3% Luteinizante (LH), na Hormona
Cmax ↓ 1% Estimulante do Folículo (FSH) e na
progesterona. Não é necessário ajuste de
Efeito de dolutegravir: dose dos contracetivos orais quando
NGMN ↔ administrados concomitantemente com
AUC ↓ 2% Dovato.
Cmax ↓ 11%
Os estudos de interação só foram realizados em adultos.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Mulheres com potencial para engravidar
As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ser aconselhadas sobre o risco potencial
de defeitos do tubo neural com dolutegravir (um componente de Dovato, ver abaixo), incluindo
considerar métodos contraceptivos eficazes
Se uma mulher planear engravidar, os benefícios e os riscos de continuar o tratamento com Dovato
deverão ser discutidos com a doente.
Gravidez
A segurança e a eficácia de um regime duplo ainda não foi estudada na gravidez.

A experiência em seres humanos de um estudo observacional após nascimento no Botswana mostrou
um pequeno aumento de defeitos no tubo neural; 7 casos em 3.591 partos (0,19%; IC 95% 0,09%,
0,40%) em mulheres a tomar regimes terapêuticos contendo dolutegravir no momento da conceção,
em comparação com 21 casos em 19.361 partos (0,11%: IC 95% 0,07%, 0,17%) em mulheres expostas
a regimes de tratamento sem dolutegravir no momento da conceção.
A incidência de defeitos do tubo neural na população em geral varia entre 0,5 e 1 casos por cada 1000
nados-vivos (0,05-0,1%). A maioria dos defeitos do tubo neural ocorrem durante as 4 primeiras
semanas do desenvolvimento embrionário após conceção (aproximadamente 6 semanas após o
último período menstrual). Se for confirmada gravidez durante o primeiro trimestre sob terapêutica
com Dovato, deverá discutir-se com a doente os benefícios e os riscos de continuar com Dovato versus
mudar para outro regime antiretrovírico tomando em consideração a idade gestacional e o período
crítico de desenvolvimento de defeitos do tubo neural.
13
A análise de dados provenientes do Registo de Gravidez Antiretrovírica não indicia um aumento do
risco de defeitos congénitos graves em mais de 600 mulheres expostas ao dolutegravir durante a
gravidez mas é insuficiente à data para avaliar o risco de defeitos do tubo neural.
Nos estudos de toxicidade reprodutiva em animais, não foram detectadas consequências adversas no
desenvolvimento, incluindo defeitos do tubo neural (ver secção 5.3).
Mais de 1000 casos de exposição a dolutegravir no segundo e terceiro trimestres de gravidez, não
evidenciam aumento do risco de toxicidade fetal/neonatal. Dovato pode ser utilizado durante a
gravidez quando os benefícios esperados são superiores ao potencial risco para o feto.
O dolutegravir atravessa a placenta em humanos. Em mulheres grávidas que vivem com VIH, a
concentração mediana fetal no cordão umbilical de dolutegravir foi aproximadamente 1.3 vezes
superior comparada com a concentração plasmática periférica materna.
Existe informação insuficiente sobre os efeitos de dolutegravir em recém-nascidos.
Uma quantidade razoável de dados em mulheres grávidas a tomar lamivudina (mais de 5200
resultados de exposição do primeiro trimestre) indica não existirem malformações por toxicidade.
Estudos em animais demonstraram que a lamivudina pode inibir a replicação do ADN (ver secção
5.3). Desconhece-se a relevância clínica destas observações.
Disfunção mitocondrial
Os análogos dos nucleosídeos e nucleótidos demonstraram causar, in vivo e in vitro, lesões
mitocondriais de grau variável. Têm existido notificações de disfunção mitocondrial em lactentes
VIH-negativos expostos a análogos nucleosídeos in utero e/ou no pós-natal (ver secção 4.4).
Amamentação
O dolutegravir é excretado no leite humano em pequenas quantidades (foi demonstrado um rácio

mediano plasmático materno de 0,033 de dolutegravir no leite materno). A informação sobre os efeitos
do dolutegravir nos recém-nascidos/lactentes é insuficiente.
Com base em mais de 200 pares mãe/criança tratados para o VIH, as concentrações séricas de
lamivudina nos lactentes amamentados por mães tratadas para o VIH são muito baixas (<4% das
concentrações séricas maternas) e diminuem progressivamente para níveis indetetáveis quando os
lactentes amamentados atingem as 24 semanas de idade. Não estão disponíveis dados sobre a
segurança da lamivudina quando administrada a bebés com menos de três meses de idade.
Recomenda-se que as mulheres que vivem com VIH não amamentem os seus filhos, de forma a evitar
a transmissão do VIH.
Fertilidade
Não existem dados sobre os efeitos de dolutegravir ou lamivudina na fertilidade humana feminina ou
masculina. Estudos em animais indicam que o dolutegravir ou a lamivudina não têm efeito na
fertilidade feminina ou masculina (ver secção 5.3).
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Dovato sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.
Os doentes devem ser informados que foram notificadas tonturas e sonolência durante o tratamento
com dolutegravir. O estado clínico do doente e o perfil de reações adversas de dolutegravir devem ser
tidos em conta quando se considerar a capacidade do doente para conduzir ou utilizar máquinas.
14
4.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
As reações adversas mais frequentemente notificadas foram cefaleias (3%), diarreia (2%), náuseas
(2%) e insónias (2%).
A reação adversa mais grave notificada com dolutegravir foi uma reação de hipersensibilidade que
incluiu erupção cutânea e efeitos hepáticos graves (ver secção 4.4).
Lista tabelada de reações adversas
As reações adversas de estudos clínicos e da experiência pós-comercialização estão listadas na Tabela

2, segundo o sistema de órgãos, classe de órgão e frequência absoluta. As frequências estão definidas
como muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100),
raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir
dos dados disponíveis).
Tabela 2: Resumo tabelado das reações adversas a Dovato com base nos estudos clínicos e
na experiência pós-comercialização com Dovato e os seus componentes
individuais
Frequência Reação adversa
Doenças do sangue e do sistema linfático:
Pouco frequentes: neutropenia, anemia, trombocitopenia
Muito raros: Aplasia pura dos glóbulos vermelhos
Doenças do sistema imunitário:
Pouco frequentes: hipersensibilidade (ver secção 4.4), síndrome de
reconstituição imunológica (ver secção 4.4)
Doenças do metabolismo e da nutrição:
Muito raros: acidose láctica
Perturbações do foro psiquiátrico:
Frequentes: depressão, ansiedade, insónia, sonhos anormais
Pouco frequentes: ideação suicida*, tentativa de suicídio* , ataque de pânico
*principalmente em doentes com história pré-existente de

depressão ou doença psiquiátrica.
Raros: Suicídio consumado*
*principalmente em doentes com história pré-existente de

depressão ou doença psiquiátrica.
Doenças do sistema nervoso:
Muito frequentes: cefaleia
Frequentes: tonturas, sonolência
Muito raros: neuropatia periférica, parestesia
Doenças gastrointestinais:
Muito frequentes: náuseas, diarreia
15
Frequentes: vómitos, flatulência, dor/desconforto abdominal
Raros: pancreatite
Afeções hepatobiliares:
Frequentes: aumentos da alaninaminotransferase (ALT) e/ou
aspartataminotransferase (AST)
Pouco frequentes: hepatite
Raros: insuficiência hepática aguda1, aumento da bilirrubina2
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:
Frequentes: erupção cutânea, prurido, alopecia
Muito raros: angioedema
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
Frequentes: artralgia, afeções musculares (incluindo mialgia)
Raros: rabdomiólise
Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Frequentes: fadiga
Exames complementares de diagnóstico:
Frequentes: Aumentos da creatina fosfocinase (CPK), peso aumentado
Raros: aumentos da amilase
1
Esta reação adversa foi identificada através da vigilância pós-comercialização para
dolutegravir em associação com outros ARVs. A categoria de frequência raros foi
estimada com base nas notificações pós-comercialização.
2
Associado a aumento das transaminases.
Descrição de reações adversas selecionadas
Alterações nos parâmetros bioquímicos laboratoriais

Quando administrado com outros medicamentos antirretrovíricos, o dolutegravir foi associado a
aumentos na creatinina sérica que ocorreram na primeira semana de tratamento. Durante as primeiras
quatro semanas de tratamento com dolutegravir mais lamivudina, ocorreram aumentos na creatinina
sérica que se mantiveram estáveis ao longo de 48 semanas. No conjunto de estudos GEMINI após 48
semanas de tratamento foi observada uma alteração média de 10,3 µmol/L (intervalo -36,3 a
55,7 µmol/L) desde a linha de base. Estas alterações estão relacionadas com o efeito inibidor de
dolutegravir nos transportadores tubulares renais de creatinina. Estas alterações não são consideradas
clinicamente relevantes uma vez que não refletem uma alteração na taxa de filtração glomerular.
Coinfeção com Hepatite B ou C

Nos estudos de Fase III com dolutegravir como único fármaco foram autorizados a participar doentes
com coinfeção por hepatite B e/ou C desde que os valores bioquímicos hepáticos basais não
excedessem 5 vezes o limite superior normal (LSN). No global, o perfil de segurança nos doentes
coinfetados com hepatite B e/ou C foi idêntico ao observado em doentes sem coinfeção por hepatite B
ou C, apesar de, em todos os grupos de tratamento, as taxas de AST e ALT anómalos serem superiores
no subgrupo com coinfeção por hepatite B e/ou C. Em alguns doentes com coinfeção por hepatite B
e/ou C, no início da terapêutica com dolutegravir, foram observados aumentos dos valores
bioquímicos hepáticos consistentes com síndrome de reconstituição imunológica, especialmente
naqueles em que a terapêutica anti-hepatite B foi suspensa (ver secção 4.4).
16
Parâmetros metabólicos
O peso e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapêutica
antirretrovírica (ver secção 4.4).
Osteonecrose
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com fatores de risco
identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a TARC. A sua frequência é
desconhecida (ver secção 4.4).
Síndrome de reativação imunológica

Em doentes infetados por VIH com deficiência imunológica grave à data de instituição da TARC,
pode ocorrer uma reação inflamatória a patogénios oportunistas assintomáticos ou residuais. Doenças
autoimunes (tal como a Doença de Graves e hepatite autoimune) também têm sido notificadas; no
entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos
meses após o início do tratamento (ver secção 4.4).
Não existem dados de estudos clínicos sobre os efeitos de Dovato na população pediátrica. Os
componentes individuais foram investigados em adolescentes (12 a 17 anos de idade).
Com base nos limitados dados disponíveis com dolutegravir e lamivudina, utilizados em combinação
com outros agentes antirretrovíricos para tratar adolescentes (12 aos 17 anos de idade), não existiram
tipos de reações adversas adicionais para além dos observados na população adulta.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de reações adversas suspeitas após a autorização do medicamento é importante, uma vez
que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9 Sobredosagem
Além das reações adversas listadas, não foram descritos sinais ou sintomas específicos após
sobredosagem aguda com dolutegravir ou lamivudina.
Não existe tratamento específico para uma sobredosagem de Dovato. Se ocorrer sobredosagem, o
doente deve receber tratamento de suporte com monitorização adequada, conforme necessário. Visto
que a lamivudina é dialisável, a hemodiálise contínua poderá ser utilizada no tratamento da
sobredosagem, embora esta hipótese não tenha sido estudada. Como o dolutegravir se liga fortemente
às proteínas plasmáticas, é improvável que seja significativamente removido por diálise.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Antivíricos para uso sistémico, antivíricos para tratamento da infeção VIH,
associações, código ATC: J05AR25
17
Mecanismo de ação
O dolutegravir inibe a integrase do VIH por ligação ao local ativo da integrase e bloqueio do passo de
transferência da cadeia de integração do ácido desoxirribonucleico (ADN) retrovírico, passo que é
essencial ao ciclo de replicação do VIH.
A lamivudina, via o seu metabolito ativo 5’-trifosfato (TP) (um análogo da citidina), inibe
reversivelmente a transcriptase do VIH-1 e do VIH-2 através da incorporação da forma monofosfatada
na cadeia de ADN vírica, resultando no término da cadeia. A lamivudina trifosfato mostra afinidade
significativamente inferior para as ADN-polimerases das células do hospedeiro.
Efeitos farmacodinâmicos
Atividade antivírica em cultura celular

Foi demonstrado que o dolutegravir e a lamivudina inibem a replicação de estirpes laboratoriais e de
isolados clínicos de VIH nalguns tipos de células, incluindo linhas de células T transformadas, linhas
derivadas de monócitos/macrófagos e culturas primárias de células mononucleares do sangue
periférico ativadas (PMBCs) e monócitos/macrófagos. A concentração de substância ativa necessária
para afetar a replicação vírica em 50% (IC50 - metade da concentração inibitória máxima) variou de
acordo com o vírus e tipo de célula hospedeira.
Em várias estirpes laboratoriais, o IC50 para o dolutegravir usando PBMC foi de 0,5 nM e quando
usadas células MT-4 variou de 0,7-2 nM. Foram observados IC50s idênticos em isolados clínicos sem
qualquer diferença significativa entre subtipos; num painel de 24 isolados de VIH-1 dos grupos A, B,
C, D, E, F e G e grupo O, o valor médio de IC50 foi de 0,2 nM (variação 0,02-2,14). O IC50 médio para
3 isolados de VIH-2 foi de 0,18 nM (variação 0,09-0,61).
A mediana ou os valores médios de IC50 para a lamivudina contra estirpes laboratoriais de VIH-1
variaram de 0,007 a 2,3 µM. O IC50 médio contra estirpes laboratoriais de VIH-2 (LAV2 e EHO)
variou de 0,16 a 0,51 µM para a lamivudina.
Para a lamivudina, os valores de IC50 contra os subtipos (A-G) do VIH-1 variaram de 0,001 a 0,170
µM, contra o Grupo O de 0,030 a 0,160 µM e contra isolados de VIH-2 de 0,002 a 0,120 µM nas
células mononucleares do sangue periférico.
Isolados de VIH-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; e Subtipo C ou CRF_AC, n=13) de 37

doentes não tratados em África e Ásia foram suscetíveis à lamivudina (alterações de IC50 < 3,0 vezes).
Isolados do Grupo O de doentes não sujeitos a tratamento prévio testados para a atividade da
lamivudina foram muito sensíveis.
Efeito no soro humano

Em 100% de soro humano, a média da mudança para a atividade do dolutegravir foi de 75 vezes,
resultando num IC90 proteico ajustado de 0,064 µg/ml. A lamivudina exibe farmacocinética linear em
todas as doses terapêuticas e baixa ligação às proteínas plasmáticas (menos de 36%).
Resistência
Dovato está indicado na ausência de resistência documentada ou suspeita à classe de inibidores da

integrase e à lamivudina (ver secção 4.1). Para informação sobre a resistência in vitro e resistência
cruzada a outros fármacos da integrase e à classe NITR, por favor consulte os RCMs de dolutegravir e
lamivudina.
Nenhum dos doze indivíduos do grupo de dolutegravir mais lamivudina ou dos nove indivíduos do
grupo dolutegravir mais tenofovir disoproxil/emtricitabina associação fixa (FDC) que preencheram os
critérios de descontinuação virológica durante a semana 144 nos estudos GEMINI-1 (204861) e
GEMINI-2 (205543) tiveram resistência ao inibidor da integrase ou à classe NITR, emergente do
tratamento.
18
Não foi observado nenhum desenvolvimento de resistência à classe das integrases nem à classe dos
NITR em doentes não sujeitos a tratamento prévio e a receber dolutegravir + 2 NITRs na Fase IIb e
Fase III (n=1118, acompanhamento de 48-96 semanas).
Efeitos no eletrocardiograma
Não foram observados efeitos relevantes no intervalo QTc, com doses aproximadamente três vezes
superiores à dose clínica de dolutegravir. Não foi conduzido um estudo semelhante com lamivudina.
Eficácia e segurança clínicas
Indivíduos não sujeitos a tratamento prévio com antiretroviral
A eficácia de Dovato é suportada pelos resultados de 2 estudos idênticos de 148 semanas, de Fase III,
aleatorizados, com dupla ocultação, multicêntricos, com grupo paralelo e de não inferioridade
GEMINI-1 (204861) e GEMINI-2 (205543). Um total de 1433 de indivíduos infetados por VIH-1 não
sujeitos a tratamento antirretroviral prévio receberam tratamento nos estudos. Foram selecionados
indivíduos com cargas virais plasmáticas iniciais entre 1000 c/ml a ≤500.000 c/ml de ARN VIH-1. Os
indivíduos foram aleatorizados num regime duplo de 50 mg de dolutegravir mais 300 mg de
lamivudina uma vez por dia ou 50 mg de dolutegravir mais 245/200 mg de tenofovir
disoproxil/emtricitabina uma vez por dia. O objetivo de eficácia primário para cada estudo GEMINI
foi a proporção de indivíduos com ARN VIH-1 plasmático <50 cópias/ml na Semana 48 (Algoritmo
Snapshot para a população ITT-E). A terapêutica de dupla ocultação continuou até à semana 96,
seguida de terapêutica de regime aberto até à semana 148.
Na linha de base, na análise agrupada, a idade média dos indivíduos era de 33 anos, em que 15% eram
do sexo feminino, 69% de raça branca, 9% estavam no estadio 3 CDC (SIDA), 20% tinham ARN
VIH-1 >100.000 cópias/ml, e 8% tinham contagem de células CD4+ inferior a 200 células por mm3;
estas características foram semelhantes entre os estudos e os braços de tratamento.
Na análise primária à Semana 48, o dolutegravir mais lamivudina não foi inferior a dolutegravir mais
tenofovir disoproxil/emtricitabina FDC nos estudos GEMINI-1 e GEMINI-2. Isto foi suportado pela
análise agrupada, ver Tabela 3.
Tabela 3 Resultados Virológicos do Tratamento Aleatorizado no GEMINI às 48 Semanas

(Algoritmo Snapshot)
Dados agrupados de GEMINI-1 e
GEMINI-2*
DTG + 3TC DTG + TDF/FTC
N=716 N=717
ARN VIH-1 <50 cópias/ml 91% 93%
Diferença entre tratamentos† (intervalos de confiança -1,7 (-4,4; 1,1)
de 95% )
Não resposta virológica 3% 2%
Razões
Dados na janela e ≥50 cópias/ml 1% <1%
Interrupção devido a falta de eficácia <1% <1%
Interrupção por outras razões e ≥50 cópias/ml <1% <1%
Alteração na TAR <1% <1%
Dados não virológicos na janela das 48 Semanas 6% 5%
Razões
Interrupção do estudo devido a acontecimento adverso
1% 2%
ou morte
19
Interrupção do estudo por outras razões 4% 3%
Dados em falta durante a janela mas no estudo <1% 0%
ARN VIH-1 <50 cópias/ml por covariantes na linha de base
n/N (%) n/N (%)
Carga Vírica Basal (cópias/ml)
≤100.000 526 / 576 (91%) 531 / 564 (94%)
>100.000 129 / 140 (92%) 138 / 153 (90%)
CD4+ Basal (células/mm3)
≤200 50 / 63 (79%) 51 / 55 (93%)
>200 605 / 653 (93%) 618 / 662 (93%)
Subtipo VIH-1
424 / 467 (91%) 452 / 488 (93%)
B
84 / 86 (98%) 74 / 78 (95%)
A
147 / 163 (90%) 143 / 151 (95%)
Outro
Género
Masculino 555 / 603 (92%) 580 / 619 (94%)
Feminino 100 / 113 (88%) 89 / 98 (91%)
Raça
Branca 451 / 484 (93%) 473 / 499 (95%)
Afro-Americanos/Descendência Africana/Outros 204 / 232 (88%) 196 / 218 (90%)
* Os resultados da análise agrupada estão em linha com os dos estudos individuais, para os quais o objetivo de
eficácia primário (diferenças nas proporções de < 50 cópias/ml de VIH-1 ARN plasmático na Semana 48 com
base no Algoritmo Snapshot para dolutegravir mais lamivudina versus dolutegravir mais tenofovir
disoproxil/emtricitabina FDC) foi cumprido. A diferença ajustada foi de -2,6 (IC 95%: -6,7; 1,5) para GEMINI-1
e -0,7 (IC 95%: -4,3; 2,9) para GEMINI-2 com uma margem de não inferioridade pré-especificada de 10%.
† Com base na análise estratificada CMH ajustada para os seguintes fatores da linha de base: VIH-1 ARN
plasmático (≤100,000 c/ml vs. >100,000 c/ml) e contagem de células CD4+
(≤200 células/mm3 vs. >200 células/mm3). Análise agrupada também estratificada por estudo. Avaliado usando
uma margem de não inferioridade de 10%.
N = Número de indivíduos em cada grupo de tratamento
Às 96 semanas e às 144 semanas nos estudos GEMINI, o limite inferior do intervalo de confiança de
95% para a diferença de tratamento ajustada em proporção dos indivíduos com ARN VIH-1 <50
cópias/ml (Snapshot) foi superior à margem de não inferioridade de -10%, para os estudos individuais
assim como a análise agrupada, ver Tabela 4.
Tabela 4 Resultados Virológicos do Tratamento Aleatorizado no GEMINI às 96 e 144

Semanas (Algoritmo Snapshot)
Dados agrupados de GEMINI-1 e GEMINI-2*
DTG + DTG + DTG + DTG +
3TC TDF/FTC 3TC TDF/FTC
N=716 N=717 N=716 N=717
96 Semanas 144 Semanas
ARN VIH-1 <50 cópias/ml 86% 90% 82% 84%
Diferença entre tratamentos† (intervalos
-3,4% (-6,7; 0,0) -1,8% (-5,8; 2,1)
de confiança de 95% )
Não resposta virológica 3% 2% 3% 3%
Razões
Dados na janela, ≥50 cópias/ml <1% <1% <1% <1%
Interrupção, falta de eficácia 1% <1% 1% <1%
Interrupção, outras razões, ≥50 cópias/ml <1% <1% <1% 2%
Alteração na TAR <1% <1% <1% <1%
20
Dados não virológicos na janela das 96 11% 9% 15% 14%
Semanas/144 Semanas
Razões
Interrupção do estudo devido a AE ou 3% 3% 4% 4%
morte
Interrupção do estudo por outras razões 8% 5% 11% 9%
Perda de acompanhamento 3% 1% 3% 3%
Retirou consentimento 3% 2% 4% 3%
Desvios de protocolo 1% 1% 2% 1%
Decisão dos médicos 1% <1% 2% 1%
Dados em falta na janela, no estudo 0% <1% <1% <1%
* Os resultados da análise agrupada estão em linha com os dos estudos individuais.
† Com base na análise estratificada CMH ajustada para os seguintes fatores da linha de base: VIH-1 ARN
plasmático (≤100,000 cópias/ml vs. >100,000 cópias/ml) e contagem de células CD4+
(≤200 células/mm3 vs. >200 células/mm3). Análise agrupada também estratificada por estudo. Avaliado usando
uma margem de não inferioridade de 10%.
N = Número de indivíduos em cada grupo de tratamento
O aumento médio nas contagens de células-T CD4+ durante a semana 144 foi de 302 células/mm3 no
braço de dolutegravir mais lamivudina e de 300 células/mm3 no braço de dolutegravir mais
tenofovir/emtricitabina.
Indivíduos com supressão virológica
A eficácia do dolutegravir/lamivudina em indivíduos com supressão virológica é suportada por dados

de um ensaio aleatorizado e aberto (TANGO [204862]). Um total de 741 indivíduos adultos infetados
por VIH-1, sem qualquer evidência de resistência aos NITR ou à classe dos inibidores da integrase
(INIs) e que foram tratados com um regime de base supressivo estável de tenofovir alafenamida
(TBR), receberam tratamento durante os estudos. Os indivíduos foram aleatorizados 1:1 para a
administração de dolutegravir/lamivudina FDC ou continuar com TBR por 200 semanas. A
aleatorização foi estratificada pela classe do agente nucleosídico da linha de base (inibidor da protease
[IP,], INIs, ou inibidor da transcriptase reversa não-nucleósido (NNITR). O parâmetro de avaliação
primário de eficácia foi a proporção de indivíduos com ARN VIH-1 plasmático ≥ 50 c/ml (resposta
não-virológica) conforme a categoria do algoritmo snapshot FDA, à Semana 48 (ajustado pelo fator de
estratificação da aleatorização).
Na linha de base a idade média dos indivíduos era de 39 anos, em que 8% eram do sexo feminino,
21% de raça não-branca, 5% eram CDC classe C (SIDA) e 98% dos indivíduos tinham contagem basal
de células T CD4+ ≥ 200 células/ mm3; estas característias foram semelhantes entre os braços de
tratamento. Indivíduos que estiveram em TAR por uma média de cerca de 3 anos antes do Dia 1, cerca
de 80% estavam em TBR baseados em INIs (principalmente elvitegravir/c), na linha de base.
Na análise primária à Semana 48, o dolutegravir/lamivudine não foi inferior ao TBR, com <1% dos
indivíduos em ambos os braços com falência virolóica (ARN VIH-1 ≥ 50 c/ml) (Tabela 5).
Tabela 5 Resultados Virológicos do Tratamento Aleatorizado de TANGO às 48 semanas

(algortimo snapshot)
DTG/3TC TBR
N=369 N=372
ARN VIH-1 <50 cópias/ml* 93% 93%
Respostas não virológicas (≥50 cópias/ml) ** <1% <1%
Diferença entre tratamentos† (95% de intervalo de -0,3 (-1,2; 0,7)
confiança)
Razões para resposta não virológica
Dados no intervalo e ≥ 50 cópias/ml 0% 0%
Descontinuação por falta de eficácia 0% <1%
21
Descontinuação por outras razões e ≥ 50 cópias/ml. <1% 0%
Alteração no TAR 0% 0%
Sem dados virológicos à Semana 48 7% 6%
Razões
Descontinuação do estudo devido a acontecimentos
3% <1%
adversos ou morte
Descontinuação do estudo por outras razões 3% 6%
Ausência de dados durante o intervalo, mas no
0% <1%
estudo
*Com base numa margem de não inferioridade de 8%, DTG/3TC é não inferior ao TBR à Semana 48 na análise
secundária (proporção de indivíduos que adquirem valores < 50 cópias/ml de ARN VIH-1 plasmático).
**Com base numa margem de não inferioridae de 4%, DTG/3TC é não-inferior ao TBR à Semana 48 na análise
primária (proporção de indivíduos com valores ≥ 50 cópias/ml de ARN VIH-1 plasmático).
†Com base na análise estratificada CMH ajustada para a terceira classe do agente da linha de base (IP, NNITRs,
INIs). N = número de individuos em cada grupo de tratamento; TBR = basedo no regime de tenofovir
alafenamida.
Os resultados entre os braços de tratamento à Semana 48, foram semelhantes no fator de estratificação, na
terceira classe do agente de linha de base e nos subgrupos por idade, sexo, raça, contagem basal de células CD4
+, estágio da doença pelo CDC VIH e países.
A alteração média da linha de base na contagem de células CD4 + à Semana 48, foi de 22,5 células por mm³ em
indivíduos que mudaram para dolutegravir / lamivudina e 11,0 células por mm³ em indivíduos que
permaneceram no TBR.
Às 96 semanas no estudo TANGO, a proporção dos indivíduos com ARN VIH-1 ≥50 cópias/ml
(Snapshot) foi 0,3% e 1,1% nos grupos de dolutegravir/lamivudina e TBR, respetivamente. Com base
numa margem de não inferioridade de 4%, dolutegravir/lamivudina manteve-se não-inferior ao TBR,
com o limite superior do IC 95% para a diferença de tratamento ajustada (-2,0%; 0,4%) inferior a 4%
da População ITT E.
A alteração média da linha de base na contagem de células-T CD4+ à Semana 96, foi de 61
células/mm3 no braço de dolutegravir/lamivudina e 45 células/mm3 no braço do TBR.
Às 144 semanas, a proporção dos indivíduos com ARN VIH-1 ≥50 cópias/ml (Snapshot) foi 0,3% e
1,3% nos grupos de dolutegravir/lamivudina e TBR, respetivamente. Com base numa margem de não
inferioridade de 4%, dolutegravir/lamivudina manteve-se não-inferior ao TBR, com o limite superior
do IC 95% para a diferença de tratamento ajustada (-2,4%; 0,2%) inferior a 4% da População ITT E.
A alteração média da linha de base na contagem de células-T CD4+ à Semana 144, foi de 36
células/mm3 no braço de dolutegravir/lamivudina e 35 células/mm3 no braço do TBR.
A eficácia de Dovato, ou da combinação dupla de dolutegravir mais lamivudina (como entidades
únicas) não foi estudada em crianças ou adolescentes.
A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos
com Dovato em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da infeção por VIH.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Quando administrado em jejum, a bioequivalência relativamente à Cmax foi atingida para dolutegravir,
ao comparar Dovato a 50 mg de dolutegravir administrado concomitantemente com 300 mg de
lamivudina. A AUC0-t de dolutegravir foi 16% mais elevada para Dovato do que para 50 mg de
dolutegravir administrado concomitantemente com 300 mg de lamivudina. Este aumento não é
considerado clinicamente relevante.
22
Quando administrado em jejum, a bioequivalência foi atingida para a AUC de lamivudina, ao
comparar Dovato a 300 mg de lamivudina administrada concomitantemente com 50 mg de
dolutegravir. A Cmax de lamivudina foi 32% mais elevada para Dovato do que para 300 mg de
lamivudina administrada concomitantemente com 50 mg de dolutegravir. Este aumento da Cmax de
lamivudina não é considerado clinicamente relevante.
Absorção
O dolutegravir e a lamivudina são rapidamente absorvidos após administração oral. A

biodisponibilidade absoluta de dolutegravir não foi estabelecida. A biodisponibilidade oral absoluta da
lamivudina no adulto é cerca de 80 - 85%. O tempo médio (tmax) para as concentrações séricas
máximas de Dovato é de 2,5 horas para o dolutegravir e de 1,0 hora para a lamivudina, quando
administrado em jejum.
A exposição ao dolutegravir foi geralmente semelhante entre indivíduos saudáveis e indivíduos

infetados por VIH-1. Em indivíduos adultos infetados por VIH-1 após 50 mg de dolutegravir uma vez
por dia, os parâmetros farmacocinéticos em estado estacionário (mediana geométrica [% CV]) com
base nas análises farmacocinéticas populacionais foram AUC(0-24) = 53,6 (27) µg.h/ml, Cmax = 3,67
(20) µg/ml, e Cmin = 1,11 (46) µg/ml. Após administração oral de doses múltiplas de 300 mg de
lamivudina, uma vez por dia, durante sete dias, a Cmax média (CV) no estado estacionário é 2,04 µg/ml
(26%) e a AUC(0-24) média (CV) é de 8,87 µg.h/ml (21%).
A administração de um único comprimido de Dovato com uma refeição rica em gordura aumentou a
AUC(0-∞) e Cmax do dolutegravir em 33% e 21%, respetivamente, e diminuiu a Cmax da lamivudina em
30% comparativamente à administração em jejum. A AUC(0-∞) da lamivudina não foi alterada por uma
refeição rica em gorduras. Estas alterações não são clinicamente significativas. Dovato pode ser
administrado com ou sem alimentos.
Distribuição
O volume de distribuição aparente de dolutegravir (Vd/F) é de 17-20 l. Estudos intravenosos com

lamivudina mostraram que o volume de distribuição aparente médio é de 1,3 l/kg.
O dolutegravir tem uma elevada ligação (> 99%) às proteínas plasmáticas humanas com base nos
dados in vitro. A ligação de dolutegravir às proteínas plasmáticas é independente da concentração de
dolutegravir. Os rácios de concentração de radioatividade relacionada com o fármaco no sangue total e
no plasma mediaram entre 0,441 e 0,535, indicando uma associação mínima de radioatividade com os
componentes celulares sanguíneos. No plasma, a fração de dolutegravir não ligada é aumentada com
níveis reduzidos de albumina sérica (<35 g/l) tal como observado em indivíduos com compromisso
hepático moderado. A lamivudina exibe farmacocinética linear em todas as doses terapêuticas e
ligação limitada às proteínas plasmáticas in vitro (< 16%- 36% para albumina sérica).
O dolutegravir e a lamivudina estão presentes no líquido cefalorraquidiano (LCR). Em 13 indivíduos

não sujeitos a tratamento prévio num regime estável de dolutegravir mais abacavir/lamivudina, a
concentração de dolutegravir no LCR mediou 18 ng/ml (comparável à concentração plasmática não
ligada e acima da IC50). A média da razão LCR/concentração sérica da lamivudina, 2-4 horas após
administração oral, foi de aproximadamente 12%. Desconhece-se o verdadeiro grau de penetração da
lamivudina no SNC e a sua relação com qualquer eficácia clínica.
O dolutegravir está presente no trato genital feminino e masculino. A AUC no líquido cervicovaginal,
tecidos cervical e vaginal foi de 6-10% da existente em estado estacionário no plasma correspondente.
A AUC no sémen foi de 7% e 17% no tecido retal da existente em estado estacionário no plasma
correspondente.
23
Biotransformação
O dolutegravir é principalmente metabolizado via UGT1A1 com um componente menor de CYP3A

(9,7% da dose total administrada num estudo ajustado para a massa corporal humana). O dolutegravir
é o componente circulante predominante no plasma; a eliminação renal da substância ativa inalterada é
baixa (< 1% da dose). Cinquenta e três por cento da dose oral total é excretada inalterada nas fezes.
Desconhece-se se a totalidade ou parte é devida a substância ativa não absorvida ou à excreção biliar
do conjugado glucoronidato, que pode ser adicionalmente degradado para formar o composto parente
no lúmen do intestino. Trinta e dois por cento da dose oral total é excretada na urina, representada pelo
éter glucoronido de dolutegravir (18,9% da dose total), pelo metabolito N-desalquilação (3,6% da dose
total) e por um metabolito formado por oxidação no carbono benzílico (3,0% da dose total).
O metabolismo da lamivudina é uma via menor de eliminação. A lamivudina é predominantemente

eliminada por excreção renal da forma inalterada. A probabilidade de interações medicamentosas
metabólicas com a lamivudina é baixa devido ao reduzido grau de metabolismo hepático (5-10%).
Interações medicamentosas
In vitro, o dolutegravir não demonstrou inibição direta ou fraca (IC50>50 μM) das enzimas do
citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A,
UGT1A1 ou UGT2B7, ou dos transportadores gp-P, BCRP, BSEP, anião orgânico de transporte do
polipéptido 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, resistência a multi-fármacos associada à
proteína 2 (MRP2) ou MRP4. In vitro, o dolutegravir não induziu o CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.
Com base nestes dados, não se espera que o dolutegravir afete a farmacocinética de medicamentos que
sejam substratos dos principais transportadores e enzimas (ver secção 4.5).
In vitro, o dolutegravir não foi um substrato dos OATP 1B1, OATP 1B3 ou OCT 1 humanos.
In vitro, a lamivudina não inibe ou induz as enzimas CYP (como a CYP3A4, CYP2C9 ou CYP2D6) e
demonstrou fraca ou nula inibição do OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 ou MATE2-
K. Assim sendo, não é expectável que a lamivudina afete as concentrações plasmáticas de fármacos
que são substratos dessas enzimas ou transportadores.
A lamivudina não foi significativamente metabolizada pelas enzimas CYP.
Eliminação
O dolutegravir tem uma semivida terminal de ~14 horas. Com base numa análise farmacocinética
populacional, a depuração oral aparente (CL/F) é de aproximadamente 1 l/hora nos doentes infetados
por VIH.
O tempo de semivida de eliminação observado para a lamivudina é 18 a 19 horas. Para os doentes a

receber lamivudina 300 mg uma vez por dia, a semivida terminal intracelular de lamivudina-TP foi de
16 a 19 horas. A depuração sistémica média da lamivudina é aproximadamente 0,32 l/h/kg, com
predominância da depuração renal (> 70%) através do sistema de transporte catiónico orgânico.
Estudos em doentes com insuficiência renal mostraram que a eliminação da lamivudina é afetada pela
disfunção renal. É necessário redução da dose em doentes com depuração da creatinina < 30 ml/min
(ver secção 4.2).
Relação(ões) farmacocinética/farmacodinâmica
Num ensaio aleatorizado e de intervalo de dose, indivíduos infetados por VIH-1 tratados com
monoterapia de dolutegravir (ING111521) demonstraram atividade antivírica rápida e dose
dependente, com declínio médio de ARN VIH-1 de 2,5 log10 ao dia 11 para doses de 50 mg. Esta
resposta antivírica foi mantida durante 3 a 4 dias após a última dose no grupo de 50 mg.
24
Populações especiais de doentes
Crianças
A farmacocinética de dolutegravir em 10 adolescentes infetados por VIH-1 sujeitos a tratamento
antirretrovírico prévio (12 a 17 anos de idade) mostrou que a dosagem de dolutegravir 50 mg uma vez
por dia resultou numa exposição ao dolutegravir comparável à observada em adultos que receberam
dolutegravir 50 mg uma vez por dia.
Estão disponíveis dados limitados em adolescentes a receber uma dose diária de 300 mg de
lamivudina. Os parâmetros farmacocinéticos são comparáveis aos notificados em adultos.
Idosos
A análise farmacocinética populacional de dolutegravir utilizando dados de adultos infetados por VIH-
1 não revelou qualquer efeito clinicamente relevante da idade na exposição ao dolutegravir.
Os dados farmacocinéticos para dolutegravir e lamivudina em indivíduos >65 anos de idade são
limitados.
Compromisso renal
Os dados de farmacocinética foram obtidos para dolutegravir e lamivudina em separado.
A depuração renal da substância ativa inalterada é uma via menor de eliminação de dolutegravir. Foi
efetuado um estudo da farmacocinética de dolutegravir em indivíduos com compromisso renal grave
(CLcr <30 ml/min). Não foram observadas diferenças farmacocinéticas clinicamente importantes entre
indivíduos com compromisso renal grave (CLcr <30 ml/min) e indivíduos saudáveis correspondentes.
O dolutegravir não foi estudado em doentes a fazer diálise, embora não sejam esperadas diferenças na
exposição.
Estudos com a lamivudina mostraram que as concentrações plasmáticas (AUC) estão aumentadas em
doentes com disfunção renal, devido à diminuição da depuração.
Com base nos dados da lamivudina, Dovato não é recomendado em doentes com depuração da
creatinina < 30 ml/min.
Compromisso hepático
Os dados de farmacocinética foram obtidos para dolutegravir e lamivudina em separado.
O dolutegravir é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Foi administrada uma dose
única de 50 mg de dolutegravir a 8 indivíduos com compromisso hepático moderado (Child-Pugh grau
B) e a 8 controlos adultos saudáveis correspondentes. Embora a concentração plasmática total de
dolutegravir tenha sido similar, nos indivíduos com compromisso hepático moderado, foi observado
um aumento de 1,5 a 2 vezes da exposição não ligada a dolutegravir comparativamente aos controlos
saudáveis. Não se considera necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro a
moderado. Não foi estudado o efeito do compromisso hepático grave na farmacocinética do
dolutegravir.
A informação obtida em doentes com compromisso hepático moderado a grave mostra que a
farmacocinética da lamivudina não é significativamente alterada pela disfunção hepática.
Polimorfismos nas enzimas metabolizadoras de fármacos

Não existe evidência de que o polimorfismo comum das enzimas metabolizadoras de fármacos altere a
farmacocinética de dolutegravir numa extensão clinicamente significativa. Numa meta-análise que
utilizou amostras farmacogenómicas recolhidas em estudos clínicos em indivíduos saudáveis, os
indivíduos com genótipos UGT1A1 (n=7) que conferem um metabolismo deficiente de dolutegravir
tiveram uma depuração de dolutegravir inferior em 32% e uma AUC superior em 46% quando
comparados com indivíduos com genótipos associados a um metabolismo normal via UGT1A1
25
(n=41).
Género
A análise farmacocinética populacional utilizando dados farmacocinéticos agrupados de ensaios onde
dolutegravir ou lamivudina foram administrados a adultos em combinação com outros antirretrovíricos
não revelou qualquer efeito clinicamente relevante do género na exposição ao dolutegravir ou
lamivudina. Não existem evidências de que seja necessário um ajuste posológico de dolutegravir ou
lamivudina com base nos efeitos do género nos parâmetros PK.
Raça
A análise farmacocinética populacional utilizando dados farmacocinéticos agrupados de ensaios onde
dolutegravir foi administrado a adultos em combinação com outros antirretrovíricos não revelou
qualquer efeito clinicamente relevante da raça na exposição ao dolutegravir. A farmacocinética de
dolutegravir após administração de dose única oral a indivíduos japoneses revelou-se semelhante aos
parâmetros observados em indivíduos ocidentais (EUA). Não existem evidências de que seja
necessário um ajuste posológico de dolutegravir ou lamivudina com base nos efeitos da raça nos
parâmetros PK.
Coinfeção com Hepatite B ou C

A análise farmacocinética populacional indica que a coinfeção pelo vírus da hepatite C não teve
qualquer efeito clinicamente relevante na exposição ao dolutegravir. Existem dados farmacocinéticos
limitados em indivíduos com coinfeção por hepatite B (ver secção 4.4).
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Não existem dados disponíveis sobre os efeitos da combinação de dolutegravir e lamivudina em

animais.
Mutagenicidade e carcinogenicidade
O dolutegravir não foi mutagénico ou clastogénico em testes in vitro em bactérias e culturas celulares
de mamíferos e num ensaio in vivo em micronúcleos de roedores. A lamivudina não foi mutagénica
nos testes bacterianos, no entanto, em coerência com outros análogos de nucleósido, inibe a replicação
do ADN celular nos testes in vitro em células de mamíferos, tais como o ensaio do linfoma no ratinho.
Os resultados de dois testes in vivo de formação de micronúcleos no rato com lamivudina foram
negativos. A lamivudina não mostrou qualquer atividade genotóxica em estudos in vivo.
O potencial carcinogénico da combinação dolutegravir e lamivudina não foi estudado. O dolutegravir

não foi carcinogénico em estudos de longo prazo no ratinho e no rato. Em estudos de
carcinogenicidade a longo prazo no rato e no ratinho, a lamivudina não mostrou qualquer potencial
carcinogénico.
Estudos de toxicologia reprodutiva
Nos estudos de toxicidade reprodutiva em animais, o dolutegravir e a lamivudina demonstraram

atravessar a placenta.
A administração oral de dolutegravir a ratos fêmea grávidas em doses de até 1000 mg/kg diários dos
dias 6 a 17 da gestação não provocou toxicidade materna, toxicidade do desenvolvimento ou
teratogenicidade (37,2 vezes a exposição clínica humana com 50 mg com base na AUC após dose
única em jejum). A administração oral de dolutegravir a coelhas grávidas em doses de até 1000 mg/kg
diários dos dias 6 a 18 da gestação não provocou toxicidade do desenvolvimento ou teratogenicidade
(0,55 vezes a exposição clínica humana com 50 mg com base na AUC após dose única em jejum). Em
coelhos, foi observada toxicidade materna (diminuição do consumo de alimentos, fezes/urina
26
escassas/inexistentes, supressão do ganho de peso corporal) com 1000 mg/kg (0,55 vezes a exposição
clínica humana com 50 mg com base na AUC após dose única em jejum).
A lamivudina não foi teratogénica nos estudos animais, no entanto, demonstrou causar um aumento de
mortes embrionárias precoces no coelho a exposições sistémicas relativamente baixas, comparáveis às
atingidas no ser humano. Este efeito não se observou no rato, mesmo com exposições sistémicas muito
elevadas.
Um estudo de fertilidade efetuado no rato mostrou que o dolutegravir ou a lamivudina não têm efeito
na fertilidade masculina ou feminina.
Toxicidade de dose repetida
O efeito do tratamento diário prolongado com doses elevadas de dolutegravir foi avaliado em estudos
de toxicidade de dose oral repetida em ratos (até 26 semanas) e em macacos (até 38 semanas). O efeito
primário de dolutegravir foi intolerância gastrointestinal ou irritação em ratos e macacos em doses que
provocam, respetivamente, exposições sistémicas de aproximadamente 28,5 e 1,1 vezes a exposição
clínica humana com 50 mg com base na AUC após dose única em jejum. Porque a intolerância
gastrointestinal (GI) é considerada como sendo devida à administração local da substância ativa, as
métricas mg/kg ou mg/m2 são determinantes apropriados da cobertura de segurança para esta
toxicidade. Para uma dose clínica total diária de 50 mg, a intolerância GI em macacos ocorreu na dose
equivalente a 30 vezes a dose humana em mg/kg (com base num ser humano de 50 kg) e na dose
equivalente a 11 vezes a dose humana em mg/m2 para uma dose clínica diária total de 50 mg.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Núcleo do comprimido
Celulose microcristalina
Glicolato de amido de milho
Estearato de magnésio
Manitol (E421)
Povidona (K29/32)
Fumarato sódico de estearilo
Revestimento do comprimido
Hipromelose (E464)
Macrogol
Dióxido de titânio (E171)
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
3 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
O medicamento não necessita de quaisquer condições especiais de conservação.
27
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Frasco opaco, branco de HDPE (polietileno de alta densidade) fechado com fecho resistente à abertura
por crianças de polipropileno, com uma película de revestimento de polietileno selada pelo calor. Cada
embalagem contém um frasco com 30 comprimidos revestidos por película.
Embalagens múltiplas contendo 90 (3 embalagens de 30) comprimidos revestidos por película.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências
locais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Holanda
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/19/1370/001
EU/1/19/1370/002
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 1 de Julho de 2019
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
28
ANEXO II
A. FABRICANTE(S) RESPONSÁVEL(VEIS) PELA

LIBERTAÇÃO DO LOTE
B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E

UTILIZAÇÃO
C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO
D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO

SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO
29
A. FABRICANTE RESPONSÁVEL(VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Nome e endereço dos fabricantes responsáveis pela libertação do lote
GLAXO WELLCOME, S.A.

Avda. Extremadura, 3
09400 Aranda De Duero
Burgos
Espanha
B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (ver
anexo I: Resumo das Características do Medicamento, secção 4.2.).
C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO
• Relatórios periódicos de segurança (RPS)
Os requisitos para a apresentação de RPS para este medicamento estão estabelecidos na lista
Europeia de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do n.º 7 do artigo 107.º-C
da Diretiva 2001/83/CE e quaisquer atualizações subsequentes publicadas no portal europeu de
medicamentos.
D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ

DO MEDICAMENTO
• Plano de gestão do risco (PGR)
O titular da autorização de introdução no mercado (TAIM) deve efetuar as atividades e as

intervenções de farmacovigilância requeridas e detalhadas no PGR apresentado no Módulo 1.8.2. da
autorização de introdução no mercado, e quaisquer atualizações subsequentes do PGR que sejam
acordadas.
Deve ser apresentado um PGR atualizado:
• A pedido da Agência Europeia de Medicamentos;
• Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado da
receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil benefício-
risco ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou
minimização do risco).
30
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
31
A. ROTULAGEM
32
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
CARTONAGEM EXTERIOR (APENAS PARA EMBALAGENS INDIVIDUAIS)

dolutegravir/lamivudina
2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ATIVA(S)

3. LISTA DOS EXCIPIENTES
4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
30 comprimidos
5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.

Via oral
6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8. PRAZO DE VALIDADE
EXP
9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO

UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
33
11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
ViiV Healthcare BV
3811 LP Amersfoort
Holanda
EU/1/19/1370/001
13. NÚMERO DO LOTE
Lot
14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE
dovato
17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO DE BARRAS 2D
Código de barras 2D com identificador único incluído.
18. IDENTIFICADOR ÚNICO - DADOS PARA LEITURA HUMANA
PC:
SN:
NN:
34
EMBALAGEM INTERMÉDIA (APENAS PARA EMBALAGENS MÚLTIPLAS - COM BLUE

BOX)


Embalagens múltiplas: 90 (3 embalagens de 30) comprimidos

Via oral

EXP

APLICÁVEL
35
MERCADO
ViiV Healthcare BV
3811 LP Amersfoort
Holanda
EU/1/19/1370/002
13. NÚMERO DO LOTE
Lot
dovato
Código de barras 2D com identificador único incluído.
PC:
SN:
NN:
36
EMBALAGEM INTERMÉDIA (SEM BLUE BOX - PARTE DA EMBALAGEM MÚLTIPLA)


30 comprimidos. Componente de uma embalagem múltipla, não deve ser vendido separadamente.

Via oral

EXP

APLICÁVEL
37
MERCADO
ViiV Healthcare BV
3811 LP Amersfoort
Holanda
EU/1/19/1370/002
13. NÚMERO DO LOTE
Lot
dovato
38
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DO FRASCO
Dovato 50 mg/300 mg comprimidos

2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

30 comprimidos

Via oral

EXP

APLICÁVEL
39
MERCADO
ViiV Healthcare BV
EU/1/19/1370/001
EU/1/19/1370/002
13. NÚMERO DO LOTE
Lot
40
B. FOLHETO INFORMATIVO
41
Folheto informativo: Informação para o doente

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento, pois contém
informação importante para si.
- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.
- Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.
- Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode
ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença.
- Se tiver quaisquer efeitos indesejáveis, incluindo possíveis efeitos indesejáveis não indicados
neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Ver secção 4.
O que contém este folheto:
1. O que é Dovato e para que é utilizado

2. O que precisa de saber antes de tomar Dovato
3. Como tomar Dovato
4. Efeitos indesejáveis possíveis
5. Como conservar Dovato
6. Conteúdo da embalagem e outras informações
1. O que é Dovato e para que é utilizado
Dovato é um medicamento que contém duas substâncias ativas utilizadas para tratar a infeção por
VIH: dolutegravir e lamivudina. O dolutegravir pertence a um grupo de medicamentos
antirretrovíricos chamados inibidores da integrase (INIs) e a lamivudina pertence a um grupo de
medicamentos antirretrovíricos chamados análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa
(NITRs).
Dovato é utilizado para tratar o VIH em adultos e adolescentes com mais de 12 anos de idade que
pesem pelo menos 40 kg.
Dovato não cura a infeção por VIH; mantém a quantidade de vírus no seu organismo num nível baixo.
Isto contribui para manter o número de células CD4 no seu sangue. As células CD4 são um tipo de
glóbulo branco e são importantes para ajudar o seu organismo no combate à infeção.
Nem todas as pessoas respondem da mesma forma ao tratamento com Dovato. O seu médico
monitorizará a eficácia do tratamento.
2. O que precisa de saber antes de tomar Dovato
Não tome Dovato

• se tem alergia (hipersensibilidade) ao dolutegravir ou à lamivudina ou a qualquer outro
componente deste medicamento (indicados na secção 6).
• Se está a tomar um medicamento chamado fampridina (também conhecida como
dalfampridina; utilizado na esclerose múltipla).
→ Se acha que alguma destas situações se aplica a si, informe o seu médico.
42
Advertências e Precauções
Algumas pessoas que tomam Dovato ou outras combinações terapêuticas para o VIH estão mais em
risco de sofrer efeitos indesejáveis graves do que outras. Precisa de ter conhecimento dos riscos
acrescidos:
• se tem doença moderada ou grave do fígado
• se tiver antecedentes de doença do fígado, incluindo hepatite B ou C (se tiver infeção por hepatite
B, não pare Dovato sem o conselho do seu médico, uma vez que a hepatite pode regressar)
• se tem um problema dos rins
→ Fale com o seu médico antes de utilizar Dovato se alguma destas situações se aplica a si.
Pode necessitar de acompanhamento extra, incluindo análises ao sangue, enquanto estiver a tomar
o medicamento. Consulte a Secção 4 para mais informação.
Reações alérgicas
Dovato contém dolutegravir. O dolutegravir pode causar uma reação alérgica grave conhecida como
reação de hipersensibilidade. Precisa de saber quais os sinais e sintomas importantes a que deve estar
atento enquanto estiver a tomar Dovato.
→Leia a informação “Reações alérgicas” na secção 4 deste folheto informativo.
Fique atento a sintomas importantes

Algumas pessoas que tomam medicamentos para a infeção por VIH desenvolvem outras doenças, que
podem ser graves. Estas incluem:
• sintomas de infeções e inflamação
• dor nas articulações, rigidez e problemas dos ossos.
Precisa de saber quais os sinais e sintomas importantes a que deve ficar atento enquanto estiver a
tomar Dovato.
→ Leia a informação “Outros efeitos indesejáveis possíveis” na secção 4 deste folheto
informativo.
Crianças
Este medicamento não se destina a crianças com menos de 12 anos de idade, porque não foi estudado
nestes doentes.
Outros medicamentos e Dovato

Informe o seu médico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros
medicamentos.
Não tome Dovato com o seguinte medicamento:

• fampridina (também conhecida como dalfampridina), utilizado na esclerose múltipla.
Alguns medicamentos podem afetar a forma como Dovato funciona ou tornar mais provável que
venha a ter efeitos indesejáveis. Dovato também pode afetar a forma como outros medicamentos
funcionam.
Informe o seu médico se estiver a tomar algum dos medicamentos da lista seguinte:
• metformina, para tratar diabetes
• medicamentos chamados antiácidos, para tratar a indigestão e a azia. Não tome um
antiácido durante as 6 horas anteriores a tomar Dovato ou por pelo menos 2 horas depois de o
ter tomado (ver também secção 3, “Como tomar Dovato”)
• suplementos ou multivitamínicos de cálcio, ferro ou magnésio. Se tomar Dovato com
comida, pode tomar suplementos ou multivitamínicos de cálcio, ferro ou magnésio ao mesmo
tempo que Dovato. Se não tomar Dovato com comida, não tome um suplemento ou
multivitamínico de cálcio, ferro ou magnésio durante as 6 horas anteriores a tomar Dovato
ou por pelo menos 2 horas depois de o ter tomado (ver também secção 3, “Como tomar
Dovato”)
43
• emtricitabina, etravirina, efavirenz, nevirapina ou tipranavir/ritonavir, para tratar a infeção
por VIH
• medicamentos contendo sorbitol (normalmente líquidos) e outros álcoois açucarados (como o
xilitol, manitol, lactitol ou maltitol), se tomados regularmente
• cladribina, usada para tratar a leucemia ou esclerose múltipla
• rifampicina, para tratar a tuberculose (TB) e outras infeções bacterianas
• fenitoína e fenobarbital, para tratar a epilepsia
• oxcarbazepina e carbamazepina, para tratar a epilepsia e a doença bipolar
• erva de S. João (Hypericum perforatum), um medicamento à base de plantas para tratar a
depressão.
→ Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar algum destes medicamentos. O seu
médico pode decidir ou ajustar a sua dose ou que necessita de exames de rotina extra.
Gravidez
Se está grávida, se pensa estar grávida ou planeia engravidar:
→ Fale com o seu médico sobre os benefícios e riscos de tomar Dovato
Tomar Dovato no momento da conceção ou durante as primeiras seis semanas de gestação pode
aumentar o risco de uma malformação congénita denominada defeito do tubo neural, tal como espinha
bífida (malformação da espinal medula).
Se tem potencial para engravidar enquanto toma Dovato:

→ Fale com o seu médico sobre a eventual necessidade de contraceção, tal como preservativo ou a
pílula.
Informe imediamente o seu médico se está grávida ou se planeia engravidar. O médico irá rever o seu
tratamento. Não pare de tomar Dovato sem consultar o seu médico, uma vez que isso pode ser
prejudicial para si e para a criança em gestação.
Amamentação
A amamentação não é recomendada em mulheres que vivem com VIH, uma vez que a infeção
peloVIH pode ser transmitida ao bebé através do leite materno.
Uma pequena quantidade dos componentes de Dovato pode também passar para o leite materno.
Se estiver a amamentar ou planeia vir a amamentar, deve falar com o seu médico o mais rapidamente
possível.
Condução de veículos e utilização de máquinas

Dovato pode provocar-lhe tonturas e outros efeitos indesejáveis que o tornam menos alerta.
→ Não conduza ou utilize máquinas a não ser que tenha a certeza que o seu estado de alerta não
é afetado.
3. Como tomar Dovato
Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Fale com o seu médico ou
farmacêutico se tiver dúvidas.
• A dose recomendada de Dovato é de um comprimido uma vez por dia.
Engula o comprimido com um pouco de líquido. Dovato pode ser tomado com ou sem alimentos.
Utilização em adolescentes
44
Adolescentes com idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos e que pesem pelo menos 40 kg
podem tomar a dose de adulto de um comprimido uma vez por dia.
Medicamentos antiácidos
Os antiácidos, para tratar a indigestão e a azia, podem impedir que Dovato seja absorvido pelo seu
organismo e podem torná-lo menos eficaz.
Não tome um antiácido durante as 6 horas anteriores a tomar Dovato ou por pelo menos 2 horas depois
de o ter tomado. Pode tomar outros medicamentos que reduzem a acidez como a ranitidina e o
omeprazol ao mesmo tempo que Dovato.
→ Fale com o seu médico para mais aconselhamento sobre como tomar medicamentos
antiácidos com Dovato.
Suplementos ou multivitamínicos de cálcio, ferro ou magnésio

Os suplementos ou multivitamínicos de cálcio, ferro ou magnésio podem impedir que Dovato seja
absorvido pelo seu organismo e torná-lo menos eficaz.
Se tomar Dovato com comida, pode tomar suplementos ou multivitamínicos de cálcio, ferro ou
magnésio ao mesmo tempo que Dovato. Se não tomar Dovato com comida, não tome um suplemento
ou multivitamínico de cálcio, ferro ou magnésio durante as 6 horas anteriores a tomar Dovato ou por
pelo menos 2 horas depois de o ter tomado.
→ Fale com o seu médico para mais aconselhamento sobre como tomar suplementos ou
multivitamínicos de cálcio, ferro ou magnésio com Dovato.
Se tomar mais Dovato do que deveria

Se tomar demasiados comprimidos de Dovato, contacte o seu médico ou farmacêutico para
aconselhamento. Se possível, mostre-lhes a embalagem de Dovato.
Caso se tenha esquecido de tomar Dovato

Se se esqueceu de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Porém, se a sua dose seguinte estiver
prevista no prazo de 4 horas, não tome a dose esquecida e tome a próxima dose à hora habitual.
Depois continue o seu tratamento como antes.
→ Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.
Não pare de tomar Dovato sem o conselho do seu médico

Tome Dovato durante o período de tempo recomendado pelo seu médico. Não pare o tratamento, a não
ser por indicação do seu médico. Parar Dovato pode afetar a sua saúde e a eficácia de tratamentos
futuros.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou
farmacêutico.
4. Efeitos indesejáveis possíveis
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos indesejáveis, embora estes não
se manifestem em todas as pessoas por isso, é muito importante que fale com o seu médico sobre
quaisquer alterações na sua saúde.
Reações alérgicas
Dovato contém dolutegravir. O dolutegravir pode causar uma reação alérgica grave conhecida como
reação de hipersensibilidade. Esta é uma reação pouco frequente (pode afetar até 1 em 100 pessoas)
em pessoas a tomar dolutegravir. Se notar algum dos seguintes sintomas:
• erupção da pele
• temperatura elevada (febre)
• falta de energia (fadiga)
• inchaço, por vezes da face ou boca (angioedema), causando dificuldade em respirar
45
• dores musculares ou articulares.
→ Consulte um médico imediatamente. O seu médico pode decidir realizar testes para verificar
o seu fígado, rins ou sangue, e pode dizer-lhe para parar de tomar Dovato.
Efeitos indesejáveis muito frequentes

Estes podem afetar mais de 1 em 10 pessoas:
• dor de cabeça
• diarreia
• sentir-se enjoado (náuseas).
Efeitos indesejáveis frequentes

Estes podem afetar até 1 em 10 pessoas:
• depressão (sentimentos de tristeza profunda e de falta de confiança)
• erupção da pele
• comichão (prurido)
• estar enjoado (vómitos)
• dor ou desconforto no estômago (dor abdominal)
• ganho de peso
• gases (flatulência)
• tonturas
• sentir-se sonolento
• dificuldades em dormir (insónia)
• sonhos anormais
• falta de energia (fadiga)
• queda de cabelo
• ansiedade
• dor nas articulações
• dores musculares.
Efeitos indesejáveis frequentes que podem aparecer nas análises ao sangue são:
• aumento nos níveis das enzimas do fígado (transaminases)
• aumento no nível das enzimas produzidas nos músculos (creatinafosfoquinase).
Efeitos indesejáveis pouco frequentes

• inflamação do fígado (hepatite)
• tentativa de suicídio (principalmente em doentes que já tiveram anteriormente depressão ou
problemas de saúde mental)
• pensamentos suicidas (principalmente em doentes que já tiveram anteriormente depressão ou
problemas de saúde mental).
• ataque de pânico
Efeitos indesejáveis pouco frequentes que podem aparecer nas análises ao sangue são:
• uma diminuição no número de células sanguíneas envolvidas na coagulação (trombocitopenia)
• uma contagem de glóbulos vermelhos baixa (anemia) ou uma contagem de glóbulos brancos
baixa (neutropenia).
Efeitos indesejáveis raros

• insuficiência hepática (pode incluir sinais de amarelecimento da pele e da parte branca dos
olhos ou urina excecionalmente escura)
• inchaço, por vezes da cara ou boca (angioedema), causando dificuldade em respirar
• inflamação do pâncreas (pancreatite)
• destruição do tecido muscular.
46
• Suicídio (principalmente em doentes que já tiveram anteriormente depressão ou problemas de
saúde mental).
→ Informe o seu médico imediatamente se tiver quaisquer problemas de saúde mental (ver
também outros problemas de saúde mental acima).
Efeitos indesejáveis raros que podem aparecer nas análises ao sangue são:
• aumento da bilirrubina (uma análise da função do fígado)
• aumento numa enzima chamada amilase.
Efeitos indesejáveis muito raros

Estes podem afetar até 1 em 10.000 pessoas:
• acidose láctica (excesso de ácido láctico no sangue)
• adormecimento, sensação de formigueiro na pele (alfinetes, agulhas)
• sensação de fraqueza nos membros.
Efeitos indesejáveis muito raros que podem aparecer nas análises ao sangue são:
• falência da medula óssea em produzir novos glóbulos vermelhos (aplasia pura dos glóbulos
vermelhos).
Outros efeitos indesejáveis possíveis
As pessoas a tomar terapêutica combinada para o VIH podem ter outros efeitos indesejáveis.
Sintomas de infeção e inflamação
Pessoas com infeção avançada por VIH ou SIDA têm sistemas imunitários debilitados e estão mais
predispostas a desenvolver infeções graves (infeções oportunistas). Estas infeções podem ter estado
“silenciosas” e não ter sido detetadas pelo sistema imunitário enfraquecido antes do tratamento ter sido
iniciado. Depois de iniciar o tratamento, o sistema imunitário torna-se mais forte, e pode atacar as
infeções, o que pode causar sintomas de infeção ou inflamação. Os sintomas normalmente incluem
febre, e mais alguns dos seguintes:
• dor de cabeça
• dor de estômago
• dificuldade em respirar.
Em casos raros, à medida que o sistema imunitário se torna mais forte, este pode também atacar os
tecidos corporais saudáveis (perturbações autoimunes). Os sintomas de perturbações autoimunes
podem desenvolver-se muitos meses após ter iniciado a toma do medicamento para tratar a sua infeção
por VIH. Os sintomas podem incluir:
• palpitações (batimento cardíaco rápido ou irregular) ou tremor
• hiperatividade (inquietação e movimentos excessivos)
• fraqueza que tem início nas mãos e nos pés e que se move em direção ao tronco.
Se tiver quaisquer sintomas de infeção ou se notar qualquer um dos sintomas acima:

→ Informe o seu médico imediatamente. Não tome outros medicamentos para a infeção sem o
conselho do seu médico.
Dor nas articulações, rigidez e problemas nos ossos

Algumas pessoas a tomar terapêutica combinada para o VIH desenvolvem uma doença chamada
osteonecrose. Com esta doença, partes do tecido ósseo são permanentemente afetadas, devido à
diminuição do fornecimento de sangue ao osso. As pessoas podem ter maior probabilidade de ter esta
doença:
• se estiverem a tomar terapêutica combinada há muito tempo
• se também estiverem a tomar medicamentos anti-inflamatórios chamados corticosteroides
• se consomem álcool
47
• se os seus sistemas imunitários estiverem muito fracos
• se tiverem excesso de peso.
Os sinais de osteonecrose incluem:

• rigidez nas articulações
• mal-estar e dores (especialmente na anca, joelho ou ombro)
• dificuldade de movimentos.
Se notar qualquer um destes sintomas:
→ Informe o seu médico.
Peso, efeitos nos lípidos e glucose sanguíneos:

Durante a terapêutica VIH poderá ocorrer um aumento do peso e dos níveis de lípidos e glucose
sanguíneos. Isto está parcialmente relacionado com a recuperação da saúde e do estilo de vida e, por
vezes, com os próprios medicamentos para a infeção VIH. O seu medico avaliará estas alterações.
Comunicação de efeitos indesejáveis

Se tiver quaisquer efeitos indesejáveis, incluindo possíveis efeitos indesejáveis não indicados neste
folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Também poderá comunicar efeitos indesejáveis
diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar
efeitos indesejáveis, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
5. Como conservar Dovato
Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no frasco,
após EXP. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.
Este medicamento não necessita de quaisquer condições especiais de conservação.
Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu
farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger
o ambiente.
6. Conteúdo da embalagem e outras informações
Qual a composição de Dovato

• As substâncias ativas são dolutegravir e lamivudina. Cada comprimido contém dolutegravir
sob a forma de sódio equivalente a 50 mg de dolutegravir e 300 mg de lamivudina.
• Os outros componentes são celulose microcristalina, glicolato de amido de milho, estearato de
magnésio, manitol (E421), povidona (K29/32), fumarato sódico de estearilo, hipromelose
(E464), macrogol, dióxido de titânio (E171).
• Este medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, ou seja, é
praticamente “isento de sódio”.
Qual o aspeto de Dovato e conteúdo da embalagem
Dovato comprimidos revestidos por película são ovais, biconvexos, brancos gravados com “SV 137”
numa das faces.
48
Os comprimidos revestidos por película são disponibilizados em frascos com fecho resistente à
abertura por crianças.
Cada frasco contém 30 comprimidos revestidos por película.
Também estão disponíveis embalagens múltiplas contendo 90 comprimidos revestidos por película (3
embalagens de 30 comprimidos revestidos por película).
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações no seu país.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

ViiV Healthcare BV
3811 LP Amersfoort
Holanda
Fabricante
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 3
09400 Aranda De Duero
Burgos
Espanha
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular
da Autorização de Introdução no Mercado:
België/Belgique/Belgien Lietuva
ViiV Healthcare sprl/bvba ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 Tel: + 370 80000334
България Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV ViiV Healthcare sprl/bvba
Teл.: + 359 80018205 Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Česká republika Magyarország

GlaxoSmithKline, s.r.o. ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111 Tel.: + 36 80088309
[email protected]
Danmark Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00 Tel: + 356 80065004
[email protected]
Deutschland Nederland
ViiV Healthcare GmbH ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 Tel: + 31 (0)33 2081199
[email protected]
Eesti Norge
ViiV Healthcare BV GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640 Tlf: + 47 22 70 20 00
[email protected]
49
Ελλάδα Österreich
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Τηλ: + 30 210 68 82 100 Tel: + 43 (0)1 97075 0
[email protected]
España Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 923 501 Tel.: + 48 (0)22 576 9000
[email protected]
France Portugal
ViiV Healthcare SAS VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 Tel: + 351 21 094 08 01
[email protected] [email protected]
Hrvatska România
ViiV Healthcare BV ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089 Tel: + 40800672524
Ireland Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000 Tel: + 386 80688869
Ísland Slovenská republika

Vistor hf. ViiV Healthcare BV
Sími: +354 535 7000 Tel: + 421 800500589
Italia Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600 Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Κύπρος Sverige
ViiV Healthcare BV GlaxoSmithKline AB
Τηλ: + 357 80070017 Tel: + 46 (0)8 638 93 00
[email protected]
Latvija United Kingdom (Northern Ireland)

ViiV Healthcare BV ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045 Tel: + 44 (0)800 221441
[email protected]
Este folheto foi revisto pela última vez em {mês de AAAA}.
Outras fontes de informação
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência
Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/
50

Dovato Epar Product Information - PT

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Dovato Epar Product Information - PT

Enviado por

Dados do documento

Descrição original:

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Dovato Epar Product Information - PT

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Dovato 50 mg/300 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém dolutegravir sódico equivalente a 50 mg de

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

Comprimido revestido por película (comprimido).

4.1 Indicações terapêuticas

4.2 Posologia e modo de administração

A dose recomendada de Dovato em adultos e adolescentes é um comprimido de 50 mg/300 mg uma

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Foram notificadas reações de hipersensibilidade ao dolutegravir, caracterizadas por erupção cutânea,

Peso e parâmetros metabólicos

Síndrome de Reativação Imunológica

Disfunção mitocondrial após exposição in utero

Administração em indivíduos com compromisso renal moderado

A dose recomendada de dolutegravir é de 50 mg duas vezes por dia quando administrado

Quanto tomado com alimentos, Dovato e suplementos ou multivitamínicos de cálcio, ferro ou

A associação de Dovato com cladribina não é recomendada (ver secção 4.5).

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeito de outros medicamentos na farmacocinética de dolutegravir e lamivudina

O dolutegravir é eliminado maioritariamente através de metabolização pela uridina difosfato

Efeito do dolutegravir e lamivudina na farmacocinética de outros medicamentos

In vitro, o dolutegravir inibiu os transportadores aniónicos orgânicos de captação renal (OAT)1 e

In vitro, a lamivudina inibiu o OCT1 e OCT2; não se conhecem as consequências clínicas.

As interações teóricas e estabelecidas com antirretrovíricos selecionados e com medicamentos não

As interações entre dolutegravir, lamivudina e medicamentos administrados concomitantemente estão

Tabela 1: Interações medicamentosas

Medicamentos por área Interação alteração Recomendações quanto à

Improvável uma interação

Anti-histamínicos (antagonistas dos recetores H2 da histamina)

Improvável uma interação

Improvável uma interação

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

A segurança e a eficácia de um regime duplo ainda não foi estudada na gravidez.

Existe informação insuficiente sobre os efeitos de dolutegravir em recém-nascidos.

O dolutegravir é excretado no leite humano em pequenas quantidades (foi demonstrado um rácio

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Resumo do perfil de segurança

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas de estudos clínicos e da experiência pós-comercialização estão listadas na Tabela

*principalmente em doentes com história pré-existente de

*principalmente em doentes com história pré-existente de

Descrição de reações adversas selecionadas

Alterações nos parâmetros bioquímicos laboratoriais

Coinfeção com Hepatite B ou C

Síndrome de reativação imunológica

Notificação de suspeitas de reações adversas

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Atividade antivírica em cultura celular

Isolados de VIH-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; e Subtipo C ou CRF_AC, n=13) de 37

Efeito no soro humano

Dovato está indicado na ausência de resistência documentada ou suspeita à classe de inibidores da

Eficácia e segurança clínicas

Indivíduos não sujeitos a tratamento prévio com antiretroviral