FACIDER Revista Científica

ISSN 2316-5081

O consumo de psicoativos: analise da psicofarmacologia de

antidepressivos
Diou David da Silva Lopes

Faculdade de Colider – FACIDER, Av. Senador Julio Campos, 1039 – Setor Leste, Colider, Centro-MT, 78.500-000

[email protected]

RESUMO: A depressão é uma doença comum na sociedade. Estima-se que 10-15% das pessoas
apresentam depressão em algum momento durante sua vida. Os medicamentos antidepressivos
tornaram a depressão um problema médico possível de tratamento. Existem mais de trinta
antidepressivos no mercado brasileiro nas ultimas cinco décadas. Os primeiros antidepressivos
desenvolvidos a partir de observação clinica foram antidepressivos tricíclicos (ADTs) e os inibidores da
monoaminooxidase (IMAOs). Os ADTs apresentam boa eficácia devido a sua ação, aumentando os
níveis de noraepinefrina e serotonina. Seu uso foi limitado devido o bloqueio dos receptores da
histamina, colinérgico e alfa-adrenergico que promovem efeitos colaterais levando a baixa tolerância e
risco de toxicidade. Da mesma forma os IMAOs ficaram comprometidos em função ao risco com
interação com tiramina e crises de hipertensivas potencialmente fatais. A nova geração de
antidepressivos os inibidores seletivos da receptação da serotonina (ISRSs) e os antidepressivos
noradrenergico e especifico serotoninérgico (ANES) revolucionaram a terapêutica dos antidepressivos.
Neste artigo será realizado o levantamento dos antidepressivos mais utilizados nos últimos meses,
visando o mecanismo de ação, farmacocinética, efeitos colaterais, interação medicamentosa, e o papel
do farmacêutico na orientação da psicofarmacoterapia dos antidepressivos.

PALAVRAS-CHAVE: Psicofarmacoterapia; Antidepressivos; Farmacocinética.

ABSTRACT: Depression is a common illness in society. It is estimated that 10-15 % of people

experience depression at some point during their lifetime. Antidepressant drugs made depression a
possible medical problem treatment. There are over thirty antidepressants in the Brazilian market in the
last five decades. The first antidepressant developed from clinical observation were tricyclic
antidepressants (TCAs) and monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) . The TCAs have good efficacy
because of their action by increasing levels of norepinephrine and serotonin. Its use was limited due to
the blocking of histamine receptors, cholinergic and adrenergic alpha- promoting side effects leading to
poor tolerance and toxicity risk. Same is way MAOIs have been compromised due to the risk with
interaction with tyramine and potentially fatal hypertensive crises. The new generation of
antidepressants of the selective serotonin receiving serotonin (SSRIs) and noradrenergic and specific
serotonergic antidepressant (ANES) have revolutionized the treatment of antidepressants. In this project
a survey of the most widely used antidepressants in recent months , targeting the mechanism of action ,
pharmacokinetics , side effects , drug interactions , and the role of the pharmacist in antidepressant
pharmacotherapy orientation will be held.

KEYWORDS: Psychotherapy; Antidepressants; Pharmacokinetics.

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1. INTRODUÇÃO

A depressão e uma doença crônica que altera o humor recorrentemente

ocasionando forte impacto na qualidade de vida do paciente pessoal, profissional,
social, econômico e de seus familiares. É um transtorno caracterizado por um forte
sentimento de tristeza, culpa, pessimismo, perda de apetite, perda de concentração,
diminuição do libido, sentimento suicida e aumento da irritabilidade (FLECK et al.,
2009). Aproximadamente metade dos pacientes que sofreram um episódio de
depressão vão apresentar um segundo episódio, por isso a depressão e a quarta
causa mais importante na inaptidão mundial e se espera que se torne a segunda
causa mais importante ate 2020. E uma doença grave que em estados graves podem
ate levar ao suicídio (BRASIL; FILHO, 2000).
Os medicamentos antidepressivos estão entre os mais utilizados na clínica
médica atualmente no Brasil, existe mais de trinta tipos de antidepressivos no
mercado brasileiro que não são utilizados somente para distúrbios psicológicos mais
também para dores crônicas, obesidade, ejaculação precoce, síndrome de tensão
pré-menstrual, transtorno disfórico pré-menstrual, nevralgias, antienurético e estresse
pós-traumático (MORENO et al., 1999).
Os antidepressivos foram descobertos no final da década de 50, tornando
assim a depressão uma doença passível de tratamento assim como a diabetes e a
hipertensão arterial, ate os anos 80 existiam apenas duas classes de antidepressivos
os tricíclicos (ADTs) e os inibidores da monoaminooxidase (IMAOs). Nas últimas
décadas foram descobertos os inibidores da receptação da serotonina (ISRSs), que
são mais seletivos que os anteriores e apresentam menos efeitos colaterais
indesejáveis e não causam ação farmacológica potencialmente letal no caso de
superdosagem. Os antidepressivos podem ser classificados de acordo com a
estrutura química, grupo farmacofórico ou as propriedades farmacológicas (MORENO
et al., 1999).
Os antidepressivos tricíclicos ou tetracíclicos (ADTs) são os de primeira
escolha clínica na terapêutica os ADTs se dividem em dois grupos: as aminas
terciarias (imipramina, amitriptilina, trimipramina e doxepixa) e as aminas secundarias
(2-esmetilmipramina, nortriptilina, e protriptilina) a Maprotilina e Amoxapina são
antidepressivos tetracíclicos (MORENO et al., 1999).

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Os antidepressivos inibidores da monoaminoxidade (IMAOs) são fármacos que

atuam na atividade da enzima monaminoxidade (MAO). A MAO divide-se em dois
subtipos a MAO-A e MAO-B, estão envolvidos no metabolismo das monoaminas
serotonina (5-HT), noradrenalina (NA) e dopamina (DA). A Isocarboxazida, fenelzina e
transcilcipromina são IMAOs não seletivos que se ligam de forma irreversível as
MAOs. A moclodemida é um IMAO-A é reversível que desamina 5-HT e NA. A
selegina é um IMAO-B que não possuem ação antidepressiva significativa. Os
antidepressivos MAO-A e da MAO-B além de fármacos reversíveis, também
contornam o problema de crise de hipertensão (MORENO et al., 1999).
Os antidepressivos inibidores da receptação de serotonina (ISRSs) são
fármacos que inibem fortemente e seletiva a receptação da serotonina mais também
noradrenalina e dopamina, resultando em potencialização da neurotransmissão
serotonérgica. A sertralina e paroxetina são os mais potentes inibidores na receptação
(a potencia da inibição da serotonina é variada assim como a seletividade por
noradrenalina e dopamina). O citalopram e fluoxetina possuem perfis
farmacodinâmicos e farmacocinéticos variados (MORENO at al., 1999).
Serão discutidos os aspectos farmacológicos dos antidepressivos disponíveis
no Brasil, os mais utilizados, os perfis de efeito colateral e interações farmacológicas.

2. METODOLOGIA

O estudo foi realizado a partir de um levantamento bibliográfico de revisão e

descritivo realizado o período de 1999 a 2014. Sendo utilizados os bancos de dados
Scielo, Bireme e Google Acadêmico, na qual obtiveram 76 referencias bibliográficas,
dos quais foram selecionados 18 artigos científicos com maior foco no tema e 3 livros.
Utilizaram as seguintes palavras-chaves: psicofarmacoterapia, antidepressivos e
farmacocinética.

3.0 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

Os antidepressivos podem ser classificados conforme os mecanismos de ação

proposto, aumentando a eficácia sináptica da transmissão monoaminoenergica
(neurotransmissores), particularmente neurônios noradrenergicos e/ou
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serotoninérgicos. Os medicamentos antidepressivos produzem aumento na

concentração de neurotransmissores na fenda sináptica através da inibição do
metabolismo, bloqueio de captura neuronal ou atuação em auto receptores pré-
sinápticos (MORENO et al., 1999).

Tabela 1 - Classificação dos antidepressivos

Inibidores da monoaminoxidase (IMAO)

• Não seletivos e Irreversíveis

Iproniazida
Isocarboxazida
Tranilcipromina
Fenelzina

• Seletivos e Irreversíveis
Clorgilina (MAO-A)

• Seletivos e irreversíveis
Selegilina (MAO-B)

• Seletivos e Reversíveis
Brofaromina
Moclobemida
Toloxatona
Befloxatona

Inibidores não seletivos de recaptura de monoaminas (ADTs)

• Inibição mista de recaptura de 5-HT/NE
Imipramina
Desipramina

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Clomipramina
Amitriptilina
Nortriptilina
Doxepina
Maprotilina

Inibidores seletivos de recapturade serotonina (ISRS)

Fluoxetina
Paroxetina
Sertralina
Citalopram
Fluvoxamina

Inibidores seletivos de recaptura de 5-HT/NA (ISRSN)

Venlafaxina
Duloxetina

Inibidores de recaptura de 5-HT e antagonistas ALFA-2 (IRSA)

Nefazodona
Trazodona

Etimulantes da recaptura de 5-HT (ERS)

Tianeptina

Inibidores seletivos de recaptura de NA (ISRN)

Reboxetina
Viloxazina

Inibidores seletivos de recaptura de DA (ISRD)

Amineptina
Bupropion
Minaprina

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Antagonistas de alfa-2 adrenorreceptores

Mianserina
Mirtazapina

5-HT: serotonina; NA: noradrenalina; DA: dopamina

th
Fonte: Bezchlibnyk-Butler KZ, Jeffries JJ. Clinical handbook of psychotropic drugs. 9 ed. Toronto (Canada):
Hogrete & Huber Publishers: 1999:

3.1 Mecanismo de ação das classes dos antidepressivos

A ação aguda dos antidepressivos no sistema de transmissão monoaminérgica,

não explicava à demora para o início da ação antidepressiva, com início clinicamente
após duas semanas de uso. Recentemente estudos das vias receptoras pós-
sinápticas e de mensageiros secundários, assim como da expressão genética, podem
desempenhar papel importante na elucidação das mudanças que ocorrem a longo
prazo no funcionamento cerebral resultante da utilização crônica de antidepressivos
(RANG, 2012).

3.2 Mecanismo de ação dos IMAOs

O mecanismo de ação dos IMAOs foi pouco estudado e ainda não está
totalmente esclarecido. Sabe-se que a atividade da enzima monoaminoxidase (MAO)
está inibida; como esta inibição diminuindo por consequência a montagem das
monoaminas serotonina, noradrenalina e dopamina. A isocarboxazida, fenelzina e
tranilcipromina são IMAOs não seletivos que se ligam de forma irreversível às MAOs
A e B. A redução na atividade da monoaminooxidase resulta em aumento na
concentração desses neurotransmissores nos locais de armazenamento no sistema
nervoso central (SNC) e no sistema nervoso simpático. Disponibilidade de um ou mais
neurotransmissores tem sido relacionado à ação antidepressiva dos IMAOs. A
inibição não seletiva da MAO realizada pela fenelzina, isocarboxazida e
tranilcipromina resulta em subsensibilização de receptores α-2 ou β-adrenérgicos e de
serotonina. Possivelmente as mudanças nas características dos recaptores
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produzidas pela administração crônica de IMAOs correlacionam melhor com a

atividade antidepressiva do que o aumento na atividade do neurônio secundária ao
aumento na concentração de neurotransmissores, o que explica a demora para início
da ação terapêutica (MORENO et al, 1999; HELOISA at al., 2000).
Atualmente foram desenvolvidos IMAOs seletivos da MAO-A e da MAO-B,
além de compostos reversíveis, que combatem o problema das crises hipertensivas.
A moclobemida é um antidepressivo inibidor seletivo da MAO-A e reversível, que tem
afinidade por 5-HT e NA, ao passo em que inibidores seletivos da MAO-B, como a
selegilina, que não possuem ação antidepressiva significativa (MORENO et al., 1999).

3.3 Farmacocinética dos IMAOs

Os IMAOs são absorvidos pelo trato gastrintestinal, sofrem biotransformação

hepática rápida por oxidação e possivelmente têm metabólitos ativos. O início de ação
ocorre entre 7 a 10 dias com doses apropriadas em alguns pacientes, mas pode levar
de 4 a 8 semanas para atingir o efeito terapêutico pleno. O pico de concentração
plasmática é de 3 a 5 horas para isocarboxazida, 2 a 4 para fenelzina e 1 a 3,5 para
tranilcipromina. Em média são necessários 10 dias para que a atividade da MAO se
recupere, já que em 5 a 10 dias os IMAOs irreversíveis inibem as MAOs A e B de
forma permanente. Elas voltam a ser produzidas em uma a duas semanas, mas nesta
fase o paciente continua vulnerável ao desencadeamento de crises hipertensivas pelo
aumento da concentração de aminas provenientes da dieta ou de medicamentos
aminérgicos (RANG, 2012).

3.4 Interações medicamentosas

Pelo fato de os IMAOs inibirem a MAO de forma permanente, é necessário

adotar dieta pobre em tiramina, aminoácido precursor de catecolaminas, de modo a
evitar uma crise hipertensiva potencialmente fatal (MORENO et al., 1999).

Tabela 2: Interação dos IMAOs com outros fármacos:

Medicamentos Interação
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Anticolinérgicos Potencialização dos efeitos

Antidepressivos A associação, quando indicada, deve

respeitar algumas regras: início
simultâneo e emprego de doses
menores. Risco menor: amitriptilina,
nortriptilina. Risco considerável:
imipramina, clomipramina, inibidores
seletivos de recaptação de serotonina

Anti-hipertensivos Reserpina: excitação autonômica,

agitação, hipertensão; Clonidina:
hipertensão. Tiazídicos:
potencialização de efeitos
hipotensores. Guanetidina: inibição
dos efeitos anti-hipertensivos

Álcool Crises hipertensivas com bebidas

ricas em tiramina (ver lista de
cuidados especiais)

Agentes hipoglicemiantes Pode haver potencialização do efeito

hipoglicemiante de insulina e
hipoglicemiantes contendo
sulfoniluréia

Aminas simpatomimética Hipertensão, agitação, febre,

convulsões, coma

Suplementação dietética Cuidado com suplementações que

contenham tirosina

Succinilcolina O uso de fenelzina pode levar a

apnéia prolongada

Triptofano Delirium, mioclonias, hipomania

Fontes: Ciraulo DA, Shader RI, Greenblatt DJ, Creelman W. Drug interaction in psychiatry. 2nd edition,
Baltimore (Maryland), 1995. United states pharmacopeial. Dispensing information (USP-DI). Drug
information for the health care professional. 19th edition. Massachussetts (USA): Micromedex Inc., 1999.

3.5 Mecanismo de ação dos ADTs.

O mecanismo de ação comum aos antidepressivos tricíclicos (ADTs) em nível

pré-sináptico é o bloqueio de recaptura de neurotransmissores, principalmente
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norepinefrina (NE) e serotonina (5-HT), e em menor proporção dopamina (DA). As

aminas terciárias inibem preferencialmente a recaptura de 5-HT e secundárias a de
NE. Atualmente se não se considera haver diferenças significativas quanto à
seletividade do bloqueio de recaptura pré-sináptico. A atividade pós-sináptica varia de
acordo com o sistema neurotransmissor envolvido e geralmente é responsável pelos
efeitos colaterais. Os ADTs bloqueiam receptores muscarínicos, histaminérgicos de
tipo 1, α-2 e β-adrenérgicos, serotonérgicos diversos e mais dificilmente
dopaminérgicos. Essas ações não se correlacionam necessariamente com efeito
antidepressivo, mas com efeitos colaterais. O bloqueio do receptor 5-HT1 contribuiria
para o efeito terapêutico (HELOISA et al., 2000).
Estudos mostraram que os ADTs promovem agudamente aumento na
eficiência da transmissão monoaminérgica, envolvendo os sistemas noradrenérgico e
serotoninérgico através do aumento na concentração sináptica de norepinefrina e
serotonina por bloqueio de recaptura destes. Cronicamente os ADTs dessensibilizam
receptores β1 adrenérgicos, serotonérgicos 5-HT2 e provavelmente 5-HT1A no
sistema nervoso central. Os hormônios como estradiol e progesterona são
substâncias também que fazem alteração da sensibilidade ou no número de
receptores pelos ADTs, interferindo na capacidade de ligação da imipramina ao
hipotálamo (HELOISA et al., 2000).
O efeito antiobsessivos da clomipramina pode-se correlacionar com a inibição
da recaptura de serotonina e com isto subsensiblização compensatória dos subtipos
dos receptores serotonérgicos. A ação terapêutica antinevrálgica dos ADTs não está
necessariamente relacionada à melhora da depressão. A analgesia pode ser aferida
por mudanças na concentração central de monoaminas, particularmente a serotonina,
além do efeito indireto ou direto dos ADTs nos sistemas opióides endógenos. Na
úlcera péptica, os ADTs são eficazes na melhora da dor e ajudam na cicatrização
completa pela sua capacidade de bloquear receptores H2 nas células parietais e pelo
efeito sedativo e anticolinérgico. Na bulimia nervosa parece haver efeito independente
da melhora da depressão. O mecanismo de ação envolvido na incontinência urinária
pode incluir atividade anticolinérgica, resultando no aumento da capacidade vesical,
estimulação direta beta-adrenérgica e atividade agonista alfa- adrenérgica, resultando
em aumento dos tônus esfincterianos e também por bloqueio central de receptação
(HELOISA et al., 2000).
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Entre outras ações dos ADTs incluem efeito anticolinérgico periférico e central
devido à potente e elevada afinidade de ligação por receptores muscarínicos; com
efeito sedativo pela forte afinidade de ligação por receptores histamina H1 e a
hipotensão ortostática devida a bloqueio alfa-adrenérgico. E também os ADTs são
agentes antiarrítmicos da classe 1A que, como a quinidina que em doses terapêuticas
diminuem moderadamente a condução intraventricular e que em doses elevadas
podem causar bloqueio grave de condução e arritmias ventriculares (HELOISA et al.,
2000).

3.6 Farmacocinética dos ADTs

Os ADTs são bem absorvidos completamente pelo trato gastrintestinal,

metabolizados em grande parte (55% a 80%) pelo efeito de primeira passagem, o
pico plasmático é atingido mais rapidamente (1 a 3 horas) por aminas terciárias (como
a amitriptilina) do que com aminas secundárias (desipramina e nortriptilina) que levam
4 a 8 horas para atingi-lo. São altamente lipofílicos, concentrando-se principalmente
no miocárdio e em tecidos cerebrais, se ligam a proteínas plasmáticas e sofrem
metabolismo primariamente hepático. Muitos ADTs apresentam farmacocinética
linear, isto é, mudanças na dose levam a alteração proporcional no nível plasmático.
A vida média de eliminação varia (por exemplo, imipramina de 4 a 34 horas,
amitriptilina de 10 a 46, clomipramina de 17 a 37 e nortriptilina de 13 a 88) e o estado
de equilíbrio é atingido em cerca de 5 dias. A farmacocinética pode variar entre os
sexos e a concentração pode diminuir antes da menstruação (MORENO et al., 1999).
Durante a gestação é possível utilizar ADTs, evitando-se preferencialmente no
primeiro trimestre. Amitriptilina, clomipramina, desipramina e nortriptilina são
antidepressivos que em estudos de reprodução em animais mostraram algum efeito
adverso no feto e com os quais não há estudos adequados e bem controlados em
humanos. Contudo, não há relatos de associação significativa entre ADTs e
malformações congênitas descritos até o momento, mesmo no primeiro trimestre. Os
ADTs devem ser suspensos duas semanas antes do parto, a fim de evitar problemas
cardíacos, irritabilidade, desconforto respiratório, espasmos musculares, convulsões
ou retenção urinária em neonatos (GOODMAN, 2006).

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Mulheres lactantes podem administrar ADTs, preferencialmente imipramina e

amitriptilina, mas também nortriptilina e clomipramina. A maprotilina deve ser evitada
pela sua meia vida longa.

3.7 Mecanismo de aço dos ISRSs

Os ISRSs, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina são o

resultado de pesquisa racional para encontrar medicamentos tão eficazes quanto os
ADTs, mas com poucos problemas de tolerabilidade e segurança. Os ISRSs inibem
de forma potente e seletiva a recaptação de serotonina, resultando em
potencialização da neurotransmissão serotonérgica. A potência da inibição de
recaptação da serotonina é variada, assim como a seletividade por noradrenalina e
dopamina. Sertralina e paroxetina são os mais potentes inibidores de receptação. A
potência relativa da sertralina em inibir a recaptação de dopamina a diferencia
farmacologicamente dos outros ISRSs. A afinidade por neuroreceptores, tais como
sigmal, muscarínicos e 5-HT2c, também difere muito. A inibição da sintetase óxido-
nítrica pela paroxetina e possivelmente por outros ISRSs, pode ter efeitos
farmacodinâmicos significativos. Citalopram e fluoxetina são misturas racêmicas de
diferentes formas quiral que possuem perfis farmacodinâmico e farmacocinético
variados. A Fluoxetina possui metabólito de ação prolongada e farmacologicamente
ativo. Os ISRSs também possuem perfis farmacocinéticos variados, que incluem meia
vida, farmacocinética, efeito da idade na sua depuração e no seu potencial de inibir
isoenzimas metabolizadoras de medicamentos do citocromo P450 (CYP). Estas
diferenças farmacológicas e farmacocinéticas sustentam as diferenças clínicas cada
vez mais importantes dos ISRSs (GOODMAN, 2006).

3.8 Farmacocinética dos ISRSs

Embora todos os ISRSs apresentem o mesmo mecanismo de ação, as

diferenças entre as estruturas moleculares fazem com que os diferentes compostos
apresentem perfis farmacocinéticos diversos. Todos os ISRSs apresentam alta
ligação proteica (fluvoxamina e citalopram em menor grau). A fluoxetina é a única que
apresenta metabólito com atividade clínica significativa (inibição da recaptação de
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serotonina e inibição de isoenzimas do citocromo P 450). A meia-vida prolongada da

fluoxetina e da norfluoxetina é o tempo necessário para se atingir o estado de
equilíbrio apresentam significado clínico, como a maior latência para o início da ação
antidepressiva (ROCHA et al., 2013).
As concentrações plasmáticas de sertralina e citalopram são proporcionais às
doses administradas (farmacocinética linear) o que não ocorre com fluoxetina,
paroxetina e fluvoxamina, cuja farmacocinética não é linear. Estes ISRSs diminuem
seu metabolismo por ação inibitória dose-dependente das isoenzimas do citocromo
P450 (CYP), o que significa que aumentos na dose administrada de fluoxetina,
paroxetina e fluvoxamina levam a aumentos desproporcionais nos níveis plasmáticos,
meias-vidas e possivelmente efeitos colaterais. Os ISRSs são rapidamente
absorvidos, sofrem menos efeito do metabolismo de primeira passagem, se ligam
fortemente a proteínas plasmáticas, todos (em menor proporção fluvoxamina)
deslocam outras drogas da ligação proteica, aumentando seu nível plasmático.
Metabolizados primariamente pelo fígado, todos os ISRSs afetam as enzimas
metabolizadoras do citocromo P-450 (em menor proporção sertralina) e podem
comprometer o metabolismo de outras drogas metabolizadas por este sistema. Tem-
se demonstrado que fluoxetina e paroxetina diminuem seu metabolismo com o tempo.
O pico plasmático da sertralina aumenta 30% quando o medicamento é ingerido com
alimentos, pela diminuição do metabolismo de primeira passagem (ROCHA et al.,
2013).

3.9 Mecanismo de ação da Venlafaxina

A venlafaxina e seu metabólito ativo O-desmetilvenlafaxina (ODV) são

inibidores seletivos da receptação de serotonina e noradrenalina (ISRSNs), e
apresentam fraca atividade como inibidores da receptação de dopamina; clinicamente
apenas com as doses elevada. A potência da inibição de recaptura de serotonina é
algo superior à de recaptura de noradrenalina, ocorrendo em doses inferiores. A
venlafaxina e o ODV não apresentam afinidade por receptores adrenérgicos alfa-1,
receptores muscarínicos ou histamínicos e também não inibem a monoamino-
oxidase. Alteram a sensibilidade de receptores beta-adrenérgicos após dose única,

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diferente de outros antidepressivos que levam à dessensibilização desses receptores

após doses repetidas. (ROCHA et al., 2013; HELOISA at al., 2000).

3.10 Farmacocinética da Venlafaxina

A venlafaxina é rapidamente absorvida, sua biodisponibinidade é de 45%, e a

ingestão com alimentos retarda, porém não compromete sua absorção. A liberação da
venlafaxina da formulação de liberação prolongada (XR) é controlada pela membrana
e independe do potencial hidrogeniônico (pH). Embora a absorção da formulação de
liberação prolongada ocorra em ritmo mais lento e em concentrações plasmáticas
inferiores, o total absorvido é o mesmo. A ligação proteica é moderada (cerca de 30%
para a venlafaxina e 40% para o ODV). A venlafaxina sofre metabolização hepática
com importante efeito de primeira passagem. O ODV é formado por O-desmetilação
pela isoenzima 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). Estudos in vitro evidenciam o
envolvimento do CYP3A4 na metabolização da venlafaxina na N-desmetil-venlafaxina
(menos ativo que o ODV) (RANG, 2007).

3.11 Mecanismo de ação da Nefazoldona

O mecanismo de ação da nefazodona que é um inibidor de recaptura de

serotonina e antagonista alfa 2 ocorre por meio da inibição da captação neuronal de
serotonina e noradrenalina. É antagonista de receptores 5-HT2 e de receptores alfa-1
adrenérgicos. A administração crônica de nefazodona leva à dessensibilização de
receptores 5-HT2a, porém não de receptores beta-adrenérgicos, sugerindo que não
iniba a captação de noradrenalina. Estudos não evidenciaram afinidade significativa
por receptores alfa-2 adrenérgicos, 5-HT1a, colinérgicos, dopaminérgicos,
histamínicos, benzodiazepínicos e GABAérgicos. Promove subsensibilização de
receptores beta- adrenérgicos (MORENO et al., 1999; RANG, 2007).

3.12 Farmacocinética da Nefazodona

A nefazodona é absorvida rapidamente; a ingestão com alimentos retarda a

absorção e reduz a biodisponibilidade em cerca de 20%. Sua biodisponibilidade ab-
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soluta é baixa (20% da dose oral) e variável, em função do elevado metabolismo. A

nefazodona apresenta elevada distribuição tissular (volume de distribuição entre 0,22
e 0,87 l/kg) e ligação proteica (99%). A biotransformação hepática fornece três
metabólitos ativos identificados: a hidroxinefazodona (OH-NEF), que tem perfil
farmacológico semelhante ao da nefazodona; a triazolodiona, com perfil similar,
porém menor afinidade pelo receptor 5- HT2a; e a meta-clorofenilpiperazina (m-CPP),
semelhante à nefazodona e também agonista de receptores serotonérgicos 5- HT2c.
A meia-vida da nefazodona é dose-dependente e varia de duas a quatro horas; os
picos plasmáticos são atingidos em cerca de uma hora e o estado de equilíbrio em
cinco dias (55% dos pacientes sofrem excreção renal e 20% a 30%, excreção fecal)
(GOODMAN, 2006).

3.13 Mecanismo de ação da Trazodona

O mecanismo de ação da trazodona (Inibidores de recaptura de serotonina e

antagonista alfa 2) envolve a inibição da receptação de serotonina e noradrenalina. A
longo prazo ocorre a dessensibilização e diminuição no número de receptores beta-
adrenérgicos e 5-HT2A. Apresenta atividade antagonista de receptores alfa-1-
adrenérgicos e anti-histamínicos, mais relacionadas aos seus efeitos colaterais
(GOODMAN, 2006).

3.14 Farmacocinética da Trazodona

A trazodona é bem absorvida pelo trato gastrintestinal e se ingerida às

refeições, ou imediatamente após, pode haver aumento na quantidade absorvida,
redução na concentração máxima e aumento no tempo necessário para atingir pico
plasmático. Em geral os picos plasmáticos são atingidos em duas horas. Apresenta
alta ligação proteica (cerca de 90%) e sofre hidroxilação hepática. Sua meia-vida é de
6 a 11 horas. A eliminação é renal (75%, predominantemente como metabólitos
inativos) e biliar (20%). Seu metabólito ativo é o m-CPP (MORENO et al., 1999;
HELOISA et al., 2000).

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3.15 Mecanismo de ação da Reboxetina

A reboxetina é o primeiro composto comercializado de uma nova classe de

antidepressivos dos inibidores da recaptação de noradrenalina (IRNAs). Apresenta
atividade seletiva sobre a recaptação de noradrenalina, com atividade antagonista
alfa-2. Não possui efeitos significativos sobre receptores colinérgicos, histamínicos,
alfa-1-adrenérgicos, ou na inibição da monoaminoxidase (HELOISA at al., 2000).

3.16 Farmacocinética da Reboxetina

A reboxetina é absorvida pelo trato gastrintestinal, apresenta alta ligação à

glicoproteína alfa-1 plasmática. Atinge pico plasmático em 1,5 a 2,5 horas. Sofre
metabolização hepática por hidroxilação e oxidação principalmente. Não interage com
isoenzimas do sistema citocromo P450. Sua meia-vida é de cerca de 12 a 13 horas e
a eliminação se dá pela urina (76% na forma inalterada e metabólitos) e fezes (7% a
16%) ( TAKAHAMA et al., 2014; GOODMAN, 2006).
Taquicardia, impotência, hesitação ou retenção urinária, insônia, sudorese
excessiva, obstipação intestinal, boca seca. Em geral estes efeitos têm intensidade
moderada, mesmo em doses acima de 8 mg/dia (MORENO et al., 1999).

3.17 Mecanismo de ação do Bupropion

O mecanismo de ação do bupropion (Inibidor seletivo de recaptura de

dopamina (ISRD) se dá através de sua atividade noradrenérgica e dopaminérgica. O
bupropion aumenta a liberação de noradrenalina corpórea e é um fraco inibidor da
captação neuronal de noradrenalina e de dopamina, porém de relevância
farmacológica. O hidroxibupropion é seu metabólito ativo. O bupropion não inibe a
monoaminoxidase e tem pouca afinidade pelo sistema serotonérgico. Também não
interage com receptores histamínicos e colinérgicos, levando a uma maior
tolerabilidade (ROCHA at al., 2013).

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3.18 Farmacocinética do Bupropion

O bupropion é rapidamente absorvido pelo trato intestinal, porém o

metabolismo pré-sistêmico elevado diminui sua biodisponibilidade. O bupropion e o
hidroxibupropion apresentam alta ligação proteica (84% e 77%, respectivamente). O
bupropion cruza rapidamente a barreira hematoencefálica e a placenta, sendo
distribuído no leite materno. É extensivamente metabolizado (inclusive metabolização
pré-sistêmica) e três de seus metabólitos apresentam alguma atividade, segundo
estudos em animais: o hidroxibupropion (formado principalmente pelo citocromo P450
2B6), com potência equivalente ao bupropion, o treoidrobupropion e o
eritroidrobupropion, formados por hidroxilação e/ou redução e que apresentam de
1/10 a 1/2 da potência do bupropion. Sua meia-vida de distribuição é de cerca de 3 a
4 horas, a meia-vida de eliminação após dose única é de 14 horas e, no estado de
equilíbrio, de cerca de 21 horas (podendo variar entre 12 e 30 horas). A meia-vida de
eliminação do hidroxibupropion é de cerca de 20 horas. Os picos plasmáticos do
bupropion e do hidroxibupropion são de 1,5 e 3 horas, respectivamente, pasando para
3 e 6 horas usando a formulação de liberação prolongada. A eliminação renal é de 1%
na forma inalterada, acima de 60% como metabólitos em 24 horas e acima de 80%
em 96 horas; a eliminação fecal é de 10%, principalmente na forma de metabólitos
(GOODMAN, 2006).

3.19 Mecanismo de ação da Mirtazapina

A ação da mirtazapina (Antidepressivo noradrenérgico e específico

serotoninérgico) se dá através do aumento da atividade noradrenérgica e
serotonérgica central. A mirtazapina é um antagonista de auto e hetero-receptores
alfa-2 adrenérgicos pré-sinápticos e antagonista 5-HT2 e 5-HT3 pós-sináptico.
Apresenta fraca afinidade pelos receptores 5-HT1a e 5-HT1b pós-sinápticos. Sua
afinidade pelos receptores histamínicos H1 explica o efeito sedativo. Apresenta fraca
atividade por receptores muscarínicos e dopaminérgicos (RANG, 2007; GOODMAN,
2006).

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3.20 Farmacocinética da Mirtazapina

A mirtazapina é bem absorvida pelo trato gastrintestinal, porém devido ao

metabolismo de primeira passagem sua biodisponibilidade é de 50%. Apresenta alta
ligação a proteínas plasmáticas (85%). Os picos plasmáticos são atingidos em cerca
de duas horas e o estado de equilíbrio em cinco dias, apresentando relação linear
com a dose ingerida. A mirtazapina sofre metabolização hepática, principalmente
desmetilação e hidroxilação seguida de conjugação ao ácido glucurônico. Seus
metabólitos são ativos, encontrados em níveis baixos. A meiavida de eliminação é de
20 a 40 horas (mais longa em mulheres de todas as idades). Os metabólitos são
eliminados na urina (75%) e nas fezes (15%) (GOODMAN, 2006; CAMPIGOTTO et
al., 2008).

4. CONSIDERAÇÕES FINAIS

Existem vários medicamentos diferentes na classe ISRSs no qual esta descrito

na literatura sobre os antidepressivos, referindo-se que há muita diferença de eficácia
entre os ISRSs os quais se referem principalmente nos seus perfis de efeito colaterais
e na meia-vida do fármaco. A fluoxetina, Paroxetina e a Sertralina são fármacos de
classe dos ISRSs; são fármacos mais utilizados na clinica medica ate o momento.
Geralmente tem uma menor incidência de efeitos adversos em comparação com os
antidepressivos tricíclicos e os IMAOs.
Alguns efeitos adversos associados ao ISRSs estão relacionados à sua
capacidade de aumentar os níveis de sinápticos da serotonina. Como as células do
trato gastrointestinal (GI) utilizam mais serotonina do que qualquer outro órgão, neste
local é onde ocorrem os efeitos adversos mais encontrados nos pacientes, outros
efeitos adversos incluem cefaléia, incoordenação, transtorno do sono, disfunção
sexual e tremor (alguns desses efeitos são transitório e desaparecem com o uso
continuo do medicamento).
O avanço da pesquisa em psicofarmacos antidepressivos vem oferecendo o
paciente substâncias com perfis farmacocinéticos de tolerabilidade e de interação
menores e com uma maior variedade de drogas.

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