Medicaia insuficienei cardiace

Prof. dr. farm. Simona Negre

Facultatea de Farmacie
Bucureti

Insuficiena cardiac baze fiziopatologice

Insuficiena cardiac deficit de pomp cardiac i disfuncie

sistolic nsoit de scderea fluxului de snge la organe.
Consecinele scderii debitului cardiac sunt:
Oboseal la efort;
Staza sngelui; n insuficiena cardiac se declaneaz mecanisme
compensatoare:
Edeme;
Care in de organ hipertrofia ventricular;
Dispnee;

Mecanisme neuroendocrine:

Crete activitatea sistemului nervos simpatic;

Crete activitatea sistemului RAA;
Crete eliberarea unor substane vasoactive:
dopamina, factorul atrial natriuretic, sinteza de
prostaglandine;
2

Hipertrofia cardiac

Creterea dimensiunilor organului.

Adaptare celular: creterea masei musculare scheletice ca

urmare a exercitiului fizic, hipertrofia ventricular ca urmare a
hipertensiunii arteriale.

Factorul natriuretic atrial este prezent n atrii i ventricule n

timpul vieii embrionare, iar sinteza lui sufer o down reglare
dup natere. Hipertrofia ventricular poate reactiva expresia
genetic a acestui factor.

Creterea celulelor fr diviziune celular mediat de Factorul de

Crestere Beta (Transforming Growth Factor Beta -TGF-)

Consecinele
formrii
angiotensinei II

FIBROZA
CARDIAC
HIPERTROFIE
VENTRICULARREMODELARE
PATOLOGIC A
PERETELUI
VENTRICULAR
FIBROZA LA
NIVELUL
PARENCHIMULUI
RENAL
HIPERTENSIUNE
ARTERIAL

Angiotensinogen

Activarea sistemului renin

angiotensin aldosteron

Renina
(stimulare receptori beta1)

Angiotensina I
(inactiv)
ECA
Degradarea bradikininei

Angiotensina II
(activ)

Activare receptori
AT1 (vasoconstricie

Creterea eliberrii
de NA, ADR

cu creterea TA)

(creterea TA)

Creterea eliberrii
de NA, ADR
(creterea TA)

Creterea secreiei de
aldosteron (reine Na i
apa i crete volemia cu
creterea TA)
4

Tipuri de insuficien cardiac (IC)

IC stng manifestat prin staz

IC dreapt manifestat prin
pulmonar, congestie, dispnee, astm
tulburri n mica circulaie.
cardiac, EPA. Apare ca urmare a:
Apare ca urmare a:
Leziunilor ventriculului stng;
Bolilor pulmonare cronice;
Valvulopatiilor;
Valvulopatiilor;
Hipertensiunii arteriale;
IC global manifestat prin
tulburri n marea circulaie:
rinichi de staz (cu
albuminurie), stomac de staz,
edeme etc.

Clasificarea insuficienei cardiace (IC) clasificarea NYHA

Clasa I asimptomatic;
Clasa II - simptomatic, cu uoar limitare a activitii fizice obinuite;
Clasa III simptomatic cu limitarea marcat a activitii fizice;
Clasa IV simptomatic cu dispnee de repaus;
Tratamentul IC vizeaz:
Corectarea deficitului de pomp cardiac;
Reducerea presarcinii i postsarcinii;
Corectarea tahicardiei;

Clasificarea medicamentelor active n insuficiena cardiac

I. Medicamentele inotrop pozitive: stimuleaz fora de contracie i
amelioreaz deficitul de pomp cardiac.
II. Inhibitorii enzimei de conversie (IEC) i blocanii receptorilor AT
1 ai angiotensinei:
reduc postsarcina (prin scderea rezistenei periferice);
reduc presarcina, indirect, ca o consecin a scderii reteniei hidrosaline (prin
diminuarea secreiei aldosteronului);
reduc tonusul simpatic (prin scderea nivelului angiotensinei tisulare);
reduc remodelarea ventricular i vascular pe termen lung, cu consecin
benefic n reducerea morbiditii i mortalitii.
7

Clasificarea medicamentelor active n insuficiena cardiac

III. Vasodilatatoare: reduc postsarcina sau/i presarcina, uurnd munca inimii.
IV. Beta blocante (bisoprolol, carvedilol, metoprolol etc.):
reducerea frecvenei cardiace;
reducerea remodelrii (prin reducerea activitii mitogenice a catecolaminelor);
reducerea RA produse de concentraiile nalte de catecolamine (inclusiv apoptoza).
V. Diuretice:
elimin excesul de sare i ap;
scad volemia;
reduc presarcina;

Clasificarea medicamentelor inotrop pozitive

Inhibitoarele pompei sarcolemice de Na+ / K+ (Na+ / K+ ATPaza): glicozizi cardiotonici;

Stimulatoarele receptorilor adrenergici beta-1: beta-1

adrenergice neselective i selective;

Inhibitoarele fosfodiesterazei miocardice;

Medicamente inotrop pozitive - Glicozide cardiotonice, relaii

structur chimic aciune farmacologic
Digitoxina

Structura chimic include:

-aglicon (genin sau genol, legat la
C17 de un ciclu lactonic nesaturat;
-partea glucidic format din 1-4 oze
legat la ciclul sterolic la C3;

Digoxina
Strofantina

Medicamente inotrop pozitive - Glicozide cardiotonice, relaii

structur chimic aciune farmacologic
Digitoxina

Digoxina

Partea glucidic crete

hidrosolubilitatea i fixarea pe fibrele
miocardice, crescnd potena
medicamentelor.

Strofantina

Medicamente inotrop pozitive - Glicozide cardiotonice, relaii

structur chimic aciune farmacologic
Grupele OH de pe nucleul sterolic scad
liposolubilitatea, fiind grupe distribuitoare
care influeneaz profilul farmacocinetic.
Digitoxina are o grup OH la C12 (este mai
lipofil);
Digitoxina are 2 grupe OH: la C12 i C14 (este
mai hidrofil);

Digoxina
Agliconul (nucleul sterolic + ciclul
lactonic) imprim aciunea
cardiotonic).

Strofantina

Digitoxina

Glicozide cardiotonice - farmacocinetic

Grupa digitoxinei are urmtoarele caracteristici:
absorbie digestiv (prin difuziune simpl)
crescut;
legare de proteinele n procent mare;
eliminare lent ----> posibil acumulare;
epurare predominant prin biotransformare
hepatic (atenie la insuficiena hepatic!);
latena i durata de aciune lung.

Grupa digoxinei se caracterizeaz prin:

absorbie digestiv medie;
legare de proteinele plasmatice medie;
epurare predominant prin eliminare
renal (atenie la insuficiena renal!);
Latena i durata de aciune
intermediar.

c) Grupa strofantinei este caracterizat prin:

- absorbie digestiv nesemnificativ;
- legare de proteine, n procent foarte mic (---> latena i durata
scurte);
- eliminare rapid, renal;
13

Glicozide cardiotonice- mecanism de aciune

Ca2+

3Na+

BLOCAREA ATP azei 3Na+/2K+

duce la creterea calciului
intracelular i stimularea forei
de contracie.

2K+

RS

Na+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Complex
Ca - troponin
Actin Miozin
CONTRACIE

Glicozide cardiotonice- mecanism de aciune

3.

1. BLOCAREA ATP azei

3Na+/2K+;

3Na+

1.

2. ACTIVAREA ATP azei

Na+/Ca2+ care va scoate Na
i va introduce Ca n celula
miocardic;
3. Intrarea Ca2+ prin
canalele lente;
4. Eliberarea Ca2+ din RS;
5. Formarea complexului
Ca2+ -troponin;

Ca2+

2.

2K+

Na+

Ca2+

Ca2+
5. Complex

RS

Ca2+

4.

6. Stimularea contraciei actin miozin;

Ca - troponin
Actin Miozin

6.

CONTRACIE

Glicozide cardiotonice aciuni cardiace

Directe:
stimulatoare pe miocardul contractil:
Inotrop pozitiv
Batmotrop pozitiv
Tonotrop pozitiv
inhibitoare pe miocardul excitoconductor:
Cronotrop negativ
Dromotrop negativ
Indirecte prin intermediul SNV (mecanism vagal cardioselectiv).

16

Aciuni directe

Efect inotrop pozitiv

stimularea forei de contracie ventricular, efect evident pe
miocardul insuficient;
Scurtarea sistolei i prelungirea diastolei, nsoit de golirea i
umplerea eficient a ventriculului;
mbuntirea travaliului cardiac;
Reducerea tahicardiei reflexe;
Creterea debitului cardiac i a debitului coronar;
Scderea edemelor i a stazei venoase i pulmonare;
Reducerea presarcinii i postsarcinii;

17

Aciuni directe

Efect batmotrop pozitiv:

favorizarea apariiei focarelor ectopice ventriculare (aritmii bigeminate,
fibrilaie ventricular);

Efect tonotrop pozitiv:

Creterea tonicitii fibrelor miocardice cu scurtarea lor;

Efect cronotrop negativ:

Scderea descrcrilor din nodul sinusal prin 2 mecanisme: mecanism vagal
i prin scderea excitabilitii datorat creterii perfuziei cu snge;

Efect dromotrop negativ:

Scderea conducerii atrioventriculare prin mecanism vagal i deprimare
direct;
18

Glicozide cardiotonice aciuni extracardiace

Stimularea activitii altor esuturi excitabile (prin inhibiia Na/K ATP azei);

Stimularea SNC: centrul vagal, zona chemoreceptoare declanatoare;

Efecte gastrointestinale: direct i prin mecanism central: grea, vom, diaree;

Efecte renale: scade reabsorbia Na (prin inhibiia Na/K ATP azei renale);

Reglarea activitii sistemului simpatic cu scderea tonusului simpatic central i a

concentraiei noradrenalinei;

Scderea nivelului de renin (ca urmare a scderii activitii simpatice i creterii

natriurezei);
19

Glicozide cardiotonice farmacotoxicologie

Sunt medicamente cu indice terapeutic mic, iar reaciile adverse sunt favorizate de
supradozare:
Supradozare absolut utilizarea unor doze mari de digitalice
Supradozare relativ apare n cazul asocierii cu alte medicamente care cresc
concentraia plasmatic a digitalicului sau n condiii patologice: hipo; hiperkaliemie;
insuf. hepatic; insuf. renal

Cele mai frecvente reacii adverse apar la digitoxin datorit riscului de cumulare.
Reaciile adverse ale digitalicelor sunt:
Cardiace: bradicardie sinusal, bloc atrio ventricular, extrasistole bigeminate, fibrilaie
ventricular
Digestive: anorexie, grea, vom, diaree, dureri abdominale;
Neurologice i psihice: astenie, somnolen, cefalee, confuzie, halucinaii;
Oculare: tulburri de vedere (halouri cu margini albe);

20

GLICOZIDE CARDIOTONICE CONTRAINDICAII / PRECAUII

CONTRAINDICAII
bradicardie sinusal; bloc A-V;
tahicardie ventricular;
sindrom WPW (Wolf Parkinson White);
cardiomiopatie obstructiv, cardiomiopatie hipertrofic.
PRECAUII
la vrstnici se administreaz doze mai mici (reducerea epurrii);
la nou nou nscui i prematuri (miocardul este mai sensibil) - se reduc dozele;
la copii, sensibilitatea miocardului este mai mic se cresc dozele;
insuficiena hepatic reduce epurarea digitoxinei (se reduc dozele);
insuficienaa renal reduce epurarea digoxinei (epurare predominant prin
renal) - se reduc dozele;
hipopotasemia i hipomagneziemia cresc riscul aritmiilor ectopice;
hiperpotasemia crete riscul bradicardiei sinusale i a blocului AV;
21

GLICOZIDE CARDIOTONICE INDICAII TERAPEUTICE

Insuficiena cardiac (IC)- de elecie DIGOXINA:

IC primar, cu eficacitate crescut n IC stng, clasele III IV NYHA;

IC cronic, cu ritm sinusal;
IC cronic congestiv cu fibrilaie atrial;
IC cronic la bolnavi coronarieni;
IC acut, cu edem pulmonar acut i astm cardiac (i.v.).

Tahiaritmii supraventriculare

tahicardie paroxistic atrial (i.v.);

flutter atrial, fibrilaie atrial (cresc funcia de frn a nodului AV i reduc
frecvena ventricular);

22

GLICOZIDE CARDIOTONICE FARMACOGRAFIE

Compensarea insuficienei cardiace se face cu doze de atac (Da =
Css x VD - aceast doz urmrete relizarea concentraiei de
echilibru) i se realizeaz n 2 moduri:
digitalizare rapid (1-2 zile), administrate i.v, cu doze mari, n
EPA, tahicardie paroxistic;
digitalizare lent (3-5 zile), cu doze mai mici p.o., n IC cronic.
Dm (doza de meninere) urmrete meninerea Css prin
administrri repetate care nlocuiesc cantitatea epurat.
Dm = Css x ClT x t / F
Raportul uzual Da / Dm = 3.

23

GLICOZIDE CARDIOTONICE FARMACOGRAFIE

n cazul terapiei cu digitalice, se monitorizeaz:

-puls (se ntrerup digitalicele la frecven < 60 / min.),
- EKG;
- kaliemia (minim 4 mEq/l);
- conc. plasmatic (la bolnavii cu risc sau asocieri cu risc);
- funcia hepatic (n cazul digitoxinei);
- funcia renal (n cazul digoxinei).

24

DIGOXINA
Farmacocinetic:
polaritate i liposolubilitate medie cu absorbie oral 65-75%;
legare de proteinele plasmatice cca 25%;
epurare majoritar prin excreie renal, nemetabolizat (cca 60-80%;)
T 1/2 lung (cca. 1,5 zile);
rata de epurare zilnic cca 20-25% (din Q) ---> Dm ~ 1/4 Da;
Doza de atac necesar pentru compensare este de 0,75 1,5 mg
Doza de meninere 0,25 0,5 mg/zi
Farmacoterapie:
IC clasele II/III/IV;
IC moderat (clasa II/IIIa, fr congestie), care nu rspunde la IEC sau betablocant. Beneficiul terapiei cu digoxin este mai mare n IC sever.
Digoxina este contraindicat n faza acut dup infarctul de miocard.
!!!!Se reduc dozele n insuficiena renal.
25

DIGOXINA

Interaciuni medicamentoase:
modific absorbia digoxinei: antiacide, antispastice, propulsive
gastrointestinale (se evit administrarea concomitent);
antiaritmicele: chinidina, amiodarona, propafenona, verapamil, cresc
concentraia plasmatic a digoxinei (se determin conc. plasmatice
de digoxin);
unele antibiotice: claritromicina, eritromicina, tetraciclina cresc
concentraia plasmatic i efectele digoxinei (reduc inactivarea
digoxinei de ctre bacteriile intestinale).

26

DIGITOXINA
Farmacocinetic:
liposolubilitate mare cu absorbie oral 95-100%;
legare de proteinele plasmatice 95-97%;
T 1/2 foarte lung (6-7 zile) prezint tendin mare de acumulare n
organism;
epurare majoritar, prin biotransformare hepatic (>80%);
Farmacoterapie:
IC clasele II/III/IV;
!!!!Se reduc dozele n insuficiena hepatic;
Tratamentul de atac - Compensarea apare cnd n organism se acumuleaz
o cantitate de digitoxin:
Q~1-2 mg (este considerat doz de saturaie).

27

DIGITOXINA
Css se atinge dup un timp minim egal cu 4T1/2 (t=4x7zile=28 zile, dac se
administreaz zilnic o doz egal cu doza epurat, adic Dm~0,1mg).
Deoarece acest timp este mult prea lung pentru compensare de urgen se
face digitalizarea iniial, cu doza de saturaie de 1,6-2mg.
Interaciuni medicamentoase:
Inhibitoarele enzimatice (paracetamol, cimetidina, alcool acut) - cresc
toxicitatea;

Inductoarele enzimatice (barbiturice, fenitoin, fenilbutazon,

rifampicin, alcool cronic) - scad eficacitatea.

28

STIMULATOARELE RECEPTORILOR BETA1 ADRENERGICI

Clasificarea adrenomimeticelor, funcie de selectivitatea pe receptorii beta-1:
neselective, alfa i beta adrenergice: adrenalina, dopamina, etilefrina,
midodrina;
neselective, beta adrenergice: isoprenalina;
selective, beta-1 adrenergice: prenalterol, pirbuterol, dobutamina.
Efecte cardiace beta-1 adrenergice:
crete fora i scade durata de contracie;
tahicardie;
mrirea vitezei de conducere n sistemul His-Purkinje i ventricul;
stimuleaz contractilitatea (efect alfa 1 adrenergic).

29

STIMULATOARELE RECEPTORILOR BETA1 ADRENERGICI

Farmacotoxicologie
efect proaritmogen cu apariia de aritmii ectopice; fibrilaie ventricular (risc mai mare
la adrenalin);
crete travaliul cardiac i consumul de oxigen fiind favorizat ischemia miocardic;
Indicaii:
oc cardiogen (scade brusc funcia de pomp cardiac iar cantitatea de snge la
esuturi este insuficient; poate aprea frecvent dup un infarct miocardic masiv).
Sincop cardiac (pierderea temporar a cunotinei si imposibilitatea de a
mentine rectitudinea; pacienii i pierd tonusul musucular i cad).

30

STIMULATOARELE RECEPTORILOR BETA1 ADRENERGICI

Indicaii:

Asistolie - ncetare spontan ireversibil a unei activiti cardiace

eficace, care antreneaz o oprire a perfuzrii organelor vitale.

Bloc A-V complet;

Insuficien cardiac acut (prin infarct de miocard, de elecie este
dobutamina);

31

INHIBITORII FOSFODIESTERAZEI
Clasificare
a) Clasificare, funcie de structura chimic:
- Derivai xantinici: teofilina, aminofilina;

- Dipiridine: amrinona, milrinona;

- Imidazoli: enoximona, fenoximona, piroximona;
- Benzimidazoli: sulmazol, pimobendan, adibendan.

b) Clasificare, funcie de selectivitatea pentru fosfodiesteraza de tip III

miocardic:
- Inhibitori neselectivi: teofilin, aminofilin;

- Inhibitori selectivi: amrinona, milrinona, enoximona, etc).

32

INHIBITORII FOSFODIESTERAZEI MECANISM DE ACIUNE

4. Ca++
1. Adenil ciclaza

2. ATP

3. AMPc5. CONTRACIE

AMPc mesager secund ce favorizeaz intrarea

Ca++ n celula miocardic, stimulnd contracia

33

INHIBITORII FOSFODIESTERAZEI MECANISM DE ACIUNE

6. Ca2+
1. Adenil ciclaza

2. ATP

3. AMPc 7. CONTRACIE

Inhibitori
PDE

PDE III (FOSFODIESTERAZA

MIOCARDIC TIP III)
metabolizeaz AMPc

5. AMP fr funcie
de mesager secund

34

INHIBITORII SELECTIVI AI FOSFODIESTERAZEI MIOCARDICE

indicaie n insuficien cardiac congestiv sever, cazuri refractare

insuficien cardiac acut consecutiv chirurgiei cardiace.
se administreaz i.v. strict, tratament de scurt durat (48h), exclusiv
n spital i sub monitorizare.
MILRINONA are o poten a efectului inotrop pozitiv de 10 20 de
ori mai mare, comparativ cu amrinona. Riscul proaritmogen al acesteia
(aritmii ventriculare) este mai mare fa de cel al amrinonei, la doze
terapeutice.

35

AMRINONA
Eliminare renal netransformat i prin acetilare (t1/2 este difereniat astfel: 2
ore la acetilatori rapizi i 4,4 ore la acetilatori leni).
Aciuni farmacodinamice:
Inotrop pozitiv
Vasodilatator arterial la doze mici
Reacii adverse:
Aritmii supraventriculare i ventriculare;
Trombopenie reversibil;
Toxicitate hepatic i renal;
Tulburri digestive;
Reducerea sensibilitii gustative i olfactive;

36

VASOCONSTRICTOARE GENERALE (ANTIHIPOTENSIVE)

Forme

clinice de manifestare a hTA sunt:

hTA cronic;
hTA ortostatic;
hTA acut (colaps, oc).
Clasificarea antihipotensivelor, funcie de mecanismul de aciune:
I. Simpatomimetice vasoconstrictoare generale (sistemice):
alfa -adrenomimetice: noradrenalina, fenilefrina, metoxamina,
metaraminol, adrenalina;
alfa -adrenomimeticei serotoninergice: alcaloizi din cornul
secarei: dihidroergotamina.
II. Musculotrope: angiotensina
37

FARMACOTERAPIA HIPOTENSIUNII ARTERIALE

Tratamentul hTA acute (starea de oc - colaps):
a) Corectarea parametrilor hemodinamici, prin
- perfuzii cu snge i substitueni de volum plasmatic;
- medicamente vasoconstrictoare sistemice i inotrop pozitive;
b) Corectarea tulburrilor metabolice:
- glucocorticosteroizi, n doze mari;
- inhibitori de proteaze (fibrinolitice).

Tratamentul cu vasoconstrictoare sistemice se face n insuficiena

circulatorie de tip hipoton.
38

FARMACOTERAPIA HIPOTENSIUNII ARTERIALE

Tratamentul hTA cronice nu se face dect n cazul n care valorile

sunt mult prea sczute i apar simptome deranjante.

Tratamentul hTA ortostatice intense se face simptomatic. Poate fi

util: fludrocortizon (prin retenia hidrosalin).

39

Bibliografie
Cristea AN (sub redacia) -Tratat de Farmacologie, Ed. Medical, Bucureti, 2005
-tiraj prelungit 2006-2015
Dobrescu D., NegreS. i colab. -Memomed2016, Ed. Universitar, Bucureti,
2016
ChiriC., MarineciC.D. -Agenda Medical 2016, Ed. Medical, Bucureti, 2016
KatzungB.G., TrevorA.J. (Editors) -Basic & ClinicalPharmacology, 13th Ed.,
International Ed., McGraw-Hill Education, 2015

40