Tetraciclinas

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Tetraciclinas

SUMÁRIO
1. Introdução...........................................................................................................3

2. Mecanismos de ação e resistência......................................................................4

3. Espectro de atividade e usos clínicos..................................................................6

4. Farmacocinética................................................................................................10

5. Efeitos adversos................................................................................................12

Referências.........................................................................................................................16
1. INTRODUÇÃO
As tetraciclinas são antibióticos bacteriostáticos com atividade contra uma am-
pla variedade de bactérias aeróbicas gram-positivas e gram-negativas e espécies
atípicas. As tetraciclinas consistem em quatro anéis fundidos com um sistema de
ligações duplas conjugado. Substituições nesses anéis alteram a farmacocinética
individual e o espectro de atividade antimicrobiana.
A clortetraciclina, a primeira tetraciclina, foi descoberta em 1948. Desde então,
várias tetraciclinas adicionais foram isoladas ou derivadas. Doxiciclina e minocicli-
na são as mais frequentemente prescritas. Pesquisas subsequentes para encontrar
análogos da tetraciclina levaram ao desenvolvimento das glicilciclinas. A tigecicli-
na foi a primeira dessa nova classe de agentes e exibe atividade antibacteriana de
amplo espectro semelhante às tetraciclinas. Os agentes mais novos aprovados em
2018 incluem eravaciclina, sareciclina e omadaciclina.

Saiba mais! A clortetraciclina, o protótipo dessa classe, foi intro-


duzida em 1948, porém não é mais comercializada nos EUA. A oxitetraciclina
é um produto natural elaborado por Streptomyces rimosus. A tetraciclina é um
derivado semissintético da clortetraciclina. A demeclociclina é o produto de
uma cepa mutante de S. aureofaciens, enquanto a metaciclina, a doxiciclina e a
minociclina são todas derivados semissintéticos.

MAPA MENTAL: INTRODUÇÃO ÀS TETRACICLINAS

Inibidores da
síntese proteica

Tetraciclinas

Antibióticos Atividade contra aeróbios gram-positivos


bacteriostáticos e gram-negativos e espécies atípicas

Tetraciclinas 3
2. MECANISMOS DE AÇÃO E
RESISTÊNCIA
As tetraciclinas entram nos microrganismos suscetíveis por difusão passiva e
também por um mecanismo proteico de transporte dependente de energia próprio
da membrana citoplasmática interna da bactéria. As tetraciclinas se concentram no
interior das células dos microrganismos suscetíveis. Elas se ligam reversivelmente
à subunidade 30S do ribossomo bacteriano, em uma posição que bloqueia a ligação
do aminoacil-tRNA ao local aceptor no complexo mRNA-ribossomo. A síntese protei-
ca é inibida, levando a um efeito bacteriostático.

Figura 1: Classificação de alguns antibacterianos pelo seu local de ação. Legenda: ATHF, ácido tetra-
-hidrofólico; PABA, ácido paraminobenzoico.
Fonte: Alila Medical Media/Shutterstock.com

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A resistência a esses agentes se desenvolve principalmente impedindo o acúmulo
da droga no interior da célula, diminuindo o influxo ou aumentando o efluxo. Uma vez
que a resistência se desenvolva a um dos medicamentos desta classe, ela é normal-
mente conferida a todas as tetraciclinas.

Se liga! Em contraste com muitos outros antibióticos, as tetracicli-


nas são raramente inativadas biologicamente ou alteradas quimicamente por
bactérias resistentes.

No entanto, existem diferenças na resistência entre espécies de bactérias. Os


genes de resistência às tetraciclinas geralmente ocorrem em plasmídeos ou outros
elementos transferíveis, como transposons. As bactérias portadoras de um gene de
resistência de proteção do ribossomo produzem uma proteína citoplasmática que
interage com os ribossomos e permite que estes prossigam com a síntese proteica,
mesmo na presença de altos níveis intracelulares da droga.
A tigeciclina tem um potencial reduzido de resistência, pois não é afetada pelos
dois principais mecanismos de resistência às tetraciclinas: proteínas de proteção ri-
bossômica e muitas bombas de efluxo. Assim, a tigeciclina pode ter atividade contra
organismos resistentes às tetraciclinas. A resistência à tigeciclina pode ocorrer, no
entanto, pela superexpressão de bombas de efluxo codificadas por cromossomos,
particularmente em Proteus e gêneros relacionados.

MAPA MENTAL: MECANISMO DE AÇÃO

MECANISMO
DE AÇÃO

Entrada no microrganismo: difusão passiva e por mecanismo proteico dependente de energia

Ligação reversível à subunidade 30S do ribossomo bacteriano

Inibição da síntese proteica

Efeito bacteriostático

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3. ESPECTRO DE ATIVIDADE E USOS
CLÍNICOS
A atividade antimicrobiana de todas as tetraciclinas é essencialmente a mesma,
embora existam algumas diferenças no grau relativo de atividade contra certos pató-
genos entre os vários agentes.
As tetraciclinas são antibióticos bacteriostáticos de amplo espectro que são usados​​
para tratar a infecção causada por muitas bactérias gram-positivas e gram-negativas
aeróbicas. No entanto, eles também têm atividade contra muitos patógenos atípicos,
incluindo Rickettsia spp, Borrelia spp, Coxiella burnetii, Treponema spp, Chlamydia spp,
Mycoplasma pneumoniae, Plasmodium spp, Vibrio cholerae, Vibrio vulnificus, Brucella
spp, Calymmatobacterium graneliamatis, Lept. Borrelia recurrentis, Burkholderia pseudo-
mallei, Mycobacterium marinum, Entamoeba histolytica, Ehrlichia spp e Anaplasma spp.
Esses medicamentos têm pouca atividade contra fungos e vírus.

Saiba mais! Contra N. gonorrhoeae, o relatório do Gonococcal


Isolate Surveillance Project (GISP) de 2006 mostra que 25,6% dos isolados co-
letados em 2006 eram resistentes à penicilina, tetraciclina, ciprofloxacina ou
alguma combinação desses antibióticos. Portanto, o uso de tetraciclinas para
o tratamento de N. gonorrhoeae nos EUA não é recomendado pelo Centers for
Disease Control and Prevention (CDC).
Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease
Surveillance, 2006. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services,
November 2007.

A doxiciclina é eficaz em pacientes com uretrite não gonocócica causada por


Chlamydia trachomatis; no entanto, a uretrite recorrente em pacientes previamente
tratados com doxiciclina pode ser resultante de Ureaplasma urealyticum resistente à
tetraciclina. A doxiciclina é um agente alternativo no tratamento de infecções geni-
tais por clamídia.
A tigeciclina tem um espectro mais amplo de atividade quando comparada às
tetraciclinas. A tigeciclina tem atividade contra patógenos gram-positivos, incluindo:
Enterococcus spp, enterococos resistentes à vancomicina, Listeria, Streptococcus
spp, Staphylococcus aureus suscetível à meticilina e resistente à meticilina e
Staphylococcus epidermidis. Sua atividade gram-negativa inclui: Acinetobacter

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baumannii, Citrobacter spp, Enterobacter spp, Escherichia coli, Klebsiella spp,
Pasteurella multocida, Serratia marcescens e Stenotrophomonas maltophilia.

Se liga! Os agentes comumente usados incluem doxiciclina, minoci-


clina, tetraciclina e tigeciclina.
A doxiciclina é uma das tetraciclinas mais ativas e é a mais utilizada clinica-
mente, uma vez que possui muitas vantagens sobre as tetraciclinas tradicionais
e a minociclina. A doxiciclina pode ser administrada duas vezes ao dia, possui
formulações intravenosas (IV) e orais, alcança concentrações razoáveis mesmo
se administrada com alimentos e tem menor probabilidade de causar fotosen-
sibilidade. A doxiciclina é a única tetraciclina que deve ser usada em crianças
com menos de oito anos de idade, uma vez que liga o cálcio em menor grau
que a tetraciclina, o que pode causar descoloração dos dentes e retardo do
crescimento ósseo.

Algumas bactérias patogênicas clinicamente significativas


Gênero Morfologia Espécie Doença

Gram-negativo

Bordetella Cocos B. pertussis Coqueluche

Brucelose (bovinos e
Brucella Coco-bacilos B. abortus
humanos)

Campylobacter Espirilos C. jejuni Intoxicação alimentar

Septicemia, infecções de
Escherichia Bacilos E. coli
feridas, ITU

Infecção aguda do trato


Haemophilus Bacilos H. influenzae
respiratório, meningite

Úlcera péptica, câncer


Helicobacter Bacilo móvel H. pylori
gástrico

Klebsiella Bacilos encapsulados K. pneumoniae Pneumonia, septicemia

Legionella Bacilos flagelados L. pneumophila Doença do Legionário

Neisseria Diplococos N. gonorrhea Gonorreia

Septicemia, infecções
Pseudomonas Bacilos flagelados P. aeruginosa
respiratórias, ITU

Infecções provocadas
Rickettsiae Coco filamentoso Várias espécies
por carrapatos e insetos

Salmonella Bacilos móveis S. typhimurium Intoxicação alimentar

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Gênero Morfologia Espécie Doença

Shigella Bacilos S. dysenteriae Disenteria bacilar

Yersinia Bacilos Y. pestis Peste bubônica

Vibrio Bacilos flagelados V. cholerae Cólera

Gram-positivo

Bacillus Bacilos em cadeia B. anthrax Antraz

Clostridium Bacilo C. tetani Tétano

Corynebacterium Bacilo C. diphtheriae Difteria

M. tuberculosis Tuberculose
Mycobacterium Bacilos
M. leprae Lepra

Infecções de feridas,
Staphylococcus Cocos em cacho S. aureus
furúnculos, septicemia

Diplococos S. pneumoniae Pneumonia, meningite


Streptococcus Escarlatina, febre reumá-
Cocos em cadeia S. pyogenes
tica, celulite

Outros

Doenças oftalmológicas,
Chlamydia Gram “não definido” C. trachomatis
infertilidade

Bacilo espiralado
Treponema T. pallidum Sífilis
flagelado

Fonte: Rang & Dale: Farmacologia, 2016

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MAPA MENTAL: ESPECTRO DE ATIVIDADE E USOS CLÍNICOS

Infecções por Rickettsia

Infecções por Chlamydia

Doxiciclina Diarreia do viajante

Doença de Lyme recente

Malária resistente à cloroquina

Minociclina Profilaxia meningocócica

Acne

Amebíase

Actinomicose

Brucelose

Borrelia recurrentis

Erliquiose e anaplasmose

Doença do legionário
Espectro de
Leptospirose
atividade
Mycobacterium marinum

Melioidose

Mycoplasma pneumoniae

Nocardiose

Doença inflamatória pélvica


Staphylococcus aureus
(incluindo MRSA)
Sífilis

Tularemia

Vibrio vulnificus
Enterococcus resistente à
vancomicina (cepas suscetíveis)
Doença de Whipple

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4. FARMACOCINÉTICA
As tetraciclinas são adequadamente absorvidas após ingestão oral. A absorção
ocorre principalmente no intestino delgado proximal e no estômago. A biodisponi-
bilidade da doxiciclina oral se aproxima de 95% (com ou sem alimentos), com con-
centrações séricas máximas observadas de 1-3 horas após a dose. Por outro lado, a
biodisponibilidade da tetraciclina oral é reduzida em 50% se for ingerida com alimen-
tos. A absorção de todas as tetraciclinas pode ser diminuída com a administração
concomitante de cátions multivalentes (isto é, alumínio, cálcio, ferro, magnésio).
Esses cátions quelam com as tetraciclinas, prejudicando sua absorção. Doxiciclina,
minociclina e tigeciclina estão disponíveis em preparações orais e intravenosas (IV).

Se liga! A administração simultânea de produtos contendo cátions


divalentes ou trivalentes deve ser evitada com todas as tetraciclinas, com a
possível exceção da doxiciclina.

Em geral, as tetraciclinas penetram bem nos tecidos e fluidos corporais. Entre os


seguintes agentes, o grau de penetração do tecido se correlaciona com a lipossolubi-
lidade: minociclina > doxiciclina > tetraciclina.
Para a doxiciclina, foram encontradas concentrações terapêuticas no humor
aquoso, liquído cerebrospinal (LCS), líquido peritoneal, lágrimas, pulmões, seios na-
sais, vias digestivas e biliares, rim, fígado e próstata. A tetraciclina distribui-se bem
no líquido ascítico, bile, sistema nervoso central (SNC), seios nasais, líquido pleural
e sinovial. A minociclina foi encontrada em concentrações terapêuticas no humor
aquoso, bile, duodeno, tubas uterinas/ovários, fígado, pulmão, seios nasais, saliva,
escarro, lágrimas e glândula tireoide. A tigeciclina distribui-se bem na bile, no LCR
e no pulmão. Dados em animais demonstram que a tigeciclina se distribui bem nos
ossos, medula óssea, baço e tireoide.
Além disso, todas as tetraciclinas atravessam a placenta e se acumulam nos os-
sos e nos dentes do feto. As tetraciclinas também são excretadas no leite materno,
embora a formação de complexo com o cálcio no leite materno limite a disponibilida-
de para o bebê amamentado.
As vias de eliminação diferem entre as tetraciclinas. A principal via de eliminação
da tetraciclina é o rim por filtração glomerular. A doxiciclina é principalmente elimina-
da no trato intestinal, com até 90% da dose excretada nas fezes. Aproximadamente
20% da dose de doxiciclina são eliminados por filtração glomerular. A tigeciclina é
eliminada pelas fezes como medicamento inalterado.

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O ajuste da dose não é necessário para doxiciclina ou tigeciclina em pacientes
com disfunção renal e, portanto, essas são as tetraciclinas preferidas nessa po-
pulação. O ajuste da dose é necessário apenas na disfunção hepática grave para
doxiciclina e tigeciclina. A minociclina é metabolizada no fígado em pelo menos
seis metabólitos inativos. Apenas 4 a 9% da minociclina é excretada pelos rins, e as
concentrações fecais também são mínimas. Não se observa acúmulo de minociclina
com insuficiência hepática. Semelhante à doxiciclina, os alimentos têm pouco efeito
na absorção da minociclina. As tetraciclinas são minimamente removidas por hemo-
diálise, diálise peritoneal ou hemofiltração; portanto, ajustes de dose não são neces-
sários nessas situações.

Se liga! Em pacientes com comprometimento renal, prefere-se a


doxiciclina ou tigeciclina.

MAPA MENTAL: FARMACOCINÉTICA

Oral IV

Vias de administração

Boa penetração nos


Vias de excreção Farmacocinética
tecidos e fluidos corporais

TGI (doxiciclina,
tigeciclina) Atravessam placenta e
acumulam no feto

Renal (tetraciclina)

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5. EFEITOS ADVERSOS
As tetraciclinas geralmente são drogas seguras, mas alguns efeitos adversos po-
dem ocorrer.
Efeitos gastrointestinais: os efeitos colaterais gastrointestinais relacionados à
dose são a queixa mais comum em pacientes que tomam tetraciclinas orais e tigeci-
clina intravenosa. Incluem desconforto abdominal, dor epigástrica, náusea, vômito e
anorexia. As tetraciclinas podem alterar a flora intestinal e causar diarreia e fezes vo-
lumosas. Ulcerações e estenoses esofágicas foram relatadas com tetraciclinas, mas
podem ser evitadas tomando-se os medicamentos com bastante água e não antes
de dormir.

Se liga! A diarreia associada à tetraciclina geralmente desaparece


quando o agente é interrompido. Um paciente com diarreia continuada, febre e
um aumento no número de leucócitos deve ser avaliado quanto à diarreia as-
sociada a antibióticos causada por Clostridioides (anteriormente Clostridium)
difficile.

Reações alérgicas e cutâneas: as reações de hipersensibilidade às tetraciclinas


são incomuns. Se um paciente é alérgico a uma tetraciclina, deve ser considerado
alérgico a todas. Podem ocorrer reações de fotossensibilidade, variando de uma
erupção eritematosa a bolhas em áreas expostas ao sol. Essas reações são mais
comuns com a demeclociclina, mas podem ocorrer com todas as tetraciclinas. A fo-
tossensibilidade pode ser diminuída evitando luz solar direta ou vestindo roupas para
proteção e protetor solar.
Dentes e ossos: as tetraciclinas podem causar uma descoloração marrom a ama-
relada dos dentes em crianças com menos de oito anos de idade, às vezes asso-
ciada à hipoplasia do esmalte. O efeito de escurecimento nos dentes permanentes
parece estar relacionado à dose e não ocorre em adultos. As tetraciclinas também
podem se depositar no osso, adicionando outro motivo para evitar esses agentes em
crianças com nova formação óssea.

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Se liga! As tetraciclinas devem ser evitadas em crianças com me-
nos de oito anos de idade, mas se tiverem que ser usadas, a doxiciclina pode
ser o agente preferido. A Academia Americana de Pediatria permite o uso de
doxiciclina por ≤ 21 dias em crianças de todas as idades.

Fígado e rim: a hepatotoxicidade com tetraciclinas é rara, mas pode ser fatal.
Esse efeito adverso ocorre mais comumente com tetraciclina e minociclina e menos
frequentemente com doxiciclina. As tetraciclinas inibem a síntese de proteínas e
podem agravar a insuficiência renal preexistente aumentando a azotemia do metabo-
lismo de aminoácidos. A deseclociclina pode causar diabetes insipidus nefrogênico,
um efeito colateral usado terapeuticamente para tratar a síndrome da secreção ina-
dequada de hormônio antidiurético (SIADH).
Mortalidade: a tigeciclina tem sido associada ao aumento da mortalidade quando
comparada a outras drogas antibacterianas.

Saiba mais! A Food and Drug Administration (FDA) adicionou um


aviso na caixa da tigeciclina informando que esse medicamento deve ser reser-
vado para uso em situações em que agentes alternativos não são adequados.

Diversos: ocorreu uma reação do tipo Jarisch-Herxheimer em pacientes em trata-


mento de infecções por espiroquetas. Vertigem foi associada à minociclina e parece
estar relacionada à dose. Os efeitos hematológicos são muito incomuns, mas podem
incluir anemia hemolítica, trombocitopenia, neutropenia e eosinofilia. Outras reações
menos comuns incluem lúpus induzido por minociclina e derrames pericárdicos.
Interações medicamentosas: a absorção de tetraciclinas pode ser prejudicada por
minerais e antiácidos coadministrados (ex.: cálcio, magnésio, ferro), lantânio e pro-
dutos lácteos, incluindo leite. As tetraciclinas podem interagir com isotretinoína oral,
beta-lactâmicos e uma variedade de outros medicamentos.
Mulheres grávidas ou lactantes: a maioria das tetraciclinas é contraindicada na
gravidez devido ao risco de hepatotoxicidade na mãe e efeitos adversos nos ossos
e nos dentes fetais (ex.: descoloração permanente dos dentes decíduos pela exposi-
ção in útero no segundo e terceiro trimestres, incorporação nos ossos longos fetais
com inibição transitória do crescimento). No entanto, esses eventos são extrema-
mente raros com doxiciclina, e estudos observacionais apoiam a segurança relativa
da doxiciclina em comparação com as tetraciclinas mais antigas, tanto na gravidez

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quanto em crianças. Assim, no cenário de certas infecções graves (ex.: febre macu-
losa) quando não há outras boas alternativas, os benefícios do uso de doxiciclina
geralmente superam os riscos.
Embora as tetraciclinas sejam encontradas em altas concentrações no leite
materno, as concentrações são muito baixas em lactentes. Essa diferença é prova-
velmente devida à quelação das drogas com o cálcio no leite materno e à baixa ab-
sorção do complexo.

MAPA MENTAL: EFEITOS ADVERSOS

Efeitos gastrointestinais

Reações alérgicas
Outros
e cutâneas
Efeitos
adversos
Acúmulo em
Nefrotoxicidade
dentes e ossos

Hepatotoxicidade

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MAPA MENTAL: TETRACICLINAS

Protótipo da classe
Clortetraciclina
Em desuso
Tetraciclinas Oxitetraciclina

Tetraciclina Comumente usada


Mais usada (juntamente
Doxiciclina com minociclina)
Mais usada (juntamente
Representantes Minociclina com doxiciclina)
Agentes 1º glicilciclina
bacteriostáticos
Tigeciclina
Comumente usada

Eravaciclina

Novos agentes (2018) Sareciclina


Inibidores da Ligação à subunidade 30S Omadaciclina
síntese proteica do ribossomo bacteriano
Proteínas de proteção
ribossômica
Resistência
Bombas de efluxo
Bactérias aeróbicas
gram-positivas
Espectro de ação Bactérias aeróbicas
gram-negativas
Patógenos atípicos
Vias de administração:
oral, IV
Boa penetração nos
Farmacocinética tecidos e fluidos corporais
Rim (tetraciclina)
Principais vias de excreção
TGI (doxiciclina,
tigeciclina)
Efeitos gastrointestinais

Reações alérgicas e cutâneas

Acúmulo em dentes e ossos


Efeitos adversos
Hepatotoxicidade

Nefrotoxicidade

Outros

Crianças e gestantes Doxiciclina

Nefropatas Doxiciclina ou tigeciclina

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REFERÊNCIAS
Bruntos LL, Chabner BA, Knollmann BC. As bases farmacológicas da terapêutica de
Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.
Whalen K, Finkel R, Panaveli TA. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: Artmed,
2016.
May DB. Tetracyclines. [Internet]. 2020. [acesso em 29 maio 2021]. Disponível em:
https://www.uptodate.com/contents/tetracyclines.

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