FARMACOLOGIA CLINIC A PREPARATELOR ANTIINFLAMATORII.

Inflamaia eate un proces patologic complex, prezent n diferite afeciuni i n patogenia cruia intervin diverse substane endogene. Medicaia antiinflamatorie include mai multe grupe de preparate cu mecanisme i durat de aciune diferite, care ntr-un fel sau altul influenaz procesul inflamator sau manifestrile acestuia. Clasificarea preparatelor antiinflamatorii: I. Antiinflamatorii nesteroidiene: A. Neselective (acioneaz prin intermediul ciclooxigenazei I i ciclooxigenazei II): 1. Salicilaii: acidul acetilsalicilic salicilamida acetilsalicilatul de lizin diflunisalul salicilatul de metil 2. Derivaii de pirazolon i pirazolidin: fenazona kebuzona aminofenazona azapropazona propifenazona metamizolul sodic fenilbutazona oxifenbutazona 3. Acizii indolacetici i analogii lor: indometacina ketorolacul sulindacul tolmetina etodolacul 4. Acizii arilacetici: diclofenacul nabumetona alclofenacul lonazolacul 5. Acizii arilpropionici: ibuprofenul naproxenul flurbiprofenul acidul tiaprofenic ketoprofenul carprofenul fenoprofenul 6. Fenamaii: acidul flufenamic acidul meclofenamic acidul mefenamic acidul niflumic 7. Oxicamii: piroxicamul tenoxicamul 8. Derivaii paraaminofenolului: fenacetina paracetamolul B. Selective: nimesulida meloxicamul

celecoxibul (n curs de evaluare clinic) II. Antiinflamatorii steroidiene: Glucocorticoizi: hidrocortisonul parametazona prednisolonul dexametazona metilprednisolonul prednisolonul triamcinolona betametazona III.Medicamente cu aciune lent, de durat lung (medicamente de baz): 1. Compuii de aur: aurotiomalatul de sodiu aurotioprolul aurotiosulfatul de sodiu auranofinul aurotioglucoza 2. Derivaii 4-aminochinolinici: clorochina hidrohiclorochina 3. Penicilamina: 4. Sulfanilamidele: sulfasalazina salazopiridazina 5. Citotoxicele: ciclofosfamida azatioprina metotrexatul ciclosporina .a.

Farmacodinamia: printre mecanismale care contribuie la realizarea efectului antiinflamator o importan deosebit i revine mecanismului de inhibare a sintezei prostaglandinelor. Intervenia preparatelor se face la o etap pecoce a activitii sistemului prostaglandin sintetazic. Este inhibat enzima ciclooxigenaza, care catalizeaz ciclizarea oxidativ a acidului arahidonic cu formarea de endoperoxizi ciclici, precursori ai prostaglandinelor, prostaciclinei, tromboxanilor. Sunt cunoscute dou izoforme (izoenzime) a ciclooxigenazei ciclooxigenaza1 (COX-1) i ciclooxigenaza-2 (COX-2). Ciclooxigenaza-1 este prezent n diverse esuturi din organism unde contribuie la anumite procese fiziologice cum ar fi de exemplu: citoprotecia mucoasei gastrointestinale, homeostazia vascular, funcia renal, tonusul uterin, funcia plachetelor etc. Ciclooxigenaza-2 nu se gsete practic n esuturile normale. Apariia enzimei este indus de stimuli de felul citochinelor. Consecutiv, n esutul supus agresiunii factorilor care declaneaz inflamaia se formeaz n cantiti mari prostaglandinele, n special prostaglandina E2 (PGE2), care contribuie la vasodilataie cu apariia congestiei i edemului, la provocarea durerii i a febrei. Antiinflamatoriile nesteroidiene neselective inhib ambele izoenzime - COX1i COX-2. Inhibarea COX-2 se manifest prin aciunea antiinflamatorie, aciunea analgetic i antipiretic. Inhibarea COX-1 are ca consecine unele efecte adverse cum ar fi aciunea ulcerigen, afectarea rinichilor etc. Antiinflamatoriile selective (care inhib numai COX-2) sunt lipsite de astfel de reacii adverse. n ultimii ani s-a mai constatat c antiinflamatoriile nesteroidiene ptrund n stratul fosfolipidic a membranelor celulelor imunocompetente inhibnd, prentmpinnd activarea celular n fazele timpurii ale inflamaiei. Antiinflamatoriile nesteroidiene mresc cancentraia n T-limfocite a ionilor de calciu care contribuie la proliferarea lor i la sinteza interleikinei-2. nc un mecanism posibil al aciunii antiinflamatorii a compuilor nesteroidieni inhibarea activitii neutrofilelelor cauzat de aciunea asupra proteinei-G. Principalele efecte farmacodinamice ale antiinflamatoriilor nesteroidiene: 1. efectul antiinflamator; 2. efectul analgezic; 3. efectul antipiretic; 4. diminuarea agregrii plachetelor (efectul antiagregant); 5. efectul desensibilizant moderat. Efectul antiinflamator: Aciunea antiinflamatorie se datoreaz celor dou mecanisme descrise anterior: a. Inhibarea sintezei prostaglandinelor; b. Blocarea a ctivrii neutrofilelor datorit interaciunii cu proteina G (la concentraii mari a preparatelor). Prostaglandinele, ndeosebi prostaglandina E2, se formeaz n cantiti crescute n esuturile supuse agresiunii. Ele contribuie la generarea inflamaiei provocnd vasodilataie, creterea permeabilitii capilarelor, apariia edemului, eritemului i a durerii. Inhibnd sinteza prostaglandinelor, antiinflamatoriile nesteroidiene mpiedic fenomenele congestiv exudative ale inflamaiei.

Diminuarea activrii neutrofilelor de ctre stimulii inflamatori determin reducerea formrii de endoperoxizi intermediari, respectiv de radicali liberi agresivi, care contribuie la generarea inflamaiei. n comparaie cu glucocorticoizii, care au efect antiinflamator intens, efectul compuilor nesteroidieni este de intensitate moderat. Efectul analgezic. Prostaglandinele, ndeosebi PGE2 i prostaciclinele (PGI2) intervin activ n procesul de generare a durerii. Aceste substane tisulare active stimuleaz terminaiunile senzitive i favorizeaz efectul algogen al bradikininei, serotoninei, histaminei. Cefaleea, posibil deasemenea se datoreaz unui exces local de prostaglandine n SNC. Durerea cauzat de inflamaie sau intervenia chirurgical are ca baz formarea crescut de prostaglandine, n special PGE2 n esutul afectat. Efectul analgezic se datoreaz inhibrii sintezei prostaglandinelor n focarul de inflamaie cu diminuarea aciunii algogene a bradikininei, totodat diminuarea exudrii contribuie la o presiune mecanic sczut asupra terminaiunilor nervoase sensitive. n efectul analgezic al preparatelor pe lng componenta periferic este important i aciunea la nivelul SNC. Aciunea analgezic predomin asupra aciunii antiinflamatorii la preparatele care au PH neutru i care mai uor penetreaz bariera hematoencefalic influentnd centrii durerii din hipotalamus. Efectul antipiretic. Aciunea antipiretic se manifest prin scderea temperaturii crescute din sindromul febril pn la valori normale. Patogenia febrei implic formarea crescut de prostaglandine, mai ales PGE2 la nivelul hipotalamusului sub influena inductoare a substanelor pirogene i a citokinelor. Antiinflamatoriile nesteroidiene, inhibnd ciclooxigenaza diminuiaz respectiv i sinteza local a prostaglandinelor n hipotalamus, fapt ce permite normalizarea temperaturii crescute. n patogenia febrei este important i aciunea interleikinei-1 asupra hipotalamusului. Interleikina-1 se produce n macrofage, se elimin n inflamaie i este necesar pentru activarea limfocitelor. Antiinflamatoriile nesteroidiene odat cu inhibarea sintezei prostaglandinelor n hipotalamus modific i rspunsul din partea SNC la aciunea interleikinei-1 , cu alte cuvinte restructureaz controlul termic al hipotalamusului. La aciunea antipiretic a preparatelor nesteroidiene de asemenea contribuie inhibarea sintezei pirogenilor endogeni cu masa molecular 10000 20000D n neutrofile, monocite i reticulocite. Scderea temperaturii e condiionat i de creterea donrii cldurii. Aciunea antiagregant se datoreaz mpiedicrii sintezei de tromboxan A2, compus de tip prostaglandinic care declaneaz faza a II-a a agregrii. Intensitatea aciunii antiagregante difer de la un preparat la altul. Acidul acetilsalicilic ireversibil inhib ciclooxigenaza n plachete. Din aceste considerente, utilizarea preparatului ntr-o singur priz diminuiaz agregarea plachetelor pe 48 ore, timp mult superior eliminrii preparatului din organism. Restabilirea capacitii de agregare are loc odat cu formarea plachetelor noi. Alte preparate antiinflamatorii nesteroidiene inhib reversibil enzima, de aceea n msura diminurii concentraiei plasmatice a preparatelor capacitatea de agregare a plachetelor circulante cu sngele se restabilete. Aciunea desensibilizant moderat are la baz urmtoarele mecanisme: 1. Inhibarea sintezei PgE n focarul de inflamaie, n leucocite, diminuarea hemotaxisului monocitelor.

2. Diminuarea sintezei acidului hidroheptanotrienic cu diminuarea hemotaxisului Tlimfocitelor, euzinofilelor, neutrofilelor n focarul de inflamaie. 3. Inhibarea blasttransformrii limfocitelor n urma blocrii sintezei prostaglandinelor. Aciunea desensibilizant este mai pronunat la indometacin, diclofenac, acidul mefenamic, acidul acetilsalicilic. Efectul analgezic i antipiretic se dezvolt repede peste 30 minute 2 ore dup administrarea unei doze de preparat, efectul antiinflamator peste 3-4 zile dup nceputul admiistrrii, totodat efectul desensibilizant se manifest doar n tratament cronic, peste 3 luni i mai mult de administrarea regulat. Alte efecte farmacodinamice ale antiinflamatoriilor nesteroidiene: a. Efectul protector fa de arsurile solare i prin raze ultraviolete se datorete mpiedicrii sintezei locale n piele a PGE2 cu blocarea apariiei eritemului i edemului dureros. b. Efectul antidiareic se datoreaz micorrii cantitii de prostaglandine E i F n peretele intestinal cu diminuarea motilitii intestinale i diminuarea micrii apei, electroliilor ctre lumenul intestinal (prostaglandinele E i F acioneaz stimulator motilitatea intestinal i favorizeaz trecerea apei i srurilor din interstiiu n lumenul intestinului. c. Efectul tocolitic se explic prin micorarea producerii prostaglandinelor E i F, care au proprieti ocitocice, intervenind n spasmele uterine din dismenoree i stimulnd activitatea fazic a uterului n timpul naterii. Farmacocinetica antiinflamatoriilor nesteroidiene: toate prepartele au o absorbie i o biodisponibilitate nalt dup administrarea oral. Asupra gradului de bsorbie poate influena interaciunea preparatelor cu antiacidele i substanele alimentare. Timpul de njumtire (T1/2) plasmatic la majoritatea preparatelor este scurt (2-4 ore) cu unele excepii: derivaii de pirazolon (oxifenbutazona 27-64 ore, fenilbutazona 50-100 ore, azapropazona 10-15 ore), oxicamii (piroxicamul 3157 ore, tenoxicamul 60-75 ore), sulindacul 7-16 ore, indometacina 5-10 ore, acidul flufenamic 9 ore, naproxenul 12-15 ore, fenclofenacul 10 ore. Toate preparatele, cu excepia acidului acetilsalicilic, se leag de proteinele plasmatice n proporie mare (90-99%), fapt ca contribuie la interaciunea cu alte medicamente la aceast etap a procesului farmacocinetic. Antiinflamatoriile nesteroidiene se metabolizeaz de regul n ficat, metaboliii se limin cu urina. Produsele biotransformrii majoritii covritoare a preparatelor nu posed activitate farmacologic cu excepia fenilbutazonei, un metabolit al creia (oxifenilbutazona) are aciune antiinflamtorie. Eliminarea din organism a metaboliilor se face preponderent pe cale renal. Unele preparate parial se elimin sub form neschimbat cu urina (indometacina 10-30%, azapropazona 65%, tolmetina 17%, fenoprofenul 30%, flurbiprofenul 15%, acidul mefenamic 21%). Dereglarea funciei de excreie a rinichilor poate influena considerabil concentraia acestor preparate n plasm, crescnd i riscul reaciilor adverse.

Efectul terapeutic al antiinflamatoriilor nesteroidiene n afeciunile articulare este dependent i de viteza de acumulare, de concentraia preparatului n lichidul sinovial. Aceast concentraie crete treptat pe parcursul administrrii i se menine un timp mai ndelungat ca n plasma dup suspendarea administrrii.

PARTICULARITILE FARMACOCINETICE ALE ANTIINFLAMATORIILOR NESTEROIDIENE Legarea de Volumul de ClearenceTimpul de proteinele distribuie ul ml/min la njumtire, plasmatice, l/kg de mas kg de mas ore % corporal corporal 2 3 4 5 90% 98-99% 0,15 0,25 27-64 nu are Metaboliii activi 6 Metabolismul i eliminarea (inclusiv, prin rinichi sub form neschimbat, n %) 7 Metabolizare hepatic, eliminare renal dependent de PH-ul urinei Metabolizare hepatic lent i eliminare renal lent (2% se elimin sub form neschimbat prin rinichi)

Preparatul 1 1. Salicilaii: Acidul acetilsalicilic 2. Derivaii de pirazolon i pirazolidin: Oxifenbutazona

Fenilbutazona

98-99%

0,17

50-100

da

Azapropezona 3. Acizii indolacetici i analogiilor: Indometacina Sulindac

99,5% 90%

0,15 0,15-0,2

0,14 1,2

10-15 5-10

nu are nu are

95%

7-16

da

Tolmetina 4. Acizii arilacetici Diclofenac Alcofenac Fenclofenac

99% 99% 99% 98%

0,1-0,14 0,12 0,10 0,2-0,25

1,8 3,7

1-1,5 ore 2-3 1,5-2,5 10

nu are nu are nu are nu are

Metabolizare hepatic lent i eliminare renal foarte lent a metaboliilor activi (1% se elimin prin rinichi sub form neschimbat) Este metabolizat parial, circa 65% se elimin prin urin sub form neschimbat Metabolizare hepatic, circulaie enterohepatic, se elimin prin rinichi (10-30% se elimin sub form neschimbat prin rinichi) Metabolizare hepatic, circulaie enterohepatic, cu masele fecale se elimin metaboliii activi (7% se elimin sub form neschimbat prin rinichi) Metabolizare nepatic i eliminarea renal (inclusiv 17% sub form neschimbat) Metabolizare hepatic (1% se elimin prin urin sub forma neschimbat) 0-50% se elimin prin rinichi sub form neschimbat

1 5. Acizii arilpropionici: Ibuprofen Ketoprofen

2 99% 98,7%

5 2-2,5

6 nu are nu are

7 Metabolizare hepatic (1% se elimin prin rinichi sub form neschimbat) Este epurat n mare parte prin metabolizare (sub form neschimbat se elimin prin rinichi 1%) 15% se elimin cu urina sub form nescimbat Metabolizare hepatic (30% se elimin prin rinichi sub form neschimbat) Metabolizare hepatic, se elimin prin rinichi, inclusiv 21% sub form neschimbat Este n majoritate metabolizat Se metabolizeaz n ficat, se elimin cu urina sub form de glucuronizi, (5% sub form neschimbat) Se metabolizeaz aproape n ntregime, sub form neschimbat prin rinichi se elimin 1%

0,11

1,2

1,5

Flurbiprofen Fenoprofen 6. Fenamaii: Acidul mefenamic Acidul flufenamic 7. Oxicamii: Piroxicam Tenoxicam

99% 99% nalt 90%

0,10 0,10

0,3 0,6-1,3

3-4 2-3 3-4 9 ore

nu are nu are nu are nu are nu are

0,04 99% 98,5% 0,12-0,14 0,12-0,15 0,01

31-57

60-75

nu are

Indicaiile cu elecia preparatelor antiinflamatorii nesteroidiene: Artrit reumatoid. Reumatism, inclusiv i nearticular. Osteoartrit. Asteoartroz deformant. Colagenoze. Spondilit anchilozant. Lumbago. Afeciuni inflamatorii a nervilor periferici. Afeciuni periarticulare acute (bursite, tendinite, sinovite etc.). Afeciuni inflamatorii a esutului conjunctiv, a muchiilor. Sindromul algic de intensitate moderat (cefalee, dureri dentare, artralgii, mialgii, neuralgii, dismenoree). Sindromul algic i inflamator n infecii, dup intervenii chirurgicale i traume. Dismenoree primar. Gut. Stri febrile. Profilaxia trombozelor. Elecia preparatelor se face innd cont de diagnostic, potena antiinflamatorie, analgezic, antifebril i toxicitatea preparatelor. Potena comparativ a unor antiinflamatorii nesteroidiene (n condiii experimentale, dup V. Stroescu) Activitate Efectul antiinflamator Inhibarea Inhibarea Diminuarea analgezic sintezei testul cu edemului artritei prin Medicamentul prostaglan carragenini fenil pbadjuvant dinelor enzochinon c (DE50, (DE50, (Cl50 M/l) mg/kg p.o) mg/kg p.o) (DE50, mg/kg p.o) Acid 3300 900 315 165 acetilsalicilic Fenilbutazon 490 50 25 95 Indometacin 5,6 5,2 0,5 2,7 Ibuprofen Naproxen Diclofenac Acid flufenamic 39 5,7 1,6 11 170 20 2,1 37 100 8 0,26 7 44 22 4,3 >250 Activitate antipiretic, febr prin drojdie (DE50, mg/kg p.o) 185 35 1,2 24 55 0,5 14

Contraindicaii i precauii la administrarea antiinflamatoriilor nesteriodiene.

Contraindicaii: Ulcerul gastric sau duodenal n evoluie. Hipersensibilitate i alergie specific la preparatele antiinflamatorii nesteroidiene. Hemopatii i diateze hemoragice. Insuficiena renal grav. Timpul sarcinii i la copii (fenilbutazona, indometacina i la vrstnici). Pruden la administrarea antiinflamatoriilor nesteroidiene n anticedente ulceroase, hemoragii digestive antecedentate, boli renale preexistente cardiopatii decompensate, la astmatici, n insuficien hepatic, renal, tulburri psihice, parkinsonism. Reaciile adverse. Aciunea ulcerigen. Antiinflamatoriile nesteroidiene posed aciune iritant asupra mucoasei gastrice, provocnd frecvent gastrite difuze, uneori erozive. n tratamentul ndelungat pot aprea ulcere gastrice. Cauza iritrii mucoasei gastrice i a efectului ulcerigen diminuarea sintezei unor prostaglandine, n special de tip E. Fiziologic, aceste prostaglandine contribuie la protecia mucoasei prin stimularea secreiei de mucus i inhibarea secreiei clorhidropeptice. Aciunea nefrotoxic. Administrarea ndelungat a antiinflamatoriilor nesteroidiene n doze mari poate provoca leziuni renale. Iniial apare o infiltraie eozinofilic n esutul interstiial al rinichilor care poate progresa (dac nu este suspendat administrarea) n nefrit interstiial nsoit frecvent de un sindrom nefritic cu proteinurie. n continuare se poate produce ischemie i necroz papilar. Mecanismul apariiei acestor leziuni este acela formarea unui deficit de prostaglandine n parenchimul renal i lipsa efectului vasodilatator al acestora. Este posibil i un mecanism imuno-alergic. Aciunea hepatotoxic. Aciunea toxic asupra ficatului se ntlnete mai rar i poate avea un mecanism imuno-alergic, toxic sau mixt. Hepatitele imuno-alergice apar ca regul la nceputul adminitrrii compuilor nesteroidieni (n special din irul pirazolidinelor). Gravitatea simptomelor nu este dependent de doza administrat. Hepatita toxic poate aprea la tratament ndelungat i ca regul este nsoit de icter. Manifestrile cutanate ale complicaiilor farmacoterapiei cu antiinflamatoriile nesteroidiene au o inciden de 10-15% din toate reaciile adverse a preparatelor i pot aprea la 1-3 sptmni dup nceputul administrrii, n unele cazuri din primele zile. Se pot manifesta prin erupii cutanate pruriginoase, urticarie, fotosensibilizare. Sunt posibile i leziuni mai grave a pielii toxicodermie, pemfigus, acutizarea psoriazului (mai frecvent la administrarea pirazolidinelor, oxicamilor). Ibuprofenul poate cauza apariia alopeiei. Dereglrile din partea SNC apar la 1-6 % din pacienii care administreaz antiinflamatorii nesteroidiene. Se pot manifesta prin cefalee, ameeli, dereglri de somn, halucinaii. Indometacina se poate depozita n retin, cornee provocnd retinopatie, cheratopatie. Administrarea ndelungat a ibuprofenului poate provoca nevrita nervului optic. Este posibil a diminuare tranzitorie a auzului la administrarea indometacinei, ibuprofenului, pirazolidinelor, acidului acetilsalicilic. Dereglrile hematopoezei se ntlnesc comparativ rar i se pot manifesta prin anemie, trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoz (la administrarea derivailor

pirazolidinici, indometacinei, acidului acetilsalicilic). Sunt reversibile dup suspendarea administrrii. O evoluie mai grav are afectarea neutrofilelor. Neutropenia poate duce la sfrit letal din cauza infeciilor secundare, ca regul rezistente la tratament antibacterial. Neutropenia poate fi provocat de metamizol, fenacetin, mai rar de fenilbutazon, indometacin. Antiinflamatoriile nesteroidiene pot diminua fertilitatea masculin, n special la brbaii cu fertilitate la limit (prostaglandinele sunt importante pentru funcionalitatea spermatozoizilor). Administrarea antiinflamatoriilor nesteroidiene n timul sarcinii trebuie evitat sau se face cu mare pruden deoarece exist un risc dismorfogen ipotetic. Administrarea preparatelor n preajma naterii poate provoca ntrzierea travaliului, hemoragiile postpartum, nchiderea intrauterin a canalului arterial la ft.

INCIDENA REACIILOR ADVERSE ALE UNOR ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE Preparatul medicamentos Acidul acetilsalicilic Fenilbutazona Indometacina Ibuprofenul Naproxenul Diclofenacul Piroxicamul Acidul flufenamic Tulburri gastrointestinale +++ +++ ++ ++ ++ + ++ ++ + Tulburri Toxicitate Dereglri de Toxicitate Toxicitate nervoase medular coagulabilitate hepatic renal centrale +++ + +++ + ++ + +++ + + +++ + ++ ++ + + ++ ++ + + + + + + + + + + + + + Erupii cutanate + ++ ++ + + + + Retenie hidrosalin + +++ + +

n cadrul utilizrii antiinflamatoriilor nesteroidiene e necesar de a ine cont de posibilele interaciuni ale preparatelor cu alte medicamente administrate concomitent (n special anticoagulantele, diureticele, antihipertensivele, alte antiinflamatorii). Unele interaciuni relevante clinic sunt expuse n tabel. Interaciunile medicamentoase ale antiinflamatoriilor nesteroidiene.
Medicamentul Medicamentele cu antiinflamator care interacioneaz Acidul Antiacidele. acetilsalicilic Anticoagulantele orale Heparina Antidiabeticele orale Glucocorticoizii Barbituricele Metotrexatul Antidepresivele triciclice Probenicida Spironolactona Efectele posibile Crete clearence-ul renal al salicilailor datorit modificrii PH-ului urinei. Crete riscul hemoragiilor datorit deplasrii anticoagulantelor de pe proteinele plasmatice i efectul antiagregant al acidului acetilsalicilic. Crete riscul hemoragiilor din cauza alungirii timpului de coagulare. Efect hipoglicemic cauzat de deplasarea antidiabeticilor orale de pe proteinele plasmatice. Diminuarea concentraiei salicilailor cauzat de intensificarea metabolizrii lor. Crete concentraia barbituricelor datorit deplasrii lor de pe proteinele plasmatice. Crete concentraia metotrexatului datorit deplasrii lui din legtura cu proteinele plasmatice. Crete concentraia antidepresivelor n plasm, inclusiv crete riscul reaciilor adverse. Diminueaz efectul uricozuric al probenicidei. Diminuarea diurezei cauzat de capacitatea salicilailor de a inhiba natriureza. Avnd o afinitate mai mare fa de proteinele plasmatice, fenilbutazona poate deplasa din legtura cu proteinele preparatele menionate, cu creterea concentraiei plasmatice a lor, respectiv i a toxicitii. Diminuarea clearance-ului renal al penicilinei. Crete efectul hipoglicemic. Diminueaz eficacitatea, datorit sporirii metabolizii digoxinei. Crete riscul apariiei dermatozelor cauzate de diminuarea metabolizrii clorochinei. Crete riscul apariiei hemoragiilor. Diminuarea diurezei cauzat de scderea natriurezei. Diminuarea absorbiei indometacinei. Grbete absorbia indometacinei. Diminueaz efectul analgezic al indometacinei.

Fenilbutazona

Anticoagulantele orale, antidiabeticele orale, barbituricele, antidepresivele triciclice, digitoxina. Penicilina Insulina Digoxina Clorochina

Indometacina

Anticoagulantele Furosemidul Propranololul, diuretice tiazidice Preparatele ce conin aluminiu

Diclofenacul

Glucocorticoizii Anticoagulantele Diureticele Digoxina Glucocorticoizii Metotrexatul, preparatele litiului

Crete efectul anticoagulantelor i riscul apariiei hemoragiilor. Diminuarea efectului diuretic. Crete concentraia digoxinei n plasm. Crete riscul apariiei efectelor adverse la diclofenac. Crete toxicitatea preparatelor menionate.