ASTMUL BRONIC

DEFINIIE: boal heterogen cu inflamaie cronic de ci aeriene la care particip > tipuri celulare

- wheezing - episoade recurente

- dispnee - n special noaptea i/sau dimineaa devreme
- constricie toracic - asociate cu obstrucie difuz de ci aeriene, variabil i cel
- tuse puin reversibil spontan/sub TT

EPIDEMIOLOGIE.
- mondial: ~ 300 mil. cazuri astm clinic manifest (1-18% din populaie, n funcie de regiune)
- 250.000 decese/an
- Romnia: 1,5%; 14,7 decese/100.000 astmatici
- distribuia pe sexe: pn la 10 ani M/F=3/1, >10 ani = 1/1

ETIOLOGIE.
Factori de risc
predispozani - predispun la apariia bolii
o ATOPIA predispoziia genetic de a dezvolta un rspuns mediat IgE la
aeroalergenii obinuii
- se caracterizez prin prezena inconstant a bolilor atopice:
- rinita alergic
- dermatita atopic
- urticarie
- astm alergic
- testele cutanate sunt pozitive la aeroalergeni obinuii
- nivel IgE specifici i totali n snge
cauzali - determin apariia bolii la indivizii predispui
o aeroalergenii
o sensibilizanii profesionali
o aspirina (odat dezvoltat persist toat viaa)
o AINS
Aeroalergeni Caracteristici
din aerul atmosferic Sensibilizeaz subiecii atopici:
- stimularea clonelor specifice de LTH2
- producia de IgE specifice
de interior Acarieni domestici
Animale de cas
Gndaci
Fungi
de exterior Polenurile, fungii
- de la arbori, ierburi, buruieni

Sensibilizanii profesionali Exemple

naturali Fin
Excremente de animale/psri
Pene de psri
Aspergillus
Polenuri
Acarieni
Proteine din ou
Scoici
substane chimice anorganice Sruri de platin
Nichel
Crom
Cobalt
substane chimice organice Medicamente
Dezinfectante
Formaldehid
 adjuvani - favorizeaz apariia bolii n cazul expunerii indivizilor predispui la factori cauzali:
o expunerile pasive ale copiilor la fumul de igar
o poluanii aerieni de exterior
o poluanii aerieni de interior
o infeciile respiratorii virale
o obezitatea (efect pe mecanica pulmonar i prin mediatorii inflamatori secretai de
esutul adipos adipokine)

Clasificarea fenotipic Ghidul GINA 2015

Fenotipuri Caracteristici
1. astm alergic Cel mai frecvent ntlnit
Debut n copilrie
Asociat cu istoric personal/familial de boli alergice
Rspuns favorabil la terapia cu CS inhalatori
2. astm non-alergic Rar asociat cu boli alergice
Rspuns mai slab la terapia cu CS inhalatori
3. astm cu debut tardiv Frecvent la femei
Debut la vrsta adult
Rspund la doze mari de CS inhalatori
Uneori refractari la TT
4. astm cu limitare fix a fluxului de aer
5. astm asociat cu obezitatea

PATOGENIE.
Elemente Caracteristici
rspunsul imun la aeroalergeni - n bronhiile astmaticilor se selecioneaz i se activeaz o subpopulaie
de LTH-LTH2 caracterizate prin profilul specific de mediatori eliberai:
o citokine codificate de gene situate pe cz. 5
- marca imunologic este producia excesiv de citokine tip TH2 ca
rspuns la alergen:
o IL-3 stimuleaz mastocitele
o IL-4 apare clon de LB secretoare de IgE specific alergen
o IL-5 recrutare i activare eozinofile
o IL-13
o GM-CSF recrutare i activare eozinofile
- Ig E sunt citofile i se leag de :
FceRI receptori cu afinitate mare
- pe suprafaa mastocitelor i bazofilelor
FceRII receptori cu afinitate mica
- pe suprafaa macrophage, eozinofile i alte celule
inflamaia acut a cilor aeriene --- contactul ulterior cu Ag plasare la capt liber IgE fixat pe FceRI (cu
afinitate mare) mai ales de pe mastocite activarea i degranularea
mastocitar cu eliberare de mediatori preformai din granulele
citoplasmatice:
o histamin
o bradikinin
o triptaz
o carboxipeptidaza A
o ECF factorul chemotactic pentru eozinofil
i mediatori constituii pe loc:
- metaboliii ac. arahidonic din calea COX
o Prostaglandine (PGD2, PGF2)
o Tromboxani (TxA2)

se induce:
- contracia muchiului neted bronic histamina, PGD2, PGF2, TxA2
- secreia de mucus histamina
- vasodilataie cu extravazare plasmatic la niv. microcirculaiei bronice
- edem al peretelui cilor aeriene histamina i kinine
ngustare lumen i OBSTRUCIE DIFUZ a cilor aeriene
 caracterizeaz reacia alergic de tip imediat (precoce)
- apare n cteva minute de la contactul cu alergenul
- dureaz ~30 minute
Reacia tardiv
- apare la 6-9h de la provocarea alergenic
- apare un infiltrat inflamator important n submucoasa bronic prin
recrutarea i activarea de
o eozinofile element persistent n inflamaia cronic
o celule TH2
o bazofile
o neutrofile
o macrofage
inflamaia cronic a cilor aeriene Eozinofilele
efectorul principal n inflamaia cronic persistent din astm
--- acioneaz prin mediatori:
Mediatori preformai MBP proteina bazic major
ECP proteina cationic eozinofilic
EPO peroxidaza eozinofilic
EDN neuropeptidaza derivat din eozinofil
Radicali liberi derivai
din oxigen (RLDO)
Derivai metabolism Cisteinleucotriene n principal
ac. arahidonic
Factori de cretere IL-3
fibrogenici i citokine IL-5
LTH2 - like GM-CSF

- cisteinleucotrienele
mediatorii principali ai reaciei de tip tardiv
- acioneaz prin:
o bronhoconstricie (ef. Bronhoconstrictor de 1000x mai intens dect
al histaminei)
o vasodilataie cu permeabilitii i exudare plasmatic cu edem
o secreiei de mucus
o hiperreactivitate bronic

particular reaciei tardive:

o efecte citotoxice asupra epiteliului bronic (mai ales MBP i
RLDO)
o remodelare bronic prin stimularea miofibroblastelor cu sinteza
de fibronectin i colagen
remodelarea cilor aeriene Remodelarea cilor aeriene = alterarea structurii cilor aeriene
determinat de prezena procesului inflamator cronic i const n:
mas muscular (hiperplazie, hipetrofie)
hipertrofie glande mucoase
ngroare lamina reticularis (depunere colagen sub mb. bazal)
dilatare vase sanguine subepiteliale
elemente genetice predispozante la Susinut de agregarea cazurilor de astm n anumite familii
apariia bolii

FIZIOPATOLOGIE.

Hiperreactivitate bronic (HRB) ngustare calibru ci aeriene limitare flux aer

- sensibilitate anormal Mecanisme: funcional: SD. OBSTRUCTIV
a arborelui traheobronic bronhoconstricie (pe fondul HRB) - rezistena la flux
la o varietate de stimuli hipersecreia de mucus dopuri intraluminale - debite expiratorii instantanee
exsudat inflamator intraluminal - debite expiratorii medii
edem perete bronic
remodelare perete bronic
Obstrucia
Reversibil Spontan/sub TT bronhodilatator (ameliorare >12% fa de valorile iniiale)
Variabil n timp Valori mult modificate la interval de minute, ore, inclusiv pe parcursul aceleiai zile
Cel mai bine evideniat prin monitorizare PEF
Obstrucie moderat/sever hiperinflaie (volumele pulmonare, volumul rezidual n special)
Volumele mobilizabile pot (capacitate vital)
Se nsoete de hipoxemie hiperventilaie nivelul PaCO2 = hipocapnie
Transfer gazos nemodificat criteriu de dg. dif. cu BPOC (transfer gazos proporional cu gradul de emfizem)

DIAGNOSTIC.
- 3 etape:

1. Suspiciunea clinic de astm

Tablou clinic Dispnee Dificultate de EXPIR (dispnee expiratorie)

- polimorf De obicei simptomul dominant n astm
- relativ nespecific Rareori absent (astmul tusiv)
- ntotdeauna f. variabil n timp Wheezing Respiraia uiertoare
Predominant n expir
Audibil la gur
Simptom frecvent ntlnit
Relativ specific astmului
Prezent i n alte boli obstructive
Tuse Frecvent ntlnit
Rareori izolat (astm tusiv)
Neproductiv
Chinuitoare
Uneori cu expectoraie dificil n cantitate mic, de obicei
spre sf. crizei
Sputa de obicei alb spumoas, poate avea i un aspect
aparent purulent (nr. celule inflamatorii - eozinofile)
confuzie cu o infecie de ci respiratorii
Senzaia de Apsare/strngere la nivelul cutiei toracice, frecvent
constricie toracic concentric bazal
Aparent mpiedic inspirul adnc

Caractere simptome astmatice

Variabilitate n timp Apariia Prezena unui factor declanator
- apar/se declaneaz n prezena unui - mai frecvent noaptea i dimineaa
factor declanator/aparent spontan devreme (dar i ziua)
- se amelioreaz/dispar spontan sunt TT

Forme particulare de astm bronic

Astmul tusiv Tuse aproape exclusiv neproductiv/slab productiv
- chinuitoare
- predominant nocturn
Astmul indus de efort Bronhospasm frecvent la efort
- poate fi prevenit prin medicaie inhalatorie bronhodilatatoare
anterior efortului
Astmul indus de aspirin Debut cu simptome nazale
Evoluie ulterioar spre apariia polipozei nazale (triada Widal)
Astmul profesional Ameliorarea simptomelor n zilele nelucrtoare
Agravare simptome n mediul profesional
Astmul n sarcin Se poate ameliora la 1/3 din cazuri (formele uoare)
La 1/3 se poate agrava

Examen fizic
Semne de obstrucie bronic Expir prelungit
Raluri sibilante, uneori ronflante difuze
Hiperinflaie Torace cu diametre AP i lateral mrite
Diminuare MV n obstruciile severe
Frecven respiratorie Normal/uor /uor
Examenul fizic normal NU exclude astmul bolnav n afara perioadelor de obstrucie sau obstrucia este f. uoar

2. Testarea spirometric a funciei pulmonare

- CONFIRM dg. de astm bronic

Sd. obstructiv reversibil VEMS

!! prezena lui n contextul Indice Tiffeneau (<70%) raport VEMS/CVF
suspiciunii clinice de astm este CVF normal/ (datorit hiperinflaiei cu volumului rezidual
suficient pt. diagnosticul de astm
Reversibilitatea
- demonstrat prin VEMS cu >12% (i minim 200 ml) dup administrarea
inhalatorie a unui bronhodilatator cu durat scurt de aciune (400mg salbutamol
inhalator)
Hiperreactivitatea bronic (HBR) Determinare c%/doz de agent bronhoconstrictor ce determin VEMS cu 20%
(PC20 sau PD20)
Nu este specific astmului
Prezent i n BPOC, dup infecii virale la atopicii nonastmatici
Variabilitatea PEF PEF = peak expiratory flow
- debitul expirator instantaneu de vrf ce poate fi msurat spirometric (pe curba
flux-volum)/cu ajutorul unui dispozitiv mecanic peakflowmetru
Variabilitatea PEF - indicator fiabil al variabilitii obstruciei caracteristic astm
Variabilitate zilnic: DPEF = (PEFmax PEFmin)/(PEFmax + PEFmin)/2
- >20% - diagnostic pt. astm n contextul suspiciunii clinice

CLASIFICARE astm n funcie de severitate, NAINTE de administrarea TT de fond

Astm Simptome Simptome Funcie pulmonar Consumul de beta2
nocturne agonist
Treapta 1 <2 ori/spt <2 ori/lun VEMS sau PEF 80% din prezis Mai rar de 3-4 ori/spt
Intermitent Asimptomatic cu PEF Variabilitate PEF <20%
normal ntre exacerbri
Exacerbri scurte (ore-zile)
Treapta 2 >2 ori/spt, dar NU zilnic >2 ori/lun VEMS sau PEF 80% din prezis Mai multe ori/spt
Persistent Exacerbrile pot afecta Variabilitate PEF 20-30%
uor activitatea
Treapta 3 Simptome zilnice 1 dat/spt VEMS sau PEF 60-80% prezis Zilnic
Persistent Exacerbrile afecteaz Variabilitate PEF >30%
moderat activitatea
Exacerbrile mai des de 2
zile pot dura zile
Treapta 4 Simptome continue Frecvente VEMS sau PEF <60% din prezis De mai multe ori/zi
Persistent Activitate fizic limitat Variabilitate PEF >30%
sever Exacerbri frecvente
Clasificarea se face naintea nceperii TT de fond
1 singur caracteristic este necesar ncadrrii ntr-o treapt superioar de severitate

CLASIFICAREA astmului n funcie de severitate, DUP administrarea TT de fond

Controlat Parial controlat Necontrolat
Simptome diurne 2 ocazii/spt 2 ocazii/spt 3 caracteristici de astm
parial controlat prezente n
orice sptmn
Limitarea activitii Absent Prezent
Simptome nocturne Absente Prezente
Consum de beta 2 agoniti 2 ocazii/spt 2 ocazii/spt
la nevoie
Funcia pulmonar Normal <80% din valoarea cea mai
(PEF sau VEMS) bun (sau prezis)
Exacerbri Absente una n ultimul an* Una n fiecare sptmn**
*1 exacerbri n ultim an includ automat pacientul n categoria parial controlat, indiferent de alte caracteristici i
oblig la reconsiderarea tratamentului
**o sptmn cu exacerbare este prin definiie o sptmn necontrolat

3. Diagnosticul diferenial al astmului

Wheezing la copiii mici Cauze multiple

Frecvent n contextul unei infecii respiratorii
Tratare toate episoade de wheezing, eventual TT cronic preventiv cu amnare dg.
de astm dup vrsta de 5 ani
Disfuncia de coard vocal n special la adulii tineri
Poate mima perfect astmul
Obiectivare prin vizualizarea corzilor vocale
BPOC Principalul dg. diferenial la adult
Mai dificil la fumtori
Argumente:
vrsta >40 ani
expunerea la noxe profesionale
istoric ndelungat de bronit cronic
exacerbri frecvente n context sugestiv de infecii respiratorii
Funcional respirator: sd. obstructiv IREVERSIBIL/parial reversibil
Hiperinflaie
semnificativ a transferului gazos prin mb. alveolocapilar (componenta
emfizematoas)
Alte boli Rinita alergic
Sinuzita
Obstrucia de ci aeriene mari prin
corpi strini
stenoze adenopatii, tumori
Broniolita constructiv
Refluxul gastroesofagian
Alveolita alergic extrinsec
Insuficiena cardiac stng
Tuse medicamentoas (la IECA)

TRATAMENT.
--- 2 categorii:
1. aciune rapid - medicaia de salvare:
beta2- agonitii cu durat scurt de aciune
anticolinergice
2. aciune de durat medicaia de control pe termen lung:
beta2-agonitii cu durat lung de aciune
metilxantinele
glucocorticoizii
inhibitorii de leucotriene
agenii stabilizatori ai mastocitelor

Stimulanii adrenergici
2-agonitii de scurt durat (BADSA) - aciune instalat rapid (5-15 minute)
- n criza de bronhospasm
- efect bronhodilatator 4-6 ore
- efecte secundare minime la supradozaj pe frecvena cardiac i presiunea
arterial
- 2 pufuri de 3-4 ori/zi = doz suficient pt. controlul bronhospasmului
2-agonitii de lung durat (BADLA) - aciune instalat lent (15-30 minute)
- nu se utilizeaz n criza de bronhospasm
- efect bronhodilatator 12 ore
- doz zilnic 50-100g
- prezint selectivitate mare pt. receptorii 2
- efecte secundare f.
- indicai n special la pacienii
ce necesit administrarea zilnic de BADSA
 n astmul cu manifestri nocturne
n astmul indus de efort
Anticolinergice

Efect bronhodilatator mai slab i mai tardiv

Indicaii:
afeciuni cardiace coexistente la care 2-mimeticele i metilxantinele pot fi contraindicate
n formele cu hipersecreie bronic
n caz de manifestri nocturne
Asocierea cu 2-mimetice are efect aditiv
Efecte secundare:
gust metalic
retenie urinar
constipaie
uscarea secreiilor bronice
acutizare glaucom
Bromura de ipratropium - anticolinergic cu durata scurt de aciune
- efect instalat n 30-60 minute
- durat efect 6-8 ore
Tiotropium - anticolinergic de lung durat
- durata efect 24 ore
Metilxantinele

Inhibitori specifici ai tuturor subtipurilor de fosfodiesteraz cu AMP c

Dozele terapeutice:
stimuleaz ventilaia
poteneaz contractilitatea diafragmului
debit cardiac
funcia musculaturii inspiratorii
Teofilina - s-a descoperit c activeaz enzima nuclear histon-deacetilaza-2 cu rol cheie n comutarea sensului
de activare al genelor inflamatorii
- utilizare controversat datorit efectelor secundare:
cefalee
insomnia
nervozitate
grea
vrsturi
anorexie
- doze terapeutice eficace: 10-20g/ml
- doze toxice: 30g/ml (apropiate de dozele terapeutice preparatele moderne cu eliberare lent au
eliminat aceast deficien, oferind niveluri plasmatice mai stabile)
Glucocorticoizii (CS)

Medicaia anti-inflamatorie ce nr. celulelor inflamatorii , activarea lor la nivelul cilor aeriene HRB
Medicaia de elecie a astmului n perioade de acutizare i de acalmie
CS inhalatori:
indicai la pacienii cu simptome persistente
contribuie la controlul inflamaiei
previn apariia simptomelor pe termen lung
necesar de CS orali
nr. exacerbrilor
previn spitalizrile
amelioreaz prognosticul bolii
amelioreaz calitatea vieii

Efecte secundare locale Efecte secundare sistemice
- apar numai la doze (>1500g/zi) folosite ndelungat (>
6 luni)
candidoza oro-faringian (prevenit prin supresia corticosuprarenalei
folosirea unui spacer i/sau gargar cu ap cataracta
 simpl/bicarbonatat dup inhalare) ncetinirea creterii la copii
disfonia interferen cu metabolism osos
purpura
Schema de administrare CSI se adapteaz n funcie de
gradul de severitate al bolii
rspunsul terapeutic
Actual: CSI+BADLA acioneaz sinergic, i poteneaz reciproc aciunea farmacologic
(ex. budesonid+formoterol; fluticazon+salmeterol)
Utilizare limitat:
tulburri psihice
gastrit hemoragic
ulcer gastric/duodenal
cataract
obezitate
miopatia cortizonic
osteoporoza
fracturile (n special la femeile post-menopauz)
HTA
ntrzierea creterii la copii
Inhibitorii de leukotriene

Blocheaz ef. Bronhoconstrictor i proinflamator al leukotrienelor n cile aeriene prin 2 mecanisme:

1. Inhibarea sintezei tuturor leukotrienelor prin inhibarea 5- lipooxigenazei
2. Blocheaz aciunea leukotrienelor la nivelul receptorilor situai pe mucoasa bronic (montelukast)
Sunt utili n:
Astmul la efort
simptomelor nocturne
Au aciune limitat mpotriva alergenilor
Anti-Ig
Omalizumab - blocant de Ac ce inhib reaciile mediate IgE
- nr. de exacerbri la pacienii cu astm sever
- amelioreaz controlul astmului
- se administreaz n injecii s.c. la fiecare 2-4 spt
- pare a nu avea efecte secundare semnificative

Ghid GINA 2015 severitate astm poate fi evaluat retrospectiv prin nivelul de TT necesar control simptome i
exacerbri
Astm uor - bine controlat de treapta terapeutic 1 i 2 (nevoie de BADSA sau doze CSI)
Astm moderat bine controlat de treapta terapeutic 3 (doze CSI)
Astm sever controlat de treapta terapeutic 4/5 (doze CSI) sau rmne necontrolat

Trepte terapeutice n astm

Medicaia de salvare Medicaie de control de Medicaie de control alternativ
prim intenie
Treapta 1 De preferat BADSA Nu e necesar
Treapta 2 Alternativ: CSI doz mic Inhibitori de leukotriene
Anticolinergice inhalatorii Cromonele
Treapta 3 BADSA orale CSI doz mic + BADLA CSI doz mic + anti-leukotriene
Teofiline cu durat scurt de CSI doz mic + teofiline retard
Treapta 4 aciune CSI doz medie + BADLA CSI doz medie + BADLA + anti-
leukotriene
CSI doz medie + BADLA + teofiline
retard
Treapta 5 CS orali Anti-IgE (omalizumab)
TT de control ncepe n treapta 2 pt. majoritate pacieni; treapta 3 pentru cei cu manifestrile similare astm necontrolat
Ajustare terapie se face n funcie de nivelul de control atins:
1. controlat se rmne pe aceeai treapt/se coboar
2. parial controlat se ia n considerare urcarea unei trepte terapeutice
3. necontrolat se urc o treapt terapeutic
4. exacerbare se trateaz ca o exacerbare
Doze echivalente CSI
Corticoid inhalator Doza total zilnic (g)
Joas Medie nalt
Beclometasone dipropionate (CFC) 200-500 >500-1000 >1000
Beclometasone dipropionate (HFA) 100-200 >200-400 >400
Budesonide (DPI) 200-400 >400-800 >800
Ciclesonide (HFA) 80-160 >160-320 >320
Fluticasone propionate (DPI sau HFA) 100-250 >250-500 >500
Mometasone furoate 110-220 >220-440 >440
Triamcinolone acetonide 400-1000 >1000-2000 >2000

Scopul final al stadializrii este de a adapta n permanen TT la nevoile pacientului.