Cap 16 – HEMATOLOGIE – Anemiile

ANEMIA – INTRODUCERE

Anemia este prezenta acolo unde este o scadere in Hb sangvina sub nivelul de referinta
pentru varsta si sexul persoanei (vezi Box 16.1). Modificarile in concentratia de hemoglobina pot
aparea ca rezultat al schimbarilor in volumul plasmatic, cum este aratat in Fig. 16.6. O reducere a
volumului plasmatic va duce in mod spontan la o Hb mare; asta se vede in deshidratare si in
conditiile clinice de policitemie aparenta (vezi pag 356). Un volum plasmatic ridicat produce o
anemie spontana, chiar si cand e combinat cu o usoara scadere a volumului eritrocitar, cum se
intampla in sarcina.

Anemia poate fi clasificata in mai multe varietati. De exemplu, poate fi impartita in cea cu
productie crescuta sau distructie scazuta, sau alternativ in de cauza ereditara sau dobandita. O
forma comuna de clasificare a multiplelor tipuri de anemie este dupa MCV (VEM), cum apare in Fig.
16.7. Anemiile sunt astfel frecvent descrise ca:

 Hipocrome microcitare, cu VEM scazut

 Normocrome normocitare, cu VEM normal
 Macrocitare, cu VEM crescut.

In timp ce exista un rationament biologic pentru aceasta clasificare, unele tipuri de anemie pot fi
prezente in mai mult de o singura categorie.
Caracteristici clinice
Pacientii cu anemie pot fi asimptomatici. Un nivel de Hb incet scazand permite timp pentru
compensarea hemodinamica si imbunatatirea capacitatii de transport a sangelui. O crestere in 2,3-
BPG cauzeaza o deviere spre dreapta a curbei de disociere a oxigenului, astfel incat oxigenul este
cedat mai usor tesuturilor. Unde pierderea sangvina este rapid, vor aparea simptome mai severe, in
special la persoanele in varsta.

Simptome
Simptomele anemiei sunt nespecifice si includ dispnee, oboseala, cefalee, palpitatii si slabiciune.
Anemia exacerbeaza problemele cardiorespiratorii, in special la batrani. De exemplu, angina sau
claudicatia intermitenta poate fi precipitata de anemie. O cale buna de evaluare a efectelor anemiei
este sa intrebam despre dispnee in relatie cu diferite niveluri de exercitiu (ex mers pe suprafata
dreapta sau urcat un rand de scari).

Semne

 Paloare
 Tahicardie
 Suflu sistolic de curgere? (cred ca de ejectie)
 Insuficienta cardiaca

Semne specifice vazute in diferite tipuri de anemie includ:

 Koilonichie – unghii de forma linguritei, observate in anemia feripriva de lunga durata

 Icter – gasit in anemia hemolitica
 Deformari osoase – gasit in talasemia majora
 Ulcere gambiere – apar in asociere cu siclemia

Anemia nu este un diagnostic final, iar cauza trebuie intotdeauna cautata.

INVESTIGATII
Sangele periferic
O hemoglobina mica ar trebui intotdeauna evaluata prin:

 Indicii eritrocitari
 Leucocite
 Trombocite
 Reticulocite (indica activitatea maduvei osoase)
 Frotiu de sange periferic, anomalii morfologice ale eritrocitelor pot indica diagnosticul – vezi
Fig. 16.9 – n-o mai pun, e la pg 355 in Kumar, sunt E poikilocite si anizocitoza

Unde sunt gasite doua populatii de eritrocite, frotiul se zice ca este dimorf. Se poate vedea asta, de
exemplu, la pacientii cu deficiente duble: de ex, deficienta combinata de Fier si Folat, in boala celiaca
sau dupa tratamentul pacientilor anemici cu hematinicul adecvat, unde eritrocitele batrane au
modificari asociate acelei deficiente, iar eritrocitele tinere au morfologie normala. Populatiile
dimorfe se observa si dupa transfuzii.

Maduva osoasa
Tehnicile (aspiratie, trefin) pentru obtinerea maduvei osoase sunt in Box 16.2 si la pagina 322.
Examinarea m.o. se face pentru a investiga suplimentar anomaliile gasite pe FSP:
Aspiratia ofera o lama care poate fi examinata microscopic pentru morfologia celulor
hematopoietice in dezvoltare. Lichidul din proba obtinuta prin aspiratie poate fi folosit si la
imunofenotipare (aprecierea prezentei/absentei unor antigene pe suprafata celulelor), investigatii
citogenetice, aprecierea markerilor moleculari sau culturilor microbiologice.
Trefinul ofera un miez de os care este procesat ca si specimen histologic si care permite o vedere de
ansamblu a arhitecturii maduvei osoase, celularitatii si prezentei/absentei infiltratelor anormale.
Specimenul poate fi folosit la investigatii imunohistochimice.
Urmatoarele sunt evaluate:

 Celularitatea maduvei
 Tipul eritropoiezei (ex. normoblastica, megaloblastica)
 Morfologia tuturor liniilor celulare
 Celularitatea liniilor celulare variate
 Infiltrarea m.o., ex. prezenta celulelor non-hematopoietice (canceroase)
 Depozitele de fier.

ANEMIA MICROCITARA
Anemia microcitara cel mai frecvent este rezultatul deficientei de fier, este cea mai frecventa cauza
de anemie la nivel global, afectand 30% din populatia lumii. Aceasta se intampla din cauza capacitatii
limitate a corpului sa absoarba fier si pierderi frecvente de fier prin sangerari. Desi fierul este
abundent, cel mai mult exista in forma insolubila ferica (Fe3+), avand biodisponibilitate mica. Fe2+
feros este mult mai usor absorbit.
Alte cauze de anemie microcitara hipocroma (vezi Fig. 16.7) includ defectele in productia de
globina (talasemie, vezi pag 341) sau defect in sinteza hemului, numita anemie sideroblastica. Cand
anemia intr-o boala cronica, dureaza de mult, restrictia de fier rezulta intr-o scadere a VEM si devine
microcitara.
Fierul
Aport prin dieta
Dieta zilnica medie in UK contine 15-20 mg de fier, desi in mod normal doar 10% din acesta este
absorbit. Absorbtia poate fi crescuta la 20-30% in deficiente de fier si sarcina.
Fierul non-hem este in mare derivat din cereale, care sunt frecvent pline de fier; formeaza partea
cea mai mare a fierului din dieta. Fierul hem este derivat din hemoglobina si mioglobina in carnea si
organele rosii. Fierul hem este mai bine absorbit decat cel non-hem, a carui disponibilitate este mai
mult afectata de alti constituenti din dieta.

Absorbtia
Factorii care influenteaza absorbtia fierului si fierului hem sunt in Fig. 16.8. si in Box 16.3.
Fierul hem din dieta este mai rapid absorbit decat cel non-hem derivat din legume si cereale. Cel mai
mult hem este absorbit in intestinul proximal, iar capacitatea de absorbite scade distal. Transportul
intestinal de hem HCP1 (hem carrier protein1) a fost identificata si s-a descoperit ca are mare
expresie in duoden. Este reglementata de hipoxie si deficienta de fier. Parte din fierul hem poate fi
absorbit intact in circulatie prin celula de doua proteine exportatoare: BCRP (breast cancer resistant
protein) si FLVCR (feline leukaemia virus subgroup C). *vezi Fig. 16.8
Absorbtia fierului non-hem se realizeaza in principal in duoden. Fierul non-hem este dizolvat in pH-ul
scazut din stomac si redus din forma ferica in feros de o feric-reductaza din marginea in perie.
Celulele din criptele duodenale pot sa simta necesarul de fier din corp si retin aceasta informatie
pana la maturitate cand sunt celule capabile sa absoarba fierul in varful vililor. O proteina, DMT 1
(divalent metal transporter 1) sau NRAMP2 (natural resistance-associaed macrophage protein)
transporta fierul (si alte metale) peste suprafata apicala (luminala) a celulor mucoase in intestinul
subtire. Odata ajuns in interiorul celulei mucoase, fierul poate fi transferat prin celula pana ajunge la
plasma, sau sa fie stocat ca feritina; statusul in fier (cat fier are) al corpului la momentul dezvoltarii
din cripta a celulei mucoase este probabil un factor decisiv crucial. Fierul depozitat ca feritina va fi
pierdut in lumenul intestinal cand celulele mucoase cad (mor); asta reglementeaza echilibrul de fier.
Mecanismul de transport a fierului pe suprafata bazal-laterala a celulelor mucoase implica o proteina
transportoare, FPN 1 (ferroportin 1), prin elementul fier-responsiv. Aceasta proteina transportoare
necesita un accesoriu, o proteina multicopper (multicupru), hefastina. (vezi Fig. 16.8)
Continutul in fier din corp este strans reglementat de controlul absorbtiei de fier, dar nu
exista niciun mecanism fiziologic de eliminare a excesului de fier din corp. Molecula-cheie care
reglementeaza absorbtia fierului este hepcidina, un peptid format din 25 de aminoacid sintetizat in
ficat. Hepcidina actioneaza prin reglarea activitatii ferroportinei, proteina de export a fierului, prin
legare de ferroportina, cauzand internalizarea si degradarea acesteia, si prin urmare scazand efluxul
fierului din tesuturile exportatoare de fier in plasma. Prin urmare, nivelurile ridicate de hepcidina
(care are in stari inflamatorii) date de citokinele inflamatorii, ex IL-6, vor distruge feroportina si vor
limita absorbita fierului, iar nivelurile scazute de hepcidina (ex in anemie, depozite scazute de fier,
hipoxie) vor incuraja absorbtia fierului. De exemplu, la pacientii cu hemocromatoza (vezi Fig. 34.27),
mutatiile din genele HFE, HJV si TfR2 intrerup sinteza hepcidinei. Astfel, in celulele intestinale,
deficitul de hepcidina duce la mai putina feroportina legata si astfel mai mult fier va fi eliberat in
plasma.
Un mister foarte vechi este de ce anemiile caracterizate prin eritropoieza ineficienta, cum e
talasemia, sunt asociate cu absorbtie excesiva si inadecvata a fierului. Aceasta a fost demonstrata
acum sa fie din cauza reducerii hepcidinei si cresterii feroportinei, mediate prin un hormon nou
identificat produs de Erfe (eritroblastul-eritroferon in dezvoltare).
Transportul in sange
Nivelul normal de fier seric este aproximativ 13-32 micromoli/L; exista un ritm diurn, cu niveluri mai
ridicate dimineata. Valoarea fierului seric are o importanta clinica mica in evaluarea statusului feric
al pacientilor. Fierul este transportat in plasma legat de transferina, o beta-globulina sintetizata in
ficat. Fiecare molecula de transferina leaga 2 atomi de fier feric si este in mod normal 1/3 saturata.
Cel mai mult fier legat de transferina provine din macrofagele din sistemul reticuloendotelial si nu
din fierul absorbit in intestin. Acestea recicleaza fierul obtinut din eritrocitele batrane cand
hemoglobina este degradata. Fierul legat de transferina devine legat, prin receptori specifici, de
eritroblasti si reticulocite in m.o. si fierul este eliminat. (vezi Fig. 16.3).
In adultul de sex masculin mediu, 20 mg de fier, obtinut in principal din degradarea
eritrocitelor in macrofagele din sistemul reticuloendotelial, este incorporat in hemoglobina zilnic.

Depozitele de fier
Aproximativ 2/3 din totalul de fier din corp se afla in circulatie ca hemoglobina (2,5-3 g intr-un adult
barbat normal). Restul este depozitat in celulele reticuloendoteliale, hepatocite si celulele musculare
scheletice (500-1500 mg). Aproximativ 2/3 din acesta este depozitat ca feritina si 1/3 ca
hemosiderina, la indivizii normali. Mici cantitati de fier se mai gasesc si in plasma (aprox 4 mg legate
de transferina), inca ceva in mioglobina si in enzime.
Feritina este un complex hidrosolubil de fier si proteine. Este mai usor de mobilizat decat
hemosiderina, pentru formarea Hb. Este prezenta in plasma in mici cantitati, proportional gradului
de incarcare cu fier, dar creste in infectii si inflamatii, deoarece este o proteina de faza acuta.
Hemosiderina este un complex insolubil de fier si proteine gasit in macrofagele din m.o.,
ficat si splina. Spre deosebire de feritina, este vizibila la microscopia cu lumina in sectiuni de tesut si
lame de m.o. dupa colorare cu reactia Pearls.

Necesar
In fiecare zi, 0,5-1 mg de fier se pierde in fecale, urina si transpiratie. Femeile la menstruatie pierd
30-40 ml de sange pe luna, cu o medie de 0,5-0,7 mg de fier pe zi. Menstruatia abundenta, peste 100
ml va rezulta de obicei in deficit de fier, deoarece absorbtia de fier din intestin nu poate compensa
pentru asemenea pierderi. Cererea de fier de asemenea creste in timpul dezvoltarii (aprox 0,6 mg/zi)
si in sarcina (1-2 mg/zi). La adultul normal continutul de fier ramane relativ fix. Cresterile in
continutul de fier din corp (hemocromatoza) se clasifica in:

 Hemocromatoza ereditara (pag. 1300), unde o mutatie in gena HFE sau alte proteine ce
controleaza fierul cauzeaza absorbtie crescuta de fier.
 Hemocromatoza secundara (sideroza transfuzionala, vezi pag. 343), din cauza
supraincarcarii cu fier in patologiile tratate prin transfuzii regulate.
 Supraincarcarea cu fier non-transfuzionala, unde eritropoieza ineficienta duce la absorbtie
de fier necontrolata din intestin, prin eritroferon. Apare in talasemie si alte anemii
dobandite, ex sideroblastica.

DEFICITUL DE FIER
Anemia feripriva apare cand fierul este inadecvat pentru sinteza hemoglobinei. Cauzele sunt:

 Sangerare
 Cerere crescuta, ex dezvoltare si sarcina
 Absorbtie scazuta, ex post-gastrectomie
  Aport scazut.

Cele mai mult deficite de fier apar din cauza pierderilor de sange, de obicei din uter sau tractul
gastrointestinal. Femeile la premenopauza sunt intr-o stare precara a echilibrului fierului datorat
menstruatiei. O cauza comuna a deficitului de fier la nivel global este pierderea de sange din tractul
GI ca rezultat al parazitilor, cum ar fi infestatia cu viermi cu carlig (hookworm). Calitatea scazuta a
dietei, continand predominant legume, contribuie de asemenea la prevalenta mare a deficitului de
fier in tarile cu venituri mici. Chiar si in tarile dezvoltate, deficitul de fier nu este rar la copii, cand
aportul este insuficient pentru nevoile de crestere. Are mai mare prevalenta la copiii nascuti
prematur sau unde diversificarea este intarziata.

Caracteristici clinice
Simptomele anemiei au fost descrise la pag 327. Urmatoarele caracteristici clinice bine-cunoscute
ale deficitului de fier sunt observate in general doar in cazurile cu durata lunga:

 Unghii fragile
 Unghii in forma de lingurita (koilonichie)
 Atrofia papilelor linguale
 Stomatita angulara
 Par fragil
 Sdr de disfagie si glosita (Plummer-Vinson sau Peterson-Brown-Kelly, vezi p. 1169).

Diagnosticul anemiei feriprive se bazeaza pe anamneza, care trebuie sa includa intrebari despre
aport (dieta), medicamente administrate fara prescriere (luate de capu lor) – AINS (pot sa dea
hemoragie GI) si prezenta de sange in fecale (care poate sa fie semn de hemoroizi sau carcinom de
colon terminal). La femei, trebuie facuta o ancheta atenta privitor la durata menstrelor, aparitia
cheagurilor, numarul de tampoane folosite (3-5 pe zi este normal, vezi Box 39.1)

Investigatii
Hemograma si frotiu. O lama caracteristica este in Fig. 16.9. Eritrocitele sunt microcitare (VEM<80fl)
si hipocrome (CHEM<27pg). Exista poikilocitoza (forme variate) si anizocitoza (dimensiuni variate).
Fierul seric si capacitatea de legare a fierului. Fierul seric nu ne ajuta in evaluare. Saturatia
transferinei este o masuratoare mai exacta si deficitul de fier este frecvent prezent cand aceasta
scade sub 19%.
Feritina serica. Nivelul acesteia reflecta cantitatea de fier depozitat. Valorile normale sunt 30-300
micrograme/l (11,6-144 nmol/l) la barbati si 15-200 micrograme/l (5,8-96 nmol/l) la femei. In
deficitul simplu de fier, o feritina serica scazuta confirma diagnosticul. Insa, feritina este un reactant
de faza acuta, si nivelurile ei cresc in prezenta inflamatiei sau neoplaziilor maligne si de asemenea in
leziunile hepatice. Astfel poate sa rezulte un nivel normal sau usor crescut de feritina, chiar si in
prezenta deficitului de fier. Niveluri foarte mari de feritina pot sa fie observate in hepatita si intr-o
boala rara, limfohistiocitoza hemofagocitica.
Receptorii de transferina solubili in ser. Numarul receptorilor de transferina eliberati in ser din
eritroblastii din m.o. creste in deficitul de fier. Rezultatul acestor analize imunologice se compara
bine cu rezultatele din aspiratul de m.o. cand vorbim de depozite de fier. Aceasta evaluare poate
ajuta la diferentierea intre deficitul de fier si anemia cronica simpla (vezi Box 16.4) si poate evita
necesarul de examinare a m.o.; totusi, nu este disponibil usor in practica medicala obisnuita. Poate fi
uneori de folos in investigarea cauzelor complicate de anemie.
Alte investigatii. Acestea vor fi indicate de anamneza si examinare. Investigatiile tractului GI sunt
frecvent necesare pentru a determina cauza deficitului de fier (vezi pag. 1185).
Diagnosticul diferential
Prezenta anemiei microcitare si hipocrome nu indica neaparat deficit de fier. Cele mai comune alte
cauze sunt talasemia, anemia sideroblastica si anemia cronica simpla, iar in aceste boli nivelul de fier
din depozite este normal sau crescut. Ddx anemiei microcitare este aratat in Box 16.4.

Management
Managementul corect in deficitul de fier este gasirea si tratarea cauzei si tratamentul cu fier pentru
corectarea anemiei si inlocuirea depozitelor de fier. Pacientii cu deficit de fier care iau fier isi vor
creste nivelul Hb cu aprox 10g/l pe saptamana, daca nu, bineinteles, alti factori cum ar fi sangerarea,
sunt prezenti.
Fierul oral este tot ce este necesar in cele mai multe cazuri. Cel mai bun preparat este
sulfatul feros. O tableta de 200 mg asigura 60 mg de fier elementar. Efectele secundare, cum ar fi
greata, diareea si constipatia, sunt extrem de frecvente, iar complianta este cunoscut mica, in special
cand este prescrisa doza standard de 200 mg de 3x pe zi. Dovezi care apar incurajeaza constatarile ca
dupa ce o doza de fier oral este luata, nivelurile de hepcidina serica cresc rapid, suprimand absorbtia
dozelor ulterioare. Studiile clinice vor arata daca dozarea optima de fier ar trebui sa fie zilnica, zi
alternativa sau chiar la 3 zile. Optimizarea absorbtiei include luarea tabletelor pe nemancate cu un
pahar de suc de portocale (vitamina C ajuta la transformarea fierului feric in feros, ajutand
absorbtia). Taninurile din ceaiuri inhiba absorbtia fierului si ar trebui evitate.
In tarile in curs de dezvoltare, distribuirea de tablete de fier si fortificarea mancarii sunt
principalele abordari pentru ameliorarea deficitului de fier. Insa, programele de suplimentare cu fier
au fost ineficiente, in special din cauza compliantei scazute. Exista de asemenea ingrijorari privind
riscul crescut de infectie in populatiile unde malaria si alti paraziti sunt endemici.
Fierul oral ar trebui dat pentru indeajuns de mult timp pentru a corecta nivelurile de Hb si
pentru a umple depozitele de fier; asta poate dura 6 luni. Cele mai comune cauze pentru esecul
raspunsului la fierul oral sunt:

 Absenta compliantei
 Pierdere de sange in desfasurare
 Diagnostic incorect, ex talasemia trait (aaah talasemia aia unde are doar o alela).

Aceste posibilitati ar trebui luate in considerare inainte de folosirea injectiilor (adm

parenterala). Totusi, fierul parenteral este indicat, de ex, la cei cu intoleranta la preparatele orale, cei
cu malabsorbtie severa sau cu boli cronice de tip BII (b infl intestinala). Depozitele de fier sunt
umplute mult mai repede cu fierul parenteral decat cu cel oral, dar raspunsul hematologic este la fel.
Fierul parenteral poate fi dat prin infuzie intravenoasa lenta cu fier dextran (este necesara o doza de
testare pt ca are risc de reactie anafilactoida), fier sucroza, carboximaltoza ferica sau fier izomaltozid
1000; fierul oral ar trebui oprit.
Anemia din bolile cronice
Una din cele mai comune tipuri de anemie, in special la pacientii spitalizati, este anemia din bolile
cronice, ce apare la pacientii cu boli inflamatorii cronice, cum ar fi boala Crohn, artrita reumatoida,
LES, polimialgia reumatica si la cei cu malignitati, sau cu infectii cronice cum ar fi tuberculoza. Aici
apare eliberare scazuta a fierului din maduva osoasa spre eritroblasti, un raspuns inadecvat al
eritropoietinei la anemie si scaderea vietii eritrocitelor.
Niveluri mari de expresie a hepcidinei in aceste contexte joaca un rol cheie (vezi mai sus).
Cum numerosi patogeni sunt dependenti de fier pentru multiplicare, reactia la infectie si inflamatii
prin cresterea nivelurilor de hepcidina si sechestrarea fierului din circulatie au devenit avantaje
evolutionare, iar producerea IL-6 in timpul infectiei este un impuls potent al expresiei hepcidinei. In
orice caz, inflamatia cronica duce la niveluri crescute de hepcidina si livrare scazuta a fierului catre
maduva, si de aici anemie. Masuratori ale nivelurilor hepcidinei par sa fie teste folositoare pentru a
deosebi anemia din bolile cronice de anemia feripriva.
Fierul seric si CTLF sunt scazute, iar feritina serica este normala sau crescuta datorita
procesului inflamator. Nivelul receptorului transferinei solubil in ser este normal (vezi Box 16.4). Fier
de colorat este prezent in maduva osoasa, insa fierul nu este vazut in eritroblastii in dezvoltare.
Pacientii nu raspund la terapia orala cu fier, iar tratamentul este, in general, acela al bolii de baza,
desi fierul intravenos ar putea ajuta. Terapia cu eritropoietina recombinata este folosita in anemia
din bolile renale (vezi pag. 1394) si ocazional in bolile inflamatorii (artrita reumatoida, BII).

Anemia sideroblastica
Anemiile sideroblastice sunt boli ereditare sau dobandite caracterizate printr-o anemie refractara
(care nu raspunde la suplimentarea hematinica simpla), un numar variabil de celule hipocrome in
sangele periferic, fier in exces si sideroblasti in inel in maduva osoasa. Prezenta sideroblastilor in inel
este caracteristica de diagnostic in anemia sideroblastica. Exista o acumulare de fier in mitocondriile
eritroblastilor din cauza sintezei afectate de hem, formandu-se un inel de granule de fier in jurul
nucleului, ce poate fi vazut cu reactia Perls. Frotiul de sange este frecvent dimorf; sinteza ineficienta
de hem este responsabila pentru celulele hipocrome microcitare. Anemiile sideroblastice pot fi
mostenite, ca o boala X-linkata transmisa de femei sau ca o forma autozomal recesiva. Un defect
structural in delta-ALA-sintaza, enzima dependenta de piridoxina responsabila pentru primul pas in
sinteza hemului (vezi Fig. 16.3), este responsabila pentru forma X-linkata. Cauzele dobandite cuprind
boli mieloproliferative, leucemie mieloida, medicamente (ex. izoniazida), abuz de alcool si intoxicatie
cu plumb (vezi pag. 274). Poate sa apara si in alte boli, ca artrita reumatoida, carcinoame si anemii
megaloblastice sau hemolitice. Anemia sideroblastica dobandita primara reprezinta unul din
sindroamele mielodisplazice (vezi pag. 397) si este responsabila de vasta majoritate a cazurilor de
anemie sideroblastica la adult.

MANAGEMENT
Unii pacienti raspund cand se intrerupe folosirea medicamentului sau alcoolului, daca acestia au fost
cauza. In cazuri ocazionale, exista un raspuns la piridoxina. Tratamentul cu acid folic poate sa fie
necesar pentru a trata un deficit asociat de folat.

ANEMIA NORMOCITARA
Anemia normocitara normocroma se observa in anemia din bolile cronice, in unele boli endocrine
(ex hipopituitarism, hipotiroidie, hipoadrenalism) si in unele boli hematologice (ex anemia aplastica,
unele anemii hemolitice) (vezi Fig. 16.7). In plus, acest tip de anemie este observat acut dupa
pierderi de sange.
ANEMIILE MACROCITARE
Acestea pot fi impartite in megaloblastice si non-megaloblastice, in functie de ce se gaseste
in maduva osoasa.

Anemia megaloblastica
Anemia megaloblastica este caracterizata de prezenta in maduva osoasa a eritroblastilor cu
intarziere in maturarea nucleara din cauza unei sinteze de ADN defectuoasa (megaloblasti).
Megaloblastii sunt mari si au nuclei mari si imaturi. Cromatina nucleara este mai fin dispersata decat
normal si are un aspect deschis, punctat (Fig. 16.10). In plus, metamielocite gigante sunt vazute des
in anemia megaloblastica. Aceste celule sunt cam de doua ori mai mari decat celulele normale si au
frecvent nuclei rasuciti. Modificarile megaloblastice apar in:

 Deficit de vitamina B12 sau metabolism anormal al vitaminei B12

 Deficit de acid folic sau metabolism anormal al folatului
 Alte defecte de sinteza ADN, cum ar fi deficit enzimatic congenital in sinteza ADN (ex
aciduria orotica), sau cele care rezulta din terapia cu medicamente ce interfera cu sinteza
ADN (ex hidroxicarbamida (hidroxiuree), azatioprina)
 Mielodisplazie din cauza diseritropoiezei.

Constatari hematologice

 VEM este in mod caracteristic peste 96 fl, daca nu coexista cu vreo cauza de microcitoza, caz
in care ar putea fi o imagine dimorfa cu un VEM normal/scazut in medie.
 Frotiul de sange periferic arata macrocite ovale cu polimorfe hipersegmentate cu 6 sau mai
multi nuclei (Fig. 16.11)
 Daca este severa, poate sa apara leucopenie si trombocitopenie
 LDH este tipic crescut (uneori chiar extrem), reflectand eritropoieza ineficienta.
Baza biochimica a anemiei megaloblastice
Problema biochimica „cheie” comuna deficitului de vitamina B12 si de folat este un blocaj in sinteza
ADN-ului din cauza inabilitatii de a metila deoxiuridin-monofosfatul la deoxitimidin-monofosfat, care
apoi este folosit la facerea ADN-ului (Fig. 16.12). Grupul metil este furnizat de coenzima fosfatului,
metilen-tetrahidrofolatul.
Deficitul de folat reduce proviziile/livrarea acestei coenzime; deficitul de vitamina B12 de
asemenea reduce proviziile/livrarea ei prin incetinirea demetilarii metil-THF-ului si prevenirea
primirii de catre celule a THF pentru sinteza metilen-THF-poliglutamat.

Alte forme congenitale sau dobandite de anemie megaloblastica apar din cauza
interferentelor cu sinteza purinelor sau pirimidinelor, cauzand o inhibitie in sinteza ADN-ului.

Vitamina B12 (cobalamina)

Vitamina B12 este sintetizata de anumite microorganisme, iar oamenii sunt total dependenti de
sursele animale. Se gaseste in carne, peste, oua si lapte, dar nu in plante. Vitamina B12 nu este
distrusa in mod normal la gatit. Dieta zilnica medie contine 5-30 micrograme de vitamina B12, din
care 2-3 micrograme sunt absorbite. Adultul mediu stocheaza cam 2-3 mg, in principal in ficat, si ar
putea dura 2 ani sau mai mult dupa ce nu se mai absoarbe pana apare deficitul de vitamina B12,
deoarece pierderile zilnice sunt mici (1-2 micrograme).
Vitamina B12 consta intr-un grup mic de componente, cobalaminele, care sunt compuse
dintr-un grup planar cu un atom de cobalt central (inelul corrin) si un set de nucleotide in unghiuri
drepte. Vitamina B12 a fost prima data cristalizata ca si ciancobalamina, dar principalele cobalamine
naturale au grupuri deoxiadenozil-, metil- si hidroxocobalamin- atasate la atomul de cobalt.
Deoxiadenozilcobalamina este o coenzima pentru conversia metilmalonil-CoA la succinil-CoA.
Masurarea acidului metilmalonic a fost folosita ca test pentru deficitul de vitamina B12, dar nu se
mai face de rutina.

Absorbtie si transport
Vitamina B12 este eliberata din complexele de proteine din mancare de enzimele gastrice si apoi se
leaga de o proteina de legare (R binder – vitB12-binding protein), care se leaga de transcobalamina I
plasmatica (TCI) si deriva din saliva. Vitamina B12 este eliberata din R-binder de enzimele
pancreatice si apoi devine legata de factorul intrinsec.
Factorul intrinsec este o glicoproteina cu o greutate moleculare de 45 kDa. Este secretat de
celulele parietale gastrice impreuna cu ionii de H+. Se combina cu vitamina B12 si o cara la un
receptor specific de pe suprafata mucoasei ileonului, cubilina. Vitamina B12 intra in celula ileala, iar
factorul intrinsec ramane in lumen si este excretat. Vitamina B12 este transportata din enterocit in
maduva osoasa si alte tesuturi de glicoproteina numita transcobalamina II (TCII). Vitamina B12 legata
de TCII este cunoscuta ca si holotranscobalamina sau „B12 activa”, pentru ca aceasta este forma de
vitamina B12 care este preluata de celule. Desi TCII este proteina transportoare esentiala pentru
vitamina B12, cantitateea de B12 pe TCII este mica. Vitamina B12 in plasma este in principal legata
de TCI (70-90%). Aproximativ 1% din doza orala de B12 este absorbita „pasiv” fara nevoia de factor
intrinsec.

Deficitul de vitamina B12

Sunt mai multe cauze de deficit de B12 si metabolism anormal al B12. (Box 16.5). Cea mai comuna
cauze de deficit de vitamina B12 la adulti este anemia pernicioasa. Malabsorbtia vitaminei B12 din
cauza pancreatitei, bolii celiace sau tratamentului cu metformin este moderata si nu rezulta de
obicei in deficit semnificativ de vitamina B12.

Anemia pernicioasa
Anemia pernicioasa (PA) este o boala autoimuna in care apare gastrita atrofica cu pierderea celulelor
parietale din mucoasa gastrica si in consecinta lipsa producerii factorului intrinsec cu malabsorbtie
de vitamina B12.

Patogeneza
Aceasta boala este frecventa la varstnici, cam 1 in 8000 din populatia peste 60 ani din UK fiind
afectata. Este observata la toate rasele si este mai frecventa la femei decat la barbati.
Exista o asociere cu alte boli autoimune, in special cu boli tiroidiene, boala Addison si vitiligo.
Aproximativ 50% din totii pacienti cu PA au anticorpi anti-tiroidieni. Exista o incidenta mai mare a
carcinomului gastric in PA (1-3%) decat in populatia generala.
Anticorpii anti-celula parietala sunt prezenti in ser la 90% din pacientii cu PA, dar si in 10%
din indivizii normali. Invers, anticorpii anti-factor intrinsec, desi gasiti doar la 50% din pacientii cu PA,
sunt specifici pentru diagnostic.
Patologie
Gastrita autoimuna (vezi pag. 1173) ce afecteaza fundusul gastric este prezenta, cu infiltrare de
celule plasmatice si limfoide. Celulele parietale si principale sunt inlocuite de celule secretoare de
mucina. Exista aclorhidrie si absenta secretiei factorului intrinsec. Anomaliile histologice pot fi
ameliorate de terapia cu corticosteroizi, care reprezinta baza autoimuna a bolii.

Caracteristici clinice
Debutul PA este insidios, cu simptome de anemie progresive. Pacientii pot avea o coloratie galben-
lamaie din cauza combinatiei paloarei cu un icter usor, dat de degradarea excesiva a hemoglobinei.
O limba rosie, dureroasa (glosita) si stomatita angulara sunt prezente uneori.
Modificarile neurologice, daca sunt lasate netratate pentru mult timp, pot fi ireversibile.
Aceste anomalii neurologice apar doar la niveluri foarte scazute de B12 seric (<60 ng/l sau 50 pmol/l)
si ocazional apar la pacienti care nu sunt anemici clinic. Caracteristicile neurologice clasice sunt
acelea ale unei polineuropatii progresive ce implica nervii periferici si coloana posterioara, eventual
si laterala a maduvei spinarii (degenerare combinata subacuta, vezi pag. 891). Pacientii se prezinta
cu parestezii simetrice in degetele de la maini si picioare, pierderea timpurie a simtului vibratiei si
proprioceptiei, slabiciune progresiva si ataxie. Poate rezulta paraplegie. Dementa, probleme
psihiatrice, halucinatii, iluzii si atrofie optica pot aparea in deficitul de vitamina B12.

Investigatii
Constatarile hematologice arata caracteristicile anemiei megaloblastice (vezi pag. 333)
Maduva osoasa arata caracteristicile tipice ale eritropoiezei megaloblastice (vezi Fig. 16.10), desi nu
este testata frecvent in cazurile de anemie macrocitara clara si o vitamina B12 serica scazuta.
Billirubina serica si LDH-ul pot fi crescute ca rezultat al eritropoiezei ineficiente. In mod normal, o
fractiune mica din bilirubina serica rezulta din degradarea prematura a eritrocitelor nou formate in
maduva osoaasa. In multe anemii megaloblastice, unde distructia eritrocitelor in dezvoltare este
crescuta, bilirubina serica poate fi crescuta.
Vitamina B12 serica este de obicei sub 160 ng/l, care este la limita inferioara a valorii normale.
Vitamina B12 serica poate fi analizata utilizand dilutii de radio-izotopi sau teste imunologice.
Numerosi factori pot afecta nivelurile de B12, cum ar fi sarcina si contraceptivele orale, scazandu-le.
Holotranscobalamina este fractiunea „activa” a cobalaminei si masurarea ei poate fi un marker mai
bun a deficitului de vitamina B12 decat vitamina B12 serica.
Acidul metilmalonic seric (MMA) si homocisteina (HC) sunt crescute in deficitul de B12, dar testarea
este recomandata doar in cazurile complexe, cum ar fi acelea in care exista o suspiciune puternica de
deficit de vitamina B12, dar nivelul de vitamina B12 este normal.

Testele de absorbtie
Teste de absorbtie a vitaminei B12 nu se mai fac in UK, deoarece B12 radioactiv nu mai e disponibil.

Investigatii gastrointestinale
In PA, apare aclorhidrie. Teste de intubare pot fi facute pentru confirmare, dar se fac rar in practica
de rutina. Endoscopia sau examinarea cu bariu a stomacului se face doar daca sunt prezente
simptome gastrice.

Diagnostic diferential
Deficitul de vitamina B12 trebuie sa fie diferentiat de alte cauze de anemie megaloblastica, in
principal de deficitul de folat, dar de obicei este destul de clar din nivelurile sangvine ale celor doua
vitamine.
 PA ar trebui diferentiata de alte cauze ale deficitului de vitamina B12 prin testarea
anticorpilor anti-factor intrinsec (vezi Box 16.5). Pacientii cu anticorpi anti-factor intrinsec negativi si
fara alta cauza de deficit de vitamina B12 pot avea totusi PA.
Management – vezi mai incolo.

Acidul folic
Monoglutamatul de acid folic nu este prezent insusi in natura, ci apare ca poliglutamati. Folatii sunt
prezenti in mancare ca poliglutamati in formele reduse de dihidrofolat sau tetrahidrofolat (THF).
Poliglutamatii sunt degradati la monoglutamati in tractul digestiv superior, iar in timpul procesului
de absorbtie sunt transformati in metil-THF-monoglutamat, care este forma principala din ser.
Metilarea homocisteine la metionina necesita ambele metilcobalamina si metil-THF ca si coenzime.
Aceasta reactie este primul pas in care metil-THF intrat in celule din plasma este convertit in folat-
poliglutamat. Poliglutamatii intracelulari sunt formele active ale folatului si actioneaza ca si coenzime
in transferul unitatilor cu un singur carbon in metabolismul aminoacizilor si in sinteza ADN-ului (vezi
Fig. 16.12)

Aportul din dieta

Folatii se gasesc in legume verzi, cum ar fi spanacul si brocoli, si in maruntaie, cum ar fi ficatul si
rinichii. Gatitul cauzeaza pierderea a 60-90% din folat. Necesarul zilnic minim este aprox. 100 µg.

Deficitul de folat
Cauzele deficitului de folat sunt aratate in Box 16.6. Cauza principala este aportul deficitar, care
poate aparea singur sau in combinatie cu utilizare excesiva sau malabsorbtie. Rezervele de folat ale
corpului sunt aprox. 10 mg. Intr-o dieta deficitara, deficitul de folat apare pe parcursul a aprox. 4
luni, dar deficitul de folat poate sa apara rapid la cei care au aport scazut si utilizare excesiva a
folatului (ex pacientii din terapie intensiva).

Suplimentele cu acid folic la momentul conceptiei si in primele 12 saptamani de sarcina scad

incidenta defectelor de tub neural. In SUA si Canada, imbunatatirea obligatorie a produselor din
cereale, cum ar fi painea, faina si orezul, a imbunatatit semnificativ statusul folatilor si a fost asociata
cu scaderea defectelor de tub neural. Exista o controversa privind rolul suplimentarii cu folat in
reducerea bolilor cardiovasculare si cerebrovasculare prin scaderea nivelurilor de homocisteina.
Caracteristici clinice
Pacientii cu deficit de folat pot fi asimptomatici sau se pot prezenta cu simptome de anemie sau cu
simptomele bolii/cauzei de fond. Poate aparea glosita. Spre deosebire de deficitul de B12,
neuropatia nu apare.

Investigatii
Constatarile hematologice sunt cele din anemia megaloblastica (vezi pag. 333)
Masuratori din sange
Folatul seric reflecta statusul recent al folatului si aportul. De obicei se masoara prin metode
imunologice; un nivel sub 3 µg/l (7 nmol/l) este indicator de deficit de folat. Cantitatea de folat din
eritrocite se masoara ca folatul din tesuturi/durata de viata a eritrocitelor (/ adica supra, fractie); un
nivel sub 150 µg/l (340 nmol/l) este in concordanta cu deficitul de folat, dar masurarea folatului seric
este de obicei de ajuns pentru diagnosticului deficitului.
Investigatii suplimentare
In multe cazuri de deficit de folat, cauza nu este evidenta din clinica sau anamneza dietei. Boli oculte
gastrointestinale ar trebui suspectate si investigate adecvat, cum ar fi o biopsie de intestin subtire.

Managementul si preventia anemiei megaloblastice

Tratamentul depinde de tipul deficientei. Transfuziile sangvine nu sunt indicate de obicei in anemia
cronica; intr-adevar, poate fi periculos sa transfuzionezi pacienti varstnici, deoarece poti sa precipiti
insuficienta cardiaca. Acidul folic poate produce un raspuns hematologic in deficitul de vitamina B12,
dar poate agrava neuropatia. Doze mari de acid folic si atat nu ar trebui folosite pentru tratatarea
anemiei megaloblastice, doar daca vitamina B12 serica este normala. La pacientii cu forme severe
poate fi necesar tratamentul cu acid folic si vitamina B12 in timp ce asteptam nivelurile serice.
Managementul deficitului de vitamina B12
Hidroxicobalamina 1000 µg poate fi data intramuscular cu un total de 5-6 mg in 2 saptamani; 1000
µg sunt apoi necesare la fiecare 3 luni pentru restul vietii pacientului.
Ameliorarea clinica poate sa apara in primele 48h si o reticulocitoza poate fi observata la 2-3
zile dupa inceperea tratamentului, cu varful la 5-7 zile. Ameliorarea polineuropatiei poate aparea in
6-12 luni, dar leziunile de lunga durata ale maduvei spinarii sunt ireversibile. Hipokalemia poate
aparea si daca este severa, trebuie suplimentata. Deficitul de fier apare des in primele cateva
saptamani de terapie. Hiperuricemia apare si ea, dar guta clinica este neobisnuita. La pacientii care
au avut gastrectomie totala sau rezectie de ileon, vitamina B12 trebuie monitorizata; daca e scazuta,
vitamina B12 profilactica ar trebui data. Veganii ar putea necesita suplimente orale de B12.
Tratamentul oral cu vitamina B12 poate fi folosit si la pacienti, dar este necesara o buna
complianta la tratament.
Managementul deficitului de folat
Deficitul de folat poate fi corectat cu 5 mg de acid folic zilnic; acelasi raspuns hematologic apare ca si
in tratamentul deficientei de vitamina B12. Tratamentul trebuie dat pentru aprox. 4 luni pentru a
umple depozitele corpului. Orice cauza de fond, cum ar fi boala celiaca, trebuie tratata.
Acidul folic profilactic (400 µg zilnic) este recomandat tuturor femeilor care vor sa aiba o
sarcina si la inceputul sarcinii pentru a reduce defectele de tub neural.
Femeile care au avut un copil cu defect de tub neural ar trebui sa ia 5 mg acid folic zilnic
inainte si in timpul viitoarei sarcini.
Acidul folic profilactic in doza de 5 mg zilnic sau saptamanal, este dat si la pacientii cu boli
hematologice cronice, unde turnoverul celular este rapid, si la cei cu dializa renala.

(pauza pana la pagina 375 pdf, 351 carte)

ANEMIILE HEMOLITICE DOBANDITE – pag 375/351
Aceste anemii se pot imparti in cele de cauza imuna, de cauza non-imuna, si alte cauze. (vezi Box
16.9)

Etiologie
Cauze imune de distrugere eritrocitara – autoanticorpi, anticorpi indusi de medicamente,
alloanticorpi
Cauze non-imune de distrugere eritrocitara – defecte dobandite de membrana (ex hemoglobinurie
paroxistica nocturna, vezi pag 353), factori mecanici (ex valve cardiace protetice sau anemie
hemolitica microangiopatica, vezi pag 355), secundar bolilor sistemice (ex boli renale si hepatice)
Alte cauze – substante toxice ce pot rupe membrana eritrocitara si cauza hemoliza (ex arsenic,
toxinele produse de Clostridium perfringens), malaria frecvent da anemie din cauza combinatiei
scaderii supravietuirii eritrocitelor si productiei reduse de eritrocite, hipersplenismul (vezi pag 356)
rezulta in supravietuire eritrocitara scazuta, ce poate contribui la anemia din malarie, arsuri extinse
ce duc la denaturarea proteinelor din membrana eritrocitara si la scaderea supravieturii eritrocitelor,
unele medicamente (ex dapsona, sulfasalazina) cauzeaza hemoliza oxidativa cu corpi Heinz, unele
chimice inghitite (ex erbicide, cum e cloratul de sodiu) pot cauza hemoliza oxidativa severa ce duce
la AKI (IRA).

Anemiile hemolitice autoimune

Anemiile hemolitice autoimune (AHAI) sunt boli dobandite rezultate din destructie crescuta a
eritrocitelor din cauza anticorpilor anti-eritrocitari. Aceste anemii sunt caracterizate prin prezenta
unui test (Coombs) direct pozitiv antiglobuline, care detecteaza autoanticorpul de pe suprafata
eritrocitelor pacientului (Fig. 16.26)
AHAI sunt impartite in „la cald” (65%), „la rece” (30%) si mixte (5%), in functie daca
anticorpul se ataseaza mai bine pe eritrocit la temperatura corpului (37C) sau la temperaturi mai
joase. Caracteristicile majore si cauzele acestor doua forme de AHAI apar in Box 16.16. In AHAI la
cald, predomina anticorpii IgG si testul direct anti-globulina este pozitiv cu IgG singur, IgG si
complement sau complement singur. In AHAI la rece, anticorpii sunt de obicei IgM. Acestia elueaza
usor de pe eritrocite, lasand complementul, care este detectat ca C3d.
Distrugerea imuna a eritrocitelor
Anticorpii IgM sau IgG eritrocitari, care activeaza complet cascada complementului, cauzeaza liza
eritrocitelor in circulatie (hemoliza intravasculara).
Anticorpii IgG frecvent nu activeaza complementul, iar eritrocitele acoperite prezinta
hemoliza extravasculara (Fig. 16.27). Acestia sunt fie complet fagocitati in splina prin interactiunea
cu receptorii Fc de pe macrofage, fie pierd parti din membrana celulara prin fagocitoza partiala si
circula ca sferocite pana ajung sechestrate in splina. Unii anticorpi IgG activeaza partial
complementul, ducand la depunerea de C3b pe suprafata eritrocitelor, ce poate intensifica
fagocitoza, deoarece macrofagele au si ele receptori pentru C3b.
Anticorpii IgM ce nu se leaga de complement sunt rari si au efect scazut sau deloc pe
supravietuirea eritrocitelor. Anticorpii IgM, care activeaza complementul mai mult partial decat
total, determina aderenta eritrocitelor de receptorii C3b pe macrofage, in special in ficat, desi acesta
e un mecanism ineficient de hemoliza. Majoritatea eritrocitelor sunt eliberate din macrofage cand
C3b este clivat la C3d, iar apoi circula cu C3d pe suprafata.
AHAI la cald
Caracteristici clinice
Aceste anemii pot aparea la orice varsta si la ambele sexe, desi sunt cele mai frecvente la femeile de
varsta medie. Se pot prezenta ca episoade scurte de anemie si icter, dar des se remit si recidiveaza si
pot progresa la un tipar intermitent cronic. Splina poate fi palpabila. Infectiile si deficitul de folat pot
provoca o scadere profunda in nivelul hemoglobinei. AHAI sunt primare (50%) sau secundare unei
alte boli (50%). Cele mai frecvente cauze de fond sunt bolile limfoproliferative (vezi Box 16.16).
Investigatii

 Anemia hemolitica este evidenta (vezi pag 338).

 Sferocitoza este prezenta ca rezultat al lezarii eritrocitelor.
 Testul direct antiglobulinic (Coombs) este pozitiv, fie doar cu IgG (35%), IgG si complement
(56%) sau doar cu complement (9%) gasite pe suprafata eritrocitelor.
 Autoanticorpii pot avea specificitate pentru grupul Rh (ex pentru antigenul e).
 Trombocitopenia autoimuna si/sau neutropenia pot fi prezente (sdr Evans, vezi pag 373)
 CT abdominal ar trebui facut pentru a detecta limfomul abdominal.

Management si prognostic
Corticosteroizii (ex prednisolon 1 mg/kg zilnic) sunt eficienti in inducerea remisiei la aprox. 80% din
pacienti. Steroizii reduc producerea de autoanticorpi eritrocitari si distrugerea celulelor acoperite de
anticorpi. Splenectomia este cea mai eficienta terapie de linia a II-a, dar multi pacienti prefera sa o
evite deoarece nu garanteaza un efect cu succes, are potentiale complicatii si necesita antibioterapie
profilactica (vezi pag 357). Rituximab este eficient la pacientii care nu raspund la steroizi. Transfuziile
sangvine pot fi necesare daca exista anemie severa, desi testarea compatibilitatii este complicata de
prezenta autoanticorpilor eritrocitari.

AHAI la rece
Titruri mici de aglutinine reci IgM ce reactioneaza la 4 grade Celsius sunt prezente in mod normal in
plasma si sunt inofensive. La temperaturi mici, acesti anticorpi se pot atasa de eritrocite si pot cauza
aglutinarea lor in extremitatile reci ale corpului. In plus, activarea complementului poate sa cauzeze
hemoliza intravasculara cand celulele se intorc la temperaturi mai mari in centrul corpului.
 Dupa anumite infectii (cum ar fi cele date de mycoplasme, CMV sau EBV), poate aparea
cresterea productiei de aglutinine policlonale la rece, producandu-se o hemoliza tranzitorie usoara
pana la moderata.

Boala cronica a hemaglutininelor la rece

Boala cronica a hemaglutininelor la rece (CHAD) de obicei apare la varstnici, cu un debut gradual cu
anemie hemolitica din cauza productiei la rece de aglutinine IgM monoclonale. Dupa expunerea la
frig, pacientul dezvolta o acrocianoza similara cu cea din sdr Raynaud, ca rezultat al autoaglutinarii
eritrocitelor.
Investigatii

 Eritrocitele aglutinate la rece sau la temperatura camerei. Aglutinarea este uneori vazuta in
tubul de proba dupa racire, dar este mai usor observata pe frotiul de sange periferic facut la
temperatura camerei. Aglutinarea este reversibila dupa incalzirea probei. Aglutinarea poate
cauza o falsa crestere a VEM (vezi pag 324).
 Testul aglutininelor la rece demonstreaza un titru marcat crescut in CHAD, mai mult de
1:512.
 Test antiglobulinic direct este pozitiv cu complementul (C3d) singur.
 Anticorpii IgM monoclonali au specificitate pentru sistemul de sange Ii, deobicei pentru
antigenul I, dar ocazional pentru antigenul i.

Management
Orice cauza subiacenta ar trebui tratata, daca este posibil. Pacientii trebuie sa evite expunerea la
frig. Steroizii, agentii alkilanti (chimioterapie) si splenectomia sunt de obicei ineficiente. Tratamentul
cu anti-CD20 (Rituximab) a fost cu succes in unele cazuri. Transfuziile sangvine pot fi necesare, si
daca sunt, pacientul trebuie sa fie intr-un mediu cald; testarea compatibilitatii poate fi dificila din
cauza aglutininelor la rece.

Hemoglobinuria paroxistica la rece

Hemoglobinuria paroxistica la rece (PCH) este o boala rara asociata cu infectii comune din copilarie,
cum sunt pojarul, oreionul si varicela. Hemoliza intravasculara este asociata cu anticorpi IgG
policlonali fixatori de complement. Acesti anticorpi sunt bifazici, reactioneaza cu eritrocitele la rece
in circulatia periferica, cu aparitia lizei din cauza activarii complementului cand celulele se intorc in
circulatia centrala. Anticorpii au specificitate pentru antigenul eritrocitar P. Reactia litica este
demonstrata in vitro prin incubarea eritrocitelor pacientului si a serului la 4 grade Celsius si apoi
incalzirea amestecului la 37C (testul Donald-Landsteiner). Hemoliza este auto-limitata, dar transfuzia
eritrocitara poate fi necesara.

Anemia hemolitica imuna indusa de medicamente

Anemiile hemolitice imune induse de medicamente sunt rare, chiar daca peste 100 de medicamente
au fost raportate sa cauzeze anemie hemolitica imuna.
Testarea pentru anticorpii eritrocitari dependenti de medicamente nu este disponibila de
rutina, iar readministrarea medicamentului pentru a confirma diagnosticul nu este recomandat.
Confirmarea diagnosticului necesita:

 Asocierea temporala intre administrarea medicamentului si anemia hemolitica

 Un test direct antiglobulinic pozitiv
 Recuperare dupa intreruperea medicamentului.
Anemia hemolitica alloimuna
Anticorpii produsi intr-un individ reactioneaza cu eritrocitele altuia. Aceasta situatie apare in boala
hemolitica a nou-nascutului, in reactiile hemolitice transfuzionale (vezi pag 360) si dupa transplant
allogen de maduva osoasa, renal, hepatic, cardiac sau intestinal, cand limfocitele donatorului
transferate in allogrefa („limfocite pasagere”) pot produce anticorpi eritrocitari impotriva
primitorului, cauzand anemie hemolitica.

Boala hemolitica a nou-nascutului

Boala hemolitica a nou-nascutului (HDN) este cauzata de incompatibilitatea fetomaternala pentru
antigenele eritrocitare. Alloanticorpi maternali impotriva antigenelor eritrocitare fetale trec din
circulatia mamei prin placenta la fat, unde distrug eritrocitele fetale. Doar anticorpii IgG sunt capabili
de pasaj transplacentar de la mama la fat.
Cel mai frecvent tip de HDN este acela datorat incompatibilitatii ABO, unde mama are de
obicei grup O si fatul grup A.
HDN datorata incompatibilitatii ABO este de obicei usoara si transfuziile de schimb sunt rar
necesare. HDN datorata incompatibilitatii Rh a devenit mult mai putin frecventa in tarile dezvoltate
dupa introducerea profilaxiei anti-D (vezi mai tarziu). HDN poate fi cauzat de anticorpi impotriva
antigenelor din multe grupuri de sange (ex alte antigene Rh, precum c si E, Kell, Duffy, Kidd; vezi pag
357).
Sensibilizarea apare ca rezultat al pasajului eritrocitelor fetale in circulatia mamei (care apare
cel mai usor in timpul nasterii), astfel primele sarcini sunt rar afectate. Cu toate acestea,
sensibilizarea poate aparea si altadata – de ex, dupa un avort, sarcina ectopica sau transfuzie
sangvina – sau sa apara datorita episoadelor din sarcina ce cauzeaza sangerare transplacentara, cum
ar fi amniocenteza, prelevarea de vilozitati corionice si amenintarea de avort* (threatened
miscarriage, nu gasesc sinonim).
Caracteristici clinice
Acestea variaza de la o anemie hemolitica usoara a nou-nascutului la moarte intrauterina incepand
cu saptamana 18 de sarcina cu aspectele caracteristice de hidrops fetal (hepatosplenomegalie, edem
si insuficienta cardiaca).
Kernicterul apare din cauza icterului sever in perioada neonatala, cand bilirubina
neconjugata (liposolubila) trece de 250 µmol/l si pigmentii biliari se depun in ganglionii bazali. Acesta
poate duce la leziuni cerebrale permanente, coreoatetoza si spasticitate. In cazurile usoare, se poate
prezenta ca surditate.
Investigatii
Serologie antenatala de rutina
Toate mamele ar trebui sa aiba determinate grupa ABO si RhD si sa fie testata pentru anticorpi
atipici dupa ce au fost la programarea antenatala. Aceste teste ar trebui repetate in saptamana 28
de gestatie.
Daca un anticorp este detectat, specificitatea lui de grup trebuie determinata si mama
trebuie retestata macar lunar. Un titru crescand de anticorpi IgG sau un istoric de HDN la o sarcina
anterioara este un indicator pentru referirea la o unitate medicala fetala.
Evaluarea antenatala si tratamentul
Daca este detectat un anticorp semnificativ clinic, capabil sa determine HDN, cum este anti-D, anti-c,
anti-K, fenotipul tatalui ofera informatii utile pentru prezicerea probabilitatii fetale de a avea
antigenul eritrocitar relevant. Daca tatal este heterozigot, genotipul fatului poate fi determinat din
ADN-ul fetal din plasma materna.
Severitatea anemiei este evaluata prin masurarea Doppler a vitezei de curgere din artera
cerebrala medie a fatului; masurarea pigmentilor biliari in lichidul amniotic nu se mai foloseste de
rutina. Daca copilul pare sa aiba anemie severa la monitorizarea non-invaziva, prelevarea de sange
fetal echo-ghidata va fi folosita pentru a confirma direct; daca este necesar, o transfuzie fetala
intrauterina de eritrocite va fi data.
Nasterea unui fat afectat
O proba de sange ombilical se obtine la nastere. Aceasta arata:

 Anemie cu reticulocitoza
 Test antiglobulinic direct pozitiv
 Bilirubina serica crescuta.

Management postnatal
La cazurile usoare, fototerapia poate fi folosita pentru a converti bilirubina in biliverdina
hidrosolubila, care poate fi excretata apoi de rinichi. Nivelul de bilirubina trebuie monitorizat si
fototerapia poate fi necesara cateva zile. In cazurile mai severe, transfuziile de schimb pot fi
necesare pentru a inlocui eritrocitelor acoperite de anticorpi ale copilului cu eritrocite normale,
antigen-negatice si pentru a elimina bilirubina. Indicatiile pentru transfuzii includ anemie severa sau
o bilirubina mare/o crestere rapida a bilirubinei.
Sangele folosit in transfuziile de schimb trebuie sa:

 Fie compatibil ABO cu mama si copilul

 Nu aiba antigenul impotriva caruia are mama anticorpi
 Fie proaspat (nu mai mult de 5 zile de la colectare)
 Fie iradiat pentru a preveni boala asociata transfuziei grefa-vs-primitor si sa fie CMV-
seronegativ pentru a preveni transmiterea de CMV.

Evitarea transfuziilor de schimb este benefica pentru ca are riscuri. Administrarea antenatala de
imunoglobuline intravenos la mama reduce semnificativ nevoie de transfuzii de schimb.

Preventia imunizarii RhD la mama

Anti-D ar trebui dat dupa nastere cand se indeplinesc urmatoarele conditii:

 Mama este RhD negativa.

 Fatul este RhD pozitiv
 Nu exista anti-D maternal detectabil in serul mamei, mama nu este deja imunizata.

Doza de este 500 UI de IgG anti-D intramuscular in primele 72h de la nastere. Testul
Kleihauser evalueaza numarul de celule fetale din circulatia mamei. Un frotiu de sange este pregatit
din sangele matern si este tratat cu acid, care elueaza HbA. HbF este rezistenta la acest tratament si
se poate vedea cand lama se coloreaza cu eozina. Daca un numar mare de celule fetale sunt
prezente in circulatia materna, o doza mai mare sau aditionala de anti-D va fi necesara.
Profilaxia poate sa fie necesara la femeile RhD-negative si in alte momente cand apare
sensibilizarea, cum ar fi sarcina ectopica, threatened miscarriage (cred ca e avortul spontan) sau
intreruperea sarcinii. Doza de anti-D este de 250 UI inainte de saptamana 20 de sarcina si de 500 UI
dupa saptamana 20. Un test Kleihauser trebuie efectuat dupa saptamana 20 pentru a determina
daca este necesar mai mult anti-D.
Din femeile RhD-negative neimunizate anterior ce poarta fetusi RhD-pozitivi, 1-2% devin
imunizate pana la momentul nasterii. Profilaxia antenatala cu anti-D s-a demonstrat ca reduce
incidenta imunizarii in timpul sarcinii, si a fost introdusa de rutina in UK. Se pot da 2 doze de
imunoglobulina anti-D de 500 UI sau 1500 UI (una la 28 saptamani si una la 34 saptamani), sau o
singura doza de 1500 UI fie la 28 saptamani sau intre 28 si 30 saptamani. In UK, in 2016, institutul
national de medicina de excelenta (NICE) a recomandat tiparea fetala D folosind plasma materna
pentru a evita administrarea de anti-D la femeile RhD-negative cu fetusi RhD-negativ.

Anemia hemolitica non-imuna

Hemoglobinuria paroxistica nocturna

Hemoglobinuria paroxistica nocturna (HPN) este o forma rara de anemie hemolitica care rezulta din
expresia clonala a celulelor stem hematopoietice care au mutatii ale genei X-linkate PIG-A. aceste
mutatii determina sinteza afectata a glicozilfosfatidilinozitol (GPI), care ancoreaza multe proteine,
cum ar fi factorul accelerator al descompunerii (DAF; CD55) de suprafata celulelor, si inhibitorul
membranar al lizei reactive (MIRL; CD59) de membrana celulara. CD55, CD 59 si alte proteine sunt
implicate in degradarea complementului (la nivelurile C3 si C5), iar in absenta lor, actiunea
hemolitica a complementului continua.
Caracteristici clinice
Semnele clinice majore sunt hemoliza intravasculara, tromboza venoasa si hemoglobinuria. Hemoliza
poate fi precipitata de infectii, terapie cu fier sau interventii chirurgicale. Caracteristic, doar urina de
noapte sau de la trezirea de dimineata este inchisa la culoare, desi motivul acestei fenomen nu este
clar. In cazurile severe, toate probele de urina sunt inchise la culoare. Pierderea urinara a fierului
poate fi suficienta pentru a cauza deficit de fier. Unii pacienti prezinta insidios semne de anemie si
dureri abdominale recurente.
Episoade trombotice venoase pot aparea in locuri atipice si tromboze severe pot fi
caracteristice: de ex, in vene hepatice (sdr Budd-Chiari), mezenterice sau cerebrale. Cauza
predispozitiei crescute la tromboza nu este cunoscuta, dar poate fi activarea trombocitelor deficitare
in CD55 si CD59, mediata de complement. Alta sugestie este aceea ca hemoliza intravasculara, care
elibereaza hemoglobina in plasma, scade oxidul nitric plasmatic, cauzand simptomele trombozei
venoase.
Investigatii

 Hemoliza intravasculara este evidenta (vezi pag 338).

 Analiza flow-citometrica a eritrocitelor cu anti-CD55 si anti-CD59 este garantata.
 Maduva osoasa este uneori hipoplazica (sau chiar aplastica), in ciuda hemolizei.

Management si prognostic
HPN este o boala cronica ce necesita masuri suportive cum ar fi transfuzii sangvine, care sunt
necesare pentru pacientii cu anemie severa. Cu toate acestea, tratamentul cu eculizumab a
revolutionat terapia. Medicamentul se administreaza intravenos la fiecare 7 zile in primele 5
saptamani, apoi la fiecare 2 saptamani. Este un anticorp monoclonal umanizat recombinant care
previne clivajul lui C5 (si astfel formarea complexului de atac membranar – MAC). Reduce hemoliza
intravasculara, hemoglobinuria si necesarul de transfuzii si imbunatateste calitatea vietii. Eculizumab
scade si riscul de tromboza, cauza principala de mortalitate in HPN. Acum se foloseste de asemenea
si in sarcina. Cel mai serios risc al blocajului complementului este infectia cu Neisseria meningitidis;
prin urmare, vaccinarea impotriva N. meningitidis este recomandata cu 2 saptamani inaintea
inceperii tratamentului.
Anticoagularea pe termen lung poate fi necesara neaparat la pacientii cu episoade
trombotice recurente. Valoarea sa pe termen lung nu este clara cu folosirea eculizumab. La pacientii
cu insuficienta maduvei osoase, optiunile de tratament includ imunosupresie cu globuline
antilimfocitare, ciclosporina si transplant de maduva osoasa. Transplantul de m.o. a fost realizat cu
succes folosind donatori compatibili HLA din familie la pacientii sub 50 ani sau cu donatori
compatibili nu din familie la pacientii sub 25 ani.
 Evolutia HPN este variabila. Se poate transforma in anemie aplastica sau leucemie acuta, dar
poate ramane stabila pentru multi ani, iar clona HPN poate chiar disparea, lucru care trebuie luat in
considerare daca ne gandim la tratamentele potential periculoase cum este transplantul de maduva
osoasa. Supravietuirea medie este de 10-15 ani.

Anemia hemolitica mecanica

Eritrocitele pot fi lezate prin traumatism mecanic in circulatie. Lezarea directa poate determina liza
imediata a celulelor sau poate fi urmata de „resigilarea” membranei celulare cu formarea de
eritrocite distorsionate sau fragmente/fragmentate. Aceste celule pot circula pentru o perioada
scurta de timp inainte sa fie distruse prematur in sistemul reticuloendotelial.
Cauzele anemiei hemolitice includ:

 Valve cardiace artificiale deteriorate

 Hemoglobinuria de mars (efort), in care apare lezarea eritrocitelor la nivelul picioarelor,
asociata cu marsaluitul prelungit sau alergatului
 Anemia hemolitica microangiopatica (AHMA/MAHA), in care fragmentarea eritrocitelor
apare intr-o microcirculatie anormala din cauza hipertensiunii maligne, eclampsiei, sdr
uremic hemolitic, purpura trombotica trombocitopenica (PTT), vasculita sau coagularea
intravasculara diseminata (CID).