UNIVERSITATEA VALAHIA TRGOVITE

FACULTATEA DE INGINERIA MEDIULUI I TIINA ALIMENTELOR

SPECIALIZAREA CONTROLUL I EXPERTIZA ALIMENTELOR , ANUL I

NICOTINA I ALCALOIZII
DIN TUTUN

Masterand: Creu Andreea

CUPRINS
 1. Apariie, surs i utilizare
2. Proprieti
3. Farmacologie
4. Toxicitatea
5. Toxicitatea cronic
6. Diferenele speciilor n sensibilitatea la toxicitatea nicotinei
7. Alcaloizii minori din tutun
8. Tratament
9. Rezumat

Bibliografie

1.Apariie, surs i utilizare

Nicotina este principalul alcaloid din Nicotiana tobacum (Figura 1). Ea este prezent i n
alte specii de Nicotian i ntr-o varietate de alte plante i fructe, n principal, din familia
Solanaceae, inclusiv tomate, vinete i cartofi (Tabelul 1). In timp ce expunerea nicotinei brute la
om este n prezent invariabil asociat cu produsele din tutun pentru fumat, nu a fost ntotdeauna
aa. Tutunul a fost iniial introdus ca agent medicinal care a fost utilizat pentru tratamentul unor
varieti de boli, inclusiv epilepsie, isterie, contracia muscular, polipi, diabet, constipatie si
astm. Tutunul a fost de asemenea folosit ca avortiv i vermifug. Nicotina a fost utilizat n

2
tratamentul urticariei sub forma unui unguent, pentru sughi i spasme musculare i ca insecticid
n sere.

Familia Genul
Araceae Arum
Asclepiadaceae Asclepias
Compositae Eclipta, Zinnia
Crassulaceae Sedum, Sempervivum
Equisitaceae Equisetum
Erythroxylaceae Erythroxylum
Leguminoseae Acacia, Mucuna
Lycopodiaceae Lycopodium
Moraceae Cannabis
Solanaceae Duboisia, Withania, Nicotiana
Tabelul 1. Apariia nicotinei n familiile de plante i gen

"Tutunul" a fost aplicat la pacieni sub form de comprese, perfuzii,decocturi, clisme

rectale sau direct prin expunerea la fumul de tutun. Exist puine dovezi care s sus in
eficacitatea acestor tratamente, si intr-adevar multi pacienti au murit, astfel nct tutunul a fost
ndeprtat treptat din farmacopee.

Introducere tutunului pentru pipe de fumat de ctre Sir Walter Raleigh a introdus
populatia britanica la placerile fumatului, care a rmas i acum; cu toate c n zilele noastre
igrile sunt folosite mai mult dect pipele.

Nicotina este, de asemenea, un insecticid puternic i soluii concentrate sunt disponibile i

utilizate pe scar largvn agricultur; muli grdinari arunca capetele de igar ntr-o gleat de
ap i utilizeaz soluia de nicotin produs ca un spray de grdin mpotriva insectelor.

Cu toate acestea, concluzia este c principala surs de expunere cronic la nicotin este n
continuare, prin intermediul produselor din tutun.

3
 Figura 1. Structurile unor alcaloizi din tutun

2.Proprieti

Din punct de vedere chimic alcaloizii din tutun se bazeaz pe piridin cu, de obicei, o
baz secundara sau teriar aliciclic ca al treilea substituent(Figura 1), n unele cazuri, al treilea
substituent este aromatic sau a fost modificat prin prezena unor legturi duble sau a unei grupari
funcionale carbonil. Raportul dintre aceti alcaloizi n diferite tulpini de tobacum variaz i n

4
anumite tulpini amine secundare legate de nornicotin sau anabasine predomin. n plant, ace ti
alcaloizi sunt formai prin ci biosintetice complexe care implic iniial condensarea
gliceraldehid-3-fosfat cu acid aspartic pentru a se obine, printr-o secven cu mai multe etape
de reacie, acidul chinolinic i acidul nicotinic acolo, care devine fragmentul piridil n nicotin,
nornicotin i anabasine.

Substituenii de nicotin, nornicotin i anabasine sunt derivai din condensarea ionilor

N-metil-'-pyrrolinium cu 1,2-dihidropiridina pentru a da 3,6-dihydronicotine care prin
pierderea randamentelor de hidrogen (S)-(-)-nicotina, care pot suferi demetilare la nornicotin.
Anabasine este produs printr-o serie de reacii analoage din '-piperidina.

Nicotina poate fi obinut prin distilarea cu abur a unei suspensii alcaline de frunze de
tutun mrunite i precipitarea din soluie apoas cum ar fi sarea acidului silicowolframic.
Nicotina pur este un lichid uleios, cu miros caracteristic de pete: este uor solubil n ap i
solveni organici. Poate exista ca doi stereoizomeri (Figura 2), dar n natur (S)-(-)-nicotina este
practic format exclusiv cu o rotaie specific de -168,5 pentru []D25. Punctul de fierbere al
nicotinei este 246-247C la presiune atmosferic i, deoarece are o presiune de vapori de 0,0425
mm Hg la 25 C, este volatil i uor de transferat n atmosfer. Nicotina are dou centre de baz
care pot fi ionizat cu pKa1 = 3,4 (piridin) i pKa2 = 8,1 (N -methylpyrrolidine) la 25 C.

S-(-)-Nicotina R-(+)-Nicotina

Figura 2. Stereoizomerii nicotinei

Nicotina i alcaloizii din tutun afereni, produc efecte n sistemele biologice prin reac ia
la receptorii acetilcolinici nicotinici prin intermediul gruprii funcionale amino N'-aliciclic
protonat. Compuii care sunt activi tind s existe predominant sub form ionizat la pH
fiziologic 7,4, n timp ce compui inactivi, precum cotinina, sunt practic neionizai n aceste
condiii. Nicotina neionizat poate trece liber prin membranele biologice, n contrast cu forma

5
ionizat unde transferul de membran este inhibat n mare msur; astfel nct n timp ce nicotina
este rapid absorbit prin cavitatea bucal i intestin este slab absorbit din mediul acid din
stomac.

3.Farmacologie

Aa cum am menionat mai devreme, tutunul conine un numr de alcaloizi care au atras
interes ca poteniali ageni farmacologici. Acest lucru a condus la numeroase investigaii.
Rezultatele unor studii comparative sunt prezentate n Tabelul 2, unde se poate observa c, n
toate testele nicotina este agentul cel mai puternic. n mod similar, studiile comparative privind
LD50 valori ale diferiilor alcaloizi din tutun (Tabelul 3) arat c nicotina este cel mai toxic i,
deoarece aceasta este de obicei alcaloid major n tutun, este n general considerat agentul
farmacologic major.

Farmacologia nicotinei este complex i are loc prin intermediul legturilor stereo-
specifice de receptorii nicotinici colinergici din ganglionul vegetativ, medula suprarenala,
jonciunii neuromusculare i sistemul nervos central. Aceti receptori sunt compui din diferite
combinaii de cinci sau subuniti care au caracteristici diferite i produc receptori cu afiniti
diferite pentru diferii liganzi i acioneaz ca nite canale ligand-dependente.

Deoarece exist cel puin nou -subuniti (1-9), patru -subuniti (1-4), precum i
, i subunitile , numrul de combinaii posibile este foarte mare i aceast diversitate,
probabil, reprezint o gam larg de activiti farmacologice asociate cu aceasta molecul
aparent simpl. Legarea nicotinei la un receptor produce o schimbare alosteric i modific astfel
starea funcional astfel nct receptorul poate fi n repaus sau desensibilizat i poate avea canalul
deschis sau nchis. Aceast interaciune cu nicotina permite eliberarea de neurotransmitori, cum
ar fi noradrenalina, dopamina, serotonina si acetilcolina prin aceasta modificnd procesele
fiziologice.

6
 Eliberarea Inhibar
Contrac Inhibar
de Contrac Blocarea ea
ia Aciune Inhibarea ea
catecolami ia contraci reflexul
ileonului vasopreso smuciturii reflexul
Alcaloid ne din rectului ei ui
porcului are la genunchiu ui
glanda la diafrag flexor
de obolan lui pisicii flexor
suprarena broate mei al
guineea al ginii
l a pisicii pisicii

7
 Nicotina 100 100 100 100 100 100 100 100

Nornicotin
4.5 22 55 61 73 54 54 36
a
Metanicoti
4 3 20 / < 0.8 0.4 < 0.6 /
na

Anabasine 17.5 20 75 28 50 17 33 33

Myosmine 0.2 5.5 / 3 12 3 <3 3

Nicotyrine 0.3 2.5 / 0.4 < 0.8 17 < 10 51

2,3-
0.2 / / / 4 < 0.1 < 0.1 /
Bipyridyl
Nicotin
dihydromet < 0.025 0.5 / / < 0.8 < 0.4 < 0.6 /
a
N-metil-
< 0.023 4.6 / 3 3.5 2 <5 /
anabasine

Cotinina < 0.001 < 0.1 0.03 / < 0.8 < 0.05 < 0.5 /

Nornicotyr
< 0.028 2 / / < 0.9 / / /
ina
Tabelul 2. Potenta relativa a nicotinei si a altor alcaloizi din tutun

LD50 doza(mg/kg)
Specia Cale Nicotina Anabasine
Nornicotina
Oral 24 35
Subcutanat 16 - 45
Soarece
Intravenos 0.55 0.80 3.4
Intraperitoneal 9.99 11.77 14.66 21.7
Sobolan Oral 188

8
 Prin piele 140
Subcutanat 36.5 - 48
Intravenos 2.8
Intraperitoneal 34 - 39
Subcutanat 30
Iepure Intravenos 5.9 9 3 3
Intraperitoneal 14 >13.7
Oral 9.2
Caine
Intravenos 5 4
Pisica Intravenos 2
Porc de
Subcutanat 26 22
guineea
Porumbel Oral 75
Rata Oral 75
Tabelul 3. Toxicitate acuta de nicotina, nornicotina si anabasice la diferite specii

Nicotina produce efecte bifazice: la doze mici, are un efect colinergic n timp ce la doze
mai mari iniial efecte agoniste urmate de antagonismul prelungit. Principalele efecte
farmacologice ale nicotinei pot fi rezumate dup cum urmeaz:
1. Sistemul nervos central: produce tremur i convulsii la doze mai mari, excitarea respiraiei i
inducerea greurilor i vrsturilor datorit stimulrii zonei chemoreceptor.
2. Sistemul nervos periferic: stimularea celulelor ganglionare i facilitarea transmiterii impulsurilor.
Dozele mici de nicotina provoac o eliberare de catecolamin din medulosuprarenal n
timp ce dozele mai mari mpiedic aceast eliberare ca rspuns la stimularea nervului
splanchnic.
3. Nicotina stimuleaz receptorii senzoriali care rspund la ntinderea sau presiunea pielii, limbii,
plmnilor i a stomacului; chemoreceptorii corpului carotid; termoreceptorii pielii i a
limbii i receptorilor de durere.
4. Sistemul cardiovascular: este afectat de eliberarea de catecolamine din termina iile nervoase
simpatice care duc la vasoconstricie, tahicardie i tensiune arterial ridicat.
5. Tractul gastrointestinal: este afectat datorit stimulrii terminaiilor nervoase parasimpatice care
determin activitate motorie crescut a intestinului, grea, vrsturi i diaree.
6. Glandele exocrine: doze mici de nicotin cauzeaz stimularea glandelor salivare i secre ia
bronic.
7. Efecte protectoare: pre-tratarea animalelor cu doze mici de nicotin are capacitatea de a proteja
mpotriva efectelor unor doze mult mai mari, care sunt letale pentru animalele naive.

4.Toxicitatea

9
 Toxicitatea acut a nicotinei a fost mult timp cunoscut, dar, n ciuda reputa iei sale ca
fiind o moarte toxic periculoas, nu apare niciodat la un fumat normal n cazul n care
subiectul este expus ntre 0,8 i 1,1 mg nicotin / igar. Se pretinde c un fumtor nrit poate
tolera 40-60 mg de nicotin pur administrat oral ca o singur doz i va supravie ui, cu toate
acestea, 10 mg este suficient pentru a ucide un copil. Nicotina in cantiti mari , este de obicei
obinut numai n soluiile furnizate ca insecticide , acestea pot con ine pn la 95% nicotin i
expunerea la acest lucru poate s apar din cauza sinuciderii sau ca omucidere sau accidental , ca
urmare a insecticidului fiind depozitat gresit. Alte surse de nicotin n concentra ii mari apar
atunci cnd se utilizeaz n scopuri medicale. De asemenea, moartea a avut loc dup expunerea
la nicotina din igri sau tutunul din pip, ca urmare a pariurilor fcute pentru a vedea cum ar
putea fi consumat mai mult tutun, iar un raport indic faptul c un pucria care lucra la cules de
tutun pe o plantaie a murit prin absorbia rectal a nicotinei din frunzele de tutun, ncercnd s
introduc ilegal n nchisoare nicotina.

Toxicitatea non-letal de severitate diferit este cauzat atunci cnd subiecii sunt expu i
la doze mici de nicotin; atunci cnd un fumtor novice foloseste pentru prima data tutun sau
cand fumatorii obinuii consum mai mult dect cantitile normale de tutun. Aceast din urm
situaie poate deveni fatala in cazul in care cantitati excesive de tutun sunt consumate i o doz
mare de nicotin este absorbit.

Doze mici de nicotin produc o senzaie de arsur a limbii care se extinde pe ntreaga
lungime a esofagului mrind doza. Sensul de cldur se ntinde de la stomac pe tot corpul la
vrfurile degetelor nsoite de emoie general.

Dozele mai mari afecteaz creierul, cauznd toropeal, vertij, somnolen i viziune
indistinct nsoit de o sensibilitate crescut la lumin. Auzul persoanei este afectat i respira ia
devine laborioas i rapid (dispnee). Chiar si la doze sub-letale subiecii intr ntr-o faz de
debilitate muscular la aproximativ patruzeci de minute dup expunere. Subiec ii devin palizi i
membrele i trunchiul lor devin foarte reci, deoarece acetia i pierd cunotina. Ei au un
sentiment de grea, de multe ori cu un abdomen extins si cu o dorinta de a defeca, elimina
flatulen i a urina; toate care dau o oarecare uurare temporar. Pacienii sufer spasme severe
ale sistemului muscular care afecteaz n principal muchii respiratori. Vrsturile sunt comune

10
i otrvirea non-letal cu nicotin d insomnie, slbiciunea muchilor i letargie ce poate persista
timp de dou-trei zile.

n intoxicaii fatale cu nicotin, toate sau unele din simptomele de mai sus pot fi
observate, dar moartea poate avea loc ntr-un timp foarte scurt variind de la aproape imediat dup
ingestie pn la aproximativ o or. Rar subiectii care au primit doze letale mari de nicotin au
supravieuit mai mult de dou ore.

5.Toxicitate cronic

nc din 1911 a fost raportat c lucrtorii din industria tutunului au avut tensiune arterial
ridicat i aritmie, care prea s fie legat de nivelul de nicotin i de durata expunerii. Pe
parcursul anilor care au urmat lucrtorii din aceast industrie au fcut obiectul unor numeroase
cercetri care ii asociau cu o gam larg de boli, dintre care majoritatea au fost contracarate n
studii ulterioare. Cu excepia celor de mai sus, orice relaii cauzale erau, de obicei,legate de
expunerea la tutun, mai degraba decat la nicotin. Greaa a fost mult timp asociat cu recoltarea
frunzelor verzi de tutun cnd frunzele umede sunt inute sub bra pe piele care permite absorb ia
materialului din frunze. Mecanizarea recoltrii i utilizarea de mbrcminte de protec ie
impermeabil a sczut incidena acestei boli, care ar fi putut fi cauzat prin absorbia de nicotin.

Nicotin i alcaloizii minori din tutun sunt prezeni n anumite produse alimentare i n
mediu (ca fumul de tutun din mediul ambiant), astfel nct, practic, toat lumea este expus
acestor alcaloizi, chiar la doze relativ mici, pentru o perioad lung de timp. Simptomele clinice
asociate cu toxicitate cronic datorit expunerii la nicotin n monoterapie, sau ali alcaloizi
minori de tutun nu au fost raportate la om. Aceast situaie se schimb odat cu utilizarea pe
scara larga de patch-uri cu nicotin, guma de mestecat si spray-uri nazale in programele de
renuntare la fumat.

Este recunoscut acum ca nicotina este un drog ce d dependen. Mecanismul complet de

iniiere a dependenei de nicotin i de ntreinere nu este pe deplin neles, dar implic probabil
receptorii din SNC. n creierul de obolan receptorul major este 4, 2 care reprezint mai mult
de 90% din legturilor de nalt afinitate. Densitatea receptorilor, viteza de schimbare a stri de

11
tranziie a receptorului i durata de timp n care sunt cazai n orice stare activ / inactiv, poate fi
un factor determinant al farmacologiei, inclusiv dependen, activitate. Este de interes ca creierul
animalelor tratate cu nicotina si fumatorii umani contin mai multi receptori decat omologii lor
naivi. Nicotina (si fumatul) poate creste atat frecventa cardiaca si tensiunea arteriala si creste
riscul de boli ale arterelor coronare .

6.Diferenele speciilor n sensibilitatea la toxicitatea nicotinei

Toxicitatea comparativ a nicotinei la diverse specii a fcut obiectul a numeroase studii

cu multe rezultate contradictorii n funcie de calea de administrare, pH-ul solu iei, natura srii,
volumul soluiei administrate, timpul necesar pentru a administra medicamentul i, dup cum sa
menionat mai devreme dac animalele au fost naive sau au fost pretratate cu o doz mic de
nicotin. O variabil suplimentar n rapoartele de toxicitate acute de nicotin este timpul care se
scurge ntre administrarea i moartea animalului. Aceti factori au fcut o comparaie absolut de
sensibilitate fa de toxicitate acut de nicotin foarte dificil. Comparnd cile de administrare
n orice specie, este clar c administrarea intravenoas necesit o doz mult mai mic de nicotin
pentru a produce un efect letal i intramuscular, intraperitoneal, subcutanat i oral necesit
ntre zece i douzeci de ori mai mare dect doza intravenoasa pentru a produce aceeai efect.

n general, gradele de toxicitate al nicotinei (LD50) variaz la diferite specii comparnd

aceeai cale de administrare. Valorile LD50 ale nicotinei, nornicotinei i anabasinei pentru diverse
specii sunt prezentate n Tabelul 3. Pentru administrarea oral a nicotinei la diferite specii,
ordinea cresctoare a valorilor LD50 este urmtoarea: cine<oarece<porumbel=ra <obolan, n
timp ce pentru administrarea intravenoas de nicotin, ordinea dozelor LD 50 este:
oarece<pisica<obolan<cine<iepure. Pe rutele de administrare intraperitoneal i subcutanat,
ordinea cresctoare a valorilor LD50 sunt: oarece<iepure<obolan i respectiv oarece<porcuor
de guineea<iepure <obolan. obolanul se dovedete a fi specia care poate rezista la cele mai
mari doze de nicotin, prin diverse ci de administrare, cu excepia cii intravenoase, unde
iepurele este specia cea mai rezistent. Dintre speciile studiate, oarecele este cea mai sensibil
specie la nicotin.

12
 Aceste diferene de sensibilitate apar, probabil, din cauza variaiei de transfer peste
biomembrane, farmacodinamicii i compoziiei receptorilor i afinitii.

7.Alcalozii minori din tutun

Cele mai importante surse naturale de alcaloizi minori din tutun sunt din speciile
Nicotiana, iar cel puin opt alcaloizi minori din tutun sunt prezentai n Figura 1. Deoarece
structurile chimice i proprietile fizice ale acestor alcaloizi minori din tutun sunt similare cu
cele ale nicotinei, unele dintre ele sunt prezentate c prezint activiti farmacologice similare cu
cele ale nicotinei, dei cu o poten mult mai sczut. Tabelul 2 prezint eficacitatea lor molar
relativ n unele sisteme farmacologice. Cnd nornicotina sau anabasina a fost aplicat la
ganglionul cervical al pisicii, stimularea iniial a fost urmat de paralizie. Pe ganglionul
vegetativ i jonciunea neuromuscular, nornicotina este doar o cincime pn la o zecime la fel
de activ ca nicotina. Att nornicotina i anabasina au aciune vaso-depresoare i afecteaz
sistemul respirator.

8.Tratament

Din cele de mai sus se poate observa c moartea survine foarte repede dup expunerea la
doze masive de nicotin i, n aceste cazuri, puine se poate face n modul de tratament. n caz de
expunere accidental, tratamentul trebuie s fie de susinere i respiraia artificial trebuie iniiat
imediat i s continue chiar i n cazul n care inima s-a oprit. Alte tratamente au ca scop
eliminarea nicotinei neabsorbite. Printre acestea se numr splturi gastrice, clisme purgative
sau inducerea de vrsturi. Alte msuri includ ncearcarea de a absorbi substana toxic. Se crede
c splarea gastrointestinal cu peroxid de hidrogen diluat pentru a converti orice nicotin
rezidual trebuie s fie ncercat. Coniacul i amoniacul au fost folosite ca stimulente de reflex i
cafeaua, cafeina, nikethamide, atropina si stricnina ca stimulente.

n cazul contactului cu pielea splarea cu volume mari de ap sau, de preferin cu solu ie

diluat de acid (acetic, tartric sau citrat), ar trebui s contribuie la minimizarea absorbiei.

13
 Tratamente specifice recomandate includ splturi gastrice cu 1:5.000 sau 1:10.000
permanganat de potasiu, urmat de crbune medicinal, cu convulsii controlate de fenobarbital sau
anestezie. Un adsorbant alternativ n locul crbunelui este un amestec de oxid de magneziu, acid
tanic i crbune (1: 1: 2).

Pentru toxicitate uoar de nicotin, cum ar fi grea, slbiciune i vrsturi care apar n
timpul recoltrii frunzelor de tutun, se recomand proclorperazina.

9.Rezumat

Nicotina i alcaloizii din tutun sunt grupri funcionale chimice simple cu diverse
activiti farmacologice. n condiii normale de expunere uman nu ar trebui s ne ateptm la
toxicitate acut cu aceti compui. Cu toate acestea, expunerea cronic la nicotin n programele
de renunare la fumat poate induce schimbri de comportament i a strilor patologice, care
necesit o monitorizare pe termen lung.

Bibliografie

Nicotine and the tobacco alkaloids , JW Gorrod and M-C Tsai

Nicotine psychopharmacologymolecular, cellular, and behavioural aspects, Jaffe JH. Tobacco
smoking and nicotine dependence. Wonnacott S Russell MAH Stolerman IP eds.

14