UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICIN I FARMACIE NICOLAE TESTEMIANU

CATEDRA CHIMIE FARMACEUTIC I TOXICOLOGIC

Metode chimice de dozare n controlul medicamentelor

Indicaii metodice pentru studenii anului V la Controlul medicamentului

CHIINU 2008

Determinarea cantitativ a coninutului de substan activ ntr-o form medicamentoas este o etap extrem de important n controlul medicamentelor. Utilizarea metodelor chimice n analiza i controlul medicamentelor este destul de actual, aceste metode fiind accesibile, eftine, destul de exacte i sensibile, permit determinarea cantitativ dup partea activ a moleculei de substan.

Scop: A se forma deprinderi practice pentru petrecerea analizei i controlului

medicamentelor conform exigenelor contemporane.

Planul de lucru
Pentru studierea temei este prevzut o lucrare de laborator. Planul lucrrii: Pregtirea teoretic pentru ndeplinirea scopurilor propuse; Lucrarea practic de laborator; Controlul general.

ntrebri pentru pregtirea individual 1.

2.

3.
4.

5. 6. 7.
8.

9. 10. 11.

Caracteristica general a metodelor chimice de analiz. Clasificarea metodelor chimice de analiz. Metode gravimetrice n controlul medicamentelor. Metode titrimetrice (volumetrice) n controlul medicamentelor. Metode de titrare acido-bazic n mediu apos, exemple. Metode de titrare acido-bazic n mediu de solveni anhidri, exemple. Titrimetria bazat pe echilibre de complexare (titrare complexonometric). Titrimetria bazat pe echilibre de precipitare. Titrimetria bazat pe echilibre de oxido-reducere (redoxometria). Indicatorii n dozarea titrimetric. Procedee titrimetrice directe i indirecte.

MATERIAL INFORMATIV Metodele chimice de dozare se bazeaz pe modificarea concentraiei analitului din prob, ca urmare a unui proces chimic. Semnalul analitic este reprezentat de cantitatea de substan produs sau consumat n cursul transformrilor la care este supus proba; aceast cantitate poate fi msurat i se poate exprima n uniti de mas sau uniti de volum. CLASIFICAREA METODELOR CHIMICE DE DOZARE. n funcie de specia chimic asupra creia se execut operaia de msurare, metodele chimice de analiz cantitativ (clasice) se mpart n trei grupe: 1. metode gravimetrice, n care determinarea concentraiei unui analit are la baz masurarea masei unui produs de reacie, rezultat de cele mai multe ori n urma unui proces de precipitare, dup izolare din mediul de formare i prelucrarea lui pentru a fi adus ntr-o form pur, stabil, unitar, binecunoscut. 2. metode titrimetrice (volumetrice), n care dozarea unui analit se face prin msurarea volumului de reactiv de concentraie cunoscut care se aduce n cantitate stoechiometric peste soluia probei. 3. metode gazvolumetrice.

Metode gravimetrice Pot fi evideniate cteva tipuri de analiz gravimetric. Metode de precipitare analiza se petrece dup masa precipitatului, rezultat ntr-o reacie cu un reagent. Precipitatul se separ, se usuc, se calcineaz (la nevoie) i se cntrete. Dac reacia de precipitare parcurge stoechiometric, dup masa precipitatului se calculeaz cantitatea de subtan care a reacionat. Dac se petrece calcinarea produsului reaciei, poate avea loc modificarea componenei precipitatului, de aceea se disting forma precipitat i forma gravimetric a precipitatului. Metode de antrenare a) substana se antreneaz din amestec i produsul obinut se cntrete; b) substana se antreneaz i se absoarbe cu un amestec de absorbie, se cntrete amestecul i dup adaosul n mas se determin cantitatea de antrenant; c) substana se cntrete, apoi se antreneaz, dup antrenare se cntrete iarsi, determinnd diferena n mas se determin cantitatea de substan antrenat. Coninutul de substan (%) se determin conform relaiilor: q = a *F c = a * F * 100 / p n care: q masa substanei determinate, g; F factor analitic; a masa formei gravimetrice, g; p masa substanei luat pentru analiz, g. Metode titrimetrice. Titrimetria (volumetria) este o metod chimic de analiz, n care analitul se dozeaz prin msurarea volumului de reactiv de concentraie cunoscut care se aduce n cantitate stoechiometric peste soluia probei de analizat. Concentraia analitului se calculeaz pe baza ecuaiei reaciei chimice, innd cont de volumul de soluie titrant consumat i de masele relative ale reactanilor. Punctul de echivalen corespunde volumului de titrant echivalent cantitii de substan analizat n prob. n funcie de tipul echilibrelor chimice utilizate n determinri, se disting urmtoarele grupe de metode titrimetrice: Titrimetria bazat pe echilibre de transfer al protonilor (protometria sau metode de neutralizare); Titrimetria bazat pe echilibre de complexare (complexonometria); Titrimetria bazat pe echilibre de precipitare. Titrimetria bazat pe echilibre de oxido-reducere (redoxometria). Determinrile protometrice se pot efectua n diferii solveni. Dup mediul de reacie deosebim urmtoarele metode titrimetrice: Titrimetria n soluii apoase, Titrimetria n soluii neapoase (n mediu anhidru). Exactitatea determinrilor titrimetrice depinde de detecia reproductibil a punctului de echivalen. Desebim metode vizuale de detecie a punctului final (titrimetrie chimic cu ajutorul indicatorilor) i metode instrumentale (titrimetria fizico-chimic). La realizarea experimental a metodelor titrimetrice se pot folosi procedee directe i indirecte. Titrarea direct const n aducerea soluiei titrante din biuret peste soluia probei de analizat pn la punctul final, determinat vizual sau cu ajutorul unui instrument. Procedeul se aplic atunci cnd reacia decurge stoechiometric, cu vitez mare, produsul reaciei este stabil i exist un indicator care permite evidenierea punctului final al titrrii.

Titrarea indirect se aplic atunci cnd analitul nu reacioneaz cu titrantul, cnd viteza reaciei este mic, nu exist un indicator adecvat sau cnd analitul sau produsul reaciei nu este stabil. n asemenea cazuri se decurge la: Titrare prin diferen: soluia analizat se trateaz cu un volum determinat de soluie titrant luat n exces, iar cantitatea care nu a interacionat (restul) cu analitul se retitreaz cu o alt soluie titrant n prezena unui indicator adecvat. Titrarea prin substituie: dozarea substanei se realizeaz prin titrarea unui produs de reacie cu un reactiv convenabil ales. Metode gazvolumetrice se caracterizeaz prin faptul c se determin concentraia unui analit negazos prin msurarea volumului de gaz rezultat ntr-un proces shimic. La analiza gazelor se msoar variaia volumului unui gaz n urma unor reacii (ex: combustie). EXEMPLE DE UTILIZARE A METODELOR CHIMICE DE DOZARE N CONTROLUL MEDICAMENTELOR. Metode gravimetrice

Dozarea penicilinelor prin metoda gravimetric se bazeaz pe interaciunea

acestora cu N etilpiperidina: O C6H5 - CH2 - C - NH O O C6H5 - CH2 - C - NH O N N S CH3 CH3

O C OH

+
N C6H5

CH3 CH3 C

O O -

.
H

alb
C2H5

Analiza gravimetric a clorhidratului de chinin se bazeaz pe precipitarea alcaloidului sub aciunea hidroxidului de sodiu: CH2 = CH N C H HO
+

CH2 = CH N C + 2 NaCl + 2 H2O

HO H H CO
3

.
+

Cl + 2 NaOH 2

H H CO
3

N H

Metode titrimetrice. I. Titrimetria bazat pe echilibre protolitice (protometria) cuprinde metode de dozare a acizilor i bazelor moleculare i ionice, folosind soluii titrante de electrolii tari cu funcie antagonist. In soluii apoase se dozeaz eficient i distingem: 1. Alcalimetria: Acizii tari cu baze tari; Acizi slabi cu baze tari; 2. Acidimetria: Baze tari cu acizi tari; Baze slabe cu acizi tari. Indicatori de pH, utilizai n titrarea acido-bazic (protolitic). Indicatorii de pH sunt acizi sau baze organice slabe care particip la procese protolitice cu speciile chimice n titrare, modificndu-i o nsuire uor observabil n dependen de valoarea pH-ului. n funcie de modificarea sesizat se disting patru grupe de indicatori de pH. o Indicatori de culoare o Indicatori de fluorescen o Indicatori de adsorbie o Indicatori turbidimetrici Indicatorii de culoare (cel mai des utilizai) sunt colorani organici cu funcii de acizi sau baze slabe, care i schimb brusc i ireversibil culoarea la adaosul unor cantiti mici de acid sau baz, sunt solubili n mediul de reacie i formeaz compui stabili. n acidimetrie se utilizeaz mai frecvent rou de fenol, metiloranj, rou de metil, albastru de timol, albastru de bromfenol, albastru de bromtimol. n titrrile alcalimetrice se utilizeaz mai frecvent fenolftaleina, rou neutral, timolftaleina, tropeolina 0. Se pot utiliza i amestecuri din doi sau mai muli indicatori. La titrarea n mediu anhidru a bazelor slabe cu acid percloric se folosete cristalinul violet, m-crezol, iar la titrarea acizilor slabi timolftaleina. 1. Alcalimetria n mediu apos. Titrare direct: Dozarea acidului clorhidric prin metoda de neutralizare (titrarea cu o soluie de hidroxid de sodiu n prezena metiloranjului): HCl + NaOH NaCl + H2O Acidul glutamic se titreaz cu soluie de hidroxid de sodiu n prezena soluiei de albastru de bromtimol de la culoarea galben la verde- albastru. (pH n punctul de echivalen 6,0-7,6).

COOH COOH | | CH NH2 + NaOH CH NH2 + H2O | | CH2 CH2 NH2 CH2 CH2 - COONa
Determinarea cantitativ a clorhidratului de cocarboxilaz se efectuiaz prin metoda alcalimetric (dup DTN) : N H3C N CH2 NH2
+

N S

CH3

CH2 - CH2 - O -P - OH . HCl + 3 NaOH O O -O P OH

N H3 C N

CH2 NH2

N S

CH3

CH2 - CH2 - O - P - O Na + NaCL + 3H2O O O -O P ONa

Dozarea alcalimetric a acidului ascorbic:

OH H C
O

OH

ONa

OH

+ NaOH

H C
O

O
CHOH CH2OH

O
CHOH CH2OH

H 2O

Determinarea cantitativa acidului boric: Acidul boric este un acid slab. La titrarea acidului boric cu hidroxid de sodiu punctul de echivalen se afl la pH 11,0. n aceast regiune de pH este greu de ales un indicator suficient. Pe de alt parte, la aciunea hidroxizilor cu acid boric se formeaz srurile acidului tetraboric i, n sfrit, srurile acidului metaboric. De aceea la titrarea acidului boric cu hidroxid de sodiu sarea de sodiu a acidului metaboric hidrolizeaz uor: H3BO3 + NaOH NaBO2 + 2 H2O NaBO2 + 2 H2O H3BO3 + NaOH n urma hidrolizei reacia alcalin va apare mai devreme dect se va ajunge la punctul de echivalen i rezultatul determinrii totdeauna va fi mai micorat. Deci este imposibil a titra acidul boric cu soluia 0,1 N de sodiu cu precizia necesar. Pentru a mri proprietile acide ale acidului boric se utilizeaz proprietatea acidului de a forma cu glicerina un acid monobaszic complex acidul diglicerinboric care poate fi titrat cu hidroxid de sodiu n prezena fenolftaleinei cu o precizie suficient: CH2OH HO - CH2 CH2OH HO - CH2 CH - O B CH2O O - CH2 O - CH + .H + NaOH CH - O B CH2O O - CH2 O - CH . Na +

H2O

Determinarea cantitativ se efectueaz n amestec (1:4) de ap purificat proaspt fiart(eliberat de CO2) i glicerin (neutralizat dup fenolftalein) la temperatura ambiant. Pentru a evita hidroliza srii complexe de sodiu, nainte de sfritul titrrii se mai adaug glicerin. Culoarea roz nu trebuie s dispar. n caz c dispare se va mai aduga glicerin i se va prelungi titrarea. Acidul boric poate fi titrat i n prezena unor zaharide (manit, dulcit, sorbit etc).

Titrare indirect: La interaciunea teobrominei i teofilinei cu soluie de nitrat de argint se obine o cantitate echivalent de acid azotic, care se titreaz cu soluie titrat de hidroxid de sodiu.
O H N O N CH3
HNO3 + NaOH NaNO3 + H2O

OAg N CH3 N

+ AgNO3
O

N N CH3 N

N CH3

HNO3

2. Acidimetria n mediu apos Dozarea hidrogencarbonatului de sodiu se face prin metoda de neutralizare. Proba se titreaz cu acid clorhidric n prezena indicatorului metiloranj NaHCO3 + HCl NaCl + CO2 + H2O Dozarea tetraboratului de sodiu: Na2B4O7 10H2O + 2HCl 4H3BO3 + 2NaCl + 5H2O NaHCO3 + HCl NaCl + CO2 + H2O CH3COONa + HCl NaCl + CH3COOH Dozarea barbitalului de sodiu: O N NaO N H O C2H5 C2H5 N + HCl HO N H O O C2H5 C2H5 + NaCl

Titrare indirect: Dozarea amoniacului n soluii concentrate se face direct, iar n cele diluate prin metoda indirect: NH3 + HClexces NH4Cl + HClrest HClrest+ NaOH NaCl + H2O Fenilsaliciclatul se determin prin saponificare i titrarea excesului de baz alcalin cu acid (metoda farmacopeic): O C ONa ONa C O ONa

HCl

OH

NaCl

ONa

OH

HCl

NaCl

Alcalimetria n mediu neapos. n calitate de solveni se utilizeaz solveni protofili: dimetilformamida, piridina, nbutilamina, etilendiamina. n calitte de soluii titrante sunt folosii metilatul de sodiu sau potasiu, soluia de tetraetilamoniu n alcool, soluie de metoxid de sodiu sau litiu.
3.

Determinarea cantitativ a barbituricelor (derivai de piridin) n forma acid, se efectueaz prin metoda titrrii acido-bazice n mediu de solvent protofil dimetilformamid (DMFA) sau amestecului lui cu benzol. n calitate de titrant se utilizeaz soluie 0,1 mol/l de metoxid de sodiu (litiu), sau hidroxid de sodiu n amestec cu metanol i benzol; indicator albastru de timol. H N O N H O O R1 R2 O N O N H O

CH3 H-C-N O O N CH3

R1 R2

CH3 CH3

H-C-N O H

NaOH

NaO N H O

R1 R2

CH3 H-C-N O CH3

H2O benzenmetanol

Acidimetria n mediu neapos. n calitate de solveni se utilizeaz solveni protogeni: acidul acetic anhidru, acidul formic, anhidrida acetic. n calitte de soluii titrante sunt folosii acidul percloric, acidul clorhidric n amestec de propilenglicol i cloroform. Dozarea dimedrolei se efectueaz prin metoda de neutralizare n solveni anhidri, soluie titrant acidul percloric, solvent acidul acetic anhidru, indicator cristalul violet: R3 - dimedrola R3 + CH3COOH R3NH + CH3COO
4.

HClO4 + CH3COOH ClO4 + CH3COOH2+ + R3NH + ClO4 [ R3NH]ClO4 CH3COO + CH3COOH2+ 2CH3COOH + R3N + HClO4 [ R3NH]ClO4 Pentru determinarea cantitativ a acetatului de potasiu se folosete titrarea acido-bazic n solveni anhidri: CH3COOK + CH3COOH (CH3COOKH)+ CH3COOCH3COOH + HClO4 (CH3COOH2)+ ClO4(CH3COOKH)+ CH3COO- + (CH3COO2)+ ClO4- KClO4 + 3CH3COOH CH3COOK + HClO4 KClO4 + CH3COOH Pentru determinarea cantitativ a majoritii srurilor de alcaloizi i srurilor bazelor azotice n DN snt incluse metodele titrrii acido-bazice n mediu anhidru. Cu scopul mririi
-

gradului de ionizare a bazei (partea fiziologic activ a moleculei) se dizolv n solvent anhidru acid sau n amestec de solveni n calitate de solvent acid se folosete acidul acetic obinuit. Pentru determinarea cantitativ majoritatea substanelor medicamentoase, derivai de imidazol, ca baze azotoase, se face prin metoda titrrii acido-bazice n mediu anhidru (clorhidrat de pilocarpin, bendazol, metronidazol etc.) sau prin metoda alcalimetric n mediu apos-organic dup acidul clorhidric.
H5C2
O

CH2 O N

CH3

+ NaOH . HCl

C2H5 O O

CH2

N CH3 N

+ NaCl + H2O

Dozarea sulfatului de atropin conform farmacopeei se face n mediul anhidru, cu acid percloric 0,1 mol/l n acid acetic, folosind ca mediu de titrare acidul acetic glacial i ca indicator cristalul violet: CH2OH O C O CH C6H5 CH3COOH conc. 2HSO4 . H2O + 2 HClO4 2

CH3 H

CH3 H

CH2OH O C CH . ClO4

C6H5 O 2 Determinarea clorhidratului i diclorhidratului de chinin se efectueaz n mediu de acid acetic glacial la adugarea anhidridei acetice i acetatului de mercur (II). n condiii analoge se efectueaz analiza cantitativ a sulfatului de chinin. CH2=CH N C

HO

[
H CO
3

H H CO
3

]
N H
+

H2SO4 + 3 HClO4 2

CH3COOH (CH3CO)2O CH2=CH

CH2=CH N

HO H C

HSO4

HO H C H CO
3

N H -

.
+

2 ClO4
+

N H

ClO4

N H

Determinarea cantitativ a clorurei de tiamin se efectuiaz prin metoda de titrare acidobazic n mediu de acid acetic anhidru (acetat de mercur) . + Cl CH2 N CH3 N + (CH3COOH)2Hg + 2 HClO4 . HCl CH3COOH CH2 - CH2OH S H3C N NH2
+ ClO4

CH3 . HClO 4 + HgCl2

N H3C N

CH2 NH2

CH2 - CH2OH

5. Acidimetria n solveni hidro-organici. Pentru determinarea srurilor de sodiu a barbituricilor, a salicilatului de sodiu .a se folosesc amestecuri de solvent organic cu apa. Solventul organic are menirea de a extrage produsul obinut n urma reaciei: C OH O ONa + HCl

C OH

O OH + NaCl

6. Alcalimetria n solveni hidro-organici. Solventul organic se adaug pentru dizolvarea analitului: Dozarea fenobarbitalului n mediu de ap-alcool:
H N O N H O O C2H5 C6H5 N + NaOH NaO N H O O C2H5 C6H5 + H 2O

n mediu hidro-organic se petrece dozarea alcalimetric a bazelor organice i a srurilor lor (alcaloizi, vitamine), care se determin dup acizii clorhidric, azotic sau alt acid, solventul fiind adugat pentru solubilizarea produselor reaciei: H5C2 Dozarea clorhidratului de pilocarpin: CH2 N CH3 O N
. HCl C2 H 5 O O CH2

NaOH

N CH3 N

+ NaCl + H2O

10

Dozarea hidrotartratului de platifilin: OH O C O C - CH2 - CH - C C O COOH OH O + NaOH H2O C O C - CH2 - CH - C C O COONa

CH - CH3 CH3 CH3 O CH2 N

CHOH CHOH COOH

CH - CH3 CH3 CH3 O CH2 N

CHOH CHOH COOH

II.

Titrimetria bazat pe echilibre de complexare (complexonometria)

Metoda complexonometric se bazeaz pe reacia de formare a complecilor dintre ionii metalelor i reactivi organici capabili de a forma compleci complexoni, care sunt mai durabili dect complexii formai ntre metal i indicatorii metalocromici. Exemple de complexoni (soluii titrante): Trilona B (sarea bi-sodic a acidului etilendiamintetraacetic), acidul nitriltriacetic. Exemple de indicatori metalocromici: eriocrom albastru, eriocrom negru, murexid, albastru de pirogalol, violet de pirocatehin. Determinarea cantitativ a clorurii de calciu se face prin metoda complexonometric. Indicatorul eriocrom albastru n prezena soluiei tampon amoniacale (pH 10-12) formeaz cu ionul de calciu un compus complex, colorat n roz. H 2O OH2 OH OH OH O OH Ca O H 2O N=N N=N
NaO3S SO3Na NaO3S SO3Na

La titrarea cu trilon B n reacie mai nti intr ionii de calciu din soluie:

CH2 - COONa N CH2 CH3 N CH2 - COOH H O+ CH2 - O COOH OH

2

CH2 - COONa N CH2 - COO 2+ Ca OH2 O CH2 CH3 N + Ca+ 2H CH2 - COONa N CH2 - COO 2+ Ca

Ca

CH2 - COONa N=N

SO3Na NaO3Apoi S trilona B leag ionul de calciu din complexul calciu indicator. De aceea n CH - COO punctul de echivalen soluia capt culoarea indicatorului liber (albastru - N violet). 2 CH2 - COONa OH OH OH

CH2 - COO CH2 - COONa CH2 Tr B CH

3

+
NaO3S

N=N SO3Na

11

Distingem complexonometria indirect (prin diferen), cnd la soluia cercetat se adaug un volum exces de complexon, soluia tampon, indicatorul adecvat, iar restul de complexon ce nu a format un complex cu metalul se titreaz cu o soluie de concentraie exact de alt metal. III. Titrimetria bazat pe echilibre de precipitare. Dintre metodele de titrare sedimentar o rspndire major n controlul medicamentelor a cptat-o argentometria. Se titreaz argentometric halogenurile i pseudohalogenurile cu soluie de azotat de argint, sau se titreaz srurule de argint cu soluie de halogenur alcalin sau tiocianur de amoniu. Prin procedee indirecte pot fi titrate srurile organice care precipit cu cationul de argint. Se cunosc mai multe procedee de titrare argentometric: 1. Metoda argentometric cu folosire a cromatului de potasiu n calitate de indicator (metoda Mohr) titrare direct: HCl + AgNO3 AgCl + HNO3 2AgNO3 + K2CrO4 Ag2CrO4+ 2KNO3 2. Titrarea argentometric indirect (metoda Wolhard). NaBr + AgNO3 (ex) AgBr + NaNO3 + AgNO3 (rest) AgNO3 (rest) + NH4SCN AgSCN + NH4NO3 NH4SCN + Fe(SO4)2NH4 Fe(SCN)3 + 2(NH4)2SO4 3. Metoda argentometric cu folosire a eozinatului de sodiu n calitate de indicator adsorbant pentru dozarea iodurilor (metoda Fayans) titrare direct.

NaI + AgNO3 AgI + NaNO3 [AgI]I- [AgI]AgNO3 [AgI]AgInd

Alte exemple de titrare argentometric: Reacia de formare a srii de argint de bendazol (dibazol) st la baza determinrii argentometrice, care const n precipitarea srii de argint a bendazolului i filtrrii. N N H CH2 N N Ag CH2

AgNO3

+ HNO3
12

Precipitatul de pe filtru se dizolv n acid azotic. N N Ag CH2

+ HNO3
N H

N CH2

+ AgNO3

Nitratul de argint format n cantitate echivalent se titreaz cu soluie 0,1mol/l tiocianur de amoniu (indicator aluni de fer amoniacali). AgNO3 + NH4NCS AgNCS + NH4NO3 3 NH4NCS + Fe(NH4)(SO4)2 Fe(NCS)3 + 2 (NH4)2SO4 Titrarea argentomentric a bromhidratului de tiamin. Determinarea cantitativ prin aceast metod const din 4 etape. La prima etap se petrece neutralizarea bromurei de tiamin ca NH-acid cu sol. 0,1 mol/l hidroxid de sodiu. CH2 N NH2
+

Br S

OH . HBr CH2 - CH2 CH3 CH2 - CH2 OH + NaBr + H2O CH3 + NaOH

N H3C

N H3C N

CH2 NH2

N S

Br

La etapa a doua se pregtete indicatorul tiocianur de fer (III). Pentru aceasta la un anumit volum de sol. 0,1 mol/l tiocianur de amoniu, se adaug sol. alauni de fer amoniacali: 3 NH4SCN + NH4Fe(SO4)2 Fe(SCN)3 + 2 (NH4)2SO4 coloraie roie

La etapa a treia suma bromurilor se titreaz cu sol.0,1 mol/l azotat de argint:

+

N H3C N

CH2 NH2 N H3C N

Br

+ NaBr + 2 AgNO3 CH2 - CH2 OH

+

N S CH2 NH2

CH3

NO3 S

CH3 + 2 AgBr + NaNO3 CH2 - CH2 OH

La etapa a patra se titreaz tiocianura de fer (III) obinut n urma celor dou etape cu sol.0,1 mol/l azotat de argint, pn la dispariia culorii roii.

13

Fe(SCN)3 +

AgNO3

3 AgSCN + Fe(NO3)3

precipitat alb Volumul sol.0,1 mol/l AgNO3 folosit la titrarea direct a bromurei de tiamin , se calculeaz prin diferena dintre volumul total mers la titrare i volumele de hidroxid de sodiu i tiocianat de amoniu. V (AgNO3) = V (AgNO3) - V (NaOH) - V (NH4SCN)

Titrimetria bazat pe echilibre de oxido-reducere (redoxometria). Metodele de oxido-reducere se bazeaz pe reacii de oxidare i reducere dintre substana analizat i soluia titrant. Redoxometria esta folosit pe largn controlul medicamentelor. n dependen de soluiile titrante utilizate distingem mai multe tipuri de titrare redoxometric.
III.

Permanganatometria. Se titreaz cu soluie de permanganat de potasiu n mediu acid, fr indicator, deoarece titrantul este colorat (se titreaz pn la apariia coloraiei roz n punctul de echivalen). Dozarea peroxidului de hidrogen se face prin metoda permanganatometric n mediu acid: 5H2O2 + 2KMnO4 + 3H2SO4 K2SO4 + 2MnSO4 + 5O2 + 8H2O Pentru dozarea fierului redus se utilizeaz proprietatea Fe2+ de a se oxida pn la Fe3+, de aceea proba preparatului se dizolv n acid sulfuric la nclzire i dup rcire se titreaz cu soluie 0.1 N KMnO4 pn la culoarea roz stabil: Fe + H2SO4 FeSO4+ H2 2FeSO4 + 2KmnO4 + 8H2SO4 5Fe2(SO4)3 + K2SO4 + 2MnSO4 +8H2O Iodometria. Se bazeaz pe reducerea iodului liber pn la ion de iod i invers n mediu neutru. +2eI2 2I 2ePrin metoda iodometric poate fi utilizat pentru dozarea oxidanilor i reductorilor. Determinrile se pot efectua fr indicator (pn la apariia coloraiei galbene la titrarea cu iod i pn la decolorarea complet la titrarea cu tiosulfat de sodiu) sau n prezena indicatorului amidon soluie. Iodometria poate fi direct i indirect, poate fi combinat cu alte metode redox (iodatometria, bromometria, bromatometria, iodclorimetria). Dozarea iodometric a acidului ascorbic:
OH H C
O

OH

I2 O

H C
O

+ 2 HI

O
CHOH CH2OH

CHOH CH2OH

Se poate realiza i iodometria indirect, adugnd exces de soluie titrant, restul creia se titreaz cu tiosulfat de sodiu: I2 +2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6

14

Dozarea sulfatului de cupru se bazeaz pe proprietile lui oxidative. Iodura de potasiu elibereaz din sulfatul de cupru iodura de cupru, care se descompune punnd n libertate I2 i Cu2I2. Iodul se titreaz cu Na2S2O3: 2CuSO4 + 4Kl 2CuI2 + I2 + 2K2SO4 2CuI2 I2 + Cu2I2 2CuSO4 + 4Kl Cu2I2 + I2 + 2K2SO4 I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6 O metod de determinare cantitativ a sulfatului de zinc este metoda iodometric, bazat pe reducerea fericianurii de potasiu cu iodura de potasiu pn la fierocianur de potasiu, care reacioneaz cu ionul de Zn cu formarea srii complexe insolubile. Prezena sulfat ionului prentmpin reversibilitatea reaciei: 2K3 [Fe (CN)6] + 2Kl 2K4 [Fe(CN)6] + I2 I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6 2K4 [FeCN)6] + 3ZnSO4 Zn3K2 [Fe (CN)6]2 + 3K2SO4 Pentru determinarea cantitativ a substanelor medicamentoase, care conin grupa aldehidic, mai des este folosit reacia de oxidare cu iod n mediu alcalin: I2 + 2NaOH NaIO + NaI + H2O CH2O + NaIO + NaOH HCOONa + NaI +H2O n mediu acid excesul de hipoiodur de sodiu interacioneaz cu iodura de sodiu, se degaj o cantitate echivalent de iod, care se titreaz cu tiosulfat de sodiu: NaIO + NaI + H2SO4 I2 + Na2SO4 + H2O I2 +2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6 Proprietile reductoare a furacilinei se folosesc pentru determinarea cantitativ prin metoda iodometric n mediu bazic:

I2 + 2NaOH NaI + NaIO + H2O

+ 2NaIO + NaOH CH = N - NH - C - NH2 O NaCl O2N O C O H

O2N

N2 + NH4I + Na2CO3 + NaI

NaIO + NaI + H2SO4I2 + Na2SO4 + H2O I2 + 2 Na2S2O3 2 NaI + Na2S4O6 OH OH Iodclorimetri se bazeaz pe titrarea soluiilor de substan cu monoclorur de iod luat n exces, I I restul creia se determin iodometric. + 3 ICl + 3 HCl I

15

ICl + KI I2 + KCl I2 + 2Na2S2O3 2 NaI + Na2S4O6 Bromatometria. n titrarea bromatometric are loc reducerea n mediu acid a ionilor bromat pn la ioni Br - . n analiza medicamentelor bromatometria se utilizeaz frecvent la dozarea compuilor aromatici. Metoda bromatometrica determinare cantitativa a fenolilor La actiunea bromatului de potasiu n prezen de bromur de potasiu n mediul acid se elibereaza bromul molecular, care reacioneaz cu fenolul, timolul, rezorcina: Br 4 Br2 OH + 2KI ; 2HCl - 4HBr Br OBr Br Br OH Br Br

HBr

+ I2

KBrO3 +5KBr +3H2SO 3Br2 + 3K2SO4 +3H2O I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6 Acidul salicilic ca fenol poate fi dozat prin metoda bromatometric: COOH Br Br + 3 HBr + CO2 + 3 Br2 OH OH Excesul de brom se determin iodometric. Br Nitritometria. Se utilizeaz pentru dozarea aminelor aromatice primare, a derivailor lor acilai (dup hidroliza preventiv) sau a nitroderivailor aromatici, care uor pot fi redui pn la amine aromatice. Analitul se titreaz cu soluie de nitrit de sodiu n mediu acid, n prezena indicatorilor externi (hrtie de iod-amidon) sau interni (tropeolin 00, amestec de tropeolin 00 cu metilen albastru):
+ N NaNO2 HCl SO2 - NH - R SO2 - NH - R Cl N

NH2

16

Cerimetria se bazeaz pe utilizarea n calitate de soluie titrant a soluiei de sulfat de ceriu (IV), care este un oxidant puternic n mediu acid : 4+ + 3+

Punctul de echivalen se determin cu ajutorul indicatorilor redox (difenilamin, ofenantrolin) sau poteniometric: Dozarea vicasolului: O CH3 SO3Na + NaOH O vicasol O CH3 Zn, HCl O CH3 + Na2SO4 + H2O O 2-metil-1,4-naftichinon OH CH3

OH 1,4-dioxi-2-metilnaftalin

OH CH3 + 2 Ce(SO4)2 OH

O CH3 + Ce2(SO4)3 + H2SO4 O

Formule de calcul a coninutului cantitativ de substan activ:

X%= X%=

VTB/AK100 a
(V1K1-V2K2)TB/AK100

X%= VTB/AK100100 (100-b) (V-V..)TB/AK100 a (V..-V)TB/AK100 a 17

X%=

sau

X%=

X%=

VTB/AKVbal. aVpipet.
PARTEA PRACTIC

Problema 1. Metoda acido-bazic Metoda acido-bazic n mediu apos Metoda direct: Determinarea cantitativ a tetraboratului de sodiu. Circa 0,5g preparat (mas exact) se dizolv n 30ml ap i se titreaz cu soluie 0,1 mol/l acid clorhidric pn la coloraie rozoranj. (indicator metiloranj) 1ml soluie 0,1 mol/l acid clorhidric corespunde la 0,01907g tetraborat de sodiu, care n preparat trebuie s fie nu mi puin 99,5% i nu mai mult de 103,0%. Metoda indirect: Hexametilentetramina 0,12 g (cantitate exact) de preparat se dizolv ntr-un balon conic n 10 ml ap, se adaug 50 ml soluie de acid sulfuric 0,1 mol/l, amestecul se fierbe la foc ncet timp de 30 minute apoi se rcete. La soluia rcit se adaug 2 picturi soluie de rou de metilen i excesul de acid sulfuric se titreaz cu soluie de hidroxid de sodium 0,1 mol/l pn la culoarea galben. Paralel se efectueaz proba control. 1 ml soluie de acid sulfuric 0,1 mol/l corespunde la 0,003505g de hexametilentetramin, care n preparat trebuie s fie cel puin de 99,0%. Cloralhidratul 0,3g (cantitate exact) de preparat se dizolv n 35ml soluie de hidroxid de sodiu 0,1 mol/l, se amestec i peste 2 min. excesul de hidroxid de sodiu se titreaz cu soluie de acid clorhidric 0,1 mol/l. Ca indicator se folosete fenolftaleina. Se efectueaz paralel proba control. 1 ml soluie de acid clorhidric 0,1 mol/l. corespunde la 0,01654 g cloralhidrat, care n preparat trebuie s fie cel puin de 99,0% i cel mult de 101,0%. Metoda acido-bazic n mediu de solveni organici Determinarea cantitativ a acidului boric. Circa 0,2g preparat (mas exact) se dizolv n 10ml ap proaspt fiart i rcit, se adaug 40ml glicerin, neutralizat n prealabil dup fenolftalein. Soluia se amestec, se adaug 15 picturi soluie fenolftalein i se titreaz cu soluie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu pn la coloraie roz. Apoi la soluia titrat se adaug nc 10ml glicerin neutralizat, i dac coloraia roz va disprea , se titreaz din nou pn la apariia culorii roze a soluiei. Adugarea glicerinei i titrarea cu hidroxid de sodiu se petrece pn cnd la ultimele 10 picturi de glicerin neutralizat coloraia roz a soluiei nu va disprea. Cu glicerina acidul boric formeaz un acid complex monobazic glicerinoboric, care are mediul reaciei acid.

18

10ml soluie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu corespunde la 0,006183g acid boric, care n preparat trebuie s fie nu mai puin de 99,5%. Acid salicilic. 0,25 g substan se dizolv n 15 ml alcool etilic, neutralizat dup fenolftalein i se titreaz dup acelai indicator cu soluie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu pn la coloraie roz. 1 ml soluie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu corespunde la 0,01381 g acid salicilic (cel puin 99,5% n preparat). Benzoat de sodiu. 0,3g substan se dizolv ntr-un balon cu dop rodat n 15 ml ap, se adaug 15 ml eter i 3-4 picturi de amestec de indicatori (1 ml sol. metiloranj i 1 ml sol. metilen albastru) i se titreaz cu soluie 0,1 mol/l acid clorhidric pn la apariia coloraiei liliachii a stratului apos (la sfritul titrrii se agit bine). 1 ml soluie 0,1 mol/l acid clorhidric corespunde la 0,01441 g benzoat de sodiu (cel puin 99,5% n preparat). Clorhidrat de papaverin. Circa 0,15 g preparat (masa exact) se dizolv n 10 ml ap, se adaug 5 ml de cloroform, 3-4 picturi soluie fenolftalein. Apoi se titreaz cu sol. Hidroxid de sodiu 0,1 mol/l, pn la colorarea soluiei n roz. 1ml soluie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde 0,03759 g C20H21NO4HCl. Fenobarbital. Circa 0,25 g de preparat (masa exact) se dizolv n 15 ml de alcool neutralizat dup timolftalein, i se titreaz cu 0,1 mol/l soluie de hidroxid de sodiu pn la culoarea albastr. 1 ml 0,1 mol/l soluie de hidroxid de sodiu corespunde 0,02322 g C12H12N2O3. Bendazol (Dibazol). Circa 0,1g preparat (mas exact) se dizolv n 10ml alcool neutralizat dup fenolftalein sau cloroform neutru i se titreaz cu soluie 0,1mol/l hidroxid de sodiu la o agitare energic pn la coloraie roz a stratului superior (indicator fenolftaleina). 1 ml soluie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu corespunde la 0,02445 g bendazol. Barbital-sodic. Circa 0,5 g preparat (masa exact) se dizolv n 30 ml de proaspt fiart i rcit i se titreaz cu soluie 0,1 mol/l acid clorhidric pn la obinerea culorii roz (indicator metiloranj). 1 ml 0,1 mol/l de soluie de acid clorhidric corespunde 0,02063 g de C 8H11N2NaO3. La prezena n preparat a bazei libere din coninutul procentual gsit, se scade coninutul procentual de baz liber, nmulit cu coeficientul 5,15. Coninutul de C8H11N2NaO3 n preparat trebuie s fie nu mai puin de 98,5%. Baza liber. La 40 ml alcool se adaug 10 picturi soluie de timolftalein i se adaug soluie hidroxid de sodiu 0,05mol/l pn la culoarea albastr stabil. Soluia se mparte n dou pri egale i se toarn n dou eprubete identice cu dop rodat. n una din ele se introduce 0,5 g preparat, se agit i se centrifugheaz. Se toarn centrifugatul de pe precipitat n alt eprubet de aa fel i se titreaz din semimicrobiuret cu 0,05 mol/l soluie de acid clorhidric pn la culoarea probei de control. 1 ml 0,05 mol/l de soluie de acid clorhidric corespunde 0,002 g de NaOH, care n preparat trebuie s fie nu mai mult de 25%. Problema 2. Complexonometria Determinarea cantitativ a sulfatului de magneziu. Circa 0,15g preparat (mas exact) se dizolv n 50ml ap, se adaug 5ml soluie tampon amoniacal i se titreaz la agitare energic cu soluie 0,05mol/l trilon B pn la culoare albastr (indicator negru de eriocrom). Paralel se petrece proba de control.

19

1ml soluie 0,05mol/l trilon B corespunde la 0,01232 g sulfat de magneziu, care n preparat trebuie s fie nu mai puin de 99,0% i nu mai mult de 102,0%. Gluconat de calciu: Circa 0,4g preparat (mas exact) se dizolv la nclzire n 20ml ap. La rcire se adaug 10ml soluie tampon amoniacal, circa 0,1g amestec de indicator sau 7 picturi soluie crom albastru-ntunecat acid i se titreaz cu soluie 0,05mol/l trilon B pn la culoarea violet-nchis. 1ml soluie 0,05mol/l trilon B corespunde la 0,02242g gluconat de calciu care n preparat trebuie s fie nu mai puin de 99,5% i nu mai mult de 103,0%. Problema 3. Argintometria Metodica determinrii cantitative a bromurii de potasiu Se ia o cantitate exact de 0,2g de preparat, n prealabil uscat la 110 0C timp de 4 ore, se dizolv n 20 ml ap purificat i se titreaz cu soluie 0,1 N de nitrat de argint pn se obine o culoare galben-oranj(indicator cromat de potasiu). 1ml soluie 1mol/l de nitrat de argint corespunde la 0,01190g bromur de potasiu, care n preparatul uscat trebuie s fie nu mai puin de 99,0% i nu mai mult de 100,6%. Metodica determinrii cantitative a iodurii de potasiu Se ia o cantitate exact de 0,3g de preparat, n prealabil uscat la 1100C timp de 4 ore, se dizolv n 30 ml ap purificat, se adaug 1,5 ml de acid acetic diluat, 5 picturi de soluie 0,1 N de nitrat de argint pn la trecerea culorii precipitatului de la galben la roz. n acest caz se folosete indicator de adsorbie eozinat de natriu. 1ml soluie 1mol/l de nitrat de argint corespunde la 0,01660g iodur de potasiu, care n preparatul uscat trebuie s fie nu mai puin de 99,5%. Bendazol (dibazol). Circa 0,02g (mas exact) preparat se dizolv n 10 ml ap, se adaug 5 ml alcool neutralizat dup fenolftalein, 2 ml soluie amoniac 25%, 5 ml soluie 0,1 mol/l de azotat de argint, se agit i se las pentru 15 min. Se filtreaz, cltind balonul i reziduul de pe filtru cu ap pn la reacie negativ pentru ionul de argint. Precipitatul de pe filtru se plaseaz n acelai balon, se adaug 2-3 ml acid azotic, se nclzete puin pn la solubilizarea precipitatului, se rcete, se adaug 30 ml ap purificat i se titreaz cu soluie 0,1 mol/l rodanur de amoniu. Indicator - aluni de fer amoniacali. Bromizoval. 0,4g bromizoval se fierbe cu 20 ml soluie hidroxid de sodiu nt-un balon cu dop rodat timp de 30 minute; dup rcire se adaug 50 ml ap, 30 ml acid nitric i 30 ml azotat de argint 0,1 mol/l, 2 ml aluni de fer amoniacali i se titreaz cu tiocianat de amoniu 0,1 mol/l pn la colraie roie. 1 ml azotat de argint 0,1 mol/l corespunde la 0, 02231 g bromizoval. Bromhidratul de tiamin. Circa 0,3g de bromhidrat de tiamin (masa exact) se dizolv n 30ml de ap, se adaug 1-2pic. indicator albastru de bromtimol i se titreaz cu soluie hidroxid de sodiu 0,1mol/l pn la culoarea albastru-verzue. Dup titrare soluia se aciduleaz cu 1-2ml de acid azotic diluat, 1ml sol alauni de fer i amoniu i 0,1ml soluie rodanur de amoniu 0,1mol/l i se titreaz cu soluie nitrat de argint 0,1mol/l pn la decolorare. Din cantitatea de mililitri de soluie de nitrat de argint 0,1mol/l, consumai la titrare, se scade 0,1ml de rodanur de amoniu i cantitatea de mililitri de soluie de hidroxid de sodiu de 0,1mol/l, consumat la titrare. 1ml soluie de nitrat de argint de 0,1mol/l corespunde la 0,04352g bromhidratde tiamin.

20

Problema 4. Permanganatometria Determinarea cantitativ a soluiei de peroxid de hidrogen: Se ia un volum exact de 10 ml preparat i se adaug ntr-un balon cotat de 100 ml i se aduce cu ap purificat pn la cot. La 10 ml soluie obinut se adaug 5 ml H 2SO4 i se titreaz cu soluie KMnO4 pn la o colorare slab roz. 1ml soluie 0,1mol/l permanganat de potasiu corespunde cu 0,001701g peroxid de hidrogen, care n preparat trebuie s fie 2,7-3,3%. Problema 5.Iodometria Acid ascorbic. 0,1 g substan se dizolv n 10 ml ap, se adaug 2 ml amidon-soluie i se titreaz cu iod 0,1 mol/l pn la colraie albastru persistent. 1 ml soluie iod de potasiu 0,1 mol/l corespunde la 0,0088 g acid ascorbic. Metamizolului sodic La 0,2g de preparat se adaug 20ml de alcool, 5ml 0,01mol/l de soluie de acid clorhidric, se amestec pn la dizolvare i se titreaz cu soluie de iod 0,1mol/l pn la colorarea soluiei n galben, culoare ce se menine 30sec. La interaciunea metamizolului sodic cu acid clorhidric are loc hidroliza, cu formarea acidului solfuros, care se oxideaz cu iod. Trebuie de luat n consideraie, c determinarea exact depinde de pH soluiei i viteza de titrare, n legtur cu volatilitatea acidului sulfuros care se degaj la hidroliz. f ech = 1/2, 1ml soluie 0,1mol/l de iod i corespunde 0,01757g de metamizol sodic sau 0,01667g de preparat anhidru. Cafein benzoat sodiu. Circa 0,3 g preparat (mas exact) se dizolv n 30 ml ap n balon cotat de100 ml. La soluie se adaug 10 ml acid sulfuric diluat, 50 ml soluie iod 0,1 mol/l, se aduce volumul soluiei, cu apa, pn la semn i se agit bine, se las n repaos timp de 15 min, apoi repede se filtreaz printr-un mic tampon de vat ntr-un balon uscat, astupnd balonul cu o sticla de ceas. Primele 10-15 ml de filtrat se ndeprteaz. n 50ml filtrat excesul de iod se titreaz cu soluie tiosulfat de sodiu 0,1 mol/l, adugnd la sfritul titrrii soluie de amidon. Paralel se efectueaz proba de control. 1 ml soluie de iod 0,1 mol/l corespunde la 0,004855 g C8H10N4O2 care la recalculare n preparatul uscat trebuie s fie nu mai puin de 38 % i nu mai mult de 40 %. Problema 6. Nitritometria Sulfanilamida (streptocid). Circa 0,25g preparat (mas exact) se dizolv n 10ml ap i 10ml acid clorhidric diluat. Se adaug ap pn la volumul total 80ml, 1g bromir de potasiu i la agitare continuie se titreaz cu soluie 0,1mol/l nitrit de sodiu, la nceput se adaug cte 2ml/min , iar la sfritul titrrii cte 0,05ml peste o minut (0,5 ml pn la punctul de echivalen). Punctul de echivalen se determin cu ajutorul indicatorului (tropeolin 00 n amestec cu albastru de metilen) coloraia de la rou-violet pn la albastru. 1ml soluie 0,1mol/l nitrit de sodiu corespunde la 0,01722 g C6H8N2O2S, care n preparat trebuie s fie nu mai puin de 99,0 %. Novocaina: Circa 0,3g preparat (mas exact) se dizolv n 10ml ap i 10ml acid clorhidric diluat i apoi se efectueaz cum este indicat n 5.1. n calitate de indicator se folosete rou neutru. Titrarea se efectueaz pn la trecerea culorii de la zmeuriu la albastru.

21

1ml soluie nitrit de sodiu 0,1mol/l corespunde la 0,02728g de novocain, care n preparat trebuie s fie nu mai puin de 99,5%. BIBLIOGRAFIE 1. Conspectul prelegerilor. 2. Farmacopea romn. Ediia X-a Bucureti: Editura medical, 1993.-1315 p. 3. : . 1, I ., .: , 1987. 336 . 4. : . 2, I ., .: , 1989. 400 . 5. Boji M., Roman L., Sndulescu R., Oprean R. Analiza i Controlul medicamentelor.Vol. I. - Cluj-Napoca: Editura Intelcredo, 2003. 495 p. 6. Boji M., Roman L., Sndulescu R., Oprean R. Analiza i Controlul medicamentelor.Vol. II. - Cluj-Napoca: Editura Intelcredo, 2003. 768 p. 7. abilev F.V. Chimie farmaceutic, Chiinu: Universitas, 1994.- 675 . 8. .. .- .: , 1985. 768 .

22