Papilomavírus Humano (HPV) : Artigo Cnes
Papilomavírus Humano (HPV) : Artigo Cnes
Papilomavírus
humano (HPV)
Autores
RESUMO
Márcia Fuzaro Terra Cardial1,
A infecção pelo papilomavírus humano (HPV) é muito prevalente e ocorre preco-
Cecília Maria Roteli-Martins2,
cemente após o início da vida sexual. Dentre as patologias associadas, destaca-se
Paulo Naud3,
o câncer do colo de útero, que, apesar dos programas de rastreamento, continua
Fabíola Zoppas Fridman4
a acometer muitas mulheres relativamente jovens. O conhecimento da estrutura
gênica de diferentes tipos de HPVs e a evolução tecnológica propiciaram o desen-
volvimento de vacinas com a finalidade de impedir a infecção por tipos oncogêni-
cos desse vírus. Desde 2007, elas já estão sendo aplicadas mundialmente e alguns
Descritores
resultados positivos já foram observados. A proposta deste artigo é descrever as
Vacina; HPV; Papilomavírus humano
vacinas contra HPV disponíveis no Brasil, as indicações de utilização, incluindo
Como citar?
aquelas contempladas no PNI (Programa Nacional de Imunização) brasileiro, e os
Cardial MF, Roteli-Martins CM,
Naud P, Fridman FZ. Papilomavírus efeitos relacionados.
humano (HPV). In: Programa vacinal
para mulheres. São Paulo: Federação
Brasileira das Associações de
Ginecologia e Obstetrícia; 2017. INTRODUÇÃO quanto o primeiro pico está relacio-
Cap. 4, p. 26-39. (Série Orientações
nado ao início da atividade sexual,
e Recomendações Febrasgo; nº 13/ A infecção pelo papilomavírus hu-
Comissão Nacional Especializada de o segundo pode ser explicado por
mano (HPV) é considerada a infecção
Vacinas).
sexualmente transmissível de maior nova exposição ou perda de imuni-
incidência no mundo. Estima-se que dade prévia, contudo o fenômeno de
1. Faculdade de Medicina do ABC, imunossenescência também é uma
Santo André, SP, Brasil.
haja cerca de 600 milhões de pes-
soas infectadas pelo HPV no mundo explicação plausível. A imunidade da
2. Associação Brasileira de
e que 80% da população sexualmen- mulher climatérica é fragilizada por
Patologia do Trato Genital Inferior e
Colposcopia, São Paulo, SP, Brasil. te ativa já tenha entrado em contato vários fatores relacionados à idade,
3. Universidade Federal do Rio com o vírus em algum momento da entre eles a deficiência hormonal
Grande do Sul, Porto Alegre, RS, vida. O primeiro pico de incidência sistêmica e local.(1,2)
Brasil. ocorre por volta da segunda década A relevância do HPV foi consoli-
4. Hospital Fêmina, Porto Alegre, RS, de vida e o segundo pico está entre dada quando se descobriu sua as-
Brasil.
a quinta e sexta década de vida. En- sociação com o câncer do colo de
útero, sendo considerado atualmente como o causador Rica, que avaliou 10.049 mulheres, observou-se que a
de virtualmente 100% dos casos. Encontrou-se a presen- incidência de infecção pelo HPV em mulheres já soro-
ça do DNA desse vírus em 99,7% dos casos de câncer de positivas para o HPV (com anticorpos) após infecção na-
colo uterino, a maior relação de causa e efeito entre um tural é similar à de mulheres soronegativas, indicando
agente e câncer em humanos.(1) O HPV é um vírus DNA, a ineficiência da imunidade adquirida naturalmente na
circular, com genes que expressam proteínas precoces proteção de reinfecção ou recidiva da doença.(2)
(early – E1 a E7) e tardias (late – L1 e L2). Esse vírus afe-
ta pele e mucosas, causando verrugas genitais, lesões Imunogenicidade da infecção pelo HPV
precursoras e câncer, predominando os de colo de útero
• Trata-se de um vírus epiteliotrópico, em
e do trato anogenital.(1) Há mais de 200 tipos do vírus
que a infecção se restringe ao epitélio,
e os mais frequentes em câncer são os tipos HPV-16 e
sobretudo da região genital.
HPV-18. Os tipos HPV-6 e HPV-11 estão associados a 90%
dos condilomas acuminados e papilomatose recorren- • Apresenta a característica de produzir processo
te juvenil. Já os tipos 16 e 18 estão presentes em 70% inflamatório discreto e, portanto, suscita do
dos cânceres de colo de útero e são os mais frequentes organismo pouco estímulo imunológico.
também em cânceres relacionados ao HPV de outros sí- • Apresenta ação inibindo o sistema imune.
tios, como em vagina, vulva, ânus, orofaringe e pênis.(1) • A ação mantida pelos vírus, persistente por
Há descrição de estimativa crescente da incidência e longo período (anos), pode levar às lesões
com elevada carga de câncer de colo do útero no mun- precursoras e ao câncer anogenital.
do, com cerca de 529 mil novos casos e 275 mil mortes
anuais, estimadas para os últimos anos.(1) No Brasil, a • O sistema imune eficiente pode
estimativa do INCA (Instituto Nacional de Câncer) para o impedir a evolução ou curar as lesões
ano de 2016 foi de 16.340 novos casos.(3) Os tipos histo- precursoras (imunidade celular).
lógicos mais frequentes são o carcinoma espinocelular • A imunidade humoral, após a infecção natural,
(80% dos casos) e o adenocarcinoma/carcinoma ade- pode não prevenir novas infecções, porque
noescamoso (cerca de 20%). os níveis de anticorpos produzidos são,
geralmente, baixos e podem se negativar.
História natural da infecção
Realizou-se uma revisão bibliográfica em bases de
A transmissão viral se faz por meio do contato sexual dados de periódicos PubMed, em publicações no pe-
pele a pele ou pele-mucosa. No primeiro contato sexual, ríodo de 2000 a 2017, utilizando-se as palavras-chave e
uma em cada dez mulheres é contaminada e, após três combinações: “vacina” e “HPV” ou “papilomavírus hu-
anos com o mesmo parceiro, 46% delas já terão adqui- mano”, “vaccine” e “HPV” ou “human papillomavirus”. A
rido o vírus.(4) pesquisa foi restrita à língua inglesa e em humanos. As
O HPV penetra no epitélio através de microfissuras ou listas de referências bibliográficas mais recentes foram
no colo uterino pelas células metaplásicas e atinge as revistas em busca de artigos adicionais. Após essa fase,
células das camadas profundas, infectando-as. Esse ví- as publicações escolhidas foram obtidas na íntegra para
rus tende a escapar da resposta imune do hospedeiro e reavaliação da metodologia e dos resultados. Na lista
pode permanecer latente por tempo indeterminado, ou final, foram incluídos os estudos que investigavam as
ascender às camadas superficiais do epitélio, utilizan- vacinas contra HPV licenciadas no Brasil, com metodo-
do a maturação e diferenciação das sucessivas camadas logia adequada, consoante critério de relevância e nível
epiteliais. E pode se propagar para as células vizinhas. de recomendação.
Ele assume duas formas de atuação na célula: a forma
epissomal, que corresponde ao mecanismo utilizado
Valor clínico da vacinação
para produzir cópias virais; ou a forma integrada ao DNA
do hospedeiro e, neste caso, na presença de outros co- As vacinas contra HPV licenciadas são profiláticas e fei-
fatores, pode ser iniciado o processo de oncogênese. tas por engenharia genética a partir de partículas se-
Com a ação viral, surgem as lesões intraepiteliais es- melhantes ao capsídeo viral (VLP – virus like particles)
camosas (SIL) e estas, quando na forma de lesão de alto construídas por proteínas codificadas pela região tardia
grau (HSIL) ou neoplasia intraepitelial de alto grau (NIC 2 L1 do HPV. Essas partículas são desprovidas de material
e 3), são consideradas as lesões precursoras “verdadei- genético e, portanto, não causam doença.(4) O efeito da
ras” do câncer do colo de útero.(4) vacinação baseia-se na produção de anticorpos contra
As lesões HPV-induzidas têm altas taxas de remissão o capsídeo viral após inoculação de VLP. A presença des-
espontânea em até dois anos, especialmente naquelas ses anticorpos específicos e neutralizantes no líquido
de baixo grau e em mulheres jovens. A infecção natural intercelular tem a capacidade de inativar o HPV quando
não cursa com viremia e, consequentemente, não es- em contato com ele. Assim, há o bloqueio da infecção
timula a produção de anticorpos suficientes para pro- celular epitelial pelo HPV. Por outro lado, uma vez que
teção de nova infecção. Em estudo realizado na Costa o HPV adentra a célula (infecção), o mecanismo de pro-
teção da vacina através de anticorpos não ocorre. Por grau, histologicamente comprovadas. Porém, a redução
isso, a eficácia máxima da vacinação ocorre quando ela dessas doenças está diretamente relacionada com altas
é aplicada antes do risco de infecção, ou seja, antes do taxas de cobertura, especialmente onde ela é rotinei-
início da vida sexual. ramente administrada antes da exposição ao HPV. Não
Por outro lado, os estudos mostraram também prote- há registro de eventos adversos graves relacionados, ou
ção nas mulheres que já iniciaram vida sexual e naque- seja, as vacinas contra HPV existentes estão confirman-
las tratadas por lesões pelo HPV, uma vez que a infecção do, na prática, os achados nos estudos de ótimo perfil
natural não leva à produção de anticorpos suficientes de segurança.
ou duradouros, e a proteção adicional vacinal acaba O conhecimento disponível aponta para a adoção
sendo um ganho importante.(2) universal da vacina contra o HPV em programas de imu-
Existem duas vacinas com diferentes características nização dirigidos a meninas e meninos antes do início
aprovadas pelos órgãos regulatórios no Brasil (Quadro 1), da vida sexual. Havendo ampla cobertura, espera-se
a saber:(5) diminuir substancialmente a morbidade e mortalidade
por doenças atribuíveis ao HPV em todo o mundo, pro-
• Vacina quadrivalente recombinante contra
porcionando grande avanço na saúde pública global.(10)
HPV tipos 6, 11, 16 e 18 (Gardasil, MSD);
O US Food and Drug Administration (FDA) aprovou,
• Vacina contra o HPV oncogênico em 2014, a vacina 9-valente HPV (Gardasil-9V, da MSD),
tipos 16 e 18 (Cervarix®, GSK). que inclui cinco tipos adicionais de HPV (31, 33, 45, 52 e
58) à vacina quadrivalente.(11) A Organização Mundial da
A partir de 2007, começou o primeiro programa po-
Saúde (OMS) está coordenando uma revisão da eficácia
pulacional de administração da vacina contra o HPV, no
adicional e custo-eficácia dessa vacina para prevenção
caso a vacina quadrivalente na Austrália. Estudos subse-
do câncer do colo de útero nos países em desenvolvi-
quentes nessa população vacinada demonstraram que
mento por meio da imunização com os cinco tipos adi-
houve drástica redução de verrugas genitais em até 93%
cionais de HPV.
nas mulheres com idade até 21 anos e em até 72,6% na-
quelas entre 21 e 29 anos; após essa idade, praticamente
não se alterou a incidência.(8) Em recente revisão siste- Imunogenicidade e eficácia da vacina
mática sobre o impacto da vacina contra o HPV no mun- As vacinas contra o HPV são altamente imunogênicas e
do real,(9) nos últimos 10 anos, com estudos publicados capazes de proteger o indivíduo contra neoplasia intrae-
de janeiro de 2007 a fevereiro de 2016, observaram-se pitelial cervical grau 2 ou pior (NIC2+), relacionada aos
reduções máximas de aproximadamente 90% para in- tipos vacinais em 100% dos casos. Elas diminuem a inci-
fecção por HPV tipos 6, 11, 16 e 18, 90% para verrugas ge- dência, a prevalência e a persistência viral.
nitais, 45% para anormalidades citológicas cervicais de A vacina quadrivalente tem-se mostrado eficaz na
baixo grau e 85% para anormalidades cervicais de alto prevenção de neoplasias intraepiteliais de colo de úte-
ro, vagina, vulva e ânus para os tipos virais contidos na • Não há indicação para a realização de
vacina.(8,9) exames antes da vacinação, nem mesmo
Estudos com a vacina bivalente demonstram que os para avaliar a presença do HPV.
títulos de anticorpos após a vacinação são maiores que • A vacinação deve ser indicada mesmo
a infecção natural em até 11 vezes(9) e persistiram eleva- para mulheres e homens que já
dos por mais de 10 anos em estudos clínicos.(12) iniciaram a atividade sexual.
A proteção cruzada é um fato real, entretanto deve
• Mulheres e homens com infecção atual ou prévia
ser vista como um benefício adicional que talvez pos-
pelo HPV não apresentam contraindicação ao
sa ocorrer em alguns indivíduos.(13) A proteção esperada
para NIC2+, considerando-se somente os tipos vacinais uso da vacina. Na presença de infecção ativa,
(16 e 18), seria de 51%, que é a taxa de HSIL relacionada seu uso não interfere negativamente no curso da
a esses tipos virais. Entretanto, a imunização com a vaci- doença e pode ter papel no futuro contra outras
na bivalente mostrou-se efetiva em 93%. Esse fato pode infecções e reinfecções, diminuindo a recorrência
ser atribuído à proteção ampliada, que é conhecido em da lesão precursora de colo, vagina e vulva.
várias outras vacinas. É desconhecido, porém, o tempo • Não há contraindicação para vacinar mulheres
que essa proteção pode durar.(13) até 45 anos ou mais (a depender da vacina
Mulheres sexualmente ativas e mulheres que já ti- utilizada), pois as vacinas são imunogênicas
veram infecção pelo HPV não têm contraindicação em e seguras para várias faixas etárias, devendo
receber a vacina. O tratamento das lesões HPV-induzi- ser individualizadas para cada paciente.
das associado à vacinação pode reduzir a recorrência Logicamente, a utilidade dessas vacinas com
da doença. Em um estudo realizado com mulheres de o passar da idade dependerá do risco de
15 a 26 anos com histórico de infecção prévia ou atual exposição da pessoa para novas infecções.(20,21)
pelo HPV e submetidas a tratamento (“LEEP”), aquelas
que foram vacinadas contra HPV apresentaram redução Efeitos adversos da vacina
de 64,9% (vacina 4V) a 86,3% (vacina 2V) de novas lesões
HPV-induzidas em comparação com aquelas vacinadas As vacinas têm bom perfil de segurança, segundo a OMS,
com controle ou placebo.(14-17) e, após mais de 200 milhões de doses distribuídas mun-
As indicações das vacinas contra HPV no Brasil, segun- dialmente até o início de 2016, não foi documentado
do a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), efeito adverso grave como causa-efeito da vacinação.(22)
estão descritas no quadro 2.(18,19) As mulheres devem ser As vacinas contra HPV apresentam mínimos efeitos ad-
vacinadas dentro das faixas etárias autorizadas pela An- versos (10% a 20%), em geral, dor, edema e eritema no
visa, conforme a bula dos produtos. local da injeção.(23,24)
Quadro 2. Programa oficial de vacinação contra HPV do PNI de acordo com o gênero, para o
período de 2017-2020 (PNI – Junho/2017)(18,19)
2
2017-2018 11 e 14 anos
(0-6 meses)
2 2
2019 10 e 11 anos 9 e 14 anos
(0-6 meses) (0-6 meses)
2
2020 9 e 10 anos
(0-6 meses)
HIV+ e HIV+ e
3 3
2017-2020 imunossuprimido* imunossuprimido*
(0-2-6 meses) (0-2-6 meses)
9 a 26 anos 9 a 26 anos
* Imunossupressão por transplante e tratamento oncológico.
está sendo boa. Fica claro que, sem a participação das 8. Garland SM, Kjaer SK, Muñoz N, Block SL, Brown DR, DiNubile
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