Antipsihoticele

Antipsihoticele (neurolepticele) → grup de medicamente utilizate în tratamentul unor boli

psihiatrice grave, numite psihoze, caracterizate, între altele, prin importante tulburări cognitive şi de
conştiinţă cu pierderea capacităţii de autoapreciere a bolii.
– În general antipsihotic şi neuroleptic sunt sinonimi, DAR:
 În literarura de limbă anglo-saxonă se preferă antipsihotic
 În literatura de limbă franceză se preferă termenul de neuroleptic.
– În ultima vreme, au apărut antipsihotice cu RA mai puţin exprimate → terminologia franceză e mai
nuanţată, uneori uşor ambiguă.
 Unii vorbesc de
 neuroleptice clasice
 neuroleptice atipice (noile antipsihotice);
 Alţii vorbesc despre:
 neuroleptice (antipsihoticele clasice)
 antipsihotice (noile neuroleptice atipice).
– Există şi situaţii în care toate sunt numite antipsihotice: termenul de sindrom neuroleptic →
rezervat sindromului extrapiramidal produs de antipsihoticele clasice cu o frecvență mai mare
decât cu antipsihoticele atipice.
– Când se administrează în doze suficient de mari (în psihiatrie), determină în principal 4 tipuri de
manifestări:
 efect antipsihotic,
 efect sedativ,
 un sindrom extrapiramidal
 un sindrom vegetativo-litic şi endocrin.

Efectul antipsihotic
– se referă la faptul că aceste medicamente înlătură o serie de manifestări psihiatrice severe cum ar fi:
 iluziile patologice (percepţii deformate ale realităţii),
 halucinaţiile (percepţii fără obiect),
 ideile delirante (idei patologice care contrazic realitatea)
 delirul (tulburare complexă a gândirii care interesează întreaga personalitate a individului),
 autismul (o izolare a bolnavului psihic în lumea sa patologică care este în discordanţă cu lumea
reală obiectivă),
 catatonia (flexibilitatea ceroasă), etc.
– Manifestările de mai sus → înlăturate nespecific de neuroleptice (indiferent de boala / entitatea
patologică în care apar - schizofrenie, paranoia, psihoze toxice, etc.)
– Cele mai multe studii clinice de eficacitate şi siguranţă → efectuate în schizofrenie. Pentru alte
psihoze (paranoia) este grea recrutarea bolnavilor voluntari pentru studii clinice → în toate
rezumatele caracteristicilor produselor (RCP) respective aprobate de autorităţile competente în
domeniul medicamentului se fac referiri cu precădere la schizofrenie.
– Efectul antipsihotic → util terapeutic. Beneficiul terapeutic este:
 evident după aprox. 3 săptămâni de tratamentâ
 maxim după cca. 2-6 luni, mai ales în schizofrenie şi paranoia.

Efectul sedativ
– diminuare globală a activităţii psihomotorii sub toate aspectele.
– Sedarea produsă de antipsihotice =/= calitativ de sedarea produsă de sedative-hipnotice.
 În cazul neurolepticelor: sedare datorată unei stări de indiferentism (produsă de medicamente).
 Bolnavul:
 foarte puţin preocupat de stimulii exteriori
 reacţionează foarte puţin la aceştia (cu excepţia stimulilor dureroşi şi, în general,
nocivi).
 Reactivitatea: mai slabă la stimulii condiţionaţi şi învăţaţi decât la stimulii necondiţionaţi
(poate fi demonstrat şi la animale de laborator în teste experimentale specifice).
 La fel ca medicamentele sedative-hipnotice, medicamentele neuroleptice
  cresc timpul de reacţie → foarte dăunătoare la persoanele care desfăşoară activităţi
care necesită o reactivitate de bună calitate (șoferi)
 potenţează efectul sedativ/hipnotic al altor medicamente/al etanolului.
 Totuși, NU produc singure somn anestezic.
– caracteristică definitorie a ef. sedativ al neurolepticelor: scăderea marcată a agresivităţii (
întotdeauna benefică la bolnavii psihici agresivi)
– efect este vizibil practic în toate cazurile
– poate fi demonstrat şi la animale de laborator în teste specifice.
– Efectul sedativ:
 este benefic la bolnavii psihici agitaţi,
 este neplăcut resimțit la persoanele normale (apare ca RA).

Sindromul extrapiramidal
– întotdeauna prezent la antipsihoticele clasice la dozele mari utiliate în psihiatrie (>50-80% din
bolnavii trataţi cu antipsihotice tipice).
– Tipic:
 sub forma unui sindrom hiperton hipokinetic (ca în boala Parkinson)
 apare din prima lună de tratament
 diminuează uşor în intensitate în următoarele 2-4 luni.
 Uneori se manifestă
 parţial, ca acatisie (nelinişte şi agitaţie motorie cu tendinţă de a mişca în continuu picoarele),
 SAU localizat sub formă de reacţii distonice.
 extensia cefei,
 crize oculogire,
 torticolis,
 protruzia limbii,
 mişcări periorale, etc.
 De obicei, aceste fenomene localizate dispar relativ repede.
– La cca. 40 % din bolnavi, după mai mulţi ani de tratament pot să apară fenomene de dischinezie
tardivă care se manifestă prin mişcări coreoatetozice
 sunt în general severe
 NU răspund la tratament.
– Un număr foarte mic de bolnavi pot prezenta un sd. extrapiramidal extrem de sever cunoscut sub
numele de sindrom neuroleptic malign caracterizat prin :
 rigiditate musculară severă,
 hipertermie,
 transpiraţie şi deshidratare,
 Impune oprirea de urgenţă a oricărui tratament neuroleptic.
– Manifestările extrapiramidale sunt dăunătoare.
 Cu excepţia diskineziilor tardive, sunt, de obicei, reversibile la oprirea tratamentului,
diminuează în intensitate în timp şi sunt parţial reversibile prin administrarea de medicamente
anticolinergice centrale.
– Din păcate, aceste efecte extrapiramidale nu pot fi privite la ora actuală decât ca un preţ pe care
trebuie să îl plătească bolnavul psihic pentru tratamentul bolii de care suferă.

Fenomenele vegetativo-litice şi endocrine

– Sunt multiple și de importanţă foarte variabilă.
 Multe → sunt dăunătoare (apar ca RA)
 Altele → utile terapeutic în diverse contexte clinice.
– În general:
 diferă de la un preparat la altul
 se manifestă dominant prin efecte α-adrenolitice sau antimuscarinice.
– Unul din cele mai frecvente efecte simpatolitice: producerea unei hipoTA cu un foarte pronunţat
caracter ortostatic.
 !! poate fi cauză de accidente
 poate fi atenuat prin informarea bolnavului de a se ridica lent din poziţia orizontală în poziţie
verticală, dar bolnavul psihic este, de regulă, mai puţin cooperant.
– Fenomenele parasimpatolitice sunt, în general, tipic atropinice:
 uscăciunea gurii,
 tulburări de vedere,
  constipaţie,
 tahicardie,
 agravarea glaucomului
 retenţie acută de urină cu glob vezical, (la bolnavii cu adenom de prostată).
– Un fenomen vegetativo-litic important este considerat efectul antivomitiv.
 prezent la toate medicamentele neuroleptice
 apare la doze mult mai mici decât efectul antipsihotic.
 Ex: pentru clorpromazină (antipsihotic de referinţă):
 efectul antivomitiv → la doze între 25-100 mg pe zi,
 efectul antipsihotic → doze între 600-800 mg pe zi.
 La dozele mici la care apare efectul antivomitiv, de obicei NU se manifestă efectul extrapiramidal
→ permite utilizarea unora dintre medicamentele neuroleptice ca antivomitive în medicina
internă.
 La adolescenți, chiar şi la aceste doze mici utilizate ca antivomitive, uneori se pot produce
efecte extrapiramidale → crize distonice parţiale la nivelul capului şi gâtului (extensii ale
capului şi gâtului cunoscute sub numele de crize de plafonare), tranzitorii şi lipsite de
periculozitate, deşi uneori sunt spectaculoase.
– Alt efect: deprimarea centrului termoreglator hipotalamic.
 Transformă organismul (într-o oarecare măsură) din homeoterm în poichiloterm →
temperatura corpului se modifică, sub influenţa acestor medicamente, în funcţie de temperatura
mediului înconjurător.
 Dacă t* mediului înconjurător este crescută → t* corpului creşte
 dacă t* mediului înconjurător este scăzută → t* corpului scade.
 Efectul de scădere a t* organismului sub influenţa neurolepticelor şi a t* ambientale scăzute →
cunoscut sub numele de efect hipotermizant al neurolepticelor. Poate fi util pentru:
 producerea hipotermiei controlate la bolnavii care necesită intervenţii chirurgicale pe cord
deschis. (↓t* organismului → ↓ intensitatea proceselor metabolice → ↑rezistenţei
organismului la hipoxie în cursul intervenţiilor chirurgicale pe cord deschis. )
 situaţii excepţionale de hiperpirexie care nu cedează la medicamente antipiretice.
(neuroleptice + împachetări/dușuri reci → ↓t* organismului).
 Ef hipotermizant al neurolepticelor =/= de ef. antipiretic al medicamentelor analgezice,
antipiretice, antiinflamatorii.
 Medicamentele antipiretice scad temperatura organismului:
 numai dacă este crescută patologic,
 numai până la normal
 indiferent de temperatura mediului ambiant.
 Medicamentele neuroleptice scad temperatura organismului:
 indiferent de valoarea acesteia,
 numai dacă temperatura mediului ambiant este scăzută.
– Efectele endocrine
– cel mai important constă în creşterea secreţiei de prolactină.
 apare la toate neurolepticele
 consecinţele sale diferă la bărbaţi faţă de femei.
 La bărbaţi:
 ginecomastie,
 scăderea libidoului şi a potenţei sexuale.
 pot fi accentuate prin scăderea capacităţii de erecţie, ca urmare a efectelor vegetativo-
litice.
 La femei:
 oligomenoree,
 galactoree,
 angorjarea sânilor.
– Unele medicamente produc (în funcţie de preparat):
 scăderea secreţiei de STH
 deprimarea funcţiei CSR în condiţii de stress.
– Unele, prin blocarea unor receptori histaminergici de tip H1, cresc pofta de mâncare, cu obezitate şi
dislipidemie.
 De obicei, prin blocarea receptorilor histaminerici H 1, sunt şi intens sedative, (adăugă efectului
sedativ de tip neuroleptic, descris mai sus, o componentă sedativă de tipul sedării produse de
medicamentele sedative-hipnotice)
 NU toate efectele de mai sus sunt la fel de importante pentru toate medicamentele antipsihotice.
– Dintre antipsihoticele clasice (de generația I):
 Antipsihoticele de tip sedativ au potență mică și prezintă:
 un foarte intens efect sedativ (sedativ↑)
 un mai puţin exprimat sindrom extrapiramidal (EP↓)
 Antipsihoticele de tip incisiv au potență MARE și prezintă:
 un mai puţin intens efect sedativ. (sedativ↓)
 un foarte intens exprimat sindrom extrapiramidal (EP↑)

– În ultima vreme → antipsihotice numite antipsihotice atipice, sau antipsihotice de generaţia a II-a,
la care efectul extrapiramidal este foarte slab exprimat, deşi efectul antipsihotic este, practic, de
aceeaşi intensitate ca şi la antipsihoticele tipice, clasice sau de generaţia I.
 La antipsihoticele tipice frecvenţa ef. extrapiramidal poate ajunge la 80%
 La antipsihoticele atipice frecvenţa efectului extrapiramidal < 20-30%

gen Generația I Generația a II-a

tip Sedativ Incisiv Atipic
Sedativ ↑ ↓ -
Extrapiramidal ↓ ↑ ↓
Efect antipsihotic De aceeași intensitate

Mecanismul de acţiune
– greu de studiat datorită lipsei modelelor experimentale de boală psihică la animale de laborator. Este
greu de spus dacă animalele de laborator prezintă iluzii patologice sau halucinaţii şi este greu de
spus dacă animalele de laborator gândesc pentru a putea decide dacă prezintă elemente de gândire
patologică precum ideile delirante şi delirul.
– Numai unele din efectele specifice acestor medicamente pot fi testate prin metode experimentale la
animale de laborator cum sunt:
 efectul antiagresiv
 capacitatea acestor medicamente de a influenţa mai mult reflexele condiţionate decât reflexele
necondiţionate.
– Dpdv al receptorilor farmacologici implicaţi
 mari diferenţe de la un preparat la altul,
 blochează foarte mulţi dintre receptorii farmacologici din creier:
 dopaminergici,
 adrenergici,
 colinergici,
 histaminergici,
 receptori serotoninergici, etc.
– Singurii R farmacologici blocaţi de absolut toate medicamentele antipsihotice sunt receptorii
dopaminergici
 la ora actuală se acceptă că efectul antipsihotic este datorat blocării receptorilor
dopaminergici din creier.
 În sprijinul acestei teorii, unanim acceptată, vin, de asemenea, o serie de alte fapte cum ar fi
acelea că:
 medicamentele care cresc disponibilul de dopamină din creier pot fi cauză de fenomene
psihotomimetice, inclusiv halucinaţii
 în creierul bolnavilor psihotici decedaţi şi care nu au urmat un tratament cu medicamente
neuroleptice s-a decelat o concentraţie crescută de receptori dopaminergici.
 Un alt argument în favoarea implicării R dopaminergici în patogenia psihozelor îl constituie
efectul antipsihotic al rezerpinei, medicament care epuizează depozitele de dopamină din
creier.
 Rezerpina NU se mai utilizează însă ca antipsihotic.
– Teoria conform căreia efectul antipsihotic este datorat blocării receptorilor dopaminergici din creier
este atât de acceptată încât, la ora actuală, testarea experimentală non-clinică a medicamentelor
antipsihotice se efectuează pe bază de teste care evaluează în ce măsură aceste substanţe
blochează receptorii dopaminergici din creier.
  Unul din testele non clinice care se corelează foarte bine cu efectul antipsihotic la om este, spre
exemplu, testul de protejare faţă de voma produsă de apomorfină la câine (apomorfina
produce vomă prin stmularea unor receptori dopaminergici din creier).
– În SNC → cel puţin 3 zone bogate în receptori dopaminergici:
 creierul limbic,
 sistemul nigro-striat
 sistemul hipotalamic.
– Se consideră că blocarea receptorilor dopaminergici de la nivelul:
 creierului limbic → responsabilă de efectul antipsihotic,
 sistemului nigro-striat → responsabilă de efectele extrapiramidale,
 hipotalamic → responsabilă de efectele vegetativo-litice şi endocrine ale acestor medicamente.
– Aceasta înseamnă că efectul antipsihotic este obligatoriu asociat cu efecte extrapiramidale şi cu
efecte vegetativo-litice şi endocrine.
– Spre deosebire de sistemul limbic şi sistemul hipotalamic, la nivelul sistemului nigro-striat,
Dopamina → echilibru dinamic cu Ach.
 Acolo, Ach controlează eliberarea sinaptică de dopamină prin intermediul unor R muscarinici.
Rezultă că asocierea de medicamente anticolinergice (antimuscarinice) centrale, de tipul
trihexifenidilului, la medicamemntele antipsihotice diminuează ef. extrapiramidale ale
neurolepticelor, fără să influenţeze efectul lor antipsihotic.

Receptorii dopaminergici:
– Au fost descrise până la ora actuală 5 tipuri de receptori dopaminergici notate cu D 1-5, toţi din
categoria receptorilor cuplaţi cu proteine G.
 D1 şi D5 (receptori de tip D1 = D1 like) → cuplaţi cu proteine tip Gs→↑AMPc intracelular
 D2, D3 şi D4 (receptori de tip D2 = D2 like) → cuplaţi cu proteine tip Gi, → ↓AMPc intracelular
 Pentru efectul antipsihotic: numai receptorii D2-like (în special receptorii D2),
 Pentru ef. extrapiramidale şi ef. vegetativo-litice şi endocrine → tot D2
– Pare să existe totuşi o diferenţă în ceea ce priveşte nivelul de blocare a receptorilor dopaminergici
în producerea diverselor efecte ale neurolepticelor.
 Ef. extrapiramidal → manifest numai la un grad de blocare a R > 80%,
 Ef. antipsihotic → prezent chiar la grade de blocare a R de 30-60%.
 Sd. EP → mai puțin exprimat dacă medicamentele antipsihotice blochează și R dopaminergici și
R colinergici (tip muscarinic) din creier → ca la AP atipice

Receptorii serotoninergici
– rol deosebit de important în determinarea profilului farmacologic al medicamentelor neuroleptice
– grupați în 7 tipuri notate cu 5-HT1-7. → unele prezintă subtipuri.
 5-HT1 → 5 subtipuri (5-HT1A-F) enumerarea sărind peste subtipul 5-HT1C care, pe baza structurii
sale, este astăzi denumit 5-HT2C.
 5-HT2 → 3 subtipuri (5HT2A-C)
– Fac parte din categoria receptorilor cuplaţi cu proteinele G.
 5-HT1 → Gi →↓ AMPc intracelular
 5-HT2 → Gq → creşterea activităţii fosfolipazei C →↑DAG şi ↑inozitoltrifosfatului intracelular.
 5-HT4-7 → Gs →↑ AMPc intracelular
– excepţie: 5-HT3 sunt de tip canale ionice pentru Na, K şi Ca2+.
– Cel mai mare interes pentru ef. antipsihotic: 5-HT2A
 în special legat de faptul că antipsihoticele atipice (care sunt mai bine suportate în terapeutică în
ceea ce priveşte manifestările extrapiramidale), pe lângă receptorii dopaminergici, blochează şi
receptorii serotoninergici de acest tip.
 În principiu, s-au adus două explicaţii:
 Prima: are în vedere posibilitatea ca blocarea receptorilor 5-HT 2A să aducă un plus de efect
antipsihotic fără un efect extrapiramidal,
 A doua explicaţie (mult mai probabilă): susţine posibilitatea diminuării efectelor
extrapiramidale datorate blocării dopaminergice prin blocarea serotoninergică, având în
vedere că blocarea receptorilor 5-HT2A creşte eliberarea de dopamină în corpul striat.
– R serotoninergici au fost implicaţi însă în variate funcţii ale sistemului nervos central.
 5-HT1 (în special receptorii 5-HT1A şi 5-HT1B)→ producerea ef. antidepresiv
 5-HT2 → bine reprezentaţi în cortex şi în sistemul extrapiramidal
 5-HT2C → implicaţi în fenomenele de anxietate, având în vedere că:
 agoniştii selectivi → pot produce anxietate şi panică la om,
  blocanţii selectivi → prezintă proprietăţi anxiolitice la animale de laborator.
– În funcţie de tipul de R serotoninergici blocaţi concomitent cu blocarea R dopaminergici, noile
antipsihotice atipice dobândesc, pe lângă efectul neuroleptic clasic, o serie de proprietăţi
suplimentare cum ar fi un efect antidepresiv, sau un efect anxiolitic, etc., ceea ce le
particularizează.

Farmacocinetica
– foarte variabilă de la un preparat la altul.
– Absorbție: digestivă (suficient de bine pentru a putea fi administrate pe cale orală)
 DAR uneori, administrarea i.m. realizează concentraţii sanguine de până la 4 ori mai mari decât
administrarea orală (prin şuntarea circulaţiei hepatice)
– Circulație: se leagă mult de proteinele plasmatice şi de structurile lipidice şi pătrund cu uşurinţă
în structurile bogate în lipide şi în special în creier.
 Traversează ușor majoritatea mb biologice, inclusiv bariera feto-placentară.
– Eliminare:
 prin hemodializă NU este posibilă.
 prin metabolizare hepatică,
 foarte complexă → generează foarte mulţi metaboliţi, uneori >20.
 De regulă, metaboliţii sunt:
 inactivi dpdv farmacologic
 hidrosolubili → eliminare pe cale urinară
 Există şi situaţii când rezultă metaboliți activi farmacologic.
 T ½ → lung → de obicei ef. farmacologic durează > 24h → încurajează administrarea lor
în 1 doză/24h → avantajos dpdv al terapiei bolnavului psihic.
 Există şi preparate farmacologice retard / de depozit al căror efect se menţine relativ
îndelungat, ceea ce permite utilizarea lor ca tratament de întreţinere.

Utilizarea terapeutică
– Principală: tratamentul psihozelor → înlătură manifestările psihopatologice indiferent de boala
psihică în care apar, schizofrenie, paranoia, psihoze organice, psihoze toxice produse de variate
substanţe chimice, etc.
 Până la apariţia lor (în 1950), bolile psihice nu puteau fi tratate → bolnavii psihici erau încarceraţi
şi supuşi la tratamente inumane (cămașă de forță etc)
 În cazul bolnavilor psihici agitaţi / agresivi → AP tip sedativ administrate injectabil în faza
acută, severă a bolii.
 La bolnavii mai puţin agitaţi care nu sunt agresivi → asociere 1 sedativ + 1 incisiv (un
neuroleptic de tip sedativ cu un neuroleptic de tip incisiv) → maxim de efect antipsihotic, cu un
minim de RA de tip sedativ şi extrapiramidal.
– Pentru ↓RA extrapiramidale → asociere medicamente blocante ale R colinergici de tip muscarinic
din creier, de tipul trihexifenidilului.
– Antipsihotice atipice → sd. extrapiramidal mai slab → se pot administra singure.
– Dacă un bolnav NU a răspuns la tratamentul cu un antipsihotic → poate răspunde la un alt
antipsihotic → este încurajată schimbarea antipsihoticului în caz de eşec terapeutic.
 De obicei, dacă s-a început tratamentul cu un antipsihotic tipic care nu a avut efect, se
înlocuieşte AP tipic cu un AP atipic.
– Unele antipsihotice atipice sunt însă considerate ca antipsihotice de rezervă, datorită RA pe care le
produc. Ex:
 olanzapina → risc de obezitate/dislipidemie → antipsihotic de a III-a alegere
 clozapina → risc de agranulocitoză → antipsihotic de a IV-a alegere
 considerată foarte eficace în caz de eşec terapeutic al altor antipsihotice.
– După remisiunea episodului psihotic → continuă terapia cu o doză mică de antipsihotic, ca tratament
de întreţinere, pe o perioadă lungă de timp→ ↓frecvenţa recăderilor.
 orice recădere beneficiază de un nou tratament neuroleptic, dar psihiatrii apreciază, că o ↑
frecvenţei recăderilor → ↑ riscul de dezvoltare a unei demenţe.

– Alte utilizări: tratamentul unor manifestări psihotice care apar în afara psihozelor cognitive, adică
manifestări psihotice din:
 demenţe
 depresia psihotică,
  psihoza maniaco-depresivă, etc.
– Antipsihoticele atipice → eficacitate aparte în tratamentul unor manifestări afective (a se vedea
19. Antidepresivele, 20. Antimaniacalele, 21. Stabilizatoarele dispoziţiei).

– În medicina internă: medicamentele neuroleptice se folosesc de obicei, ca antivomitive (în doze

foarte mici, în general foarte bine suportate comparativ cu dozele mari din psihiatrie)

Reacţiile adverse:
– cele mai frecvente au fost deja descrise și apar în special la dozele mari utilizate în psihiatrie. În
cazul antipsihoticelor clasice, la >50-80%:
 Dezechilibrele vegetative şi endocrine,
 hipotensiunea ortostatică
 tulburările extrapiramidale
– La dozele mici folosite ca antivomitive aceste RA apar foarte rar şi sunt tranzitorii şi puţin
semnificative.
– Alte RA:
 RA alergice
 efecte antimuscarinice:
 agravarea glaucomului
 producerea de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostată.
– Necesită multă prudenţă în asociere cu medicamente sedative
– contraindicate în coma barbiturică pe care o agravează.
 Pot agrava, de asemenea, boala Parkinson şi epilepsia.
– La bolnavii cu insuficienţă hepatică sau renală trebuiesc administrate în doze mai mici.
– Sunt de evitat în sarcină şi la femeia care alăptează.
Structura chimică
– poate fi foarte variată:
 fenotiazine,
 tioxantene,
 butirofenone,
 difenilbutilpiperidine,
 dibenzoxazepine,
 dibenzotiazepine,
 indolone,
 benzamide şi altele.

Fenotiazinele
– una din structurile chimice de referinţă în domeniul antipsihoticelor.
– Nucleul fenotiazinic → structură triciclică constituită din două nuclee fenolice (feno) unite printr-un
atom de sulf (tia) şi un atom de azot (azo).
 Atomul de azot:
 în poziţia 10 a nucleului fenotiazic,
 prezintă un substituent cunoscut sub numele de catenă laterală şi care poate fi alifatic,
piperidinic sau piperazinic.
 La unul din inelele benzenice, în poziţia 2 a nucleului fenotiazinic, există uneori un radical avid
de electroni şi care creşte eficacitatea.
– Această structură se suprapune parţial peste structura dopaminei, ceea ce explică faptul că aceste
medicamente blochează receptorii dopaminergici.
– Toate antipsihoticele fenotiazinice au proprietăţile caracteristice medicamentelor antipsihotice
tipice, dar există unele particularităţi legate de natura catenei laterale:
 Fenotiazinele cu catenă laterală alifatică
 prezintă la azotul din poziţia 10 o catenă propilaminică,
 sunt antipsihotice de tip sedativ
 au potenţă mică.
 Blocarea α-adrenergică → relativ puternică → hipotensiunea arterială ortostatică e relativ
frecventă.
 Cele mai cunoscute medicamente din această grupă sunt clorpromazina şi
levomepromazina. Medicamentul de referinţă: clorpromazina:
  unitate de doză: 25 mg.
 antipsihotic → 200-800 mg/zi.
 antivomitiv → 25 mg la nevoie (se merge până la, cel mult, 100 mg pe zi)
 Fenotiazinele cu nucleu piperidinic la catena laterală
 neuroleptice de tip sedativ,
 au potenţă medie.
 Efecte vegetativo-litice → relativ slab exprimate
 se caracterizează printr-un important efect anxiolitic.
 Cel mai important medicament din această grupă este tioridazina.
 Fenotiazinele cu nucleu piperazinic la catena laterală
 neuroleptice de tip incisiv.
 au potenţă MARE → active în doze mici.
 sindrom extrapiramidal marcat
 efectul sedativ şi efectele vegetativo-litice sunt relativ slab exprimate.
 Din această grupă fac parte medicamente cum ar fi trifluoperazina şi flufenazina.
 Flufenazina există şi sub o formă retard, flufenazină decanoat (exemplu preparatul
comercial moditen depot), care se administrează la intervale mari de timp → avantajos
la bolnavii care nu cooperează / ca tratament de întreţinere.

Antipsihoticele tioxantenice
– Au structură chimică asemănătoare fenotiazinelor, numai că atomul de N din poziţia 10 este înlocuit
de un atom de C, iar de acest atom se leagă o catenă laterală printr-o dublă legătură.
– Cu catenă laterală alifatică (ex: clorprotixenul)
 antipsihotice de tip sedativ foarte asemănătoare clorpromazinei.
– Cu catenă laterală piperazinică (ex: clopentixolul şi flupentixolul)
 antipsihotice de tip incisiv,
 au potenţă mare, dar uneori pot prezenta şi efecte sedative semnificative.
 Flupentixolul:
 importante efecte anxiolitice
 există şi în forme farmaceutice de depozit, cum este flupentixolul decanoat, care are o
durată lungă de acţiune (de exemplu preparatul comercial fluanxol depot).

Antipsihoticele butirofenonice
– reprezentate, în primul rând, de haloperidol → neuroleptic de tip incisiv, cu potenţă mare, foarte
activ ca antipsihotic, cu proprietăţi sedative relativ slabe, dar care prezintă frecvent fenomene
extrapiramidale.

Sulpirida este un neuroleptic cu structură de aminoetilbenzamidă.

– prezintă interes de farmacologie fundamentală pentru că (spre deosebire de alte neuroleptice) este
un blocant selectiv al receptorilor dopaminergici de tip D2, fără să blocheze, practic, receptorii de
tip D1.
– Ca antipsihotic, sulpirida se manifestă ca un neuroleptic de tip incisiv cu potenţă asemănătoare cu a
clorpromazinei.
– Practic, sulpirida este o dovadă că receptorii dopaminergici de tip D 2 sunt implicaţi atât în efectul
antipsihotic cât şi în producerea reacţiilor adverse caracteristice neurolepticelor.

Antipsihoticele atipice, numite uneori şi antipsihotice de generaţia a II-a

– relativ recent intrate în terapeutică,
– prezintă efect antipsihotic, probabil de aceeaşi intensitate ca şi antipsihoticele clasice, DAR un
sindrom extrapiramidal relativ slab exprimat.
– Dacă la antipsihoticele clasice sd. extrapiramidal apare cu o frecvenţă de aproximativ 50-80% din
bolnavii trataţi, în cazul antipsihoticelor atipice frecvenţa de apariţie a sindromului extrapiramidal nu
depăşeşte, în general, 20-30% din bolnavii trataţi.
– Există însă şi studii care demonstrează că ar exista şi unele diferenţe de eficacitate, nu numai de
siguranţă, între antipsihoticele clasice şi antipsihoticele atipice. Spre exemplu, se afirmă că toate
antipsihoticele sunt la fel de active faţă de manifestările pozitive ale psihozelor (de exemplu
halucinaţiile) dar că antipsihoticele atipice sunt mai eficace decât antipsihoticele clasice faţă de
manifestările negative ale bolii psihice (de exemplu autismul).
– S-au emis foarte multe ipoteze privind mecanismul de acţiune al acestor medicamente şi
posibilitatea ca efectul antipsihotic să poată fi obţinut şi printr-un alt mecanism de acţiune decât
blocarea receptorilor dopaminergici de tip D2.
– Cel mai probabil:
 efectul antipsihotic → produs tot prin blocarea R dopaminergici de tip D2,
 sindromul extrapiramidal → antagonizat prin blocarea altor receptori farmacologici şi în special a
R de tip 5-HT2A.
– Astfel, spre exemplu:
 pentru antipsihoticele clasice, (clorpromazina şi haloperidolul) raportul între blocarea R
serotoninergici şi a R dopaminergici = 0,3 şi, respectiv, 0,016,
 pentru antipsihoticele atipice acest raport este mult mai mare:
 ziprasidonă: 11;
 risperidonă: 6,9;
 clozapină: 5,5;
 olanzapină: 4,4.
– ziprasidona, risperidona, clozapina şi olanzapina fac parte din categoria AP atipice.
– Unele din AP atipice → efect EP redus şi prin blocarea R muscarinici din corpul striat.
– În plus de aceasta, unele din antipsihoticele atipice blochează, de asemenea, R serotoninergici de
tip 5-HT1A şi 5-HT1B sau împiedică recaptarea serotoninei/NA, ceea ce le asigură, în plus, un efect
antidepresiv, uneori de mare importanţă în tratamentul anumitor forme de psihoze.
– De asemenea, sunt antimaniacale şi stabilizatoare ale dispoziţiei.
– acest caracter atipic este asigurat tocmai de faptul că acţionează concomitent asupra mai multor
tipuri de receptori farmacologici → MARTA (multi acting receptor targeted antipsychotic).
– Printre R din SNC blocaţi sunt, de asemenea R histaminergici H1 → blocaţi în diverse grade, în
funcţie de fiecare medicament în parte.
 Blocarea acestor receptori → plus de sedare de tipul celei produse de medicamentele sedative-
hipnotice şi creşte pofta de mâncare → creştere ponderală, şi chiar obezitate şi dislipidemie,
fenomene a căror intensitate nu este însă la fel de mare la toate aceste medicamente.

Ziprasidona
– Blochează:
 D2-like
 5-HT2A, 5-HT2C şi 5-HT1D,
– DAR este un agonist al receptorilor 5-HT1A.
– Inhibă de asemenea recaptarea NA şi a serotoninei din fantele sinaptice prin fixarea de transportorii
corespunzători (NET şi SERT).
– Afinitatea
 pentru H1 şi α1-adrenergici → moderată,
 faţă de M1 este neglijabilă.
– Este eficace ca antipsihotic, iar frecvenţa sindromului extrapiramidal este mică prin comparaţie cu
antipsihoticele tipice.

Risperidona
– blochează D2 şi 5-HT2 → explică efectul antipsihotic intens
– efect extrapiramidal slab exprimat.
– Se leagă și la nivelul α1 şi, cu afinitate mai mică, la nivelul H1 şi α2
– NU are afinitate pentru receptorii colinergici.
– Este un medicament antipsihotic eficace cu proprietăţi antiagresive bine demonstrate.

Olanzapina
– Blochează:
 D1-5,
 5-HT2A, 5HT2C, 5-HT3 şi 5-HT6,
 M1-5,
 α1
 H1.
– În aceste condiţii olanzapina este un medicament antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al
dispoziţiei.
– RA raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice au fost
 somnolenţă,
 creşterea apetitului alimentar,
 creştere în greutate,
 creşteri ale colesterolului şi trigliceridelor, probabil prin blocarea receptorilor H1.
– Sindromul extrapiramidal → slab exprimat comparativ cu AP tipice, (datorită blocării R 5-HT 2A şi a Rr
muscarinici, concomitent cu blocarea dopaminergică)
– Alte RA:
 hipotensiune arterială ortostatică → prin blocarea α1 adrenergică
 efecte anticolinergice.
– În esenţă, datorită riscului de obezitate şi dislipidemie, olanzapina este considerată un antipsihotic de
a III-a alegere, în caz de două insuccese terapeutice la alte antipsihotice administrate anterior de a
se recurge la olanzapină.

Clozapina
– blochează toţi R dopaminergici din creier, dar prezintă cea mai mare afinitate faţă de receptorii
dopaminergici D4.
– În plus de aceştia, blochează R serotoninergici, α1 adrenergici, R colinergici şi R histaminergici.
– Blocarea R dopaminergici → efectul antipsihotic,
– sindromul extrapiramidal este slab exprimat
– RA: agranulocitoza severă → poate să apară cu o frecvenţă de până la 1% din bolnavii trataţi
→ acest medicament e considerat un antipsihotic de a IV-a alegere, în pricipiu, dacă boala nu a
răspuns la administrarea de olanzapină.
– Clozapina are însă reputaţia unui antipsihotic eficace în psihozele rezistenţe la
tratamentul cu alte antipsihotice.
Quetiapina şi metabolitul ei activ, norquetiapina → afinitate pentru:
– D1 şi D2,
– 5-HT2 şi 5-HT1A,
– α1 şi α2 adrenergici
– R histaminergici.
– În plus de aceasta, inhibă activitatea transportorului de noradrenalină (NET).
– Quetiapina NU are afinitate apreciabilă pentru R muscarinici.
– Prin blocarea D2 → efect antipsihotic,
– blocarea 5-HT2 → sindromul extrapiramidal va fi slab exprimat.
 Blocarea serotoninergică şi inhibarea recaptării noradrenalinei contribuie, foarte probabil, la
influenţarea dispoziţiei, quetiapina fiind activă ca antimaniacal, stabilizator al dispoziţiei şi ca
adjuvant în tratamentul depresiei.
– RA:
 somnolenţă,
 apetit alimentar crescut,
 creştere ponderală,
 dislipidemie, probabil prin blocarea receptorilor histaminergici,
 hipotensiune arterială ortostatică, prin blocarea α adrenergică,
 tahicardie, probabil prin creşterea diponibilului sinaptic de noradrenalină ca urmare a inhibării
NET.
 Poate produce, de asemenea, leucopenie.

Aripiprazolul
– afinitate mare pentru:
 D2 şi D3
 5-HT1A şi 5-HT2A
– afinitate moderată pentru:
 D4,
 5-HT 2C şi 5-HT7,
 α1
 H1
– afinitate nesemnificativă pentru R muscarinici.
– De asemenea, are afinitate moderată faţă de transportorul de serotonină (SERT).
– Spre deosebire de toate celelalte antipsihotice, aripiprazolul este
 agonist parţial al D2 şi 5-HT1A
 antagonist al 5-HT2A.
– Pe D2 → activitate intrinsecă de 25% faţă de dopamină.
 Dacă aripiprazolul ar ocupa 100% din R D2 nigro-striaţi, ar produce o blocare a acestor R de
numai 75% (<80% - proporţia de blocare a R D2 despre care se afirmă că produce efecte
EP).
 Datorită acestui fapt, cât şi a blocării 5-HT2A, teoretic, aripiprazolul nu ar trebui să producă
niciodată sindrom extrapiramidal.
 Totuşi, şi aripiprazolul poate să producă fenomene extrapiramidale, deşi frecvenţa
acestora este mică.
– Este eficace ca antipsihotic, dar şi în afecţiunile bipolare.
– RA frecvente în studiile clinice controlate cu placebo sunt acatisia şi greaţa, fiecare apărând la
mai mult de 3% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.