Terapii Moderne in Cancer 2021 Viata Medicala 1317

Terapii moderne
în cancer 2021
Coordonator științific: Prof. dr. Lucian Miron
Coordonator editorial: Dan Dumitru Mihalache
9 786069 526026
9 786069 533918
Viața Medicală, Editura MEDICHUB MEDIA, București, 2021

TERAPII MODERNE ÎN CANCER
2021
Coordonator științific
Prof. dr. Lucian Miron
Coordonator editorial
Dan Dumitru Mihalache
Viața Medicală, Editura MEDICHUB MEDIA, București, 2021

Diana Bogdan, Ion Christian Chiricuță, Monica Chirilă, Andrei Corha, Adina Croitoru, Răzvan Curcă, Adelina Silvana Dragomir,
Radu Dragomir, Alexandru Călin Georgescu, George Iancu, Dragoș Median, Lucian Miron, Șerban Negru, Michael Schenker,
Dana Lucia Stănculeanu
Redactor: Dr. Alina Simache

DTP: Gina Manciu
Coperta 1: Andrei Popescu
Publicitate: Nadine Dumitrescu, dr. Mariana Minea
Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

Terapii moderne în cancer 2021 / coord. şt.: prof. dr.
Lucian Miron ; coord. ed.: Dan Dumitru Mihalache. -
Bucureşti : Viaţa medicală : Medichub Media, 2021
Conţine bibliografie
ISBN 978-606-95339-1-8
ISBN 978-606-95260-2-6
I. Miron, Lucian (coord. şt.)
II. Mihalache, Dan Dumitru (ed.)
CUPRINS
Cuvânt înainte
Prof. dr. Lucian Miron.......................................................................................................................... 6
Oncologia Medicală în era COVID-19

Prof. dr. Lucian Miron.......................................................................................................................... 7
Cancerul mamar – actualități 2021

Dr. Dragoș Median1, Șef lucr. dr. George Iancu1,2, Dr. Andrei Corha1.........................................11
Actualități în tratamentul sistemic al carcinoamelor hepatocelulare

Dr. Diana Bogdan1, Conf. dr. Adina Croitoru2,3..............................................................................20
Actualități în cancerele ginecologice

Dr. Adelina Silvana Dragomir, Conf. dr. Dana Lucia Stănculeanu................................................... 27
Carcinoamele scuamoase ale capului și gâtului

Conf. dr. Michael Schenker ..............................................................................................................33
Cancerul renal
Dr. Răzvan Curcă...............................................................................................................................46
Actualități în imunoterapia antineoplazică

Dr. Radu Dragomir, Conf. dr. Șerban Negru.....................................................................................56
Îngrijirile paliative în 2021

CSI Dr. Alexandru Călin Grigorescu................................................................................................... 61
Radioterapia FLASH – Radioterapia viitorului

Prof. dr. Ion Christian Chiricuță.........................................................................................................68
Radioterapie – elemente cu aplicabilitate practică

Dr. Monica Chirilă.............................................................................................................................. 74
Cuvânt înainte
Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” Iași
Institutul Regional de Oncologie Iași
C
ancerul a devenit cea mai importantă patologie ce au contribuit la ameliorarea semnificativă a rezultatelor
implică atât o suferință umană profundă, cât și o terapiilor în cazul pacienților cu cancer!
presiune în creștere asupra sistemelor de sănătate. Există un consens general actual potrivit căruia boala
Patologia oncologică impune cunoștințe solide din toate canceroasă reprezintă o patologie cu mecanisme gene-
ramurile medicinei clinice bazate pe noțiuni de biologie tice determinate de acumularea alterărilor în genomul
tumorală. Tratamentul cancerelor a evoluat spre modali- celulelor somatice care stau la baza progresiei tumorale.
tăți terapeutice și metode tot mai complexe. Comparativ În ultimii zece ani, identificarea secvențelor genomului
cu alte specialități tradiționale, Oncologia rămâne o dis- uman și accesibilitatea secvențialității genomice, precum
ciplină tânără, dinamică și progresistă care abandonează și progresul tehnologiilor de secvențializare ADN au des-
rapid legăturile cu dogmele trecutului. chis o nouă eră în medicina moleculară. În același timp,
Practica oncologiei continuă să fie un domeniu în evo- au revoluționat domeniul oncologei la niveluri diferite:
luție rapidă. Volumul de cunoștințe în studiul cancerului redefinirea taxonomiei tumorilor și trecerea de la clasifi-
crește foarte repede în comparație cu oricare altă discipli- carea histologică la cea bazată pe mutații genice; identi-
nă medicală! Modificările în înțelegerea patofiziologiei, ficarea unor mutații ADN specifice care să reprezinte un
diagnosticului și tratamentului, asociat cu descoperirea marker cât mai sensibil pentru depistarea precoce a bolii
de noi medicații și terapii, indicațiile acestora relevante și monitorizarea rezultatelor terapeutice; succesul imu-
pentru practica oncologică au schimbat dramatic orizon- noterapiei. Practic, au schimbat orizontul de așteptare al
tul posibilităților terapeutice, constrângând la o necesita- pacienților.
te de informare permanentă. Volumul „TERAPII MODERNE ÎN CANCER – 2021”
Progresele în domeniul oncologiei nu au fost niciodată editat de Viața Medicală include o serie de date actuale de
mai rapide, de la creșterea utilizării medicației molecu- management în unele neoplazii umane frecvente precum:
lare la apariția și succesul imuno-oncologiei, inclusiv a cancerul mamar, cancerele ginecologice, cancerele sferei
medicinei bazate pe genomică, ce au transformat și au re- ORL, cancerul renal, date de imunoterapie, radioterapia și
definit modalitățile de tratament oncologic. Toate aceste oncologia medicală în era COVID-19. n
6 ||
Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” Iași
Î
n data de 11 martie 2020, în urma dinamicii ascen- consultațiile și spitalizările, multe centre au adoptat stra-
dente a apariției cazurilor de pneumonie COVID-19, tegii similare și au emis îndrumări pentru a converti tra-
Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a decretat tamentele intravenoase în regimuri orale (vinorelbină,
pandemie globală. Scenariul cauzat de noul coronavirus capecitabină, ciclofosfamidă etc.) sau subcutanate acolo
(SARS-CoV-2) constituie o situație de urgență neaștepta- unde a fost posibil. De asemenea, s-au înlocuit schemele
tă, care afectează profund sistemul sanitar. Cu un număr de tratament prelungit și s-a optat pentru administrarea
mare de pacienți infectați la nivel global și un număr în imunoterapiei la patru săptămâni sau a bifosfonaților la
creștere rapidă de pacienți nou diagnosticați, COVID-19 trei luni.
reprezintă în continuare o provocare fără precedent Cuantificarea rezultatelor obținute de la pacienții
pentru sistemele de sănătate. care au primit scheme de tratament adaptate va ajuta la
Cu toate acestea, este important să ne dăm seama că identificarea cohortelor de pacienți care pot beneficia de
mortalitatea cauzată de alte boli, precum cancerul, ră- protocoalele de tratament modificate. Datele colectate în
mâne în continuare substanțială. Pentru a asigura un urma îngrijirii pacienților cu cancer în timpul pandemiei
echilibru pozitiv beneficiu-risc, oncologii s-au întrebat de COVID-19 vor ajuta la adoptarea de strategii de îngriji-
încă de la începutul primului val al pandemiei „cum pu- re și identificarea de factori predictivi pentru populațiile
tem face față infecției COVID-19 asociate pacienților cu cu risc ridicat în viitoarele epidemii (3).
cancer?”. Așadar, contextul epidemiologic a provocat on-
cologia românească să își reorganizeze strategia pentru Adaptarea activității medicale la condițiile
managementul pacientului oncologic, furnizorii de asis- pandemiei
tență medicală fiind forțați de împrejurări să facă alegeri Este bine cunoscut faptul că unele centre medicale au
foarte dificile (1). rămas complet funcționale, însă altele au raportat o serie
de schimbări interne, o parte fiind nevoite să își suspende
PRACTICA ONCOLOGICĂ complet activitatea. Majoritatea centrelor și-au redus ca-
pacitatea de preluare a cazurilor, mai mult ca o măsură de
Principalele recomandări precauție; cu toate acestea, în multe situații, întreruperea
Întrucât pacienții cu cancer prezintă un risc mult mai s-a datorat și altor cauze, cum ar fi a sistemului aflat în co-
mare (de patru până la cinci ori) de a dezvolta foarte ra- laps, a lipsei personalului medical și auxiliar și din cauza
pid complicații respiratorii severe, inclusiv deces, o serie lipsei accesului la medicamente.
de recomandări au fost propuse de Societatea Națională Pentru a asigura continuitatea îngrijirii și pentru a
de Oncologie Medicală din România (SNOMR) în vede- organiza măsurile de protecție împotriva COVID-19 au
rea reducerii impactului pandemiei de COVID-19 asupra fost luate o serie de măsuri, precum suspendarea comi-
pacienților oncologici și asupra serviciilor de oncologie. siilor multidisciplinare și a raportului de gardă. Cazurile
S-au prezentat propuneri cu privire la măsurile sporite de clinice complexe, care necesitau investigații amănunți-
protecție a personalului medical, pentru a evita contami- te și consulturi de specialitate, erau discutate telefonic
narea reciprocă, precum și necesitatea ierarhizării îngri- sau prin întâlniri fizice, în care erau respectate regulile
jirilor oncologice pe patru trepte: de distanțare și siguranță socială și purtarea adecvată a
I. pacienți tratați cu intenție curativă; echipamentelor de protecție. Accesul în clinică al studen-
II. pacienți tratați cu intenție paliativă, în prima linie ților, reprezentanților ONG-urilor, aparținătorilor și al al-
terapeutică; tor persoane neimplicate direct în actul medical nu a fost
III. pacienți tratați cu intenție paliativă <70 de ani; permis (4).
IV. alți pacienți tratați cu intenție paliativă.
Pentru a reduce aglomerările în serviciile de onco- Repercusiunile asupra pacienților
logie, pacienții care au avut nevoie exclusivă de îngrijiri Din cauza contextului epidemiologic, pacienții din
paliative au fost îndrumați către alte unități medicale multe centre nu au avut opțiunea de a primi îngrijire op-
care au avut posibilitatea de a crea un circuit separat pen- timă, iar repercusiunile au fost cu siguranță resimțite de
tru această categorie de pacienți (2). mulți oncologi. Amploarea exactă a fenomenului produs
Au fost recomandate o serie de direcții cu privire la ar trebui determinată în timp, întrucât au existat multiple
activitatea specifică din oncologie: alternative la spita- obstacole în gestionarea cancerului, cât și în gestionarea
lizarea convențională, scurtarea duratei de staționare altor comorbidități care afectează pacientul oncologic. Au
pentru pacienții spitalizați, reprogramarea controale- fost raportate o serie de evenimente nefavorabile, precum
lor periodice, luarea în considerare a unor intervale mai încetinirea eforturilor de prevenire și screening, întârzi-
lungi între tratamente. Așadar, în scopul de a minimaliza erea diagnosticării în timp util și a stadializării cazurilor
|| 7
Lucian Miron
noi, întârzierea inițierii terapiei, întreruperea tratamen- clinice, au prezentat un risc mai mare de infecție cu
tului în curs, furnizarea de îngrijiri paliative suboptime și SARS-CoV-2.
blocarea trialurilor și cercetării clinice, care au influențat În consecință, a fost observată o tendință importan-
nefavorabil prognosticul bolnavilor de cancer. tă către utilizarea metodelor la distanță pentru a evita
Pe durata pandemiei, amânarea tratamentelor sau vizitele în persoană. Încorporarea tehnologiei, pentru a
decizia unor intervale mai lungi între cure au fost eva- permite îndeplinirea procedurilor din protocol la distan-
luate individualizat în funcție de pacient, evoluția bolii, ță, a fost aplicată în mod consecvent și în mare măsură
caracteristicile biologice ale tumorii, asumarea posibile- ca strategie de reducere a riscurilor pentru protejarea
lor riscuri în situația apariției unei forme severe de infec- pacienților și a personalului medical. De asemenea, în
ție COVID-19. Au fost amânați și reprogramați îndeosebi această perioadă s-a încurajat continuarea lobby-ului
pacienții cu chimioterapie adjuvantă, precum și cei sub pentru promovarea cercetării clinice, întrucât este ne-
tratament cu bifosfonaţi. cesară descoperirea unor noi opțiuni terapeutice pentru
Situația epidemiologică a determinat anularea in- pacienții cu neoplasme. Cancerul este și va continua să fie
tervențiilor chirurgicale care nu reprezentau o urgență una dintre cele mai semnificative cauze de morbiditate și
medicală, inclusiv a intervențiilor chirurgicale oncologi- mortalitate (6,7).
ce. Au fost emise o serie de recomandări generale pen-
tru triajul pacienților în vederea chirurgiei oncologice TELE-ONCOLOGIA
(pentru chirurgia cancerului în general, precum și pen-
tru proceduri specifice anumitor tipuri de cancer), care Multe centre și-au redus consultațiile în ambulatoriu
adesea nu este electivă, ci esențială în managementul și au apelat la serviciile virtuale și de telecomunicații. Ca
terapeutic. Totodată a fost propusă înlocuirea acestei urmare, serviciile de tele-oncologie au devenit esențiale
proceduri cu radioterapia. Acest context face deosebit pentru a reduce riscul pacienților de a fi expuși la agentul
de însemnată creșterea pe viitor a capacității secțiilor patogen mortal. Multe instituții guvernamentale au sus-
de radioterapie. ținut utilizarea tele-oncologiei în timpul erei COVID-19,
Pentru a preveni complicațiile tratamentului on- iar organizații de referință au lansat mai multe ghiduri
cologic la pacienții expuși la infecția cu SARS-CoV-2, pentru a utiliza acest tip de servicii.
majoritatea centrelor au cântărit beneficiul suplimen- Societatea Europeană de Oncologie Medicală (ESMO)
tar adus de terapie cu potențialul risc de morbiditate și recomandă ca pacienții care efectuează tratamente orale
mortalitate asociat COVID-19. De exemplu, pentru a pre- să fie contacți prin intermediul online pentru comunica-
veni sau a scurta neutropenia și a reduce riscul spitali- rea rețetei medicale, pentru evaluarea toxicității, adap-
zărilor într-un serviciu de urgență care putea reprezenta tarea dozei și recomandarea tratamentului simptomatic.
un risc în plus pentru populația vulnerabilă, s-au oferit În general, pacienții cu prioritate mică și medie erau
noi îndrumări pentru o utilizare optimă a factorilor de îndrumați către serviciile de tele-oncologie cât mai des
creștere hematopoietici granulocitari (G-CSF) în tim- posibil.
pul pandemiei: utilizarea profilactică de rutină a G-CSF Din experiența acumulată în această perioadă, putem
tuturor pacienților cărora li s-au administrat regimuri concluziona că telemedicina nu poate înlocui rolul exa-
considerate a prezenta risc intermediar (risc 10%-20%) menului fizic, care este un instrument important pentru
sau risc ridicat de neutropenie febrilă; G-CSF profilactic evaluarea recurenței bolii (de exemplu, examenul digi-
poate fi adecvat și la pacienții cărora li se administrea- tal rectal pentru cancerul de prostată, examenul clinic
ză regimuri din categoria cu risc scăzut (<10%), ale căror mamar, examinări pelvine pentru cancerele ginecologi-
comorbidități sau vârstă îi plasează într-un risc intrin- ce etc.). În plus, telemedicina nu ar trebui să fie utiliza-
sec mai mare pentru neutropenie febrilă din cauza re- tă ca o modalitate de înlocuire a vizitelor de control, ci
zervei scăzute din măduva osoasă. Cu toate acestea, au ca un instrument suplimentar pentru examinarea paci-
existat și păreri contradictorii, care afirmau că G-CSF enților care au nevoie de o supraveghere adecvată, spre
pot reduce răspunsul limfocitar și pot stimula răspun- exemplu în contextul urmăririi pacienților de la trei până
sul granulocitar, acesta din urmă fiind necesar împotriva la cinci ani după tratament, când riscul de recurență
COVID-19 (5). este mai mic (7).
CERCETAREA ŞTIINŢIFICĂ IZOLAREA SOCIALĂ ȘI IMPACTUL

PSIHOLOGIC
Pandemia a avut un impact vizibil asupra implemen-
tării și desfășurării studiilor clinice. Deși reprezintă o Pandemia a reprezentat o nouă provocare pentru pa-
componentă semnificativă a tratamentului oncologic, cienții cu cancer - nevoia de a practica izolarea socială.
acestea implică o rutină și o monitorizare strictă, cu Pacienții cu cancer se tem să moară singuri, iar relațiile
proceduri foarte specifice. interumane și prezența fizică a membrilor familiei sunt
În rutina unui studiu clinic este important să se ia în esențiale pentru pacienți în ultimele lor ore de viață.
considerare cerințele și temerile pacienților de a nu par- Pentru a reduce răspândirea COVID-19, una dintre re-
ticipa la vizitele medicale. În același timp, personalul comandările cheie a fost distanțarea socială. Impactul
care luat contact direct cu pacienții, inclusiv persona- psihologic al cancerului, precum și cel creat de contex-
lul de cercetare din instituțiile care participă la studii tul măsurilor crescute de prevenție primară cu care s-au
8 ||
Lucian Miron
confruntat mulți dintre pacienți, au precipitat stările de Aceasta ne reamintește că planificarea proactivă pentru
anxietate și frică ale pacienților oncologici. situațiile de urgență din domeniul sănătății, precum și
Izolarea socială și nevoia de „a rămâne acasă” au de- un angajament pentru investirea în sănătatea publică
terminat o accentuare a senzației de singurătate, care este rămân necesare. Includerea îngrijirii oncologice ca par-
asociată cu un risc mai mare de mortalitate la pacienții cu te a planului național de acțiune pentru situații de ur-
cancer. Totodată, urgențele care impuneau servicii medi- gență va îmbunătăți răspunsul clinic al pacienților în
cale spitalicești au fost un factor suplimentar de confuzie, crizele sanitare viitoare. Lecțiile învățate din această
deoarece contraziceau distanțarea fizică recomandată. pandemie ar trebui să fie integrate în actualitatea medi-
Accesul redus la îngrijire a avut ca rezultat o întârziere cală, iar îngrijirea bolnavilor cu cancer să devină o pri-
a diagnosticării cancerelor în stadiu avansat și întârzieri oritate a sistemului de sănătate în timpul pandemiilor
ale tratamentului pentru pacienții noi diagnosticați, ceea și nu numai. n
ce a crescut complicațiile cancerului, multimorbiditățile
și mortalitatea (8). Bibliografie
Un alt factor care a contribuit la nesiguranța zilnică 1. European Society for Medical Oncology- Cancer Patient Management During the CO-
VID-19 Pandemic. ESMO, 2020
au fost și controversele cu privire la coexistența infecți- 2. Tsamakis, Konstantinos et al. “Oncology during the COVID-19 pandemic: challenges,
ei cu SARS-CoV-2 și a tratamentelor oncologice, întrucât dilemmas and the psychosocial impact on cancer patients.” Oncology letters” 2020,
vol. 20,1: 441-447. doi:10.3892/ol.2020.11599
nu existau suficiente date care să certifice dacă acești pa-
3. https://snomr.ro/masuri-recomandate-reducerii-impactului-pandemiei-covid-19-a-
cienți care au contractat virusul se aflau într-un pericol supra-pacientilor-oncologici-asupra-serviciilor-de-oncologie
mai mare față de populația medie. Aceste evenimente 4. Jazieh, A. R., Akbulut, H., Curigliano, G., Rogado, A., Alsharm, A. A., Razis, E. D., Mu-
au crescut exponențial povara psihologică a pacienților. la-Hussain, L., Errihani, H., Khattak, A., De Guzman, R. B., Mathias, C., Alkaiyat, M.,
Jradi, H., Rolfo, C., & International Research Network on COVID-19 Impact on Can-
Este bine documentat faptul că incertitudinea crește su- cer Care. Impact of the COVID-19 Pandemic on Cancer Care: A Global Collaborative
ferința emoțională individuală și, la rândul său, are efecte Study. JCO global oncology, 2020, 6, 1428–1438. https://doi.org/10.1200/GO.20.00351
5. Griffiths, E. A., Alwan, L. M., Bachiashvili, K., Brown, A., Cool, R., Curtin, P., Geyer, M. B.,
negative asupra prognosticului pacienților cu cancer (9). Gojo, I., Kallam, A., Kidwai, W. Z., Kloth, D. D., Kraut, E. H., Lyman, G. H., Mukherjee,
S., Perez, L. E., Rosovsky, R. P., Roy, V., Rugo, H. S., Vasu, S., Wadleigh, M., Westervelt,
P., & Becker, P. S. (2020). Considerations for Use of Hematopoietic Growth Factors
CONCLUZII in Patients With Cancer Related to the COVID-19 Pandemic, Journal of the National
Comprehensive Cancer Network J Natl Compr Canc Netw (published online ahead of
print 2020)
Din perspectiva experienței dobândite în această pe-
6. https://snomr.ro/masuri-recomandate-reducerii-impactului-pandemiei-covid-19-a-
rioadă, va fi crucial să se mențină în continuare aceeași supra-pacientilor-oncologici-asupra-serviciilor-de-oncologie/
atitudine prudentă față de prevenirea infecției cu SARS- 7. Schade, Estelle Caroline et al. “The psychological challenges for oncological patients in
CoV-2, chiar și după reluarea activităților sociale, având times of COVID-19 pandemic: telemedicine, a solution?.” Future oncology (London,
England) 2020, vol. 16,29: 2265-2268. doi:10.2217/fon-2020-0552
în vedere posibilitatea acestui virus de a se răspândi în 8. Jazieh, A. R., Akbulut, H., Curigliano, G., Rogado, A., Alsharm, A. A., Razis, E. D., Mu-
populația generală și de a contamina îndeosebi subiecții la-Hussain, L., Errihani, H., Khattak, A., De Guzman, R. B., Mathias, C., Alkaiyat, M.,
Jradi, H., Rolfo, C., & International Research Network on COVID-19 Impact on Cancer
imunocompromiși. În cele din urmă, această situație de Care. Impact of the COVID-19 Pandemic on Cancer Care: A Global Collaborative Stu-
urgență ar putea servi drept punct de cotitură pentru dy. JCO global oncology, 6, 1428–1438. https://doi.org/10.1200/GO.20.00351
reexaminarea măsurilor de protecție a pacienților cu can- 9. Curigliano, G et al. “Managing cancer patients during the COVID-19 pandemic: an
ESMO multidisciplinary expert consensus.” Annals of Oncology: official journal of the
cer în fața riscurilor infecțioase. European Society for Medical Oncology 2020, vol. 31,10: 1320-1335. doi:10.1016/j.
Situația declanșată de pandemia de COVID-19 a for- annonc
țat pe fiecare să se adapteze în situații necunoscute.
|| 9
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe
10 ||
Dr. Dragoș Median1, Șef lucr. dr. George Iancu1,2, Dr. Andrei Corha1
1. Spitalul Clinic Filantropia, București
2. Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Î
n ultimul an, la nivel global, cancerul de sân a depășit mamar RH+/Her2- și 1-3 ganglioni pozitivi. Studiul a
ca incidență cancerul pulmonar, trecând pe locul întâi, arătat că pentru pacientele în postmenopauză cu RS ≤25,
cu un număr estimat de 2.261.419 noi cazuri, reprezen- chimioterapia nu aduce niciun beneficiu, dar pacientele în
tând 11,7% din totalul neoplaziilor nou diagnosticate (1). premenopauză au avut o scădere a riscului de recidivă cu
Interesul comunității științifice în această problemă s-a 45% prin adăugarea chimioterapiei (8).
manifestat în trei direcții principale, parțial superpoza- Un alt test genomic utilizat în practică este
bile: utilizarea geneticii în personalizarea tratamentelor MammaPrint (9-11), care oferă informații prognostice în
oncologice ale pacienților diagnosticați cu cancer mamar, cancerele mamare incipiente. Validarea acestui test s-a
stabilirea și confirmarea rolului imunoterapiei în această facut în trialul clinic MINDACT (12), în care au fost incluși
afecțiune și dezvoltarea de medicamente noi. pacienți cu cancer mamar, 1-3 ganglioni pozitivi; pacien-
ții au fost evaluați din punct de vedere al riscului clinic
GENETICA cu ajutorul platformei Adjuvant!Online (13,14) și al celui
genetic cu MammaPrint. Pacienții cu risc scăzut (clinic
1. Teste genomice și genetic) nu au primit chimioterapie, cei cu risc crescut
Utilizarea geneticii a permis clasificarea cancerelor (clinic și genetic) au primit chimioterapie, iar cei cu re-
mamare în cele cinci sub-tipuri cunoscute: luminal A, zultate discordante: risc clinic scăzut/genetic crescut sau
luminal B/Her2-, luminal B/Her2+, Her2-amplificat, ba- clinic crescut/genetic scăzut, RH+/Her2-, au fost rando-
sal-like (2), în funcție de care sunt alese tratamentele sis- mizați pentru a primi hormonoterapie versus chimiotera-
temice. Ulterior, testele genomice au fost folosite în clasi- pie, urmată de hormonoterapie. Rezultatele studiului (15)
ficarea pacienților în grupe de risc, în raport cu care sunt au fost publicate după o urmărire de 8,7 luni și au arătat
selectate tipurile de tratament cu beneficiu clinic (hormo- că pentru pacienții cu risc clinic crescut/genetic scăzut,
noterapie sau/și chimioterapie). care nu au primit chimioterapie, supraviețuirea fără me-
OncotypeDX este un test genomic care permite cal- tastaze la 5 ani a fost de 95,1%, ceea ce sugerează că testul
cularea unui scor de recidivă (RS), pe baza expresiei a 21 MammaPrint folosit la pacienții cu 1-3 ganglioni pozitivi
de gene. Acest scor are valoare predictivă pentru riscul poate selecta pacienții la care riscul de metastazare este
de recidivă la distanță și pentru utilizarea chimiotera- scăzut și necesită doar tratament hormonal.
piei, alături de hormonoterapie la pacienții cu cancer O analiză exploratorie a studiului MINDACT sugerea-
mamar cu receptori (RH) pozitivi, Her2-, fără invazie ză că pacientele în premenopauză cu risc clinic crescut/
ganglionară (3,4). genetic scăzut beneficiază de chimioterapie. Astfel, feme-
În studiul TAILORx, paciente cu cancer mamar RH+/ ile sub 50 de ani din categoria anterior menționată au avut
Her2-, cu ganglioni negativi și RS<11 au primit doar hor- un beneficiu privind supraviețuirea fără metastaze de 5%
monoterapie ca tratament adjuvant, cele cu RS>25 au la 8 ani (93,6% [95%CI 89,3-96,3] cu chimioterapie vs.
primit chimioterapie și hormonoterapie, iar cele cu RS 88,6% [95%CI 83,5-92,3] fără chimioterapie). Similar, su-
între 11 și 25 au fost randomizate pentru a primi doar praviețuirea la 10 ani la pacientele din grupul menționat a
hormonoterapie sau chimioterapie și hormonoterapie. fost îmbunătățită cu 5,4% prin adăugarea chimioterapiei.
Studiul a arătat că tratamentul
Tabel 1. Alegerea tratamentului adjuvant sistemic la paciente cu vârsta sub 50
endocrin nu este inferior sec-
venței chimio-/hormonoterapie, de ani, cu cancer mamar incipient HR+/Her2-
dar o analiză exploratorie (5)
a dovedit un beneficiu pentru
chimioterapie la pacientele sub
50 de ani, cu RS între 16 și 25.
Integrarea informațiilor clini-
ce (mărimea tumorii, gradul de
diferențiere, vârsta) permite o
identificare mai bună a pacien-
telor pentru care chimioterapia
este recomandată (6,7).
În trialul clinic RxPONDER
s-a evaluat beneficiul chimio-
terapiei la pacientele cu cancer
|| 11
Dragoș Median, George Iancu, Andrei Corha
În concluzie, pentru pacientele în postmenopauză cu pozitive, dovedind o îmbunătățire a SFP prin utilizarea
cancer mamar HR+/Her2- și 0-3 ganglioni pozitivi, un inhibitorilor PARP față de chimioterapie, dar nu și o îm-
risc genetic scăzut (RS <25 sau MammaPrint low-score) bunătățire a SG; rezultatele sunt rezumate în tabelul 2.
chimioterapia nu aduce beneficii în ceea ce privește redu- În OlympiAD (29), o analiză exploratorie a evaluat SG pe
cerea riscului de recidivă față de tratamentul hormonal subgrupe de pacienți, iar pentru pacienții care au primit
singur și poate fi evitată. Pentru pacientele sub 50 de ani, tratament cu olaparib vs. chimioterapie în prima linie,
decizia trebuie nuanțată în funcție de mărimea tumorii, dovedind o îmbunătățire semnificativă clinic a acesteia:
gradul de diferențiere, numărul de ganglioni invadați 22,6 luni vs. 14,7 luni; HR= 0,51 (95% CI 0,29-0,90).
(Tabel 1) (16).
2.2. OlympiA
2. BRCA Trialul clinic de fază III OlympiA (31) a înrolat paci-
enți cu cancer mamar incipient, Her2-, cu mutații BRCA
2.1. OlympiAD și EMBRACA 1/2 germinale, cu factori de risc clinic și patologic, care
Genele BRCA 1 (17) și 2 (18) au fost izolate în 1994, iar au încheiat tratamentul local (chirurgie și radioterapie),
ulterior a fost demonstrat rolul lor în repararea defectelor au primit chimioterapie (neo)adjuvantă cu antracicline și/
ADN-ului, oprirea ciclului celular, instabilitatea genetică sau taxani, fiind randomizați pentru a primi tratament
și tumorigeneză (19-21). Mutații ale genelor BRCA sunt adjuvant cu olaparib 300 mg x 2/zi vs. placebo timp de 52
asociate cu creșterea riscului de cancer mamar, ovarian, de săptămâni.
pancreatic sau prostatic (17,22,23). Au fost înrolați pacienți cu cancer mamar triplu-ne-
Celulele maligne cu mutații BRCA 1/2 sunt deficien- gativ, care îndeplineau următoarele condiții: fie au primit
te în repararea leziunilor ambelor catene ADN, prin ur- tratament neoadjuvant sistemic și nu au obținut răspuns
mare, repararea acestor leziunilor fiind dependentă de patologic complet, fie au fost operați ca prim gest tera-
mecanismul de reparare a leziunilor uni-catenare. Acest peutic și au primit tratament adjuvant pentru tumori ≥2
mecanism este controlat de o enzimă: polimeraza poly cm sau ganglioni axilari pozitivi; pentru pacienții cu RH+
(adenosine difosfat-riboză) – PARP (24-26). În celulele înrolați, cu tratament adjuvant, condiția de includere a
cu mutații BRCA 1/2, inhibarea PARP duce la acumularea fost prezența a cel puțin patru ganglioni axilari invadați,
unui număr crescut de defecte ADN și, în final, la moartea iar pentru cei care au primit tratament neoadjuvant, lipsa
celulară. Fenomenul este cunoscut ca „letalitate sinteti- unui răspuns complet patologic și un scor CPS-EG ≥3. Nu
că” și a fost exploatat cu succes în dezvoltarea unei clase a fost permisă înrolarea pacienților care au primit trata-
noi de medicamente – inhibitori PARP, utilizați inițial în ment adjuvant după terapia neoadjuvantă. Stratificarea
tratamentul cancerului ovarian. s-a făcut în funcție de prezența sau absența RH, adminis-
În cancerul mamar cu mutații BRCA, inhibitorii PARP trarea sau nu a sărurilor de platină ca tratament sistemic,
(olaparib și talazoparib) au fost folosiți în tratamentul precum și în funcție de momentul tratamentului neoadju-
stadiilor avansate și metastatice. Două trialuri clinice vant vs. adjuvant.
OlympiAD (27) și EMBRACA (28), cu design similar, au Obiectivul principal al studiului a fost evaluarea su-
înrolat pacienți cu cancer mamar, cu mutații BRCA 1/2, praviețuirii fără boală invazivă (definită ca recidivă locală
triplu-negativ sau HR+/Her2-, pentru a primi tratament în ipsilaterală sau contralaterală, recidivă locoregională, la
linia I, a II-a sau a III-a. Pacienții trebuia să fi primit ante- distanță, a doua tumoră primară sau deces). Obiectivele
rior antracicline și/sau taxani (ca tratament adjuvant, ne- secundare ale studiului au inclus supraviețuirea fără me-
oadjuvant sau pentru stadiul avansat/metastatic) și hor- tastazare, SG și profilul de siguranță.
monoterapie ca primă linie în stadiul avansat/metastatic Au fost incluși 1.836 pacienți (6 bărbați), cu vârstă me-
dacă aveau HR+. Randomizarea s-a făcut între olaparib diană de 42 de ani, >60% în premenopauză; 72,3% au avut
(OlympiAD) sau talazoparib (EMBRACA) și chimioterapie mutații BRCA1 și 27,2% BRCA2, jumătate dintre pacienți
(capecitabină, vinorelbină, eribulin, gemcitabină). au primit tratament adjuvant și 50% neoadjuvant, >93,7%
Ambele studii au avut ca obiectiv principal evaluarea au primit antracicline și taxani și 26,5% au primit săruri
supraviețuirii fără progresie (SFP), iar ca obiective secun- de platină. Dintre pacienții înrolați, 82,2% au avut cancer
dare supraviețuirea globală (SG), rata de răspuns obiec- mamar triplu-negativ; dintre pacienții cu HR+, 87% din
tiv (RRO) și profilul de siguranță. Ambele studii au fost cei de pe brațul cu olaparib și 90% de pe brațul cu pla-
cebo au primit concomitent hor-
Tabel 2. Rezultatele studiilor OlympiAD și EMBRACA (27-30) monoterapie. Doar 25% dintre
paciente au avut intervenții chi-
rurgicale conservatoare. Nu au
existat diferențe semnificative
între cele două brațe de studiu,
legate de populația înrolată.
Supraviețuirea fără boală
invazivă a fost semnificativ sta-
tistic mai lungă în brațul cu ola-
parib față de control – HR: 0,58
(99,5% CI 0,41-0,82; p<0,001).
12 ||
de control din cauza leucemiei acute

mieloide, respectiv unui cancer ovarian.
Reducerea dozei a fost necesară în 25%
din cazuri pe brațul cu inhibitor PARP
față de numai 5,2% în brațul de control,
iar întreruperea definitivă a tratamen-
tului a fost raportată la 25,9%, respectiv
20,7% din cazuri. Rezultatele analizei
de siguranță a studiului se regăsesc în
tabelul 3.
În concluzie, trialul OlympiA a do-
vedit că tratamentul adjuvant cu olapa-
rib la pacienții cu cancer mamar BRCA
mutant reduce semnificativ clinic și sta-
tistic riscul de recidivă și riscul de me-
Figura 1. Supraviețuirea fără boală invazivă în cadrul studiului OlympiA tastazare, cu toxicități minime.
La 3 ani, supraviețuirea fără recidivă a fost Tabel 3. Rezumatul analizei evenimentelor adverse (31)
de 85,9% în brațul cu olaparib și de 77,1% în
brațul placebo reprezentând o diferență de
8,8% (95%CI 4,5-13,0) (Fig.1). Supraviețuirea
fără metastaze la 3 ani a fost de 87,5% în bra-
țul cu olaparib vs. 80,4% în brațul de control
– diferență 7,1% (95% CI 3,0-11,0); supravie-
țuirea fără metastazare a fost semnificativ
statistic crescută în brațul activ HR: 0,57
(99,5%CI 0,39-0,83; p<0,001). A fost rapor-
tată o diferență în ceea ce privește numărul
de decese între cele două brațe (mai puține
în grupul cu olaparib 59 vs. 86) – HR:0,68
(99%CI 0,44-1,05; p= 0,02), fără a atinge
semnificația statistică.
Tratamentul cu olaparib a îmbunătățit su-
praviețuirea fără boală invazivă indiferent de
tipul mutației BRCA 1 sau 2, statusul RH, sau
tipul de tratament sistemic (neoadjuvant vs.
adjuvant) (Fig. 2). IMUNOTERAPIA
Procentajul median în care a fost primită doza reco-
mandată este de 94,8% în brațul cu olaparib și de 98,9% în Cancerul mamar nu a reprezentat un punct de interes
cel de control. Evenimentele adverse de grad ≥3 cele mai major în dezvoltarea imunoterapiei deoarece potențialul
frecvente au fost anemia (8,7%), neutropenia (4,8%), leu- imunogen al cancerelor mamare este mult mai scăzut
copenia (3,0%), astenia (1,8%) și limfopenia (1,2%), toate decât al altor neoplazii precum melanomul malign sau
în brațul cu olaparib. A fost raportat un deces în brațul cancerele pulmonare non-microcelulare (32). Încărca-
experimental datorat unui stop cardiac și două în brațul rea mutațională tumorală, expresia neo-antigenelor, dar
și nivelurile de infiltrat
limfocitar tumoral (TILs)
variază în cancerul ma-
mar în funcție de subtipul
de cancer mamar, cu o
expresie crescută în sub-
tipurile triplu-negativ și
Her2+.
1. Stadiul avansat și
metastatic
IMpassion 130 și
IMpassion131
Primul studiu de fază
III care a raportat un be-
Figura 2. Analiza pe subgrupuri a supraviețuirii fără boală invazivă în cadrul studiului OlympiA neficiu al imunoterapiei
|| 13
în cancerul mamar a fost IMpassion130 (33). În acest stu- paclitaxelului ca partener al atezolizumabului în aceeași
diu multicentric, dublu-orb, randomizat, au fost înrolați indicație, într-un studiu similar ca design și obiective –
902 pacienți (câte 451 pe fiecare braț) diagnosticați cu Impassion131 (36). Studiul a înrolat 651 de pacienți, 45%
cancer mamar triplu-negativ de novo sau cu cel puțin un PD-L1+. Rezultatele nu au confirmat datele din IMpassi-
an de interval liber de boală, în stadiul avansat inoperabil on130 nici pentru SFp, nici pentru SG (Tabelul 4). O expli-
sau metastatic, pentru a primi nab-Paclitaxel cu/fără ate- cație clară a acestei situații nu a putut fi găsită, dar sunt
zolizumab (un anticorp monoclonal anti-PD-L1). luate în considerare utilizarea corticoterapiei ca preme-
Evaluarea expresiei PD-L1 pe celulele imune (TILs) s-a dicație pentru paclitaxel (care ar putea diminua efectul
făcut prin imunohistochimie, folosindu-se clona SP142 imunoterapiei) sau diferențe între populațiile înrolate.
(Ventana) și a fost raportată pentru 40,9% dintre subiecți. Datele de toxicitate nu au adus informații noi.
Expresia PD-L1 (pozitiv vs. negativ), prezența sau absen-
ța unui tratament (neo)adjuvant anterior și prezența sau KEYNOTE-355
absența metastazelor hepatice au fost criteriile de stra- Trialul clinic multicentric, randomizat, dublu-orb,
tificare ale studiului. Trialul clinic a avut două obiective KEYNOTE-355 (37) a înrolat 1.372 de pacienți cu cancer
principale: SFP (în întreaga populație inclusă și în popu- mamar triplu-negativ, în stadiul avansat inoperabil sau
lația PD-L1+), respectiv SG (în aceleași subgrupuri). metastatic, cu cel puțin 12 luni libere de boală (6 luni în
Rezultatele (33-35) au confirmat o îmbunătățire sem- cazul în care nu au primit taxani, gemcitabină sau săruri
nificativă statistic a SFP pentru pacienții care au primit de platină), pentru a primi tratament citostatic cu nab-pa-
atezolizumab, indiferent de expresia PD-L1. SG a fost mai clitaxel, paclitaxel sau gemcitabină + carboplatin cu sau
bună în brațul cu imunoterapie decât în cel de control, fără pembrolizumab. Stratificarea s-a făcut în funcție de
fără însă a atinge semnificația statistică. Din acest mo- tratamentul primit (taxani/non-taxani), expresia PD-L1
tiv, deși există o diferență semnificativă clinic între cele (CPS <1 / CPS ≥1) și expunerea anterioară la același tip de
două brațe, pentru populația cu expresie PD-L1, valoarea tratament (da/nu). Obiectivele studiului au fost profilul de
statistică a acestei diferențe nu a fost calculată formal. toxicitate, SFP.
Tabel 4. Rezultatele de eficiență ale studiilor IMpassion130 și IMpassion131
Rezultatele finale ale studiului IMpassion130 sunt pre- SFP mediană raportată a fost de 7,6 vs. 5,6 luni (HR:
zentate în tabelul 4. 0,82; 95% CI 0,69-0,97) pentru întreaga populație înrola-
Analiza de siguranță a confirmat profilul de tolerabi- tă, iar pentru pacienții cu expresie PD-L1 (CPS ≥1) 7,6 vs.
litate al atezolizumabului, cunoscut din studiile pe alte 5,6 luni (HR: 0,74; 95% CI 0,61-0,90; p= 0,0014 – nesemni-
localizări. Cele mai frecvente evenimente adverse pen- ficativ statistic), în favoarea tratamentului cu pembroli-
tru care s-au înregistrat diferențe între cele două brațe zumab. Pentru cei cu expresie crescută PD-L1 (CPS ≥10),
au fost: alopecia, greața, tusea, neuropatia periferică, diferența a fost semnificativă statistic în favoarea imuno-
neutropenia, febra, hipotiroidismul, toate mai frecvente terapiei, cu SFP mediană de 9,7 luni vs. 5,6 luni (HR: 0,65
la pacienții care au primit imunoterapie. Astfel, 57,3% 95% CI 0,49-0,86; p= 0,0012).
dintre pacienții din brațul experimental și 41,8% dintre Cele mai frecvente evenimente adverse raportate au
cei de pe brațul de control au avut evenimente adverse, fost anemia, neutropenia, greața, alopecia, astenia si
potențial legate de o cauză imună. creșterea transaminazelor. Evenimentele adverse imune
Dintre pacienții din brațul cu atezolizumab, 74 (16%) au fost hipotiroidia (15%), hipertiroidia (5%), pneumonita
au întrerupt tratamentul cu nab-paclitaxel sau atezolizu- (2%), colita (2%), reacțiile cutanate (2%).
mab/placebo și 35 (8%) dintre cei din brațul de control: Studiul a confirmat utilitatea pembrolizumabului doar
pentru 30 (7%), respectiv 5 (1%) dintre aceștia, s-a între- la pacienții cu expresie crescută PD-L1, dar utilizarea pa-
rupt imunoterapia/placebo. Reducerea sau întreruperea clitaxelului, nu doar a nab-paclitaxelului ca tratament ci-
dozei de nab-paclitaxel a fost raportată pentru 196 (43%), tostatic sugerează o interacțiune mai bună a acestui imu-
respectiv 173 (40%) dintre pacienții studiului. Pentru 6 noterapic cu un agent larg utilizat, ipoteză ce va putea fi
(1%) cazuri dintre pacienții cu imunoterapie și 3 (1%) din- exploatată ulterior.
tre cei cu placebo a fost raportat decesul, prin sindrom
de aspirație, pneumonie, hepatită autoimună, embolism 2. Stadiile incipiente
pulmonar, șoc septic, fără explicație, respectiv insuficien-
ță hepatică, infarct miocardic acut, fără explicație. IMpassion031 și KEYNOYE-255
Deoarece chimioterapia utilizată (nab-paclitaxelul) Tratamentul cancerelor mamare triplu-negative în
nu este larg disponibilă, s-a evaluat posibilitatea utilizării stadii incipiente (stadiile II și III) constă în chimioterapia
14 ||
neoadjuvantă, urmată de intervenție chirurgicală. Aceas- Schimbarea de paradigmă nu se rezumă la cancerele

tă abordare permite includerea în algoritmul de tratament avansate, ci și la cele incipiente, deoarece studiul monar-
a unui nou parametru – răspunsul patologic (RpC) com- chE (56) a arătat că pentru pacienții cu risc înalt (G3, ≥4
plet, cu valoare prognostică și predictivă pozitivă (38,39). ganglioni invadați, T ≥5 cm), tratamentul combinat hor-
Două studii clinice de fază III, randomizate, IMpassi- monoterapie – abemaciclib scade semnificativ statistic
on031 (40) și KEYNOTE-255 (41), cu un design similar, au riscul de recidivă – HR: 0,75 (95% CI 0,60-0,93).
evaluat RpC la pacienții cu cancer mamar triplu-negativ,
stadiile II-III, care au primit tratament neoadjuvant chi- 2. Alpelisib
mioterapic cu sau fără imunoterapie. În primul dintre ele Alpelisib este un inhibitor PI3K α-specific, care ad-
au fost randomizați 455 de pacienți care au primit 12 serii ministrat împreună cu fulvestrant la pacienții cu cancer
de tratament neoadjuvant săptămânal cu nab-paclitaxel, mamar HR+/Her2- cu mutație PIK3CA, care au progresat
urmat de 4 cicluri doxorubicin + ciclofosfamidă cu atezoli- după un tratament hormonal, a dus la creșterea semnifi-
zumab/placebo; ulterior chirurgiei, pacienții au continuat cativă a SFP (57), de la 5,7 luni la 11,0 luni – HR: 0,65 (95%
imunoterapia/placebo până la un an. CI 0,50-0,85; p<0,001). Același studiu clinic, SOLAR-1,
În cel de-al doilea studiu au fost incluși 1.174 de paci- a raportat și datele de supraviețuire generală (58). Deși
enți care au primit tratament neoadjuvant cu 12 serii de a existat o îmbunătățire a acesteia de la 31,4 la 39,9 luni
paclitaxel + carboplatin, urmat de 4 serii de doxorubicin + - HR: 0,86 (95% CI 0,64-1,15; p= 0,15), aceasta nu a atins
ciclofosfamidă cu pembrolizumab/placebo; ca și în IMpas- semnificația statistică. Principalele evenimente adverse
sion031, ulterior chirurgiei, pacienții au continuat imu- de grad 3 sau 4 raportate au fost hiperglicemia (36,6%),
noterapia/placebo până la un an. Spre deosebire de trialul rash-ul (9,9%), diareea (6,7%).
clinic cu atezolizumab, KEYNOTE-255 a avut ca obiec-
tiv principal și evaluarea supraviețuirii fără evenimente 3. Sacituzumab govitecan
(SFE) în întregul lot inclus. Deși imunoterapia pare o soluție în cazul cancerelor
Ambele studii au confirmat că utilizarea imunoterapi- mamare triplu negative, prognosticul acestor pacienți
ei împreună cu chimioterapia ca tratament neoadjuvant rămâne unul rezervat în cazurile avansate/metastatice.
crește semnificativ statistic și clinic rata RpC la pacienții O altă variantă terapeutică este reprezentată de un con-
cu cancer mamar triplu-negativ; în plus, acest beneficiu jugat medicament – anticorp, sacituzumab govitecan,
nu este condiționat de expresia PD-L1. Rezultatele sunt care este format dintr-un anticorp anti-Trop-2 (Trop-
detaliate în tabelul 5. Nu au fost raportate toxicități în hoblast cell-surface antigen 2) și SN-38 (un inhibitor de
afara celor cunoscute. topoizomerază I).
Tabel 5. Rezultatele studiilor IMpassion031 și KEYNOTE-522
În plus, studiul KEYNOTE-522 a confirmat o îmbu- Sacituzumab a fost evaluat în studiul clinic de fază III,
nătățire semnificativ statistică a SFE - HR: 0,63 (95% CI randomizat, ASCENT (59), în care au fost incluși 468 de
0,48-0,82); p= 0,00031 (42), sugerând un nou standard în pacienți cu cancer mamar triplu-negativ, cu boală recidi-
abordarea terapeutică a acestor cancere. vată. Dintre aceștia, 235 au primit sacituzumab, iar 233 au
primit chimioterapie (eribulin, vinorelbină, capecitabină,
MOLECULE NOI gemcitabină) la alegerea investigatorului. Toți pacienții
primiseră anterior taxani. Obiectivul principal al studiu-
1. Inhibitori CDK 4/6 lui a fost SFP.
Una dintre clasele de medicamente cu cel mai mare Medicamentul conjugat a dus la creșterea SFP de
impact în tratamentul cancerului mamar este cea a inhi- la 1,7 luni la 5,6 luni – HR: 0,41 (95% CI 0,32-0,52;
bitorilor de CDK 4/6, reprezentată de palbociclib, riboci- p<0,001). În plus, SG a fost îmbunătățită de la 6,7 luni
clib și abemaciclib. pentru pacienții cu chimioterapie, la 12,1 luni pen-
Cele trei medicamente au dovedit o îmbunătățire sem- tru cei cu sacituzumab govitecan – HR: 0,48 (95% CI
nificativă statistic și clinic a SFP în prima linie de trata- 0,38-0,59; p<0,001). Au fost mai multe evenimen-
ment a cancerelor mamare HR+/Her2- local avansate sau te adverse raportate în rândul pacienților din brațul
metastatice, atunci când se administrează cu inhibitori experimental, dar cele mai multe au fost evenimen-
de aromatază (43-47), precum și o creștere a SFP și a ce- te întâlnite în mod frecvent la pacienții care fac chi-
lei generale când sunt administrate cu fulvestrant în li- mioterapie: neutropenie (51%), leucopenie (10%),
nia a II-a sau la pacienții cu rezistență la hormonoterapie diaree (10%), anemie (8%), neutropenie febrilă (6%).
(48-55).
|| 15
4. Agenți anti-Her2 mamar triplu-negativ și alpelisib în cancerele HR+/Her2-

Progresele făcute în tratamentul cancerelor mama- cu mutații PIK3CA.n
re Her2+ în ultimele două decenii sunt remarcabile, ele
contribuind la creșterea semnificativă a supraviețuirii Bibliografie
pacienților cu această formă de cancer mamar. Ultimul 1. GLOBOCAN 2020 - https://gco.iarc.fr/today/online-analysis-pie?v=2020&mode=-
cancer&mode_population=continents&population=900&populations=900&-
an a marcat intrarea pe piață a doi noi agenți: trastuzu- key=total&sex=0&cancer=39&type=0&statistic=5&prevalence=0&population_
mab-deruxtecan și tucatinib. group=0&ages_group%5B%5D=0&ages_group%5B%5D=17&nb_items=7&group_
cancer=1&include_nmsc=1&include_nmsc_other=1&half_pie=0&donut=0 (accesat
Trastuzumab-deruxtecan – un conjugat alcătuit din- pe 2021 Aug 26)
tr-un anticorp anti-Her2 și un inhibitor de topoizome- 2. Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, Pollack JR, Ross DT,
Johnsen H, Akslen LA, Fluge O, Pergamenschikov A, Williams C, Zhu SX, Lønning
rază I, a fost înregistrat în urma unui studiu de fază II PE, Børresen-Dale AL, Brown PO, Botstein D. Molecular portraits of human breast
(DESTINY-Breast01) (60), care a evaluat eficiența aces- tumours. Nature. 2000 Aug 17;406(6797):747-52. doi: 10.1038/35021093. PMID:
10963602
tui medicament la pacienții cu cancer mamar Her2+, în
3. Paik S, Shak S, Tang G, et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-tre-
stadiul metastatic, care au primit anterior trastuzumab ated, node-negative breast cancer. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826
emtansine. Obiectivul principal al studiului a fost rata de 4. Tang G, Shak S, Paik S, et al. Comparison of the prognostic and predictive utilities of
răspuns obiectiv. Dintre pacienții înrolați, 60,9% au avut the 21-gene Recurrence Score assay and Adjuvant! for women with node negative,
ER-positive breast cancer: results from NSABP B-14 and NSABP B-20. Breast Cancer
răspuns, cu o durată mediană de 14,8 luni și SFP medi- Res Treat. 2011;127:133-142
ană de 16,4 luni. Cele mai frecvente evenimente adver- 5. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Adjuvant chemotherapy guided by a 21-gene
expression assay in breast cancer. N Engl J Med. 2018;379:111-121
se raportate au fost neutropenia (20,7%), anemia (8,7%),
6. Sparano JA, Gray RJ, Ravdin PM, et al. Clinical and genomic risk to guide the use of
greața (7,6%). În plus, 13,6% dintre pacienți au dezvoltat adjuvant therapy for breast cancer. N Engl J Med. 2019;380:2395-2405
pneumonită interstițială (0,5% grad 3-4 și 2,2% grad 5). 7. Sparano JA, Crager MR, Tang G, et al. Development and validation of a tool integrating
Un studiu de fază III, Destiny Breast03, ce va fi publicat the 21-gene recurrence score and clinical-pathological features to individualize pro-
gnosis and prediction of chemotherapy benefit in early breast cancer. J Clin Oncol.
în curând, a anunțat rezultate pozitive. Studiul compară 2021;39:557-564
trastuzumab deruxtecan cu trastuzumab emtansine. 8. Kalinsky K, Barlow WE, Meric-Bernstam F, et al. First results from a phase III rando-
mized clinical trial of standard adjuvant endocrine therapy (ET) +/- chemotherapy
Tucatinib este cel de al doilea medicament anti-Her2 (CT) in patients (pts) with 1-3 positive nodes, hormone receptor-positive (HR+) and
înregistrat anul trecut. Acesta este un inhibitor de tiro- HER2-negative (HER2-) breast cancer (BC) with recurrence score (RS) , 25: SWOG
S1007 (RxPonder). Cancer Res. 2021;81 (suppl; abstr GS3-00)
zin kinază înalt selectiv pentru receptorul Her2. Studiul
9. van ’t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, et al. Gene expression profiling predicts clinical
de confirmare a fost HER2CLIMB (61). Studiul a înrolat outcome of breast cancer. Nature. 2002;415:530-536
612 pacienți cu cancer mamar metastatic Her2+, care au 10. van de Vijver MJ, He YD, van’t Veer LJ, et al. A gene-expression signature as a predictor
primit anterior tratament cu trastuzumab, pertuzumab și of survival in breast cancer. N Engl J Med. 2002;347:1999-2009
11. Buyse M, Loi S, van’t Veer L, et al; TRANSBIG Consortium. Validation and clinical
trastuzumab emtansine, dar care nu primiseră capecita- utility of a 70-gene prognostic signature for women with node-negative breast cancer.
bină. Randomizarea s-a făcut pe două brațe: 410 pacienți J Natl Cancer Inst. 2006;98:1183-1192
au primit tucatinib + trastuzumab + capecitabină, iar 202 12. Piccart M, van ’t Veer LJ, Poncet C, et al. 70-gene signature as an aid for treatment
decisions in early breast cancer: updated results of the phase 3 randomised MINDACT
pacienți au primit placebo + trastuzumab + capecitabină. trial with an exploratory analysis by age. Lancet Oncol. 2021;22:476-488
Obiectivul primar al studiului a fost SFP, iar obiectivele 13. Ravdin PM, Siminoff LA, Davis GJ, et al. Computer program to assist in making de-
secundare au inclus SG și SFP la pacienții cu metastaze cisions about adjuvant therapy for women with early breast cancer. J Clin Oncol.
2001;19:980-991
cerebrale. 14. Olivotto IA, Bajdik CD, Ravdin PM, et al. Population-based validation of the prognos-
La un an, SFP a fost de 12,3% în brațul de control și tic model ADJUVANT! for early breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23:2716-2725
de 33,1% în brațul cu tucatinib – HR: 0,54 (95% CI 0,42- 15. Cardoso F, van ’t Veer L, Poncet C, et al. MINDACT: Long-term results of the large
prospective trial testing the 70-gene signature MammaPrint as guidance foradjuvant
0,71; p <0,001). SG la 2 ani a fost de 44,9% pentru paci- chemotherapy in breast cancer patients. J Clin Oncol. 2020;38(suppl 15):506
enții cu tucatinib față de 26,6% pentru cei cu placebo – 16. Vaz-Luis I, Francis PA, Di Meglio A, Stearns V. Challenges in Adjuvant Therapy for
HR: 0,66 (95% CI 0,50-0,88; p= 0,005). SG mediană a fost Premenopausal Women Diagnosed With Luminal Breast Cancers. Am Soc Clin Oncol
Educ Book. 2021 Mar;41:1-15. doi: 10.1200/EDBK_320595. PMID: 33989019
de 21,9 luni față de 17,4 luni în brațul de control. Pentru 17. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, Liu Q,
pacienții cu metastaze cerebrale, SFP la un an a fost de Cochran C, Bennett LM, Ding W, et al. A strong candidate for the breast and ovarian
cancer susceptibility gene BRCA1. Science. 1994 Oct 7;266(5182):66-71. doi: 10.1126/
24,9% vs. 0% – HR: 0,48 (95% CI 0,24-0,69; p<0,001), science.7545954. PMID: 7545954
iar SFP mediană de 7,6 luni vs. 5,4 luni, în favoarea bra- 18. Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J, Quirk Y, Ford D, Collins N, Nguyen K, Seal S,
țului cu tucatinib. Evenimentele adverse cel mai frec- Tran T, Averill D, et al. Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to
chromosome 13q12-13. Science. 1994 Sep 30;265(5181):2088-90. doi: 10.1126/scien-
vent raportate au fost diareea, sindrom palmo-plantar, ce.8091231. PMID: 8091231
astenia fizică, greața, vărsăturile, precum și creșterea 19. Deng CX, Scott F. Role of the tumor suppressor gene Brca1 in genetic stability and
transaminazelor. mammary gland tumor formation. Oncogene. 2000 Feb 21;19(8):1059-64. doi:
10.1038/sj.onc.1203269. PMID: 10713690
20. Deng CX, Brodie SG. Roles of BRCA1 and its interacting proteins. Bioessays. 2000
NOUTĂȚI ÎN ROMÂNIA Aug;22(8):728-37. doi: 10.1002/1521-1878(200008)22:8<728::AID-BIES6>3.0.CO;2-B.
PMID: 10918303
21. Bhattacharyya A, Ear US, Koller BH, Weichselbaum RR, Bishop DK. The breast cancer
Ultimul an a marcat accesul pe piața din România a susceptibility gene BRCA1 is required for subnuclear assembly of Rad51 and survival
unor medicamente noi, sau cu indicații noi, cu un impact following treatment with the DNA cross-linking agent cisplatin. J Biol Chem. 2000
Aug 4;275(31):23899-903. doi: 10.1074/jbc.C000276200. PMID: 10843985
semnificativ asupra activității noastre: ribociclib și abe- 22. Hall JM, Lee MK, Newman B, Morrow JE, Anderson LA, Huey B, King MC. Linkage
maciclib în cancerul mamar metastatic HR+/Her2- sau of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science. 1990 Dec
21;250(4988):1684-9. doi: 10.1126/science.2270482. PMID: 2270482
pertuzumab și trastuzumab emtansin în tratamentul
23. Futreal PA, Liu Q, Shattuck-Eidens D, Cochran C, Harshman K, Tavtigian S, Bennett
adjuvant al cancerelor mamare Her2+. În viitorul apropiat LM, Haugen-Strano A, Swensen J, Miki Y, et al. BRCA1 mutations in primary breast
este așteptată rambursarea olaparib în cancerul mamar and ovarian carcinomas. Science. 1994 Oct 7;266(5182):120-2. doi: 10.1126/scien-
ce.7939630. PMID: 7939630
avansat/metastatic BRCA+, atezolizumab în cancerul
16 ||
24. Helleday T. The underlying mechanism for the PARP and BRCA synthetic lethality: M, Maiya V, Molinero L, Chui SY, Harbeck N. Neoadjuvant atezolizumab in combi-
clearing up the misunderstandings. Mol Oncol 2011; 5: 387-93 nation with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy ver-
25. Javle M, Curtin NJ. The potential for poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors in can- sus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast
cer therapy. Ther Adv Med Oncol 2011; 3: 257-67 cancer (IMpassion031): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2020 Oct
10;396(10257):1090-1100. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31953-X. Epub 2020 Sep 20.
26. Lord CJ, Ashworth A. PARP inhibitors: synthetic lethality in the clinic. Science 2017; PMID: 32966830
355: 1152-8
41. Schmid P, Cortes J, Pusztai L, McArthur H, Kümmel S, Bergh J, Denkert C, Park YH,
27. Robson M, Im SA, Senkus E, Xu B, Domchek SM, Masuda N, Delaloge S, Li W, Tung Hui R, Harbeck N, Takahashi M, Foukakis T, Fasching PA, Cardoso F, Untch M, Jia L,
N, Armstrong A, Wu W, Goessl C, Runswick S, Conte P. Olaparib for Metastatic Karantza V, Zhao J, Aktan G, Dent R, O’Shaughnessy J; KEYNOTE-522 Investigato-
Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017 Aug rs. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb
10;377(6):523-533. doi: 10.1056/NEJMoa1706450. Epub 2017 Jun 4. Erratum in: N 27;382(9):810-821. doi: 10.1056/NEJMoa1910549. PMID: 32101663
Engl J Med. 2017 Oct 26;377(17 ):1700. PMID: 28578601
42. Schmid P, Cortes J, Dent R, et al: KEYNOTE-522: Phase 3 study of neoadjuvant
28. Litton JK, Rugo HS, Ettl J, Hurvitz SA, Gonçalves A, Lee KH, Fehrenbacher L, Ye- pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy, followed by
rushalmi R, Mina LA, Martin M, Roché H, Im YH, Quek RGW, Markova D, Tudor IC, adjuvant pembrolizumab versus placebo for early-stage triple-negative breast can-
Hannah AL, Eiermann W, Blum JL. Talazoparib in Patients with Advanced Breast Can- cer. ESMO Virtual Plenary. Abstract VP7-2021. Presented July 15, 2021; https://doi.
cer and a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2018 Aug 23;379(8):753-763. doi: org/10.1016/j.annonc.2021.06.014
10.1056/NEJMoa1802905. Epub 2018 Aug 15. PMID: 30110579
43/ Finn RS, Martin M, Rugo HS, Jones S, Im SA, Gelmon K, Harbeck N, Lipatov ON, Wal-
29. Robson ME, Tung N, Conte P, Im SA, Senkus E, Xu B, Masuda N, Delaloge S, Li W, Arm- she JM, Moulder S, Gauthier E, Lu DR, Randolph S, Diéras V, Slamon DJ. Palbociclib
strong A, Wu W, Goessl C, Runswick S, Domchek SM. OlympiAD final overall survival and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1925-
and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s cho- 1936. doi: 10.1056/NEJMoa1607303. PMID: 2795961
ice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast
cancer. Ann Oncol. 2019 Apr 1;30(4):558-566. doi: 10.1093/annonc/mdz012. PMID: 44. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, Yap YS, Sonke GS, Paluch-Shimon S, Cam-
30689707; PMCID: PMC6503629 pone M, Blackwell KL, André F, Winer EP, Janni W, Verma S, Conte P, Arteaga CL, Ca-
meron DA, Petrakova K, Hart LL, Villanueva C, Chan A, Jakobsen E, Nusch A, Burdaeva
30. Litton JK, Hurvitz SA, Mina LA, Rugo HS, Lee KH, Gonçalves A, Diab S, Woodward N, O, Grischke EM, Alba E, Wist E, Marschner N, Favret AM, Yardley D, Bachelot T, Tseng
Goodwin A, Yerushalmi R, Roché H, Im YH, Eiermann W, Quek RGW, Usari T, Lanzalo- LM, Blau S, Xuan F, Souami F, Miller M, Germa C, Hirawat S, O’Shaughnessy J. Riboci-
ne S, Czibere A, Blum JL, Martin M, Ettl J. Talazoparib versus chemotherapy in patients clib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016
with germline BRCA1/2-mutated HER2-negative advanced breast cancer: final overall Nov 3;375(18):1738-1748. doi: 10.1056/NEJMoa1609709. Epub 2016 Oct 7. Erratum in:
survival results from the EMBRACA trial. Ann Oncol. 2020 Nov;31(11):1526-1535. doi: N Engl J Med. 2018 Dec 27;379(26):2582. PMID: 27717303
10.1016/j.annonc.2020.08.2098. Epub 2020 Aug 20. PMID: 32828825
45. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, Yap YS, Sonke GS, Paluch-Shimon S, Cam-
31. Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, Viale G, Fumagalli D, Rastogi P, Gelber RD, de Azam- pone M, Petrakova K, Blackwell KL, Winer EP, Janni W, Verma S, Conte P, Arteaga
buja E, Fielding A, Balmaña J, Domchek SM, Gelmon KA, Hollingsworth SJ, Korde LA, CL, Cameron DA, Mondal S, Su F, Miller M, Elmeliegy M, Germa C, O’Shaughnessy
Linderholm B, Bandos H, Senkus E, Suga JM, Shao Z, Pippas AW, Nowecki Z, Huzarski J. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus
T, Ganz PA, Lucas PC, Baker N, Loibl S, McConnell R, Piccart M, Schmutzler R, Ste- letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative
ger GG, Costantino JP, Arahmani A, Wolmark N, McFadden E, Karantza V, Lakhani SR, advanced breast cancer. Ann Oncol. 2019 Nov 1;30(11):1842. doi: 10.1093/annonc/
Yothers G, Campbell C, Geyer CE Jr; OlympiA Clinical Trial Steering Committee and mdz215. Erratum for: Ann Oncol. 2018 Jul 1;29(7):1541-1547. PMID: 31407010; PM-
Investigators. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast CID: PMC6927326
Cancer. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2394-2405. doi: 10.1056/NEJMoa2105215.
Epub 2021 Jun 3. PMID: 34081848 46. Goetz MP, Toi M, Campone M, Sohn J, Paluch-Shimon S, Huober J, Park IH, Trédan
O, Chen SC, Manso L, Freedman OC, Garnica Jaliffe G, Forrester T, Frenzel M, Barriga
32. Castle JC, Uduman M, Pabla S, Stein RB, Buell JS. Mutation-Derived Neoantigens S, Smith IC, Bourayou N, Di Leo A. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for
for Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2019 Aug 7;10:1856. doi: 10.3389/fim- Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Nov 10;35(32):3638-3646. doi: 10.1200/
mu.2019.01856. PMID: 31440245; PMCID: PMC6693295 JCO.2017.75.6155. Epub 2017 Oct 2. PMID: 28968163
33. Schmid P, Adams S, Rugo HS, Schneeweiss A, Barrios CH, Iwata H, Diéras V, Hegg R, J47. ohnston S, Martin M, Di Leo A, Im SA, Awada A, Forrester T, Frenzel M, Hardebeck
Im SA, Shaw Wright G, Henschel V, Molinero L, Chui SY, Funke R, Husain A, Winer EP, MC, Cox J, Barriga S, Toi M, Iwata H, Goetz MP. MONARCH 3 final PFS: a randomi-
Loi S, Emens LA; IMpassion130 Trial Investigators. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel zed study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast
in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2108- Cancer. 2019 Jan 17;5:5. doi: 10.1038/s41523-018-0097-z. PMID: 30675515; PMCID:
2121. doi: 10.1056/NEJMoa1809615. Epub 2018 Oct 20. PMID: 30345906 PMC6336880
34. Schmid P, Rugo HS, Adams S, Schneeweiss A, Barrios CH, Iwata H, Diéras V, Henschel 48. Turner NC, Ro J, André F, Loi S, Verma S, Iwata H, Harbeck N, Loibl S, Huang Bartle-
V, Molinero L, Chui SY, Maiya V, Husain A, Winer EP, Loi S, Emens LA; IMpassion130 tt C, Zhang K, Giorgetti C, Randolph S, Koehler M, Cristofanilli M; PALOMA3 Study
Investigators. Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresec- Group. Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl
table, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (IMpassion130): J Med. 2015 Jul 16;373(3):209-19. doi: 10.1056/NEJMoa1505270. Epub 2015 Jun 1.
updated efficacy results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 PMID: 26030518
trial. Lancet Oncol. 2020 Jan;21(1):44-59. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30689-8. Epub
2019 Nov 27. PMID: 31786121 49. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, Ro J, Im SA, Masuda N, Colleoni M, De-
Michele A, Loi S, Verma S, Iwata H, Harbeck N, Zhang K, Theall KP, Jiang Y, Bartlett
35. Emens LA, Adams S, Barrios CH, Diéras V, Iwata H, Loi S, Rugo HS, Schneeweiss A, CH, Koehler M, Slamon D. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo
Winer EP, Patel S, Henschel V, Swat A, Kaul M, Molinero L, Patel S, Chui SY, Schmid for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast can-
P. First-line atezolizumab plus nab-paclitaxel for unresectable, locally advanced, or cer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the
metastatic triple-negative breast cancer: IMpassion130 final overall survival analysis. multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016
Ann Oncol. 2021 Aug;32(8):983-993. doi: 10.1016/j.annonc.2021.05.355. Epub 2021 Apr;17(4):425-439. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00613-0. Epub 2016 Mar 3. Erra-
Jul 1. Erratum in: Ann Oncol. 2021 Aug 2;: PMID: 34272041 tum in: Lancet Oncol. 2016 Apr;17 (4):e136. Erratum in: Lancet Oncol. 2016 Jul;17
36. Miles D, Gligorov J, André F, Cameron D, Schneeweiss A, Barrios C, Xu B, Wardley (7):e270. PMID: 26947331
A, Kaen D, Andrade L, Semiglazov V, Reinisch M, Patel S, Patre M, Morales L, Patel 50. Turner NC, Slamon DJ, Ro J, Bondarenko I, Im SA, Masuda N, Colleoni M, DeMichele
SL, Kaul M, Barata T, O’Shaughnessy J; IMpassion131 investigators. Primary results A, Loi S, Verma S, Iwata H, Harbeck N, Loibl S, André F, Puyana Theall K, Huang X,
from IMpassion131, a double-blind, placebo-controlled, randomised phase III trial of Giorgetti C, Huang Bartlett C, Cristofanilli M. Overall Survival with Palbociclib and
first-line paclitaxel with or without atezolizumab for unresectable locally advanced/ Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 15;379(20):1926-1936.
metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2021 Aug;32(8):994-1004. doi: doi: 10.1056/NEJMoa1810527. Epub 2018 Oct 20. PMID: 30345905
10.1016/j.annonc.2021.05.801. Epub 2021 Jul 1. PMID: 34219000
51. Cristofanilli M, Rugo HS, Im SA et al. Overall survival (OS) with palbociclib (PAL) +
37. Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, Nowecki Z, Im SA, Yusof MM, Gallardo C, Lipatov O, fulvestrant (FUL) in women with hormone receptor–positive (HR+), human epidermal
Barrios CH, Holgado E, Iwata H, Masuda N, Otero MT, Gokmen E, Loi S, Guo Z, Zhao growth factor receptor 2–negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC): Updated
J, Aktan G, Karantza V, Schmid P; KEYNOTE-355 Investigators. Pembrolizumab plus analyses from PALOMA-3. Presented at the 2021 American Society of Clinical On-
chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally cology (ASCO) Annual Meeting. June 4–8, 2021. Abstract 1000. Available at https://
recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.1000
randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020 Dec
5;396(10265):1817-1828. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32531-9. PMID: 33278935 52. Slamon DJ, Neven P, Chia S, Fasching PA, De Laurentiis M, Im SA, Petrakova K, Bianchi
GV, Esteva FJ, Martín M, Nusch A, Sonke GS, De la Cruz-Merino L, Beck JT, Pivot X,
38. Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, André F, Tordai A, Mejia JA, Symmans WF, Gonza- Vidam G, Wang Y, Rodriguez Lorenc K, Miller M, Taran T, Jerusalem G. Phase III Ran-
lez-Angulo AM, Hennessy B, Green M, Cristofanilli M, Hortobagyi GN, Pusztai L. Res- domized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human
ponse to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEE-
breast cancer. J Clin Oncol. 2008 Mar 10;26(8):1275-81. doi: 10.1200/JCO.2007.14.4147. SA-3. J Clin Oncol. 2018 Aug 20;36(24):2465-2472. doi: 10.1200/JCO.2018.78.9909.
Epub 2008 Feb 4. PMID: 18250347 Epub 2018 Jun 3. PMID: 29860922
39. von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU, Costa SD, Eidtmann H, Fasching PA, Gerber 53. Slamon DJ, Neven P, Chia S, Fasching PA, De Laurentiis M, Im SA, Petrakova K, Bianchi
B, Eiermann W, Hilfrich J, Huober J, Jackisch C, Kaufmann M, Konecny GE, Denkert C, GV, Esteva FJ, Martín M, Nusch A, Sonke GS, De la Cruz-Merino L, Beck JT, Pivot X,
Nekljudova V, Mehta K, Loibl S. Definition and impact of pathologic complete respon- Sondhi M, Wang Y, Chakravartty A, Rodriguez-Lorenc K, Taran T, Jerusalem G. Overall
se on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med.
subtypes. J Clin Oncol. 2012 May 20;30(15):1796-804. doi: 10.1200/JCO.2011.38.8595. 2020 Feb 6;382(6):514-524. doi: 10.1056/NEJMoa1911149. Epub 2019 Dec 11. PMID:
Epub 2012 Apr 16. PMID: 22508812 31826360
40. Mittendorf EA, Zhang H, Barrios CH, Saji S, Jung KH, Hegg R, Koehler A, Sohn J, Iwata 54. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, Sohn J, Inoue K, Pivot X, Burdaeva O, Okera M, Masuda
H, Telli ML, Ferrario C, Punie K, Penault-Llorca F, Patel S, Duc AN, Liste-Hermoso N, Kaufman PA, Koh H, Grischke EM, Frenzel M, Lin Y, Barriga S, Smith IC, Bourayou
|| 17
N, Llombart-Cussac A. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant Miller M, Conte PF, Iwata H, Rugo HS. Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-muta-
in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Re- ted, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negati-
ceiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017 Sep 1;35(25):2875-2884. doi: 10.1200/ ve advanced breast cancer: final overall survival results from SOLAR-1. Ann Oncol.
JCO.2017.73.7585. Epub 2017 Jun 3. PMID: 28580882 2021 Feb;32(2):208-217. doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.011. Epub 2020 Nov 25. PMID:
55. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, Sohn J, Inoue K, Pivot X, Burdaeva O, Okera M, Ma- 33246021
suda N, Kaufman PA, Koh H, Grischke EM, Conte P, Lu Y, Barriga S, Hurt K, Frenzel 59. Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, Tolaney SM, Isakoff SJ, Diamond JR, O’Shaughnessy J,
M, Johnston S, Llombart-Cussac A. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Moroose RL, Santin AD, Abramson VG, Shah NC, Rugo HS, Goldenberg DM, Sweidan
Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That AM, Iannone R, Washkowitz S, Sharkey RM, Wegener WA, Kalinsky K. Sacituzumab
Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med.
Oncol. 2020 Jan 1;6(1):116-124. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.4782. PMID: 31563959; 2019 Feb 21;380(8):741-751. doi: 10.1056/NEJMoa1814213. PMID: 30786188
PMCID: PMC6777264 60. Modi S, Saura C, Yamashita T, Park YH, Kim SB, Tamura K, Andre F, Iwata H, Ito Y, Tsu-
56. Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, Toi M, Martin M, Shao ZM, Zhang QY, Martinez rutani J, Sohn J, Denduluri N, Perrin C, Aogi K, Tokunaga E, Im SA, Lee KS, Hurvitz SA,
Rodriguez JL, Campone M, Hamilton E, Sohn J, Guarneri V, Okada M, Boyle F, Neven P, Cortes J, Lee C, Chen S, Zhang L, Shahidi J, Yver A, Krop I; DESTINY-Breast01 Investi-
Cortés J, Huober J, Wardley A, Tolaney SM, Cicin I, Smith IC, Frenzel M, Headley D, Wei gators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.
R, San Antonio B, Hulstijn M, Cox J, O’Shaughnessy J, Rastogi P; monarchE Committee N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621. doi: 10.1056/NEJMoa1914510. Epub 2019
Members and Investigators. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Dec 11. PMID: 31825192; PMCID: PMC7458671
Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer 61. Murthy RK, Loi S, Okines A, Paplomata E, Hamilton E, Hurvitz SA, Lin NU, Borges V,
(monarchE). J Clin Oncol. 2020 Dec 1;38(34):3987-3998. doi: 10.1200/JCO.20.02514. Abramson V, Anders C, Bedard PL, Oliveira M, Jakobsen E, Bachelot T, Shachar SS,
Epub 2020 Sep 20. PMID: 32954927; PMCID: PMC7768339 Müller V, Braga S, Duhoux FP, Greil R, Cameron D, Carey LA, Curigliano G, Gelmon
57. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, Campone M, Loibl S, Rugo HS, Iwata H, Conte P, K, Hortobagyi G, Krop I, Loibl S, Pegram M, Slamon D, Palanca-Wessels MC, Walker
Mayer IA, Kaufman B, Yamashita T, Lu YS, Inoue K, Takahashi M, Pápai Z, Longin AS, L, Feng W, Winer EP. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive
Mills D, Wilke C, Hirawat S, Juric D; SOLAR-1 Study Group. Alpelisib for PIK3CA-Mu- Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):597-609. doi: 10.1056/
tated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 May NEJMoa1914609. Epub 2019 Dec 11. Erratum in: N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):586.
16;380(20):1929-1940. doi: 10.1056/NEJMoa1813904. PMID: 31091374 PMID: 31825569
58. André F, Ciruelos EM, Juric D, Loibl S, Campone M, Mayer IA, Rubovszky G, Yamashita
T, Kaufman B, Lu YS, Inoue K, Pápai Z, Takahashi M, Ghaznawi F, Mills D, Kaper M,
18 ||
|| 19
Actualități în tratamentul sistemic al
carcinoamelor hepatocelulare
Dr. Diana Bogdan1, Conf. dr. Adina Croitoru2,3
1. Institutul Oncologic București
2. Institutul Clinic Fundeni
3. Universitatea „Titu Maiorescu”, București
C
ancerul hepatocelular (CHC) rămâne o provocare CHC. Se estimează că aproximativ 50-60% dintre pa-
globală pentru sistemul de sănătate, iar incidența cienții cu CHC sunt expuși la terapii sistemice pe dura-
sa este în creștere la nivel mondial. Se estimează că ta vieții lor, în special în stadiile avansate ale bolii (4).
până la începutul anului 2025 peste un milion de persoa- Progresele majore actuale au un impact important asupra
ne vor fi afectate anual de cancer hepatic (1). Carcinomul managementului pacienților cu CHC avansat. Șase tera-
hepatocelular este cea mai frecventă formă de cancer he- pii sistemice au fost aprobate pe baza studiilor de fază III
patic și reprezintă aproximativ 90% dintre cazuri. (atezolizumab plus bevacizumab, sorafenib, lenvatinib,
Infecția cu virusul hepatic B (VHB) este cel mai im- regorafenib, cabozantinib și ramucirumab) și trei terapii
portant factor de risc pentru dezvoltarea CHC, repre- suplimentare au obținut aprobarea accelerată a FDA dato-
zentând aproximativ 50% din cazuri. Riscul atribuit rită dovezilor de eficacitate.
infecției cu virusul hepatic C (VHC) a scăzut substan- Noi studii explorează terapii combinate, inclusiv inhi-
țial datorită pacienților care au obținut un răspuns vi- bitori ai punctelor de control și inhibitori ai tirozin kina-
rusologic susținut cu tratamentele antivirale. Cu toate zei sau terapii anti-VEGF, sau chiar combinații de două
acestea, pacienții cu ciroză hepatică sunt încă conside- regimuri de imunoterapie (5). Rezultatele acestor studii
rați a prezenta un risc ridicat de dezvoltare a CHC chiar sunt așteptate să schimbe peisajul managementului CHC-
și după eliminarea VHC. ului în toate etapele evolutive.
Steatohepatita non-alcoolică (NASH) asociată cu
sindromul metabolic sau diabetul zaharat devine un fac- TERAPII MOLECULARE DE PRIMĂ LINIE
tor de risc din ce în ce mai frecvent al CHC, în special în
Occident (2).Diagnosticul CHC se bazează, de obicei, pe 1. Sorafenib
criterii non-invazive, deși există o nevoie tot mai mare de Sorafenibul este un inhibitor oral de multitirozinkina-
caracterizare moleculară a tumorii folosind biopsii tisu- ze (TKI), ce blochează aproximativ 40 de kinaze, inclusiv
lare sau biopsii lichide în practica clinică.Managementul VEGFR2 și BRAF. Este tratamentul standard la pacienții
terapeutic al CHC trebuie făcut în echipe multidisciplina- cu CHC avansat și la cei cu stadiu intermediar BCLC B,
re (MultiDisciplinary Team – MDT) formate din chirurgi, care nu sunt eligibili pentru terapii loco-regionale sau
oncologi, gastroenterologi, anatomopatologi și radiologi au progresat în urma acestora. De asemenea, este indicat
intervenționiști. doar la pacienții cu funcție hepatică prezervată și status
Gestionarea CHC s-a îmbunătățit semnificativ față de performanță (PS) 0-2.
de acum zece ani, când rezecția hepatică și transplantul Studiul SHARP, de fază III, a demonstrat o supraviețu-
hepatic erau principalele tratamente curative în cazurile ire mai bună la pacienții tratați cu sorafenib versus place-
de CHC. O atenție sporită în selecția pacienților a dus la bo. Populația țintă a trialului a inclus în principal pacienți
rezultate îmbunătățite ale rezecției chirurgicale și la rate cu CHC avansat (80%, inclusiv 35% cu invazie macrovas-
remarcabile de supraviețuire la zece ani după transplan- culară și 50% cu diseminare extrahepatică). Supraviețu-
tul hepatic. irea globală (SG) medie a fost semnificativ mai bună în
Ablația locală prin radiofrecvență rămâne pilonul grupul cu sorafenib față de placebo (10,7 luni versus 7,9
principal al ablației ghidate imagistic pentru CHC neo- luni). De asemenea, timpul până la progresie (TPP) a fost
perabil în stadiu incipient. Pentru CHC în stadiu inter- semnificativ mai bun în brațul tratat cu sorafenib (5,5 luni
mediar, chemoembolizarea transarterială (TACE) a fost versus 2,8 luni cu placebo).
cel mai utilizat tratament și standardul de îngrijire în Aceste rezultate au fost obținute în pofida unei rate
ultimele două decenii. Radioembolizarea transarterială de răspuns (RR) foarte slabe (2% cu sorafenib versus
(TARE) a demonstrat eficacitate în studii de fază II, dar 1% cu placebo) (6). Rezultatele trialului SHARP au fost
nu a fost stabilită ca un standard primar de tratament în confirmate ulterior și de trialul de fază III Asia-Pacific
ghiduri (3). și în alte zece trialuri subsecvente, cu o SG medie în-
În prezent, terapiile sistemice, incluzând inhibitori tre 10 și 12 luni (7). Reacțiile adverse cele mai frecven-
ai punctelor de control imun, inhibitori ai tirozin kina- te sunt diareea, reacțiile cutanate de tipul sindromului
zei (TKI) și anticorpi monoclonali, reprezintă o provocare mână-picior, fatigabilitatea și hipertensiunea arterială
pentru utilizarea terapiilor convenționale în tratamentul sistemică (HTA).
20 ||
Diana Bogdan, Adina Croitoru
2. Lenvatinib TERAPII MOLECULARE DE LINIA A DOUA

Lenvatinibul este un inhibitor multikinazic oral
care blochează în principal VEGFR 1-3 (vascular en- 1. Regorafenib
dothelial growth factor receptors) și FGFR 1-4 (fibroblast Regorafenibul reprezintă un inhibitor de multitiro-
growth factor receptors). Acesta a demonstrat rezultate zinkinază ce țintește VEGFR 1-3, PDGFR, FGFR, TIE2,
non-inferioare comparativ cu sorafenibul în trialul RE- KIT, RET. Eficacitatea regorafenibului a fost demonstra-
FLECT de fază III, ce a inclus pacienți cu CHC avansat, cu tă într-un trial randomizat de fază III – RESORCE, la pa-
excepția celor cu obstrucție a căilor biliare, cu tromboză cienții cu CHC avansat care au progresat pe sorafenib,
de venă portă și cu 50% din volumul hepatic ocupat de comparând regorafenibul versus placebo la pacienții cu
tumoră. Doza de lenvatinib a fost ajustată în funcție de scor Child-Pugh A, AFP ≥400 ng/ml și PS 0-1. Doza de re-
greutatea corporală, astfel: 12 mg/zi pentru >60 kg, 8 mg/ gorafenib administrată a fost de 160 mg/zi timp de 3 săp-
zi pentru <60kg, iar doza de sorafenib: 800 mg/zi. tămâni cu 1 săptămână pauză, până la progresia bolii,
SG pentru lenvatinib nu a fost inferioară față de sora- progresia clinică sau deces.
fenib (13,6 luni față de 12,3 luni), iar supraviețuirea fără SG în grupul tratat cu regorafenib a fost de 10,6 luni ver-
progresie (SFP), TPP-ul și RR au fost semnificativ mai bune sus 7,8 luni pentru placebo, însă reacțiile adverse severe au
pentru lenvatinib. Reacțiile adverse severe au fost mai frec- fost mult mai frecvente în brațul cu regorafenib. Beneficiul
vente la pacienții tratați cu lenvatinib față de sorafenib: clinic a fost observat indiferent de ultima doză de sorafenib
HTA și scădere ponderală mai frecvent la lenvatinib; toxici- sau de timpul până la progresie pe sorafenib. Regorafenibul
tate cutanată și diaree mai frecvente la sorafenib. a primit aprobarea FDA și EMA în 2017 pentru tratamentul
Nu există biomarkeri care să ghideze alegerea trata- în linia a doua a pacienților cu CHC avansat tratați anterior
mentului: lenvatinib sau sorafenib. Lenvatinibul a fost cu sorafenib (16,17).
aprobat în 2018 de Food and Drug Administration (FDA) și
European Medicines Agency (EMA) în tratamentul de pri- 2. Cabozantinib
mă linie pentru CHC avansat nerezecabil (8). Sorafenibul Cabozantinibul este un inhibitor de MET, VEGFR2,
este mai eficient decât lenvatinibul la pacienții cu boală AXL și RET aprobat de EMA și FDA în monoterapie în tra-
hepatică de etiologie VHC, deși în prezent nu există stu- tamentul CHC la pacienții tratați anterior cu sorafenib. Un
dii prospective care ar fi examinat răspunsul la tratament trial randomizat de fază III – CELESTIAL – a evaluat ca-
la orice altă formă de terapie orientată molecular pe baza bozantinibul versus placebo în tratamentul pacienților cu
etiologiei CHC-ului. Rapoartele preliminare sugerează că CHC avansat, tratați anterior cu sorafenib. Comparativ cu
beneficiul imunoterapiei poate fi limitat la pacienții cu regorafenibul, acest trial a permis și includerea pacienților
steatohepatită non-alcoolică. care nu au tolerat sorafenibul și care au progresat pe una
Biomarkeri predictivi de răspuns la sorafenib ar fi nece- sau două terapii sistemice.
sari. Multe evenimente clinice, precum evenimente adverse Doza de cabozantinib administrată a fost de 60 mg/zi
dermatologice (9), hipertensiune arterială, diaree (10,11), și perioada medie de tratament de aproximativ 3,8 luni.
biochimice - nivelurile de bază ale aspartatului amino- Cabozantinibul a demonstrat rezultate superioare față de
transferazei și ale altor biomarkeri plasmatici (12,13) și placebo în ceea ce privește SG (10,2 luni versus 8 luni), iar
moleculari (12,14) ar putea prezice răspunsul la sorafenib, RR a fost de 4% cu cabozantinib. Cele mai multe efecte ad-
dar niciunul nu a fost validat și acceptat în practica clinică. verse severe grad 3/4 s-au înregistrat cu cabozantinib: eri-
Unii clinicieni preferă lenvatinibul în loc de sorafenib pen- trodisestezie palmo-plantară (17%), HTA (16%), creșterea
tru prima linie de tratament datorită unei tolerabilități mai transaminazelor (12%), fatigabilitate (10%) și diaree (10%),
bune (în special pentru reacția mână-picior, alopecie, obo- ducând la 62% din cazuri la reducerea dozelor, iar în 16% la
seală și anorexie), a ratelor de răspuns obiective mai mari și întreruperea tratamentului (18).
a timpului mai lung până la progresia tumorii.
Alți medici preferă sorafenibul, având în vedere expe- 3. Ramucirumab
riența îndelungată cu acest medicament, dar și lipsa unui Ramucirumabul, anticorp monoclonal recombinant
beneficiu de supraviețuire pentru lenvatinib față de sora- IgG1 care se leagă specific la VEGFR-2, a fost studiat în tri-
fenib în studiul REFLECT și în plus aprobarea a doi agenți alul randomizat dublu-orb de fază III REACH, în care medi-
de linia a doua (regorafenib și nivolumab) după eșecul so- camentul a fost comparat cu placebo, ca tratament de linia
rafenibului. În prezent nu există date și nici medicamente a doua după sorafenib. În acest studiu, SG nu a fost crescută
aprobate pentru tratamentul CHC avansat după eșecul semnificativ statistic, dar analiza SG pe subgrupe a obser-
lenvatinibului în prima linie. vat că pacienții cu AFP >400 ng/ml au avut o SG semnifica-
tiv mai bună la pacienții tratați cu ramucirumab versus pla-
3. Donafenib cebo (7,8 luni față de 4,2 luni). SFP-ul a fost, de asemenea,
Donafenib este un derivat al sorafenibului cu un semnificativ mai bun pentru ramucirumab.
profil farmacocinetic mai favorabil. Un studiu chinez, Singurele efecte secundare de grad ≥3 la pacienții cu
care a comparat donafenibul cu sorafenibul, a arătat efi- ramucirumab au fost HTA (12,2%) și hiponatremia (5,6%).
cacitate și tolerabilitate ușor superioare cu donafenib Inițial, în studiul REACH s-au inclus și pacienți cu ciroză
pentru tratamentul de primă linie al CHC avansat (15). hepatică Child-Pugh B, dar din cauza toxicității crescute
Cu toate acestea, donafenibul nu este încă disponibil în brațul cu ramucirumab, trialul a exclus acești pacienți
în nicio țară. (19). Ulterior, a fost condus un al doilea trial randomizat
|| 21
(REACH 2) limitat la un subgrup de pacienți cu AFP >400 Durata de control a bolii până la progresie a fost de 4,9 luni,
ng/ml, cu rezultate pozitive în ceea ce privește SG, cu un iar durata medie de răspuns nu a fost atinsă, 77% din res-
câștig de la 7,3 luni la 8,5 luni în brațul cu ramucirumab. ponderi având o durată de răspuns de cel puțin 9 luni. Trialul
Ramucirumabul a fost aprobat de FDA în monoterapie la de fază III KEYNOTE-240, ce a studiat eficiența și siguranța
pacienții cu CHC tratați anterior cu sorafenib, cu valori ale pembrolizumabului în linia a doua de tratament la pacienții
AFP-ului ≥400 ng/ml. cu CHC avansat, nu a atins obiectivele primare de SG și SFP
(5,20,21).
IMUNOTERAPIA
3. Atezolizumab + bevacizumab
În ultimii ani au fost făcute numeroase studii în ceea Pe 29 mai 2020, FDA a aprobat combinația atezolizumab
ce privește imunoterapia în tratamentul cancerului, cu un (agent anti-PD-L1) și bevacizumab (anticorp monoclonal
succes deosebit în tratamentul melanomului metastatic. anti-VEGF) pentru tratamentul CHC-ului nerezecabil sau
Având în vedere că ficatul joacă un rol imunoregulator im- metastatic care nu a primit anterior tratament sistemic,
portant, s-au făcut cercetări și în domeniul țintelor imuno- aprobare bazată pe datele studiului IMbrave 150. În studiul
terapeutice în CHC. Astfel, strategiile imunologice actuale de fază III multicentric, IMbrave 150, pentru pacienții cu
se bazează pe două principii: abilitatea de a folosi răspunsu- CHC metastatic netratați anterior sistemic, s-au inclus 501
rile imune existente sau stimularea unor răspunsuri imune pacienți randomizați 2:1 pentru a primi fie atezolizumab
noi sau diferite. plus bevacizumab, fie sorafenib. Pacienții au primit atezo-
Declanșarea răspunsului imun existent depinde de reac- lizumab 1.200 mg/zi + bevacizumab 15 mg/kg/zi la fiecare
tivitatea imună preexistentă împotriva cancerului, care este 3 săptămâni până la progresie sau toxicitate inacceptabilă.
ținută sub control de factorii de micromediu, precum inhi- Supraviețuirea mediană nu a fost atinsă pentru com-
bitorii receptorilor celulelor T, în special programmed cell binație, în schimb, pentru sorafenib, supraviețuirea me-
death protein 1 (PD-1) și cytotoxic T-lymphocyte associated diană a fost de 13,2 luni (p=0,0006). SFP-ul median a fost
antigen 4 (CTLA-4) sau alte citokine imunosupresive, cum ar de 6,8 luni pentru combinație versus 4,3 luni pentru so-
fi TGF-β, care fac parte din prima categorie de „checkpoint rafenib (p<0,0001). RR conform criteriilor RECIST 1.1 a
inhibitors”. Anticorpii care țintesc direct moleculele expri- fost de 28% pentru combinație, respectiv 12% pentru so-
mate la suprafața CHC-ului, cum sunt AFP sau glipican-3 rafenib (p<0,0001) și conform criteriilor mRECIST a fost
(GPC-3), reprezintă a doua strategie imunologică (5). de 33% versus 13%, respectiv (p<0,0001). Efectele adver-
se cele mai importante pentru combinație au fost HTA,
1. Nivolumab oboseala și proteinuria (22,23).
Nivolumabul reprezintă un inhibitor PD-1, aprobat de După o monitorizare mediană de 15,6 luni, o analiză
FDA în 2017 în tratamentul pacienților cu CHC tratați ante- actualizată a studiului IMbrave 150 raportată la ASCO-GI
rior cu sorafenib. Aprobarea a fost bazată pe trialul de fază 2021 a arătat că asocierea atezolizumab+bevacizumab s-a
I-II CheckMate-040, care a evaluat tratamentul cu nivolu- dovedit superioară față de sorafenib în termenii supravie-
mab la pacienții care au progresat pe sorafenib sau nu l-au țuirii globale (mediana pentru combinație fiind de 19,2 luni
tolerat. Profilul de siguranță a fost unul foarte bun, iar cea vs. 13,4 luni pentru sorafenib, HR = 0,58, p=0,0006). Ratele
mai comună cauză de întrerupere a tratamentului a fost de răspuns obiective au fost de aproape trei ori mai mari
progresia bolii. cu terapia combinată (30% versus 11%) (64). Evenimentele
RR a fost de 20%, iar răspunsurile au fost de durată (du- adverse de gradul 3 sau 4 au apărut la un procent similar de
rata medie de răspuns 9,9 luni). Rata de control a bolii a fost pacienți în fiecare grup (57% față de 55%), dar hipertensiu-
de 64%, iar toleranța la tratament s-a dovedit a fi una foarte nea, pirexia, creșterea alanin-transaminazei și a proteinu-
bună, doar 4% dintre pacienți întrerupând tratamentul din riei au fost mai frecvente cu terapia combinată.
cauza toxicității. Rezultatele preliminare ale trialului de Din cauza riscului de sângerare, pacienții înrolați în
fază III CheckMate-459 (nivolumab vs. sorafenib în prima studiu au efectuat o endoscopie digestivă superioară cu cel
linie de tratament la pacienții cu CHC avansat) au fost ne- mult șase luni înainte de includerea în studiu și au efectuat
gative, trialul nu și-a atins scopul nici în ceea ce privește tratamentul varicelor esofagiene, dacă era necesar. Studiul
SG și nici PFS-ul. Actualizarea studiului ChekMate-040 la a exclus pacienții care au avut infarct miocardic sau acci-
ASCO-GI 2021 a raportat o rată de răspuns chiar mai bună dent vascular cerebral în ultimele trei luni sau cei care au
(42%), cu unele răspunsuri menținute la 4 ani de urmărire necesitat anticoagulare terapeutică sau au avut coinfecție
(20). cu VHC sau VHB.
Aprobarea atezolizumab+bevacizumab a schimbat pa-
2. Pembrolizumab radigma tratamentului pentru CHC, având în vedere că
Pembrolizumabul este un anticorp monoclonal an- acest tratament a dus la îmbunătățirea OS și a SFP în com-
ti-PD1 aprobat de FDA în 2018 în tratamentul CHC, testat parație cu sorafenib, obținându-se cea mai bună supra-
într-un trial de fază II – KEYNOTE-224, la pacienții cu CHC viețuire raportată până acum într-un studiu randomizat
avansat, tratați anterior cu sorafenib. Durata medie de tra- pentru CHC avansat.
tament cu pembrolizumab a fost de 4,2 luni, iar principalele
cauze de întrerupere a tratamentului au fost progresia bo- 4. Nivolumab + ipilimumab
lii în 57% din cazuri și toxicitatea în 23%. Rata de răspuns În 10 martie 2020, FDA a acordat aprobarea accelera-
obiectivă a fost de 17%, cu o rată de control a bolii de 62%. tă a combinației dintre nivolumab + ipilimumab pentru
22 ||
pacienții cu CHC tratați anterior cu sorafenib. Eficacitatea KEYNOTE-937: pembrolizumab adjuvant vs. placebo) vor
combinației a fost studiată în cohorta 4 a trialului CHEC- adăuga în continuare complexitate terapiei secvențiale (27).
KMATE-040, desfășurat pe pacienții care au progresat pe
sorafenib sau nu l-au tolerat. Un total de 49 de pacienți au MANAGEMENTUL PACIENȚILOR CU CHC ÎN
primit nivolumab 1 mg/kg și ipilimumab 3 mg/kg, la fiecare PANDEMIA DE COVID-19
3 săptămâni, până la 4 doze, urmate de nivolumab 240 mg
în monoterapie administrat la 2 săptămâni, până la progre- Situația actuală cauzată de pandemia de COVID-19
sia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Aprobarea accelerată afectează într-o proporție semnificativă managementul
s-a bazat pe RR de 33%, dintre care 4 răspunsuri complete și pacienților oncologici din cauza faptului că aceștia, prin
12 răspunsuri parțiale și durata răspunsului între 4,6 luni și boala oncologică și prin comorbiditățile asociate, repre-
30,5 luni, cu 31% dintre răspunsuri cu durată de cel puțin 24 zintă o categorie vulnerabilă, cu risc crescut de a dezvol-
luni. Cele mai comune efecte adverse întâlnite în timpul trata forme severe de infecție cu SARS-CoV-2 (sindromul
tamentului cu nivolumab și ipilimumab au fost fatigabilitate, respirator acut sever corelat cu coronavirusul de tip nou).
diaree, rash, prurit, greață, dureri musculo-scheletale, pi- De aceea, este necesară o atenție sporită față de acest tip
rexie, scăderea apetitului, vărsături, dureri abdominale, in- de pacienți și față de asistența medicală acordată, pentru
fecții de tract respirator superior și cefalee (24). Anul acesta, a reduce cât mai mult expunerea acestora la SARS-CoV-2.
la ASCO-GI, au fost raportate datele actualizate ale studiului În acest sens, Societatea Europeană de Oncologie Me-
la un follow-up de 44 de luni, iar linia a doua nivolumab plus dicală (ESMO) a elaborat un ghid de recomandări pentru
ipilimumab a continuat să demonstreze răspunsuri semnifi- managementul și tratamentul pacienților cu CHC în era
cative clinic și beneficii de supraviețuire pe termen lung. Pro- COVID-19, structurat pe trei niveluri de priorități, bazat
filul de siguranță a fost gestionabil și nu au fost identificate pe recomandările propuse de Asociația Europeană de
noi semnale de siguranță la o monitorizare mai îndelungată. Studiu a Ficatului (EASL) (28,29).
STUDII CLINICE ÎN DESFĂȘURARE Prioritățile pentru vizitele în ambulatoriu ale pa-

cienților cu CHC
Cu toate că imunoterapia a obținut rezultate impresionan-  Prioritate mare:
te, o proporție considerabilă de pacienți nu răspunde la acest  pacienții cu decompensarea funcției hepatice;
tratament. A devenit important să găsim acei pacienți care ar  pacienții pe lista de așteptare pentru transplant
putea răspunde la imunoterapie, dezvoltând direcții de cer- hepatic;
cetare pentru imunoterapia de precizie. Aceasta depinde de pacienții cu CHC suspect;
următorii factori: încărcătura mutațională tumorală (tumor  pacienții cu CHC confirmat pentru inițierea/modifi-
mutation burden), statusul de instabilitate microsatelitară, carea tratamentului;
heterogenitatea neoantigenică intratumorală și expresia bio-  pacienții cu efecte adverse moderate sau severe la
markerului PD-L1 (25). Aprobarea imunoterapiilor din trialu- tratament.
rile aflate încă în desfășurare va schimba profund tratamen-  Prioritate medie:
tul cancerului hepatocelular. În plus, avem acum la dispoziție  pacienții cu leziuni suspecte pentru CHC cu dimen-
diverse medicamente care pot prelungi semnificativ supra- siuni <1cm;
viețuirea pacientului, oferindu-ne posibilitatea de a aplica  pacienții care prezintă răspuns și toleranță la tra-
tratamente sistemice secvențial. tament (vizitele pot fi făcute prin telemedicină/telefon);
Există o serie de studii clinice de fază III în curs de des-  pacienții cu efecte adverse ușoare la tratament;
fășurare, care investighează combinații imunoterapeutice  second opinion (consultație pentru a doua opinie).
de primă linie (de exemplu, studiul HIMALAYA - cu inhi-  Prioritate mică:
bitor PD-L1 + anticorpul monoclonal CTLA-4: durvalumab  pacienții cu remisiune completă >5 ani (se reco-
plus tremelimumab; studiul LEAP-002 - cu inhibitor de mandă efectuarea analizelor de sânge și imagistică
tirozin-kinaza + anti PD-1: lenvatinib plus pembrolizumab; în apropiere de domiciliu și rezultatele discutate prin
studiul COSMIC-312 - cu inhibitor de tirozin-kinaza + anti telemedicină/telefon);
PD-L1: cabozantinib plus atezolizumab), iar identificarea  pacienții cu CHC în stadiu terminal (BCLC D, Child
secvenței optime de tratament va deveni din ce în ce mai Pugh C), aflați în afara opțiunilor de restabilire a funcției
relevantă pentru practica clinică (26,27). hepatice normale (BSC – tratament simptomatic).
Ar fi util să se stabilească caracteristici clinice sau bio-
markeri predictivi fiabili, care ar putea ajuta la detectarea Prioritățile pentru imagistică în CHC
pacienților care beneficiază cel mai mult de diferitele op-  Prioritate mare:
țiuni de tratament sistemic. Mai mult, trebuie să ne pro-  diagnosticul radiologic al leziunilor suspecte pentru
movăm cunoștințele despre dezvoltarea mecanismelor de CHC;
rezistență; aceasta va fi cheia implementării unor abor-  evaluarea radiologică a răspunsului terapeutic;
dări mai personalizate în terapia CHC. Rezultatele mai  evaluarea radiologică a metastazelor osoase;
multor studii de fază III privind imunoterapia adjuvantă  pacienții cu decompensarea funcției hepatice.
(de exemplu, IMbrave050: atezolizumab+bevacizumab ca  Prioritate medie:
tratament adjuvant la pacienții cu CHC rezecat high-risk;  leziunile suspecte pentru CHC <1cm, care nu au
CheckMate 9DX: nivolumab adjuvant vs. placebo și progresat.
|| 23
Bibliografie
 Prioritate mică: 1. Villanueva, A. Hepatocellular carcinoma. N. Engl. J. Med. 2019; 380:1450–1462
 supravegherea pacienților cu CHC poate fi amânată în 2. Petrick JL, McGlynn KA, The changing epidemiology of primary liver cancer . Curr Epide-
funcție de resursele disponibile ale centrului (inclusiv dis- miol Rep. 2019; 6(2): 104-111
ponibilitatea resurselor terapeutice în cazul diagnosticării 3. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: mana-
gement of hepatocellular carcinoma. J. Hepatol. 2018; 69:182–236
unui CHC) și de riscurile individuale; 4. Llovet, J. M., Montal, R., Sia, D. & Finn, R. S. Molecular therapies and precision medicine
- pacienții cu risc crescut, cum sunt cei cu valori crescu- for hepatocellular carcinoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2018; 15:599–616
te ale AFP-ului, ciroză hepatică avansată, hepatită cronică 5. Johnston MP, Khakoo SI, Immunotherapy for hepatocellular carcinoma: current and fu-
ture. World J Gastroenterol 2019, 25(24):2977-2989
VHB, steatohepatită non-alcoolică/diabet zaharat etc., pot
6. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N
fi prioritizați dacă resursele sunt limitate; Engl J Med 2008; 359: 378–390
 pacienții cu remisiune completă >5 ani (se recomandă 7. Cheng AL, Kang YK, Chen Z et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the
Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised,
efectuarea analizelor de sânge și imagistică în apropiere de double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10: 25–34
domiciliu și discutarea rezultatelor prin telemedicină/telefon). 8. Kudo M, Finn RS, Qin S et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of pati-
ents with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority
trial. Lancet 2018; 391: 1163–1173
Prioritățile pentru chirurgia oncologică a CHC
9. Cainap C, Qin S, Huang WT, Chung IJ, Pan H, Cheng Y et al. Linifanib versus Sorafenib
 Prioritate mare: in patients with advanced hepatocellular carcinoma: results of a randomized phase III
 transplantul hepatic (liste de prioritizare pentru pa- trial. J Clin Oncol. 2015 Jan 10;33(2):172-9
10. Reig M, Torres F, Rodriguez-Lope C, Forner A, LLarch N, Rimola J, Darnell A, Ríos J, Ayu-
cienții cu prognostic prost pe termen scurt, inclusiv cei cu so C, Bruix J. Early dermatologic adverse events predict better outcome in HCC patients
insuficiență hepatică acută/insuficiență hepatică cronică treated with sorafenib. J Hepatol. 2014 Aug;61(2):318-24
acutizată) și pacienții la limita superioară a criteriilor Milan; 11. Estfan B, Byrne M, Kim R. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma: hypertensi-
on as a potential surrogate marker for efficacy. Am J Clin Oncol. 2013 Aug;36(4):319-24
 intervențiile chirurgicale cu viză curativă la pacienții
12. Llovet JM, Peña CE, Lathia CD, Shan M, Meinhardt G, Bruix J; SHARP Investigators Study
cu leziuni CHC mari sau multifocale, dar rezecabile curativ. Group. Plasma biomarkers as predictors of outcome in patients with advanced hepato-
 Prioritate medie: cellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2012 Apr 15;18(8):2290-300
13. Personeni N, Rimassa L, Pressiani T, Destro A, Ligorio C, Tronconi MC et al. Molecular
 pacienții pe lista de transplant hepatic cu afectare he- determinants of outcome in sorafenib-treated patients with hepatocellular carcinoma. J
patică compensată și la limita inferioară a criteriilor Milan; Cancer Res Clin Oncol. 2013 Jul;139(7):1179-87
 rezecții chirurgicale curative pentru leziuni CHC uni- 14. Arao T, Ueshima K, Matsumoto K, Nagai T, Kimura H, Hagiwara S et al. FGF3/FGF4 am-
plification and multiple lung metastases in responders to sorafenib in hepatocellular
ce mici. carcinoma. Hepatology. 2013 Apr;57(4):1407-15. doi: 10.1002/hep.25956. Epub 2013
Feb 11. PMID: 22890726
Prioritățile pentru tratamentul sistemic al CHC 15. Qin S, Bi F, Gu S, Bai Y, Chen Z, Wang Z, Ying J, Lu Y, Meng et al. Donafenib Versus Sora-
fenib in First-Line Treatment of Unresectable or Metastatic Hepatocellular Carcinoma:
 Prioritate mare: A Randomized, Open-Label, Parallel-Controlled Phase II-III Trial. J Clin Oncol. 2021
 prima și următoarea linie de tratament sistemic; a se Jun 29:JCO2100163. doi: 10.1200/JCO.21.00163. Epub ahead of print. PMID: 34185551
16. Bruix J, Qin S, Merle P et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma
evita pe cât posibil vizitele pacienților în ambulatoriu, pla- who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, place-
nificând vizita de urmărire în apropiere de domiciliu și co- bo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017; 389: 56–66
municând prin telemedicină/telefon. 17. Finn RS, Merle P, Granito A et al. Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed
by regorafenib for HCC: additional analyses from the Phase III RESORCE trial. J. Hepatol
 Prioritate medie: 2018; 69(2): 353–358
 tratamente experimentale cu probabilitate mică de 18. Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng AL et al. Cabozantinib versus placebo in patients with ad-
răspuns. vanced hepatocellular carcinoma (HCC) who have received prior sorafenib: results from the
randomized phase III CELESTIAL trial. J Clin Oncol 2018; 36(Suppl 4): 207
 Prioritate mică: 19. Zhu AX, Kang Y-K, Yen C-J et al. REACH-2: a randomized, doubleblind, placebo-controlled
 analize de sânge săptămânale, cu excepția situației phase 3 study of ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with
advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and elevated baseline alpha-fetoprotein (AFP)
când starea clinică sau simptomele impun acest ritm; following first-line sorafenib. J Clin Oncol 2018; 36: 4003–4003
 evaluarea radiologică, luând în considerare raportul 20. Raoul JL, Frenel JS, Raimbourg J, Gilabert M, Current options and future possibilities for
risc/beneficiu al pacientului. the systemic treatment of hepatocellular carcinoma, Hepatic Oncology 2019; 6(1): HEP11
21. Huppert, L.A., Gordan, J.D. and Kelley, R.K. (2020), Checkpoint Inhibitors for the Tre-
atment of Advanced Hepatocellular Carcinoma. Clinical Liver Disease, 15: 53-58.
Prioritățile pentru radioterapie în CHC doi:10.1002/cld.879
 Prioritate mare: 22. Finn R, Qin S, Ikeda M, Galle P, Ducreux M, Kim T-Y, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb
AO, Li D, Verret W, Xu D-Z, Hernandez S, Liu J, Huang C, Mulla S, Wang Y, Lim H-Y,
 tratamentele radiologice – chemoembolizarea tran- Zhu A-X, Cheng A-L-Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular
sarterială (TACE), radioembolizarea transarterială (TARE), Carcinoma
radioterapie selectivă internă (SIRT) – pentru pacienții în 23. fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-atezolizumab-plus-be-
vacizumab-unresectable-hepatocellular-carcinoma#:~:text=On%20May%20
stadiul BCLC A aflați pe listele de așteptare pentru trans- 29%2C%202020%2C%20the,not%20received%20prior%20systemic%20therapy
plant hepatic; 24. FDA Approves Immunotherapy Combo for Liver Cancer - Medscape - Mar 11, 2020.Long
 pacienții în stadiul BCLC B sau C la care tratamentele J, Lin J, Wang A, Wu L, Zheng Y, Yang X, Wan X, Xu H, Chen S, Zhao H. PD-1/PD-L bloc-
kade in gastrointestinal cancers: lessons learned and the road toward precision immu-
radiologice pot aduce un beneficiu de supraviețuire. notherapy. J Hematol Oncol. 2017;10(1):146
 Prioritate medie: 25. Medavaram S, Zhang Y, Emerging therapies in advanced hepatocellular carcinoma. Ex-
perimental hematology and oncology, 2018; (7): 17
 tratamentele radiologice la pacienții în stadiu pre-
26. Foerster F, Galle PR, The current landscape of clinical trials for systemic treatment of
coce BCLC 0 aflați pe lista de așteptare pentru transplant HCC. Cancers 2021, 13, 1962. https://doi.org/10.3390/cancers13081962
hepatic; 27. Galle PR, Dufour JF, Peck-Radosavljevic M, Trojan J, Vogel A, Systemic therapy of advan-
 ablația curativă a leziunilor CHC unice, mici, cu ced hepatocellular carcinoma. Future Oncol. 2021; 17(10):1237–1251
28. ESMO guidelines, ESMO management and treatment adapted recommendations in the
dimensiuni ≤2 cm. COVID-19 era: Hepatocellular carcinoma (HCC), 2020
 Prioritate mică: 29. Boettler T, Newsome PN, Mondelli MU et al. Care of patients with liver disease during
 orice tratament la care se așteaptă un beneficiu the COVID-19 pandemic: EASL-ESCMID position paper. JHEP Reports 2020 vol. 2
modest. n
24 ||
|| 25
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniștii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să
raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 din RCP pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. Vă rugăm să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP). COMPOZIŢIA
CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ: Fiecare capsulă conţine netupitant 300 mg și hidroclorură de palonosetron, echivalent cu palonosetron 0,5 mg. INDICAŢII TERAPEUTICE: • prevenirea senzaţiei de greaţă
și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat ce conţine cisplatină ; • prevenirea senzaţiei de greaţă și a vărsăturilor acute și tardive induse de
chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen moderat. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE: Simona Ichim, Liana Gheorghe
Adulţi:Trebuie să se administreze o capsulă de 300 mg / 0,5 mg cu aproximativ o oră înainte de începerea
fiecărui ciclu de chimioterapie. Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se utilizează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron
(vezi pct. 4.5 și programul de administrare în cadrul studiilor clinice de la pct. 5.1). Vârstnici: Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru pacienţii vârstnici. Trebuie să se acţioneze cu prudenţă atunci când
acest medicament se utilizează la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al substanţelor active și a experienţei limitate la această categorie de
pacienţi. Copii și adolescenţi: Siguranţa și eficacitatea Akynzeo capsule la copii și adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Insuficienţă renală: Nu se consideră necesară ajustarea dozei
la pacienţii cu insuficienţă renală ușoară până la severă. Excreţia renală a netupitantului este neglijabilă. Insuficienţa renală ușoară până la moderată nu modifică în mod semnificativ parametrii
farmacocinetici ai palonosetronului. Expunerea sistemică totală la palonosetron administrat intravenos a crescut cu aproximativ 28% la subiecţii cu insuficienţă renală severă, comparativ cu subiecţii
sănătoși. Farmacocinetica palonosetronului sau netupitantului nu a fost studiată la subiecţii cu boală renală în stadiu terminal care necesită hemodializă și nu sunt disponibile date cu privire la
eficacitatea sau siguranţa capsulelor de netupitant/palonosetron la acești pacienţi. Prin urmare, trebuie să se evite utilizarea la acești pacienţi. Insuficienţă hepatică: Nu sunt necesare ajustări ale dozei
la pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară sau moderată (scor Child-Pugh 5-8). Există date limitate cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh ≥ 9). Întrucât utilizarea la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă a fost asociată cu creșterea expunerii la netupitant, acest medicament trebuie să se utilizeze cu prudenţă la acești pacienţi (vezi pct. 4.4 și 5.2). CONTRAINDICAŢII:
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Sarcină (vezi pct. 4.6). Întrucât palonosetronul poate prelungi durata tranzitului prin intestinul gros, pacienţii
cu antecedente de constipaţie sau semne de obstrucţie intestinală subacută trebuie monitorizaţi după administrare (vezi pct. 4.8). Sindrom serotoninergic: Au existat rapoarte privind sindromul
serotoninergic în asociere cu utilizarea antagoniștilor 5-HT3, administraţi fie ca monoterapie, fie concomitent cu alte medicamente serotoninergice (inclusiv inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei
(ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN)). Se recomandă supravegherea corespunzătoare în vederea depistării eventualelor simptome similare si administrat oral netupitant
în doză de 200 mg sau 600 mg concomitent utilizarea orală de palonosetron în doză de 0,5 mg sau, respectiv, 1,5 mg. Studiul nu a demonstrat efecte importante din punct de vedere clinic asupra
parametrilor ECG: cea mai mare estimare punctuală a intervalului QTc corectat în funcţie de placebo și valoarea iniţială a fost de 7,0 ms (limita superioară unilaterală a intervalului de încredere 95% de
8,8 ms), observată la 16 ore după administrarea de doze mai mari decât cele terapeutice (600 mg netupitant și 1,5 mg palonosetron). Limita superioară a intervalului de încredere 95% pentru estimările
punctuale ale QTcI corectat în funcţie de placebo și valoarea iniţială s-a încadrat constant în 10 ms la toate momentele de timp de pe parcursul celor 2 zile de după administrarea substanţei de studiu.
Cu toate acestea, întrucât capsulele de netupitant/palonosetron conţin un antagonist al receptorului 5-HT3, trebuie să se acţioneze cu prudenţă în cazul administrării concomitente cu medicamente care
prelungesc intervalul QT sau la pacienţii care prezintă sau este probabil să prezinte o prelungire a intervalului QT. Aceste condiţii includ pacienţii cu antecedente personale sau familiale de prelungire a
intervalului QT, dezechilibre electrolitice, insuficienţă cardiacă congestivă, bradiaritmie, tulburări de conducere și pacienţii care utilizează medicamente antiaritmice sau alte medicamente care induc
prelungirea intervalului QT sau dezechilibre electrolitice. Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrare. Trebuie să se acţioneze cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă, întrucât sunt disponibile date limitate cu privire la acești pacienţi. Acest medicament trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cărora li se administrează concomitent, pe cale orală,
substanţe active care sunt metabolizate în principal prin intermediul CYP3A4 și care au un interval terapeutic îngust (vezi pct. 4.5). Excipienţi: Acest medicament conţine 7 mg sorbitol per fiecare
capsulă. Acest medicament conţine de asemenea 20 mg sucroză per fiecare capsulă. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau
deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţine sodiu”. De asemenea, poate
conţine urme de lecitină derivată din soia. Prin urmare, pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la arahide sau soia trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea eventualelor semne ale unei reacţii
alergice (vezi pct. 4.8). INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE ȘI ALTE FORME DE INTERACŢIUNE: Atunci când capsulele de netupitant/palonosetron sunt utilizate concomitent cu un alt inhibitor
CYP3A4, este posibilă creșterea concentraţiilor plasmatice ale netupitantului. Atunci când acest medicament este utilizat concomitent cu medicamente care induc activitatea CYP3A4, este posibilă
reducerea concentraţiilor plasmatice ale netupitantului, iar acest lucru poate duce la scăderea eficacităţii. Acest medicament poate crește concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate
concomitent care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4. La oameni, netupitantul este eliminat în principal prin metabolizarea hepatică mediată de CYP3A4, cu o excreţie renală limitată. La om,
în cazul utilizării unei doze de 300 mg, netupitantul este un substrat și un inhibitor moderat al CYP3A4. Palonosetronul este eliminat din organism atât prin excreţie renală, cât și pe căi metabolice,
acestea din urmă fiind mediate de mai multe enzime CYP. Palonosetronul este metabolizat în principal de CYP2D6, cu contribuţii minore din partea izoenzimelor CYP3A4 și CYP1A2. Pe baza studiilor in
vitro, palonosetronul nu inhibă și nu induce izoenzimele citocromului P450 la concentraţii relevante din punct de vedere clinic. Interacţiunea dintre netupitant administrat oral și palonosetron utilizat
oral: Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic între netupitant administrat oral și palonosetron utilizat oral. Interacţiunea cu substraturile CYP3A4:
Dexametazonă: Administrarea concomitentă a unei doze unice de 300 mg netupitant și a unei scheme terapeutice care conţine dexametazonă (20 mg în Ziua 1, urmată de 8 mg de două ori pe zi din
Ziua 2 până în Ziua 4) a crescut semnificativ expunerea la dexametazonă, într-o manieră dependentă de timp și doză. Valorile ASC0-24 (Ziua 1), ASC24-36 (Ziua 2) și ASC84-108 și ASC84-∞ (Ziua 4)
pentru dexametazonă au crescut de 2,4 ori atunci când netupitantul a fost administrat concomitent într-o doză de 300 mg. Profilul farmacocinetic al netupitantului a rămas neschimbat atunci când
acesta a fost administrat concomitent cu dexametazona. Prin urmare, doza de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se administrează concomitent cu Akynzeo
(vezi pct. 4.2). Medicamente chimioterapice (docetaxel, etoposidă, ciclofosfamidă). Expunerea la docetaxel și etoposidă a crescut cu 37% și, respectiv, 21% atunci când au fost administrate concomitent
cu capsulele de netupitant/palonosetron. Nu s-a observat un efect consecvent în ceea ce privește ciclofosfamida după administrarea concomitentă cu netupitant. Contraceptive orale: Capsulele de
netupitant/palonosetron, atunci când au fost administrate concomitent cu o doză unică de 60 μg etinilestradiol și 300 μg levonorgestrel utilizată oral, nu a avut niciun efect semnificativ asupra valorii
ASC a etinilestradiolului și a crescut valoarea ASC a levonorgestrelului de 1,4 ori; efectele clinice asupra eficacităţii contracepţiei hormonale sunt improbabile. Nu s-au observat modificări relevante ale
farmacocineticii netupitantului și palonosetronului. Eritromicină și midazolam:Expunerea la eritromicină și midazolam a crescut de 1,3 și, respectiv, de 2,4 ori atunci când fiecare dintre acestea au fost
administrate concomitent cu netupitant. Aceste efecte nu sunt considerate importante din punct de vedere clinic. Profilul farmacocinetic al netupitantului nu a fost modificat de administrarea
concomitentă cu midazolam sau eritromicină. Potenţialele efecte de creștere a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului sau ale altor benzodiazepine metabolizate prin intermediul CYP3A4
(alprazolam, triazolam) trebuie luate în considerare atunci când aceste substanţe active se administrează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron. Medicamente serotoninergice (de
exemplu, ISRS și IRSN) Au existat rapoarte privind sindromul serotoninergic după utilizarea concomitentă a antagoniștilor 5-HT3 și a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS cum sunt
fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopramul sau escitalopramul și IRSN cum sunt venlafaxina sau duloxetina) (vezi pct. 4.4). Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii Akynzeo:
concomitentă cu medicamente care inhibă sau induc activitatea CYP3A4 poate influenţa concentraţiile plasmatice ale netupitantului. În consecinţă, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici
ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) trebuie efectuată cu prudenţă, iar administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină) trebuie evitată. Mai mult, acest
medicament trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cărora li se administrează concomitent, pe cale orală, substanţe active cu un interval terapeutic îngust care sunt metabolizate în principal prin
intermediul CYP3A4, cum sunt ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamină, ergotamină, fentanil și chinidină. Efectul ketoconazolului și rifampicinei: Administrarea de
ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, împreună cu capsulele de netupitant/palonosetron a crescut valoarea ASC a netupitantului de 1,8 ori și valoarea Cmax de 1,3 ori, comparativ cu administrarea
capsulelor de netupitant/palonosetron ca monoterapie. Administrarea concomitentă cu ketoconazol nu a modificat farmacocinetica palonosetronului. Administrarea de rifampicină, un inductor al
CYP3A4, concomitent cu Akynzeo a scăzut valoarea ASC a netupitantului de 5,2 ori și valoarea Cmax de 2,6 ori. Administrarea concomitentă cu rifampicină nu a modificat farmacocinetica palonosetronului.
În consecinţă, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) trebuie efectuată cu prudenţă, iar administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4
(de exemplu, rifampicină) trebuie evitată. FERTILITATEA, SARCINA ȘI ALĂPTAREA: Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepţie la femei: Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să fie gravide sau să
rămână gravide în timpul tratamentului cu capsulele de netupitant/palonosetron. Trebuie să se efectueze un test de sarcină la toate femeile aflate în premenopauză, înainte de tratament. Femeile aflate
la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la o lună după tratamentul cu acest medicament. Sarcina: Netupitant: Nu există date cu privire la
utilizarea netupitantului la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv efecte teratogene, fără marjă de siguranţă, la iepure (vezi pct. 5.3).
Palonosetron: Nu există date cu privire la utilizarea palonosetronului la femeile gravide. Datele provenite de la animale nu au evidenţiat efecte toxice nocive directe sau indirecte ale palonosetronului
asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Capsulele de netupitant/palonosetron sunt contraindicate în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Alăptarea: Nu se cunoaște dacă palonosetronul sau netupitantul
se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru copilul alăptat. Akynzeo nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Alăptarea trebuie întreruptă pe perioada tratamentului cu Akynzeo și timp
de 1 lună după ultima doză. Fertilitatea: Netupitant: Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii în cadrul studiilor la animale. Palonosetron: Degenerarea epiteliului seminifer a fost observată în cadrul
unui studiu efectuat la șobolani (vezi pct. 5.3). REACŢII ADVERSE: Frecvente: cefalee, constipaţie, oboseală Mai putin frecvente: Neutropenie, Leucocitoza, Scăderea apetitului alimentar, Insomnie,
Ameţeala, Vertij, Bloc atrioventricular de gradul I, Cardiomiopatie, Tulburare de conducere, Hipertensiune arterială, Sughit, Durere abdominală, Diaree, Dispepsie, Flatulenţa, Greaţa, Alopecie, Urticarie,
Astenie, Creşterea valorilor transaminazelor hepatice, Creşterea concentraţiei fosfatazei alcaline în sange, Creşterea creatininemiei, Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă. Rare: Cistita,
Leucopenie, Limfocitoza, Hipokaliemie, Psihoza acută, Modificări ale dispozitiei, Tulburări de somn, Hipoestezie, Conjunctivita, Vedere înceţoşată, Aritmie, Bloc atrioventricular de grad II, Bloc de ramură,
Insuficienţă a valvei mitrale, Ischemie miocardica, Extrasistole ventriculare, Hipotensiune arteriala, Disfagie, Prezenta de depozite la nivelul limbii, Durere de spate, Senzaţie de caldură, Durere toracica
non-cardiaca, Perceperea unui gust anormal al medicamentului, Cresterea bilirubinemiei, cresterea concentratiei plasmatice a creatinfosfokinazei MB, Subdenivelare a segmentului ST pe
electrocardiogramă, Anomalii ale segmentului ST-T pe electrocardiogramă, Creşterea concentraţiei troponinei. Foarte rare: ca urmare a experienţei de după punerea pe piata a palonosetronului cu
administrare intravenoasa, au fost raportate cazuri foarte rare de anafilaxie, reacţii anafilactice/anafilactoide şi soc. Supradozaj: Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul
supradozajului cu Akynzeo. În caz de supradozaj, trebuie să se întrerupă administrarea medicamentului și să se asigure tratament de susţinere a funcţiilor vitale și monitorizare. Raportarea reacţiilor
adverse suspectate: Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniștii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. DEŢINĂTORUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ: Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Irlanda. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ: EU/1/15/1001/001;
EU/1/15/1001/002.
26 ||
Acest material promoţional este destinat profesioniștilor din domeniul sănătăţii. Acest medicament se eliberează pe bază de prescripţie medficală.
Dr. Adelina Silvana Dragomir, Conf. dr. Dana Lucia Stănculeanu
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Institutul Oncologic „Prof. Dr. Al. Trestioreanu”, București
C
ercetările recente preclinice și clinice au con- cancerului de col uterin în Statele Unite ale Americii în
dus la progrese impresionante legate de cancere- perioada ianuarie - iunie 2020 (3).
le de sferă genitală, de la examinarea originilor
sale celulare până la obținerea unei perspective asu- Susceptibilitatea genetică
pra mecanismelor de reparare a deteriorării ADN-ului Rezultatele unui studiu recent de asociere la scală geno-
care pot fi folosite pentru diverse terapii. Mai mult, mică oferă noi dovezi ale susceptibilității genetice pentru
studiile au demonstrat beneficii clinice pentru inhiba- cancerul de col uterin, în special variante genice ale PAX8,
rea PARP (poli ADP-riboză polimerază) și modularea CLPTM1L și HLA, sugerând că mutații ale acestora întrerup
ciclului celular și au identificat caracteristici moleculare căile funcțiilor apoptotice și imune. Studiile viitoare care
legate de răspunsul terapeutic. integrează interacțiunea dintre gazdă și virus, genetica și
În anul 2020, pandemia provocată de COVID-19 a do- epigenetica, ar putea elucida în continuare interacțiunile
minat și lumea medicală, dirijând politicile de sănătate complexe care predispun la cancerul de col uterin (4).
publică și eforturile de cercetare științifică. Cu toate aces-
tea, pentru femeile a căror viață este afectată de cancerele Principalele opțiuni terapeutice
ginecologice (în principal de cele de col uterin, corp ute-
rin și ovar), s-a ținut seama de impactul acestor neoplas- Radioterapia, chimioterapia și brahiterapia
me asupra incidenței și a mortalității. Astfel, asistența Pentru cancerul de col uterin avansat local, radioterapia
clinică și cercetarea au fost forțate să se adapteze ca răs- concomitentă cu chimioterapia (cisplatin) și brahiterapia
puns la pandemie și, încurajator, cercetarea în domeniul au reprezentat standardul de tratament din 1999. Cu toate
cancerelor ginecologice s-a menținut activă. acestea, multe paciente recidivează și, în multe cazuri, apar
metastaze la distanță. De-a lungul timpului, diverse stu-
CANCERUL DE COL UTERIN dii au sugerat faptul că mai multă chimioterapie adjuvantă
după radiochimioterapia concomitentă ar putea aduce be-
Cancerul de col uterin a rămas în topul celor mai frec- neficii suplimentare. În ciuda defectelor din aceste studii
vente diagnostice de cancer la femei, în ciuda răspândirii - inclusiv urmărirea scurtă și intoleranța tratamentului,
programelor de screening. În România, acesta are o inci- acestea au schimbat practica în unele centre.
dență și o rată de mortalitate mai mari decât cancerul de Studiul internațional de fază III OUTBACK a testat efec-
corp uterin și de ovar, conform datelor Globocan 2020, tul a patru cicluri de chimioterapie adjuvantă (carboplatin
fiind pe locul trei ca incidență la femei (3.380 de cazuri AUC 5 și paclitaxel 155 mg/m2) după radiochimioterapia
depistate în 2020, 7,5%), după cancerul de sân și cancerul concomitentă, la femeile cu boală avansată local (FIGO
colorectal (1). stadiile IB1 cu ganglioni limfatici pozitivi, IB2, II, IIIB sau
IVA), obiectivul primar fiind supraviețuirea generală (OS
Screening – overall survival) la 5 ani (5). După o urmărire mediană
Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a elaborat de 5 ani, OS la 5 ani a fost de 71% în lotul cu radiochimio-
și publicat în iulie 2021 ediția a II-a a ghidului de scre- terapie și de 72% în cel cu adăugarea chimioterapiei adju-
ening și tratament a leziunilor cervicale pre-canceroase vante (HR = 0,90; P = 0,8). Supraviețuirea fără progresie a
pentru prevenția cancerului de col uterin (2). Pe lângă bolii (PFS – progression free survival) a fost, de asemenea,
vaccinarea împotriva papilomavirusului uman (HPV – similară între brațe: 61% și respectiv 63% (HR = 0,86; P =
Human papillomavirus), factorul etiologic principal pen- 0,6). Concluzia studiului a fost că la femeile cu cancer de
tru dezvoltarea neoplaziei cervicale, implementarea col uterin avansat local, chimioterapia adjuvantă nu adaugă
acestei strategii globale de screening ar putea preveni niciun beneficiu radiochimioterapiei concomitente stan-
peste 62 de milioane de decese cauzate de cancerul de col dard pe bază de cisplatin, cum a fost raportat la congresul
uterin în următorii 100 de ani. anual ASCO 2021. În studiul de fază III INTERLACE, aflat
OMS recomandă detectarea ADN-ului HPV în- încă în derulare, se evaluează chimioterapia suplimentară
tr-o abordare de tip „screening, triaj și tratare” în- de inducție înainte de radiochimioterapie, care ar putea in-
cepând cu vârsta de 30 de ani, cu screening regulat duce un răspuns mai bun și toleranță crescută din partea
la fiecare 5-10 ani, pentru populația generală și înce- pacientelor (6).
pând cu vârsta de 25 de ani, cu screening regulat la fi- Chimioradioterapia și brahiterapia adaptivă ghidată
ecare 3 până la 5 ani, pentru populația HIV-pozitivă. imagistic
Un studiu publicat recent a arătat că pandemia de Chimioradioterapia și brahiterapia adaptivă ghidată
COVID-19 a redus dramatic (cu 82-92%) screeningul imagistic (IGABT – image-guided adaptive brachytherapy)
|| 27
Adelina Silvana Dragomir, Dana Lucia Stănculeanu
bazată pe IRM (imagistică prin rezonanță magnetică) au ca Din 431 de paciente evaluate pentru răspuns după tra-
rezultat un control local eficient și stabil pe termen lung în tamentul cu balstilimab plus zalifrelimab, 22% au avut un
toate etapele cancerului de col uterin avansat local, cu re- răspuns obiectiv la terapie, dintre care 6% au fost răspun-
acții adverse tolerabile. Aceste rezultate publicate în 2021 suri complete și 16% răspunsuri parțiale. Durata răspunsu-
(studiul prospectiv de cohortă EMBRACE-I) reprezintă o lui nu a fost atinsă pentru această combinație (11).
descoperire pozitivă în tratamentul cancerului de col uterin
avansat local, care ar putea fi folosit ca reper pentru practi- Cemiplimab-rwlc
ca clinică și pentru toate studiile viitoare (7). La o urmărire Datele încurajatoare au apărut în mod clar pentru
mediană de 51 de luni, controlul global pe 5 ani al bolii a inhibitorii punctelor de control ca tratament de linia
fost de 92%, fiind diferit în funcție de stadiul FIGO: au va- a doua a bolii recurente. Inhibitorul PD-L1 cemipli-
riat de la 89% în IIA2 și IVB la 98% în IB1 și 100% în IIIA. mab-rwlc a devenit primul imunoterapic care produce un
Analiza finală a studiului PARCER a arătat că supra- beneficiu de supraviețuire semnificativ statistic și clinic
viețuirea fără toxicitate gastrointestinală de grad ≥2 s-a în cancerul de col uterin recurent sau metastatic care a
îmbunătățit la 78% cu radioterapie cu intensitate mo- progresat după chimioterapia de primă linie pe bază de
dulată ghidată imagistic (IG-IMRT – image-guided in- platină. Tratamentul de linia a doua cu cemiplimab a dus
tensity-modulated radiotherapy) la sfârșitul a 3 ani față la o scădere cu 27% a riscului de deces față de chimiote-
de 57% cu radioterapia conformală 3D, în timp ce supra- rapie la populația cu carcinom cu celule scuamoase din
viețuirea fără toxicitate de grad ≥3 a fost de 98% după studiul global randomizat de fază III EMPOWER-Cervical
IG-IMRT comparativ cu 82% după radioterapia 3D (8). 1/GOG-3016/ENGOT-cx9. Supraviețuirea mediană gene-
În plus, datele au arătat o reducere semnificativă a dia- rală în acest grup a fost de 11,1 luni cu cemiplimab față
reii acute în rândul pacientelor cărora li s-a administrat de 8,8 luni cu chimioterapie (HR = 0,73; P = 0,00306) (12).
IG-IMRT vs. radioterapie 3D.
Tisotumab vedotin
Chirurgia Într-un studiu recent publicat de fază II (innovaTV
În ceea ce privește chirurgia, histerectomia radica- 204/GOG-3023/ENGOT-cx6), autorii au constatat că ti-
lă minim invazivă a fost asociată cu rate mai mici de su- sotumab vedotin (un conjugat anticorp-medicament) a
praviețuire fără boală și supraviețuire generală decât produs răspunsuri durabile la pacientele tratate anterior
histerectomia radicală abdominală deschisă la femeile cu cancer de col uterin recurent sau metastatic (13). În
cu cancer de col uterin în stadiu incipient, conform stu- cadrul studiului, 101 paciente cu cancer de col uterin re-
diului LACC (The Laparoscopic Approach to Cervical curent sau metastatic (cu celule scuamoase, adenocarci-
Cancer) (9). După publicarea acestui studiu, o evaluare nom sau adenoscuamos) au fost înrolate între iunie 2018
recentă arată că utilizarea chirurgiei minim invazive a și aprilie 2019.
scăzut cu 73% în centrele academice și cu 19% în centrele Pacientele aveau boală progresivă în timpul sau după
nonacademice (p = 0,004) (10). chimioterapie cu bevacizumab și au primit anterior cel
mult două regimuri sistemice de tratament pentru boală
Balstilimab recurentă sau metastatică (13).
FDA (Food and Drug Administration) a acceptat o „ce- Tratamentul a constat în tisotumab vedotin adminis-
rere de licență biologică” în vederea aprobării accelerate trat intravenos (2 mg/kg, până la maximum 200 mg) o
(cerere de permisiune pentru introducerea unui produs bio- dată la 3 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate
logic în comerț) pentru balstilimab, un anticorp anti-PD-1, inacceptabilă.
pentru tratamentul pacientelor cu cancer de col uterin Obiectivul primar a fost rata de răspuns obiectiv, cu o
recurent sau metastatic cu progresie a bolii în timpul sau urmărire mediană la momentul analizei de 10 luni. Răs-
după chimioterapie. Balstilimab este o imunoglobulină mo- punsul obiectiv a fost observat la 24 de paciente (24%,
noclonală G4 (IgG4) complet umanizată, concepută pentru 95%CI = 16%-33%), inclusiv răspuns complet la 7 (7%).
a bloca interacțiunea PD-1 cu liganzii săi, PD-L1 și PD-L2 Alte 49 de paciente (49%) au avut o boală stabilă, rezul-
(11). Acesta este în prezent investigat în studii clinice ca tând o rată de control al bolii de 72%. Durata medie a răs-
monoterapie și împreună cu agentul anti-CTLA-4 zalifreli- punsului a fost de 8,3 luni, iar supraviețuirea mediană
mab într-un studiu de fază II în curs pentru cancerul de col fără progresie a fost de 4,2 luni și supraviețuirea generală
uterin recurent sau metastatic. mediană a fost de 12,1 luni (13).
Datele prezentate în cadrul Congresului virtual ESMO
din 2020 au indicat cea mai bună rată de răspuns global Pembrolizumab și GX-188E
(ORR – overall response rate) de 14% în urma monote- Rezultatele intermediare ale unui studiu coreean de
rapiei cu balstilimab în populația cu intenție de trata- fază II au indicat eficiența combinației de pembrolizu-
ment modificată (n = 160) și de 13,0% la un subgrup de mab cu vaccinul ADN terapeutic GX-188E (tirvalimogen
paciente care au primit una sau mai multe linii anterioa- teraplasmid) la pacientele cu cancer de col uterin avan-
re de chimioterapie (n = 138). Durata răspunsului (DOR) sat, HPV-16 sau HPV-18 pozitiv. Combinația de pembro-
cu balstilimab în ambele grupuri a fost de 15,4 luni. lizumab și GX-188E a produs răspuns la 42% dintre paci-
La pacientele din primul grup cu PD-L1 pozitiv, ORR a entele evaluate; 15% au avut un răspuns complet și 27%
fost de 19,0%, comparativ cu 10% la cele fără expresie au avut un răspuns parțial. Evenimentele adverse legate
PD-L1 (11). de tratament au fost ușor gestionabile (14).
28 ||
CANCERUL ENDOMETRIAL vor fi prezentate pentru prima dată la Congresul European

Cancerul de corp uterin este pe locul 5 ca inciden- ESMO 2021 (Abstract # 795P) (17).
ță la femeile din România, conform datelor GLOBO-
CAN 2020 (după cancerul de sân, col uterin, colorectal și Dostarlimab
pulmonar) (1). Inhibitorului PD-1 dostarlimab i s-a acordat de FDA o
aprobare accelerată pentru tratamentul pacientelor adulte
Principalele opțiuni terapeutice cu cancer de endometru recurent sau avansat, care a pro-
gresat în timpul sau după un regim terapeutic anterior ba-
Chirurgia și chimioterapia neoadjuvantă zat pe săruri de platină (18). Studiul de fază I GARNET a
Deși intervenția chirurgicală primară de debulking este arătat o rată de răspuns obiectiv de 42,3% (95%CI = 30,6%
adesea considerată standard pentru tratamentul cancerului -54,6%), cu un răspuns complet la 12,7% dintre pacienți. La
endometrial în stadiul IV, aceasta este asociată cu morbi- urmărirea mediană de 14,1 luni, durata medie a răspunsului
ditate semnificativă și supraviețuire scăzută. Chimiotera- nu a fost atinsă, 93,3% din răspunsuri menținându-se timp
pia neoadjuvantă a fost propusă ca strategie alternativă de de cel puțin 6 luni (19). Doza recomandată de dostarlimab
tratament. este de 500 mg administrat în perfuzie intravenoasă timp
Într-un studiu de cohortă pe 4.890 de femei cu can- de 30 de minute la fiecare 3 săptămâni pentru dozele de la
cer endometrial metastatic, 952 de femei (19,5%) au fost unu la patru, iar dozarea ulterioară începe la 3 săptămâni
tratate cu chimioterapie neoadjuvantă. Supraviețuirea după a patra doză (1.000 mg, perfuzie intravenoasă de 30 de
pentru femeile tratate cu chimioterapie neoadjuvantă a minute la fiecare 6 săptămâni).
fost superioară celei a femeilor tratate cu intervenție chi-
rurgicală primară de debulking timp de 3 până la 8 luni CANCERUL OVARIAN
după inițierea tratamentului, după care supraviețuirea
a fost superioară pentru cele tratate cu intervenție chi- În luna iunie a anului curent, ASCO (American Society
rurgicală primară de debulking. Aceste descoperiri suge- of Clinical Oncology) a publicat un ghid stratificat în func-
rează faptul că femeile tratate prin intervenție chirur- ție de resurse, care oferă recomandări bazate pe dovezi cu
gicală primară de debulking prezintă un risc crescut de privire la evaluarea femeilor cu mase ovariene, precum și
deces precoce, dar au un prognostic mai favorabil pe termen îndrumări privind tratamentul cancerului ovarian epitelial
lung (15). în regiunile care nu dispun de resurse adecvate pentru asi-
gurarea îngrijirii la nivel înalt (20). Evaluarea femeilor adul-
Pembrolizumab plus lenvatinib te simptomatice include evaluarea simptomelor, istoricul
Pe 21 iulie 2021, FDA a aprobat pembrolizumab în aso- familial, ecografie abdomino-pelvină și dozarea markerului
ciere cu lenvatinib pentru pacienții cu carcinom endome- tumoral seric CA-125, unde este posibil. Imagistica supli-
trial avansat, care nu au instabilitate microsatelitală înaltă mentară este recomandată, dacă există resurse pentru CT/
(MSI-H – microsatellite instability-high) sau deficiență de IRM. Diagnosticul, stadializarea și/sau tratamentul implică
reparare a nepotrivirii ADN-ului (dMMR – mismatch repair o intervenție chirurgicală, înainte de care este necesară in-
deficient), conform rezultatelor studiului KEYNOTE-775/ vestigarea prezenței metastazelor.
Study 309. Acești pacienți trebuie să aibă boală progresivă
în urma oricărei terapii sistemice anterioare și să nu fie can- Principalele opțiuni terapeutice
didați la chirurgie curativă sau radioterapie (16). Tratamentul necesită confirmare histologică; obiectivul
Pentru pacientele cu cancer endometrial avansat care chirurgical este stadializarea bolii și efectuarea citoreduc-
nu sunt MSI-H sau dMMR, supraviețuirea mediană fără ției complete până la absența bolii reziduale. În terapia de
progresie a fost de 6,6 luni (95%CI = 5,6-7,4 luni) la paci- primă linie se recomandă chimioterapia pe bază de platină;
entele cărora li s-a administrat pembrolizumab/lenvatinib în stadii avansate, pacienții pot primi chimioterapie neoa-
și 3,8 luni (95%CI = 3,6-5,0 luni) pentru cele cărora li s-a djuvantă. După chimioterapia neoadjuvantă, toți pacienții
administrat chimioterapie la alegerea investigatorului trebuie evaluați pentru o intervenție chirurgicală la un in-
(HR = 0,60, 95%CI = 0,50-0,72, p <0,0001). Supraviețuirea terval de timp (interval debulking surgery). Terapia țintită
generală medie a fost de 17,4 luni (95%CI = 14,2-19,9 luni) nu este recomandată în mediile/țările cu condiții medicale
și respectiv 12,0 luni (95%CI = 10,8-13,3 luni) – HR = 0,68, limitate. Intervențiile specializate sunt dependente de re-
95%CI = 0,56-0,84, p = 0,0001). Rata de răspuns obiectiv a surse, de exemplu, laparoscopia, chirurgia cu prezervarea
fost de 30% (95%CI = 26%-36%) și respectiv 15% (95%CI = fertilității, testarea genetică și terapia țintită. Ar trebui
12%-19%), p<0,0001). Durata medie a răspunsului a fost de oferite îngrijiri multidisciplinare pentru cancerul ovarian
9,2 luni, respectiv 5,7 luni în cele două brațe (16). și îngrijiri paliative, indiferent de mediu sau resurse (20).
În plus, FDA a acceptat pentru revizuire o nouă cere-
re de licență suplimentară de produse biologice care so- Carboplatin plus paclitaxel și bevacizumab
licită aprobarea pembrolizumab în monoterapie pentru Standardul terapeutic de primă linie al cancerului ovari-
tratamentul pacientelor cu carcinom endometrial avansat an epitelial a rămas combinația de paclitaxel și carboplatin,
MSI-H sau dMMR, după progresia bolii în urma oricărei te- împreună cu intervenția chirurgicală citoreductivă. Mente-
rapii sistemice anterioare și care nu sunt candidate la chi- nanța cu bevacizumab este aprobată încă din 2016, iar mai
rurgie curativă sau radioterapie. Cererea se bazează pe da- nou tratamentul de mentenanță „front line” cu inhibitori
tele generale de răspuns ale studiului KEYNOTE-158, care PARP a devenit standardul de tratament în cancerul ovarian.
|| 29
Studiile GOG-218 și ICON7/AGO-OVAR 11 au arătat că plus, studiul de fază III „JAVELIN Ovarian 200” nu a arătat
adăugarea timpurie și continuă de bevacizumab timp de 15 nicio îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii fără pro-
luni și respectiv 12 luni la standardul carboplatin/paclita- gresie sau a supraviețuirii generale cu avelumab în mono-
xel a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără progresie terapie sau în combinație cu doxorubicină lipozomală pe-
a bolii. În ambele studii, beneficiul maxim a fost observat gilată (PLD) vs. PLD în monoterapie la pacientele cu cancer
în momentul celei mai mari expuneri cumulate de bevaci- ovarian rezistent sau refractar la platină (28).
zumab – imediat după ultimul ciclu de bevacizumab (21).
Cu toate acestea, durata optimă a bevacizumab nu a fost STRO-002
niciodată stabilită în mod clar, astfel încât studiul recent FDA a acceptat în august 2021 revizuirea accelera-
prezentat randomizat de fază III ENGOT/GCIG a examinat tă pentru STRO-002, un conjugat anticorp-medicament
dacă prelungirea tratamentului cu bevacizumab până la 30 anti-receptorul folat alfa (FolRα), pentru tratamentul
de luni i-ar îmbunătăți eficacitatea (22). Tratamentul cu be- pacientelor cu cancer ovarian epitelial, de trompă ute-
vacizumab pe o durată mai mare de timp nu a îmbunătățit rină sau cancer peritoneal primar rezistent la platină,
nici PFS, nici OS la pacientele cu cancer ovarian epitelial, de care au primit una până la trei linii anterioare de terapie
trompe uterine sau peritoneal primar. sistemică - conform datelor din studiul de fază I
STRO-001-GM1 (29).
Bevacizumab plus ixabepilonă
Adăugarea bevacizumab la ixabepilonă (agent de stabi- Adavosertib plus gemcitabină
lizare a microtubulilor) ar putea fi o strategie de tratament Într-un studiu de fază II publicat la începutul anului
promițătoare pentru un grup de paciente cu cancer ovarian s-a constatat că adăugarea inhibitorului oral Wee1 (ada-
rezistent la platină sau refractar, lipsite în prezent de o pa- vosertib) la gemcitabină a îmbunătățit în mod semnifica-
letă largă de opțiuni terapeutice, potrivit datelor prezentate tiv supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea generală
în cadrul ediției virtuale a reuniunii anuale a Societății de la pacientele rezistente sau refractare la platină, cu cancer
Oncologie Ginecologică (SGO) 2021. Combinația de bevaci- ovarian seros de grad înalt recurent. Supraviețuirea fără
zumab plus ixabepilonă a îmbunătățit semnificativ rata de progresie a fost mai lungă cu adavosertib plus gemcitabină
răspuns obiectiv, supraviețuirea fără progresie și supravie- (4,6 luni [95%CI = 3,6-6,4]) vs. 3 luni (95% CI = 1,8-3,8) cu
țuirea generală comparativ cu ixabepilona în monoterapie. placebo plus gemcitabină – HR = 0,55, 95% CI = 0,35-0,90,
Rezultatele studiului randomizat de fază II au arătat că 33% p = 0,015) (30).
dintre pacienți au răspuns la bevacizumab plus ixabepilonă
față de 8% dintre cei cărora li s-a administrat ixabepilonă în Olaparib
monoterapie, iar supraviețuirea mediană fără progresie s-a După ce rezultatele inițiale au fost extrem de pozitive,
dublat în cazul combinației (5,5 vs. 2,2 luni; HR = 0,33) (23). la urmărirea de 5 ani a studiului pivot SOLO-1 la feme-
ile cu cancer ovarian avansat nou diagnosticat și mutație
Mirvetuximab soravtansină plus bevacizumab BRCA1/2, tratamentul de mentenanță cu olaparib a dus la
La pacientele cu cancer ovarian recurent, conjugatul o dublare a PFS-ului, semnificativă statistic, conform date-
anticorp-medicament mirvetuximab soravtansină, admi- lor prezentate la SGO 2021 Annual Meeting (31). Supravie-
nistrat împreună cu bevacizumab, a demonstrat activitate țuirea mediană fără progresie pentru populația generală a
anti-tumorală care duce la răspunsuri durabile în cazuri- fost menținută cu mult dincolo de sfârșitul tratamentului:
le „agnostice” la platină (rezistente/sensibile), cu expresie 56,0 luni cu olaparib față de 13,8 luni cu placebo (HR = 0,33;
puternică a receptorului folat alfa (FRα) (24). Combinația 95%CI = 0,25-0.43). Supraviețuirea fără progresie la 5 ani a
a dus la o rată de răspuns de 64%, o durată medie de răs- fost de 48%, respectiv 21%.
puns de 11,8 luni și o supraviețuire mediană fără progresie Studiul de fază III SOLO2/ENGOT-Ov21 a arătat o îm-
de 10,6 luni la pacientele cu expresie FRα ridicată în studiul bunătățire numerică, dar nesemnificativă statistic, a obiec-
de fază Ib FORWARD II (25). tivului secundar de supraviețuire generală cu terapia de
întreținere cu olaparib față de placebo la pacientele cu can-
Atezolizumab plus bevacizumab cer ovarian recidivat sensibil la platină și mutație BRCA1/2
Studiul de fază III IMagyn050/GOG 3015/ENGOT-OV39 (51,7 luni vs. 38,8 luni) (32).
a arătat că adăugarea atezolizumab la bevacizumab și chi-
mioterapie nu a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea Niraparib
fără progresie la pacientele cu cancer ovarian în stadiile III Adăugarea tratamentului de mentenanță cu niraparib
sau IV nou diagnosticate, nici în rândul tuturor pacientelor, după chimioterapia de primă linie pe bază de platină cu be-
nici în rândul celor cu expresie PD-L1 pozitivă (26). vacizumab a demonstrat un beneficiu clinic la pacientele cu
cancer ovarian avansat, conform datelor din studiul OVA-
Avelumab plus chimioterapie RIO, prezentat la SGO 2021 (33). Analiza studiului de fază
Studiul de fază III „JAVELIN Ovarian 100” II OVARIO a arătat că 62% dintre pacientele din populația
(NCT02718417) a fost sistat, deoarece nu a arătat niciun be- generală au rămas fără progresie a bolii la 18 luni, incluzând
neficiu de supraviețuire fără progresie a bolii la adăugarea 76% dintre pacientele din subgrupul cu deficit de recombi-
de avelumab concomitent și/sau ca tratament de menținere nare omologă (HRD – homologous recombination–deficient)
la chimioterapie (carboplatin/paclitaxel) la pacienții ne- și 47% dintre pacientele fără deficit de recombinare omologă
tratați anterior cu cancer ovarian epitelial avansat (27). În (HRP – homologous recombination–proficient) (34).
30 ||
tive or HPV-18-positive advanced cervical cancer: interim results of a single-arm, phase 2

Rucaparib trial. The Lancet Oncology. 2020 Dec 1;21(12):1653-60
La pacientele cu cancer ovarian BRCA pozitiv, avan- 15. Tobias CJ, Chen L, Melamed A, St Clair C, Khoury-Collado F, Tergas AI, Hou JY, Hur C,
Ananth CV, Neugut AI, Hershman DL. Association of Neoadjuvant Chemotherapy with
sat, recidivat, tratamentul cu inhibitorul PARP rucaparib Overall Survival in women with metastatic endometrial Cancer. JAMA network open. 2020
Dec 1;3(12):e2028612
a dus la o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii fără
16. Makker V, Casado Herraez A, Aghajanian C, et al. A phase 3 trial evaluating efficacy and
progresie, comparativ cu chimioterapia standard, conform safety of lenvatinib in combination with pembrolizumab in patients with advanced endo-
rezultatelor studiului internațional de fază III ARIEL4 (7,4 metrial cancer. Journal of Clinical Oncology. 2019:37;15_suppl
17. Valero C, Lee M, Hoen D, et al. Response Rates to Anti–PD-1 Immunotherapy in Micro-
luni vs. 5,7 luni – HR = 0,64, p = 0,001) (35). satellite-Stable Solid Tumors with 10 or More Mutations per Megabase. JAMA oncology.
2021 May 1;7(5):739-43
18. U.S. Food and Drug Administration: FDA grants accelerated approval to dostarlimab-gxly
Fuzuloparib for dMMR endometrial cancer. Available at https://www.fda.gov/drugs/drug-approva-
Un nou inhibitor PARP s-ar putea alătura în curând ls-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-dostarlimab-gxly-dmmr-endometri-
al-cancer. Accessed August 30, 2021
tratamentului cancerului ovarian, conform datelor pre- 19. Oaknin A, Tinker AV, Gilbert L, et al: Clinical activity and safety of the anti–programmed
zentate la SGO 2021 (36). Rezultatele studiului de fază III death 1 monoclonal antibody dostarlimab for patients with recurrent or advanced mis-
match repair–deficient endometrial cancer: A nonrandomized phase 1 clinical trial. JAMA
(NCT03863860) al fuzuloparibului (anterior denumit flu- Oncol 6:1766-1772, 2020
zoparib) ca terapie de mentenanță la pacientele cu cancer 20. Vanderpuye VD, Clemenceau JR, Temin S, et al. Assessment of Adult Women With Ovarian
Masses and Treatment of Epithelial Ovarian Cancer: ASCO Resource-Stratified Guideline.
ovarian recurent sensibil la platină au arătat o îmbunătățire JCO Global Oncology. 2021 Jun;7:1032-66
de 7,4 luni a supraviețuirii mediane fără progresie (12,9 vs. 21. Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, Ledermann JA, Pujade-Lauraine E, Kristensen G, Carey
MS, Beale P, Cervantes A, Kurzeder C, Bois AD. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian
5,5 luni; P <0,0001) și un risc redus cu 75,5% de progresie a cancer. New England Journal of Medicine. 2011 Dec 29;365(26):2484-96
bolii sau deces față de placebo (HR = 0,25) (37). 22. Pfisterer J, Joly F, Kristensen G, et al. Optimal treatment duration of bevacizumab combi-
ned with carboplatin and paclitaxel in patients with primary epithelial ovarian, fallopian
tube, or peritoneal cancer. 2021 ASCO Annual Meeting. Abstract 5501. Presented June 7,
CONCLUZII 2021
23. Roque DM, Siegel ER, Buza N, et al: Randomized phase II trial of weekly ixabepilone with
or without biweekly bevacizumab for platinum-resistant or refractory ovarian/fallopian
În ciuda pandemiei provocate de COVID-19, rezultatele tube/primary peritoneal cancer. SGO 2021 Annual Meeting on Women’s Cancer. Abstract
11570. Presented March 25, 2021
prezentate anterior arată numeroasele progrese înregis- 24. O’Malley DM, Oaknin A, Matulonis UA, et al: Mirvetuximab soravtansine, a folate receptor
trate în anul 2021 în sfera cancerelor ginecologice (de col alpha (FRα)-targeting antibody-drug conjugate, in combination with bevacizumab in pa-
tients with platinum-agnostic ovarian cancer: Final analysis. 2021 ASCO Annual Meeting.
uterin, corp uterin și ovar). Cercetarea translațională, axată Abstract 5504. Presented June 7, 2021
pe rezultatele studiilor preclinice, va duce în continuare la 25. Moore K, Oza A, Colombo N, et al: FORWARD I (GOG 3011): A phase III study of mirve-
tuximab soravtansine, a folate receptor alpha (FRa)-targeting antibody-drug conjugate,
integrarea clinică a informațiilor obținute din laborator, în versus chemotherapy in patients with platinum-resistant ovarian cancer. Ann Oncol.
cadrul studiilor de fază 2 și 3, stabilind o bază importantă și 2019;30(suppl 5):v403
26. Moore KN, Bookman M, Sehouli J, et al. Atezolizumab, bevacizumab, and chemotherapy
priorități cheie de cercetare pentru viitor. n for newly diagnosed stage III or IV ovarian cancer: placebo-controlled randomized pha-
se III trial (IMagyn050/GOG 3015/ENGOT-OV39). Journal of Clinical Oncology. 2021 Jun
Bibliografie 10;39(17):1842-55
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global cancer 27. Monk BJ, Colombo N, Oza AM, et al. Chemotherapy with or without avelumab followed by
statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 can- avelumab maintenance versus chemotherapy alone in patients with previously untreated
cers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians. 2021 May;71(3):209-49 epithelial ovarian cancer (JAVELIN Ovarian 100): an open-label, randomised, phase 3 trial.
The Lancet Oncology. 2021 Aug 4
2. World Health Organization. WHO guideline for screening and treatment of cervical
pre-cancer lesions for cervical cancer prevention. 2021 28. Pujade-Lauraine E, Fujiwara K, Ledermann JA, et al. Avelumab alone or in combination
with chemotherapy versus chemotherapy alone in platinum-resistant or platinum-refrac-
3. DeGroff A, Miller J, Sharma K, et al. COVID-19 impact on screening test volume through the
tory ovarian cancer (JAVELIN Ovarian 200): an open-label, three-arm, randomised, phase
National Breast and Cervical Cancer early detection program, January–June 2020, in the
3 study. The Lancet Oncology. 2021 Jun 15
United States. Preventive Medicine. 2021 Oct 1;151:106559
29. Naumann RW, Uyar DS, Schilder RJ, et al. Abstract CT160: A Phase I, open-label, safe-
4. Bowden SJ, Bodinier B, Kalliala I, et al. Genetic variation in cervical preinvasive and invasive
ty, pharmacokinetic, and preliminary efficacy study of STRO-002, an anti-folate recep-
disease: a genome-wide association study. The Lancet Oncology. 2021 Apr 1;22(4):548-57
tor alpha (FolRα) antibody drug conjugate (ADC), in patients with advanced epithelial
5. Mileshkin LR, Narayan K, Moore KN, et al. A phase III trial of adjuvant chemotherapy ovarian cancer (including fallopian tube or primary peritoneal cancers) and endometrial
following chemoradiation as primary treatment for locally advanced cervical cancer com- cancers. Proceedings. 2019;79(suppl13)
pared to chemoradiation alone: Outback. J Clin Oncol. 2021;39(suppl 15):abstr.LBA3
30. Lheureux S, Cristea MC, Bruce JP, et al. Adavosertib plus gemcitabine for platinum-resis-
6. de Azevedo CR, Thuler LC, de Mello MJ, et al. Phase II trial of neoadjuvant chemotherapy tant or platinum-refractory recurrent ovarian cancer: a double-blind, randomised, place-
followed by chemoradiation in locally advanced cervical cancer. Gynecologic oncology. bo-controlled, phase 2 trial. The Lancet. 2021 Jan 23;397(10271):281-92
2017 Sep 1;146(3):560-5
31. Bradley W, Moore K, Colombo N, et al: Maintenance olaparib for patients with newly di-
7. Pötter R, Tanderup K, Schmid MP, et al. MRI-guided adaptive brachytherapy in locally ad- agnosed, advanced ovarian cancer and a BRCA mutation: 5-year follow-up from SOLO-1.
vanced cervical cancer (EMBRACE-I): a multicentre prospective cohort study. The Lancet Society of Gynecologic Oncology (SGO) 2021 Annual Meeting on Women’s Cancer. Abs-
Oncology. 2021 Apr 1;22(4):538-47 tract 39. Presented March 20, 2021
8. Chopra S: Phase III randomized trial of postoperative adjuvant conventional radiation 32. Poveda A, Floquet A, Ledermann JA, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in pa-
(3DCRT) versus image guided intensity modulated radiotherapy (IG-IMRT) in cervical tients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/
cancer (PARCER): Final analysis. Society of Gynecologic Oncology Virtual Annual Meeting ENGOT-Ov21): a final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase
on Women’s Cancer. Abstract ID # 10224. 2021 3 trial. The Lancet Oncology. 2021 May 1;22(5):620-31
9. Ramirez PT, Frumovitz M, Pareja R, et al. Minimally invasive versus abdominal radi- 33. Hardesty MM, Krivak T, Wright GS, et al: Phase 2 OVARIO study of niraparib plus be-
cal hysterectomy for cervical cancer. New England Journal of Medicine. 2018 Nov vacizumab therapy in advanced ovarian cancer following frontline platinum-base chemo-
15;379(20):1895-904 therapy with bevacizumab. Society of Gynecologic Oncology Virtual Annual Meeting on
10. Lewicki PJ, Basourakos SP, Qiu Y, Hu JC, Sheyn D, Hijaz A, Shoag JE. Effect of a randomized, Women’s Cancer. Poster 22. Presented March 19, 2021
controlled trial on surgery for cervical cancer. New England Journal of Medicine. 2021 Apr 34. Mirza MR, Lundqvist EÅ, Birrer MJ, et al. Niraparib plus bevacizumab versus niraparib
29;384(17):1669-71 alone for platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (NSGO-AVANOVA2/ENGOT-ov24):
11. O’Malley DM, Oaknin A, Monk B, et al. Single-agent anti-PD-1 balstilimab or in com- a randomised, phase 2, superiority trial. The Lancet Oncology. 2019 Oct 1;20(10):1409-19
bination with anti-CTLA-4 zalifrelimab for recurrent/metastatic (R/M) cervical cancer 35. Kristeleit R, Lisyanskaya A, Fedenko A, et al: Rucaparib vs chemotherapy in patients with
(CC): preliminary results of two independent phase II trials. Ann Oncol. 2020;31(suppl advanced, relapsed ovarian cancer and a deleterious BRCA mutation. Society of Gyneco-
4):S1164-S1165. doi:10.1016/j.annonc.2020.08.2264 logic Oncology 2021 Virtual Annual Meeting on Women’s Cancer. Abstract 1. Presented
12. Tewari KS, Monk BJ, Vergote I, et al. VP4-2021: EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/EN- March 19, 2021.
GOT-cx9: Interim analysis of phase III trial of cemiplimab vs. investigator’s choice (IC) 36. Li N, Zhang Y, Wang J, et al: Fuzuloparib maintenance therapy in patients with plati-
chemotherapy (chemo) in recurrent/metastatic (R/M) cervical carcinoma. Annals of On- num-sensitive, relapsed ovarian cancer: A multicenter, randomized, double-blind, place-
cology. 2021 Jul 1;32(7):940-1 bo-controlled, phase III trial. Society of Gynecologic Oncology (SGO) 2021 Annual Mee-
13. Coleman RL, Lorusso D, Gennigens C, et al. Efficacy and safety of tisotumab vedotin in ting on Women’s Cancer. Abstract 11557. Presented March 25, 2021
previously treated recurrent or metastatic cervical cancer (innovaTV 204/GOG-3023/ 37. Li N, Bu H, Liu J, Zhu J, Zhou Q, Wang L, Yin R, Wu X, Yao S, Gu K, Zhang H. An Open-label,
ENGOT-cx6): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. The Lancet Oncology. Multicenter, Single-arm, Phase II Study of Fluzoparib in Patients with Germline BRCA1/2
2021 May 1;22(5):609-19 Mutation and Platinum-sensitive Recurrent Ovarian Cancer. Clinical Cancer Research.
14. Youn JW, Hur SY, Woo JW, Kim YM, Lim MC, Park SY, Seo SS, No JH, Kim BG, Lee JK, Shin 2021 May 1;27(9):2452-8
SJ. Pembrolizumab plus GX-188E therapeutic DNA vaccine in patients with HPV-16-posi-
|| 31
TESTAREA
GENOMICĂ COMPREHENSIVĂ
PENTRU UN TRATAMENT
PERSONALIZAT
www.foundationmedicine.ro
Foundation Medicine® and FoundationOne® are registered trademarks of Foundation Medicine®, Inc. Roche is the licensed distributor of Foundation Medicine® products
outside of the United States.
M-RO-00000233
See more, do more

32 ||
Carcinoamele scuamoase ale capului
și gâtului
Conf. dr. Michael Schenker
Universitatea de Medicină și Farmacie Craiova
Centrul de oncologie „Sfântul Nectarie”, Craiova
Președintele Comisiei de Oncologie în cadrul Ministerului Sănătății
C
arcinoamele scuamoase ale capului și gâtului re- Specificul drenajului limfatic împarte regiunea ana-
prezintă un grup heterogen de tumori maligne cu tomică a capului și gâtului în mai multe niveluri, iar cu-
originea în celulele mucoasei tractului aero-diges- noașterea acestora este vitală, atât pentru formularea unui
tiv superior. Din punct de vedere al evoluției și istoriei diagnostic corect (de localizare și de extensie reală), cât și
naturale a bolii, acest grup de tumori maligne prezintă pentru stabilirea unei strategii terapeutice optime, mai ales
câteva particularități ce impun o cunoaștere aparte a în cazul pacienților cu determinări secundare ganglionare
anatomiei locale. latero-cervicale, cu punct de plecare neprecizat (Fig. 1).
Aceste niveluri sunt următoarele, conform AJCC
ANATOMIA ONCOLOGICĂ ediția a opta:
 nivelul I: ganglionii submentonieri și submandibulari;
Principalele sedii anatomice în care se dezvoltă carci-  nivelul II: ganglionii jugulari superiori localizați
noamele scuamoase ale capului și gâtului sunt: între ramul superior al mandibulei la bifurcația caroti-
 cavitatea orală (buza – fața interioară, gingie, lim- dei și posterior, la marginea posterioară a mușchiului
ba mobilă, baza de limbă, planșeul bucal, palat, amigdala sternocleidomastoidian;
palatină);  nivelul III: ganglionii jugulari mijlocii, delimitați
 orofaringele; superior de osul hioid și inferior de cartilajul cricoid;
 hipofaringele (inclusiv carcinoamele sinusului  nivelul IV: ganglionii jugulari inferiori, ce sunt de-
piriform); limitați superior de cartilajul cricoid și inferior de margi-
 laringele (supraglotic, glotic și subglotic); nea superioara a claviculei;
 cavitatea nazală – fosele nazale;  nivelul V: ganglionii localizați în triunghiul delimi-
 sinusurile feței. tat anterior de mușchiul sternocleidomastoidian, inferior
La majoritatea cancerelor capului și gâtului evoluția de claviculă și posterior de mușchiul trapez;
oncologică (progresia bolii) este locală și regională, prin  nivelul VI: ganglionii din compartimentul delimitat
creșterea volumului tumorii primare și invazia organelor superior de osul hioid și inferior de marginea superioară a
vecine și, respectiv, prin diseminare limfatică, la nivelul manubriului sternal;
ganglionilor regionali latero-cervicali. Diseminarea la dis-  nivelul VII: ganglionii localizați inferior de margi-
tanță, cu apariția metastazelor în organe/structuri aflate la nea supra-sternală a mediastinului superior.
distanță, se produce în etape evolutive tardive, când evo-
luția loco-regională a produs deja un dezechilibru marcat ANAMNEZĂ, EXAMEN CLINIC GENERAL ȘI
între rezistența organismului și progresia cancerului. În LOCO-REGIONAL
etape incipiente, această modalitate de extensie oncolo-
gică este rar întâlnită, în aproximativ 5-10% din cazuri. În fața unui pacient diagnosticat sau în curs de sta-
bilire a diagnosticului de carcinom al sferei cap și gât, la
anamneză trebuie urmărite informațiile de mai jos:
A. Factori de risc:
 fumatul reprezintă unul dintre principalii factori de
risc asociați cancerelor capului și gâtului; la fumători, ris-
cul de a dezvolta o astfel de afecțiune este de 5-25 de ori
mai mare;
 consumul de alcool și băuturi spirtoase crește riscul
de apariție a cancerelor sferei cap și gât de 2-6 ori, iar dacă
este asociat cu fumatul, riscul crește de 15-40 de ori față
de populația generală;
 imunosupresia asociată infecției HIV (virusul imu-
Figura 1. Localizarea ganglionilor din regiunea anatomică a capului
nodeficienței umane) este un alt factor de risc pentru
și gâtului (după American Academy of Otolaryngology System 2002) dezvoltarea acestor cancere;
|| 33
Michael Schenker
 infecțiile cu HPV (virusul papilomatozei umane) sunt din sfera cap și gât, prin evoluția (creșterea) volumului
frecvent incriminate în apariția cancerele orofaringelui; tumorii primare și prin invazia acesteia în structurile
 infecțiile cu EBV (virusul Epstein-Barr) au fost aso- anatomice vecine. O evoluție particulară o prezintă isto-
ciate cu apariția și dezvoltarea cancerelor nazofaringelui; ria naturală a cancerelor nazofaringelui, care pot invada
 expunerea la soare, la radiațiile ultraviolete, au fost baza craniului și structurile din sistemul nervos central,
asociate cu apariția carcinoamelor buzei; cauzând, astfel, un tablou clinic dominat de simptome și
 expunerea profesională sau accidentală la nichel, semne neurologice. La fel pot evolua cancerele cu dez-
radiu, crom sau rumeguș a fost asociată, de asemenea, cu voltare de la nivelul sinusului piriform, cu invazia chias-
o incidență crescută a cancerelor din sfera cap și gât, mai mei optice sau a nervului optic, evenimente urmate de
ales în localizările bolii la nivelul nazofaringelui și/sau al instalarea simptomatologiei oftalmologice.
sinusului etmoidal; O altă grupă de simptome și semne specifice acestor
 deficitul de vitamina A poate fi un factor favorizant. neoplazii maligne este cauzată de invazia limfatică, in-
vazia ganglionilor limfatici cervicali. Prezența adenopa-
B. Antecedentele heredo-colaterale oncologice au tiei latero-cervicale poate fi frecvent identificată, încă de
un interes redus în cazul acestor cancere. la debutul bolii. Evoluția în timp, progresia neoplazică la
acest nivel produce tumefacție, durere, semne celsiene de
C. Antecedentele personale patologice pot cuprinde inflamație, ulcerația (o complicație care trebuie evitată
unele afecțiuni care cresc (direct sau indirect) riscul pen- pe cât posibil), sângerarea și suprainfecția. Adenopatiile
tru a dezvolta orice fel de cancer, inclusiv cele ale sferei din sfera cap și gât pot cauza, de asemenea, apariția sau
cap și gât: afecțiuni care produc imunodeficiență, consum agravarea insuficienței respiratorii sau a disfagiei înalte.
cronic de glucocorticoizi, infecțiile repetate (mai ales cele Manifestările clinice induse de diseminarea la distan-
din sfera cap și gât), insuficiențele de organ cu durată lun- ță sunt rare în cazul acestor neoplazii, mai ales în eta-
gă de existență (insuficiență renală) etc. pele evolutive inițiale, până la progresia bolii spre sta-
dii pre-terminale. Atunci când acestea există, frecvente
D. Condițiile de viață și muncă pun în evidență pre- sunt manifestările induse de prezența determinărilor
zența fumatului și/sau a consumului cronic de alcool, date secundare pulmonare și/sau pleurale, a adenopatiilor si-
referitoare la dieta pacientului sau identificarea expunerii tuate la distanță (mediastinal, axilar, subdiafragmatic și,
profesionale la diverse noxe. mai rar, sunt identificate manifestări clinice cauzate de
posibile determinări secundare hepatice, osoase etc.
E. Simptomatologia variază în funcție de localiza-
rea formațiunii tumorale primare și poate fi structurată F. Istoricul afecțiunii oncologice presupune iden-
astfel: tificarea momentului apariției simptomelor generate de
 cavitate bucală: glosodinie, senzație de corp stră- afecțiunea oncologică și evoluția acestora.
in determinată de tumefacție/ulcerație ce sângerează în Trebuie surprinse datele semnificative ale istori-
cursul unor traumatisme minore etc.; ei cancerului respectiv (când a apărut primul simptom,
 orofaringe: odinofagie, sângerare, ulcerație etc.; când s-a prezentat la primul consult medical, când a fost
 hipofaringe: disfagie progresivă, inițial intermiten- stabilit diagnosticul de certitudine etc.). Aceste date și
tă, ulterior permanentă, durere locală etc.; intervalele generate astfel pot aduce informații impor-
 nazofaringe: pareza nervilor cranieni, disfonie, tante asupra agresivității afecțiunii respective, precum și
disfagie sau otalgie etc.; asupra răspunsului la un anumit tratament specific.
 laringe: disfonie, spute însoțite de hemoptizie, disp-
nee până la insuficiență respiratorie acută etc. G. Istoricul medical general identifică afecțiunile
Acestea sunt simptome întâlnite frecvent la diagnos- preexistente diagnosticului afecțiunii oncologice, simp-
ticul uneia dintre localizările amintite mai sus ale bolii tomele generate de aceste comorbidități și evoluția lor,
oncologice. Prezența acestor simptome caracterizează precum și tratamentul urmat de pacient, de la momentul
astfel etapa incipientă de evoluție a acestor cancere, fi- diagnosticului respectivelor afecțiuni.
ind, într-o oarecare măsură, simptome specifice pentru Este important de aflat ce tratamente cronice urmează
fiecare dintre localizările menționate. pacientul, pentru a studia eventuale interacțiuni cu tera-
Evoluția bolii, însă, progresia acesteia prin invazia lo- piile specifice oncologice sau pentru a avea o explicație
cală a tumorii primare în diferite organe și structuri, va pentru anumite complicații care pot să apară pe parcur-
conduce la instalarea unor simptome și semne (sindroa- sul evoluției unui astfel de cancer (de exemplu, sângerare
me clinice) care își pierd din specificitatea de localizare, precoce și neașteptată la un pacient care urmează și tra-
fiind întâlnite în majoritatea cancerelor din sfera cap și tament anticoagulant pentru un alt diagnostic etc.).
gât. Dintre aceste sindroame, cele mai frecvente sunt in-
suficiența respiratorie rezultată din obstrucționarea căii Examenul clinic general este util deoarece poate
respiratorii la diferite niveluri și disfagia, care rezultă din pune în evidență semne clinice referitoare la prezen-
blocarea (obstrucționarea) căilor alimentare (a tubului ța determinărilor secundare la distanță, însă și pentru
digestiv superior). caracterizarea completă a stării generale a pacientului
Ulcerația, sângerarea sau infecția sunt alte simpto- și stabilirea, astfel, a scorului de performanță (ECOG
me care apar frecvent în evoluția oricărui tip de cancer sau Karnofsky). Aprecierea obiectivă a statusului de
34 ||
Michael Schenker
performanță al pacientului, într-un limbaj comun me- PLANUL DE INVESTIGAȚII PARACLINICE,

dical-oncologic, este foarte importantă, atât pentru DIAGNOSTICUL POZITIV ȘI EVALUAREA
stabilirea într-o comisie multidisciplinară a strategiei
EXTENSIEI AFECȚIUNII
terapeutice, cât și pentru evaluarea obiectivă a îmbunătă-
țirilor obținute, eventual, prin utilizarea unor tratamente
anti-tumorale. A. Confirmarea diagnosticului
Pe parcursul evoluției unui cancer din sfera cap și gât Așa cum aminteam mai sus, de cele mai multe ori,
(și nu numai), efectuarea cu regularitate a examenului cli- confirmarea diagnosticului se realizează în urma recoltă-
nic general poate surprinde precoce (fără să existe simp- rii unei biopsii din tumora primară de către medicul spe-
tome) apariția unor complicații ale bolii sau, mai ales, ale cialist ORL. În unele situații, din motive obiective, este
tratamentului specific oncologic. Cel mai bun exemplu în mai simplu să fie efectuată o puncție biopsie dintr-o ade-
acest sens este reprezentat de identificarea peteșiilor, care nopatie latero-cervicală.
pot fi expresia unei trombocitopenii importante apărute Examenul anatomopatologic stabilește diagnosticul
ca urmare a chimioterapiei anti-neoplazice. Identificarea de certitudine, nominalizează tipul și, eventual, subtipul
unor adenopatii periferice la distanță, a hepatomegaliei histologic de cancer, după cum trebuie să precizeze și alte
tumorale, a semnelor incipiente de sindrom mediastinal elemente necesare stabilirii unui diagnostic complet și a
sau sindrom de vena cavă superioară, sunt alte exemple unei strategii terapeutice optimale.
care, chiar dacă sunt rar întâlnite în practică, ele sunt În situația în care această biopsie se petrece numai în
extrem de importante pentru prognosticul imediat al scopul stabilirii diagnosticului, aceste informații sunt:
pacientului respectiv.  gradul de diferențiere celulară;
 prezența invaziei (embolilor) vasculari și/sau
Examenul clinic loco-regional este deosebit de im- limfatici;
portant în această patologie (cancerele sferei cap și gât) și  prezența invaziei neurale sau a invaziei către anumi-
presupune efectuarea următoarelor manevre: te structuri (uneori posibilă);
 inspecția atentă a pielii scalpului, urechilor, nasului  biopsia unor ganglioni limfatici va preciza cu cer-
și buzelor, a cavității bucale, a limbii, cercetarea capacită- titudine invazia acestora (de obicei, în aceste cancere nu
ții pacientului de deschidere a gurii (trismus); este necesară efectuarea puncției biopsie din adenopatie,
 palparea regiunii latero-cervicale pentru identifi- atâta vreme cât există confirmare din tumora primară).
carea adenopatiilor regionale, palparea bimanuală a lim- Atunci când examenul anatomopatologic este secun-
bii și evaluarea mobilității acesteia, palparea planșeului dar unei intervenții chirurgicale cu intenție curativă, ra-
bucal. dicală, trebuie precizate informații suplimentare, în afara
Bineînțeles, examenul de specialitate ORL este celor menționate mai sus:
esențial pentru evaluarea clinică a pacientului diagnos-  dimensiunile macroscopice ale tumorii primare;
ticat cu un astfel de cancer. Această evaluare, clinică și  informații despre marginile de rezecție chirurgicală;
endoscopică, aduce informații extrem de importante  raporturile tumorii primare cu organele/structurile
pentru: anatomice vecine (există sau nu invazie);
 confirmarea localizării tumorii primare și carac-  alte elemente care țin de evaluarea microscopică, în
terizarea acesteia – există sau nu ulcerație, sângerare întregime, a tumorii primare: întinderea zonelor de ne-
spontană sau provocată, sunt ilustrate raporturile tumo- croză comparativ cu cele viabile, existența unui infiltrat
rii primare cu structurile vecine etc.; inflamator limfo-plasmocitar etc.;
 obținerea materialului tisular (prin biopsie), nece-  numărul de ganglioni limfatici excizați de chirurg;
sar stabilirii diagnosticului de certitudine;  numărul de ganglioni invadați din totalul celor
 țesutul tumoral obținut prin biopsia de confirma- excizați;
re a diagnosticului, servește și altor scopuri extrem de  alte elemente de detaliu referitoare la ganglionii
importante: limfatici excizați și invadați: starea capsulei gangliona-
- identificarea prin imunohistochimie a unor factori de re, mărimea zonei de invazie tumorala și raportul cu zona
prognostic sau predictivi pentru răspunsul la un anumit neafectată din ganglion etc.
tratament;
- posibilitatea efectuării unor analize complexe pen- B. Evaluare extensiei la nivel loco-regional
tru identificarea anomaliilor genetice care au condus la Evaluarea extensiei reale a afecțiunii la nivel loco-re-
apariția cancerului respectiv (teste „single-gene assay” gional include următoarele investigații:
sau evaluarea comprehensivă a genomului celulei malig-  examenul de specialitate ORL;
ne prin paneluri de gene explorate prin tehnici moder-  examenul de specialitate chirurgie Buco-Maxilo-Fa-
ne de biologie moleculară – tip NGS – „next generation cială (B.M.F);
sequencing”);  examenul computer-tomograf (CT) al craniului și
 stabilirea stadiului evolutiv TNM; regiunii cervicale pentru evidențierea formațiunii tumo-
 evaluarea obiectivă a răspunsului la tratamentul rale primare și identificarea adenopatiilor loco-regionale;
oncologic;  rezonanța magnetică nucleară (RMN) de craniu
 rezolvarea endoscopică a unor complicații ale evo- și regiune cervicală vine în completarea examenului
luției bolii. CT și poate să ofere detalii suplimentare referitoare la
|| 35
Michael Schenker
raporturile formațiunii tumorale primare cu structurile  evaluare cardiologică cu EKG, examinare ecocardio-
învecinate; grafică cu precizarea FEVS (fracției de ejecție a ventricu-
 ecografia de părți moi la nivel latero-cervical con- lului stâng);
comitent cu examinarea elastografică poate pune în evi-  alte examene de specialitate sau explorări țintite, în
dență natura adenopatiilor, care prezintă aspect incert la funcție de particularitățile pacientului (prezența anumi-
examinarea CT/RMN (adenopatii inflamatorii versus ade- tor comorbidități etc.).
nopatii maligne);
- modificările de vascularizație (anarhică, dezorgani- STABILIREA STADIULUI AFECȚIUNII
zată, predominant periferică, etc) pot orienta diagnosti-
cul către natura oncologică (neoplazică – malignă) a ade- Stadializarea carcinoamelor scuamoase ale capului și
nopatiei respective; aspectul general al adenopatiei este gâtului se face conform clasificării AJCC și cuprinde cele
heterogen datorită alternării zonelor de necroză cu cele trei categorii care trebuie evaluate independent:
viabile;  T conferă date referitoare la tumora primară
- în schimb, o adenopatie inflamatorie va prezenta (Tabel 1);
vascularizație relativ normală, bine organizată, relativ  N conferă date referitoare la ganglionii limfatici re-
omogenă în tot ganglionul respectiv; întreg ganglionul va gionali (Tabel 2);
avea un aspect relativ omogen, lipsind zonele de necroză  M conferă date privind prezența sau absența deter-
tumorală și existând un aspect general inflamator (pro- minărilor secundare la distanță (Tabel 3).
dus de prezența unui infiltrat celular inflamator – limfo-
cite, macrofage, neutrofile, plasmocite etc.).
 examenul computer tomograf cu emisie de pozitroni Tabel 1. Categoria T conform clasificării AJCC,
(PET-CT) – poate fi util în cazuri selecționate, dacă exa- ediția 8
menul CT sau RMN nu oferă suficiente amănunte despre Categoria T (tumora primară)
raporturile tumorii primare sau ale adenopatiilor sau dacă Categorie Descriere
se urmărește un verdict mai sigur în ceea ce privește ab- Tx tumora primara nedepistată utilizând metodele
sența determinărilor secundare la distanță, în special la specifice de diagnostic
un caz la care se dorește efectuarea unei intervenții chi- T0 fără evidența unei tumori primare
rurgicale radicale, cu intenție curativă.
Tis carcinom in situ
T1 tumora mai mică de 2 cm în diametru maxim
C. Evaluarea extensiei la distanță
Evaluarea extensiei reale a afecțiunii la distanță inclu- T2 tumora cu dimensiuni cuprinse între 2 cm și 4
de următoarele investigații: cm
 examenul CT al toracelui pentru evaluarea statu- T3 tumora cu dimensiuni mai mari de 4 cm, fără
sului ganglionilor de la nivelul mediastinului și pentru invazia structurilor adiacente
evidențierea unor eventuale determinări secundare pul- T4 tumora ce invadează structurile adiacente, defi-
monare; în cazurile în care o examinare tip CT nu este nite în funcție de sediul anatomic
disponibilă, se poate apela și la o radiografie pulmonară Tabel 2. Categoria N conform clasificării AJCC,
convențională; ediția 8
 examenul CT/RMN al abdomenului și, mai rar, al
pelvisului reprezintă o investigație obligatorie la momen- Categoria N (adenopatii regionale)
tul evaluării inițiale, precum și atunci când se efectuează Categorie Descriere
o evaluare completă înainte de o intervenție chirurgicală Nx ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluați
cu intenție curativă; N0 ganglionii limfatici regionali nu sunt invadați
 examenul PET-CT este folosit pentru identificarea N1 extensie ganglionară într-un singur ganglion
tumorilor primare inaparente la examinarea CT/RMN, homolateral cu dimensiuni sub 3 cm
la evaluarea maselor tumorale restante după tratamen- N2 extensie ganglionară în ganglionii ipsilaterali cu
tul multimodal (radio-chimioterapie), precum și, une- dimensiuni cuprinse între 3 și 6 cm sau adeno-
ori, înainte de o intervenție chirurgicală cu intenție de patii bilaterale sau controlaterale mai mici de
6 cm
radicalitate.
N3 extensie ganglionară în ganglioni ipsilaterali
sau controlaterali cu dimensiuni mai mari de 6
D. Evaluarea statusului clinico-biologic cm
Evaluarea statusului clinico-biologic al pacientului
este extrem de important, mai ales pentru evaluarea sigu- Tabel 3. Categoria M conform clasificării AJCC,
ranței de administrare a tratamentului specific oncologic ediția 8
și cuprinde: Categoria M (determinări secundare la distanță)
 recoltarea de probe biologice: hemoleucograma
Categorie Descriere
completă, glicemie, uree, creatinină, TGO, TGP, GGT,
Mx metastazele la distanță nu pot fi evaluate
fosfatază alcalină, calcemie, ionograma serică, proteine
serice totale, albumina serică, BT, BD, LDH și altele, în M0 fără metastaze la distanță
funcție de particularitățile pacientului; M1 prezența metastazelor la distanță
36 ||
Michael Schenker
Tabel 4. Gruparea pe stadii a. Chimioterapia de inducție presupune administra-

Stadiul bolii Clasificare TNM detaliată rea a trei cicluri de chimioterapie tip PF sau TPF (preferat)
anterior tratamentului radioterapic.
0 Tis N0 M0 b. Chimioterapia neoadjuvantă are avantajul de a de-
I T1N0M0 termina o reducere a volumului tumoral inițial, facilitea-
ză intervenția chirurgicală și crește procentul de conser-
II T2 N0 M0 vare al organului afectat. Cu toate acestea, chimioterapia
T1 N1 M0 neoadjuvantă are un impact redus asupra intervalului
liber până la progresia bolii și a supraviețuirii globale, iar
T2 N1 M0
III utilizarea sa nu este una standard, fiind o opțiune a me-
T3 N0 M0 dicului curant și a pacientului.
T3 N1 M0 c. Chimioterapia adjuvantă are un rol controversat.
Astfel, în cadrul mai multor studii clinice nu s-a demon-
T1 N2 M0 strat eficiența în privința creșterii intervalului liber fără
T2 N2 M0 semne de boală și a supraviețuirii globale.
d. Chimioterapia concomitentă cu radioterapia rămâ-
T3 N2 M0
IV A ne standardul de aur pentru pacienții cu carcinoame scu-
T4a N0 M0 amoase ale capului și gâtului în stadii avansate loco-re-
T4a N1 M0 gional. Radio-chimioterapia concomitentă cu săruri de
platina (cisplatin) determină creșterea ratelor de răspuns,
T4a N2 M0
crește intervalul liber de boală și conferă un beneficiu
Orice T N3 M0 asupra supraviețuirii globale.
IV B e. Chimioterapia paliativă conferă rezultate mai pu-
T4b orice N M0
țin spectaculoase, obținând doar o ameliorare a supra-
IV C Orice T orice N M1 viețuirii, dar și o îmbunătățire a calității vieții pacientu-
lui. Adăugarea unor terapii oncologice noi (terapia țintită
molecular sau imunoterapia) a dus la creșterea ratelor
PRINCIPII TERAPEUTICE Tabel 5. Principalele regimuri de chimioterapie uti-
Carcinoamele scumoase ale capului si gatului pot be- lizate în tratamentul carcinoamelor scuamoase ale
neficia de un tratament multimodal, ce constă în inter- capului și gâtului
venție chirurgicală, chimioterapie, radioterapie, terapie PF (5-fluorouracil Ziua 1: Cisplatin 75-100 mg /mp
țintită molecular și/sau imunoterapie. + Cisplatin) Ziua 1-5: 5-fluorouracil 1.000 mg /
mp/24 h
1. Chimioterapia Ciclul de tratament se repetă la 21
de zile
Chimioterapia este un tratament sistemic, specific
neoplaziilor maligne și poate fi administrată în scop ne- TPF (Docetaxel + Ziua 1:Docetaxel 75 mg /mp
oadjuvant înainte de chirurgie, de inducție (înaintea ini- 5-fluorouracil + Ziua 1 Cisplatin 75-100 mg /mp
Cisplatin) Ziua 1-5: 5-fluorouracil 1.000 mg /
țierii radioterapiei), concomitent cu radioterapia, în scop
mp/24 h
adjuvant după intervenția chirurgicală (rolul său nu a fost Ciclul de tratament se repetă la 21
încă elucidat, majoritatea studiilor clinice nu au reușit să de zile
demonstreze o creștere a intervalului liber de boală și nici
DP (Docetaxel + Ziua 1:Cisplatin 75-100 mg /mp
o influență semnificativă asupra supraviețuirii globale) Cisplatin) Ziua 1: Docetaxel 75 mg /mp
sau în scop paliativ. Ciclul de tratament se repetă la 21 de
Standardul terapeutic la ora actuală este reprezentat zile.
de regimurile de chimioterapie pe bază de săruri de pla- Gemcitabină + Ziua 1,8 : Gemcitabină 1.000 mg /mp
tină (Tabel 5). Dintre acestea, cisplatinul rămâne agentul Cisplatin Ziua 1: Cisplatin 75 mg /mp
preferat, fiind asociat cu cea mai mare rată de răspuns. Ciclul se repetă la 21 de zile
În cazul pacienților cu stare generală alterată sau care TIP (Ifosfamidă + Ziua 1:Paclitaxel 175 mg /mp
prezintă contraindicație relativă pentru cisplatin, acesta Paclitaxel + Car- Ziua 1: Carboplatin AUC 6
poate fi înlocuit de carboplatin. boplatin) Ziua 1-3: Ifosfamidă 1000 mg / mp
Dintre regimurile de polichimioterapie pe bază de Ziua 1-3: Mesna 400 mg /mp
săruri de platină, cel mai frecvent utilizate sunt regimu- Ciclul se repetă la 21 de zile
rile PF (5-fluorouracil, cisplatin) – protocolul „EXTRE- PCF (Paclitaxe- Ziua 1: Paclitaxel 175 mg /mp
ME” sau TPF (docetaxel, 5-fluorouracil, cisplatin). Deși l+Cisplatin+5fluo- Ziua 2: Cisplatin 75-100 mg /mp
adăugarea taxanilor la regimul PF a condus la o crește- rouracil) Ziua 2-6: 5-fluorouracil 500 mg /mp
Ciclul se repetă la 28 de zile
re semnificativă a ratei de răspuns, intervalul liber până
la progresia bolii nu a fost modificat semnificativ, însă Metotrexat Ziua 1,8,15,22: Metotrexat 40-60 mg /
a existat un beneficiu în ceea ce privește supraviețuirea mp
Ciclul se repetă la 28 de zile
generală.
|| 37
Michael Schenker
de răspuns, a intervalului liber de boală și a îmbunătățit voluminoase, acolo unde îndepărtarea chirurgicală este
semnificativ supraviețuirea globală a pacienților. posibilă, aceasta se realizează cu prețul unor dilacerări im-
portante ce vor necesita intervenții reparatorii în același
2. Radioterapia timp operator sau ulterior, pentru obținerea unui rezultat
Alături de chimioterapie, radioterapia reprezintă unul cosmetic acceptabil și menținerea funcției organului.
dintre cele mai eficiente tratamente utilizate în carcinoa- Există mai multe definiții ale bolii nerezecabile, dar
mele scuamose ale capului și gâtului. Spre deosebire de cel mai frecvent sunt utilizate criteriile Aldestein:
chimioterapie, care este un tratament sistemic, radiote-  hipofaringe: extensie dincolo de linia mediană a pe-
rapia reprezintă un tratament destinat controlului local al retelui posterior faringian sau fixare la spina cervicală;
bolii. Principalele asocieri de radioterapie cu chimiotera-  laringe: extensie directă la mușchii înconjurători/
pia sau cu terapia țintită molecular utilizate în tratamen- piele sau extensie supraglotică mai mare de 3 cm;
tul carcinoamelor scuamoase ale capului și gâtului sunt  cavitate orală: extensie atât de mare încât recon-
specificate în tabelul 6. strucția funcțională nu este posibilă;
Tabel 6. Principalele regimuri de tratament asociat al  baza de limbă: extensia mai departe de baza limbii
sau refuzul pacientului de a accepta glosectomia totală;
radioterapiei cu chimioterapia sau cu terapia țintită
 amigdala: extensia la regiunea pterigoidiană (pre-
molecular utilizate în tratamentul carcinoamelor
zența trismusului) sau dincolo de linia mediană a pere-
scuamoase ale capului și gâtului telui posterior al faringelui sau direct spre țesuturile moi
Cisplatin conco- Ziua 1: Cisplatin 75-100 mg /mp, se ale gâtului;
mitent cu radio- repetă la 21 de zile concomitent cu  adenopatii cervicale fixate la vasele gâtului, mastoi-
terapie radioterapia dă, baza craniului sau coloana vertebrală cervicală.
SAU
Ziua 1,8,15,21,28: Cisplatin 40 mg /mp 4. Terapia țintită molecular
i.v., se repetă la fiecare 7 zile concomi-
tent cu radioterapia Receptorul factorului de creștere epidermală (EGFR)
este exprimat la aproximativ 60% dintre pacienții dia-
Cetuximab con- Ziua 1: Cetuximab 400 mg /mp gnosticați cu carcinoame scuamoase ale capului și gâ-
comitent cu ra- Ziua 8,15,21,28,35,42: Cetuximab 250
dioterapie mg /mp (la fiecare 7 zile) tului, motiv pentru care terapia cu agenți anti-EGFR a
Cetuximab se inițiază cu o săptămână fost subiectul unor trialuri clinice în urma cărora a fost
anterior radioterapiei obținută aprobarea agențiilor guvernamentale pentru
utilizarea cetuximabului (Erbitux R) în practica standard,
Radioterapia este utilizată cu următoarele scopuri: curentă.
 curativ – în stadiile I-II fiind la fel de eficientă ca și
chirurgia drept modalitate unică de tratament; Cetuximab (Erbitux R) este un anticorp monoclonal
 neoadjuvant – când este necesară asocierea cu chi- himeric ce se leagă competitiv de domeniul extracelular
rurgia, însă, în general, este preferată utilizarea radiote- al EGFR, prevenind astfel legarea EGFR de factorul TGF
rapiei după intervenția chirurgicală din cauza complicați- alfa. În prezent, tratamentul cu cetuximab (ErbituxR)
ilor locale frecvente; doza totală administrată în această este indicat în:
situație este cuprinsă între 40-50 Gy/20-25 fracții/volu-  tratamentul pacienților cu carcinom scuamos al ca-
mul tumoral țintă; pului și gâtului în stadiu avansat loco-regional în asociere
 adjuvant – această metodă este preferată, iar unele cu radioterapia;
studii retrospective au evidențiat obținerea unui control  tratamentul pacienților cu carcinom scuamos al
local superior și o minimă creștere a supraviețuirii loca- capului și gâtului recurent/metastatic, în asociere cu
le în cazul radioterapiei adjuvante; pentru îmbunătățirea
rezultatelor se preferă utilizarea radio-chimioterapiei Tabel 7. Principalele regimuri de tratament
concomitente; asociat al terapiei țintite molecular (cetuximab)
 definitivă – concomitent cu chimioterapie pe bază cu chimioterapia sau radioterapia utilizate în
de săruri de platină sau concomitent cu cetuximab (tra- tratamentul carcinoamelor scuamoase ale capului și
tament multimodal), reprezintă standardul de aur în tra- gâtului
tarea carcinoamelor scuamoase ale capului și gâtului în Cetuximab + PF Ziua 1: Cetuximab 400 mg /mp încărca-
stadii avansate locoregional; doza totală administrată (5-fluorouracil + re, apoi 250 mg /mp săptămânal între-
este de 70 Gy/35 fracții/volum tumoral țintă. Cisplatin) ținere
Ziua 1: Cisplatin 75-100 mg /mp
Ziua 1-5: 5-fluorouracil 1.000 mg /
3. Chirurgia mp/24 h
Chirurgia reprezintă principala metodă de tratament Ciclul de tratament se repetă la 21 de
cu viză curativă a carcinoamelor scuamoase ale capului zile
și gâtului. Procedurile chirurgicale variază în funcție de Cetuximab Ziua 1: Cetuximab 400 mg /mp
localizarea tumorii primare și presupun excizia formați- concomitent Ziua 8,15,21,28,35,42: Cetuximab 250
unii tumorale primare cu margini de siguranță oncologi- cu radioterapie mg /mp
că. Este facil de efectuat în cazul pacienților cu formați- (RTE) Concomitent cu RTE: Cetuximab se iniți-
ază cu o săptămână anterior RTE
uni tumorale de mici dimensiuni. În cazul tumorilor mai
38 ||
Michael Schenker
chimioterapie pe bază de 5-fluorouracil și sare de platină  evenimentele adverse raportate în fiecare dintre cele
sau în monoterapie, după eșecul chimioterapiei pe bază două brațe ale studiului (profilul de siguranță al fiecărui
de platină (Tabel 7). regim de tratament).
Dintre cei 442 de pacienți eligibili care au fost ran-
Studiul EXTREME domizați, 222 au fost incluși în brațul cu regimul asoci-
În septembrie 2008 sunt publicate în New England Jo- at cetuximab plus chimioterapie (219 au fost tratați), iar
urnal of Medicine rezultatele unui studiu clinic (EXTRE- 220 au fost incluși în brațul cu regimul chimioterapic fără
ME) prin care a fost demonstrat beneficiul adus de cetu- cetuximab (215 au fost tratați). Cele două brațe au fost
ximab prin adăugarea la terapia standard de până atunci, corect echilibrate din punct de vedere al variabilelor con-
în prima linie a carcinomului scuamos avansat al sferei siderate pentru fiecare pacient.
ORL (2). Populația de pacienți tratată în cadrul studiului Ca alegere a tipului de sare de platină, cisplatin a fost
clinic a fost reprezentată de pacienți cu boală metastazată administrat la 149 de pacienți (67%) dintre cei tratați cu
recent diagnosticată (netratată anterior) sau pacienți cu regimul combinat și la 135 de pacienți (61%) dintre cei
recurența bolii după tratament anterior cu intenție cura- tratați doar cu chimioterapie. Pe parcursul tratamentu-
tivă (chirurgie) pentru stadii incipiente. lui, 10% și respectiv 15% dintre pacienți au beneficiat de
Cele doua brațe terapeutice ale acestui trial clinic au înlocuirea cisplatin cu carboplatin din cauza intoleranței
fost următoarele: la această sare de platină.
 chimioterapia standard pentru această indicație – Majoritatea pacienților au fost cu vârsta până în 65 de
cisplatin 100 mg/mp sau carboplatin AUC 5 mg/ml/min ani (82% și, respectiv, 83%), de sex masculin (89% și, re-
administrate intravenos în perfuzie de o oră plus 5-fluo- spectiv, 92%). Din fiecare lot, exact 195 de pacienți (88%
rouracil 1.000 mg/mp, intravenos timp de 4 zile, în ziua 1 și, respectiv, 89%) au prezentat indice Karnofsky peste
a ciclului de tratament cu durată de 3 săptămâni, maxim 80% – adică un status de performanță bun.
6 cicluri în total; Dintre localizările anatomice de boală, cele mai frec-
 același regim de chimioterapie plus cetuximab – 400 vente au fost: orofaringe – aproximativ o treime dintre
mg/mp intravenos, timp de două ore, prima doza, urma- pacienții fiecărui braț al studiului (80 de pacienți – 36%
tă apoi de doze de 250 mg/mp administrate intravenos și, respectiv, 69 de pacienți – 31%), laringe (27% și, re-
timp de o oră, săptămânal; cetuximab a fost administrat spectiv, 24%), cavitatea orală (21% și, respectiv, 19%) etc.
primul, iar chimioterapia a urmat la minim o oră după fi- Din punct de vedere al extensiei bolii, aproximativ jumă-
nalizarea perfuziei cu anticorpul monoclonal anti-EGFR; tate dintre pacienții din fiecare braț al studiului clinic au
pacienții care au prezentat cel puțin boală stabilizată prezentat fie doar recurență loco-regională (53% respec-
după primele șase cicluri au continuat doar cu cetuximab tiv 54%), fie determinări secundare la distanță cu sau fără
săptămânal, până la progresia bolii sau efecte secundare recurență loco-regională (47%, respectiv 46%).
intolerabile. Referitor la tratamentele anterioare, radioterapia a
Alocarea (randomizarea) pacienților în cele două bra- fost efectuată la 85% (189) dintre pacienții tratați în tri-
țe ale trialului clinic s-a efectuat cu un software dedicat alul clinic cu regimul combinat și la 86% (190) dintre cei
pentru stratificarea pacienților, folosindu-se drept crite- tratați în brațul doar cu chimioterapie.
rii: administrarea sau nu a chimioterapiei anterioare (ca Din totalul celor 434 de pacienți tratați, la 413 a fost
parte a unui tratament multimodal inițial, pentru stadii efectuată imunohistochimia pentru evidențierea EGFR.
incipiente, curabile) și nivelul statusului de performanță, La 98% dintre pacienți a fost identificat acest receptor, iar
indicele Karnofsky sub 80% sau, respectiv, minim 80%. peste 80% dintre pacienți au prezentat la cel puțin 40%
Evaluarea imagistică a răspunsului la tratament a din celulele tumorale (sau mai mult) expresie pozitivă
fost efectuată la fiecare 6 săptămâni până la identificarea pentru EGFR.
progresiei radiologice a bolii cu ajutorul criteriilor WHO Durata medie a tratamentului cu cetuximab a fost de
modificate. Pentru evaluarea comparativă a rezultatelor 18 săptămâni (interval 8-29 săptămâni), iar pentru cis-
obținute la pacienții din cele două brațe de tratament ale platin a fost de 15 săptămâni (interval 6-19 săptămâni)
acestui studiu clinic, au fost calculați următorii parametri în brațul cu regim combinat și de 12 săptămâni (interval
de eficiență: 6-19) în lotul pacienților tratați doar cu chimioterapie.
 supraviețuirea generală – intervalul de timp scurs de Durata medie a tratamentului cu carboplatin a fost de 18
la randomizare până la decesul pacientului; săptămâni (interval 10-19 săptămâni) în brațul cu regim
 intervalul liber până la progresia bolii – intervalul combinat și de 13 săptămâni (interval 9-18) în lotul paci-
scurs de la randomizare până la apariția progresiei radio- enților tratați doar cu chimioterapie.
logice sau a decesului de orice cauză în primele 60 de zile Supraviețuirea generală medie a fost de 10,1 luni în
de la ultima evaluare imagistică sau de la randomizare; lotul pacienților tratați cu cetuximab și chimioterapie și
 cel mai bun răspuns terapeutic obținut – răspuns de 7,4 luni în grupul pacienților tratați doar cu chimiote-
complet sau parțial care a persistat minim 4 săptămâni; rapie (HR 0,80; 0,64-0,99), la o durată medie de urmărire
 rata de control a bolii – procentul de pacienți care au de 19,1 luni și, respectiv, 18,2 luni. Intervalul liber mediu
prezentat răspuns complet, parțial sau boală stabilă; până la progresia bolii a fost de 5,6 luni în lotul pacienți-
 durata răspunsului – intervalul scurs de la documen- lor tratați cu cetuximab și chimioterapie și de 3,3 luni în
tarea răspunsului parțial sau complet și până la apariția grupul pacienților tratați doar cu chimioterapie (HR 0,54;
bolii progresive sau deces; 0,43-0,67).
|| 39
Michael Schenker
Rata de răspuns a fost semnificativ mai bună pentru generale obținute la utilizarea chestionarelor de calitate
lotul pacienților tratați cu regim combinat comparativ a vieții pentru pacienții tratați în trialul clinic descris mai
cu cei tratați doar cu chimioterapie. Astfel, 36% compa- sus.
rativ cu doar 20% au prezentat răspuns complet sau par-
țial, iar controlul afecțiunii a fost obținut la 81% dintre 5. Imunoterapia
pacienții tratați cu regim combinat, comparativ cu 60% Imunoterapia reprezintă cea mai nouă metodă de tra-
dintre pacienții tratați cu chimioterapie (în ambele cazuri tament utilizată în tratamentul diverselor forme de can-
p<0,001). În schimb, durata răspunsului nu a diferit sem- cer, inclusiv în cazul celor din sfera cap și gât. Rolul imu-
nificativ între cele două loturi de pacienți: 5,6 luni pentru noterapiei este de a stimula sistemul imunitar să lupte
cei tratați cu chimioterapie plus cetuximab și, respectiv, împotriva celulelor maligne. Imunoterapia utilizează în
4,7 luni pentru cei tratați doar cu chimioterapie. prezent anticorpi monoclonali anti PD-1 sau anti PD-L1.
Alte analize statistice cu importanță practică deose- Receptorul PD-1 este un factor negativ de reglare a activi-
bită efectuate cu ocazia derulării acestui trial clinic au tății celulelor T, implicat în controlul răspunsurilor imune
arătat că: mediate de celulele T. Legarea PD-1 de liganzii acestuia,
 un status de performanță bun se asociază cu o rată PD-L1 și PD-L2, care sunt exprimați în celule de tip anti-
de răspuns mult mai bună (un indice Karnofsky de minim gen și pot fi exprimați la nivel tumoral sau de alte celule
80% reduce riscul de deces cu 49% comparativ cu un indi- din micro-mediul tumoral, duce la inhibarea proliferării
ce de sub 80% – HR de 0,51; 0,37-0,69, p <0,001); celulelor T și a secreției de citokine.
 nu există diferențe de supraviețuire datorate exten- În prezent, există aprobare pentru utilizarea în ac-
siei bolii (doar recurența loco-regională versus determi- tivitatea de rutină clinică, a doi agenți imunoterapici ce
nări secundare la distanță cu sau fără recurență loco-re- pot fi utilizați în tratamentul carcinoamelor scuamose ale
gională – p= 0,06); capului și gâtului – pembrolizumab (KeytrudaR) și nivo-
 nu există o asociere între apariția efectelor secun- lumab (OpdivoR) (Tabel 8).
dare de tip rash cutanat și răspunsul terapeutic favorabil Tabel 8. Principalele regimuri de imunoterapie
(HR – 0,77; 0,55-1,09; p= 0,14).
utilizate în tratamentul carcinoamelor scuamoase ale
Din punct de vedere al siguranței, nu au fost elemente
capului și gâtului
neprevăzute pe parcursul studiului clinic, evenimentele
adverse apărute fiind încadrate în ceea ce era de aștep- Nivolumab (Opdivo R) Ziua 1: Nivolumab 240 mg i.v.; repetat
la 14 zile
tat, conform profilului toxicologic deja cunoscut pentru
produsele utilizate în fiecare braț terapeutic. Este de no- Pembrolizumab Ziua 1: Pembrolizumab 200 mg i.v.;
(Key truda R) repetat la 21 zile
tat un număr de 9 cazuri de sepsis sever în cadrul lotului
tratat cu cetuximab, comparativ cu un singur caz în lotul
de pacienți tratați doar cu chimioterapie (p= 0,02) și 11 ca- a. Pembrolizumab (Keytruda R) este un anticorp mo-
zuri de hipomagnezemie comparativ cu 3 cazuri (p= 0,05). noclonal umanizat care se leagă de receptorul 1 (PD-1) cu
Efectele secundare cutanate tipice pentru cetuximab, cu rol în controlul morții celulare programate și blochează
grad 3 de severitate, au fost observate la 9% dintre pa- interacțiunea acestuia cu liganzii PD-L1 și PD-L2. Recep-
cienți, fără se fie înregistrat însă vreun pacient cu efect torul PD-1 este un reglator negativ al activității celulelor
secundar cutanat cu grad 4 de toxicitate. Zece decese con- T, care s-a dovedit a fi implicat în controlul răspunsurilor
siderate a avea legătură cu tratamentul au fost înregistra- imune ale celulelor T. Pembrolizumab potențează răs-
te – 3 în grupul pacienților tratați cu regimul combinat și punsurile celulelor T, inclusiv răspunsurile anti-tumo-
7 în brațul celălalt al studiului. rale, prin blocarea legării PD-1 la PD-L1 și PD-L2, care
Acest trial clinic consfințește utilizarea regimului de sunt exprimate în celulele ce prezintă antigenul și pot fi
tratament combinat cetuximab plus chimioterapia pe exprimate de tumori sau de alte celule din micro-mediul
bază de săruri de platină (cisplatin/carboplatin plus 5-flu- tumoral. El este indicat in:
orouracil) ca standard terapeutic pentru linia întâi de tra-  tratamentul de primă linie al pacienților cu carcinom
tament la pacienții cu carcinoame scuamoase ale sferei scuamos al capului și gâtului recurent sau metastatic, în
cap și gât în stadii avansate, recurente după terapia iniți- asociere cu chimioterapie pe bază de 5-fluorouracil și sare
ală multi-modală cu intenție curativă sau diagnosticate în de platină, la adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un
stadii avansate de boală. CPS ≥1 (determinat imunohistochimic);
În martie 2010 este publicată în Annals of Oncology  în monoterapie pentru tratamentul carcinomului cu
o analiză complexă de calitate a vieții pentru pacienții celule scuamoase al capului și gâtului, recurent sau me-
incluși în trialul descris mai sus (3). Această analiză de- tastatic, la adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un
monstrează faptul că adăugarea cetuximabului la regimul STP ≥50% și la care afecțiunea progresează în timpul sau
de chimioterapie constituit din sare de platină (cisplatin după chimioterapia care conține săruri de platină.
sau carboplatin) plus 5-fluorouracil, nu numai ca îmbună-
tățește semnificativ parametrii de eficacitate, însă acest b. Nivolumab (OpdivoR) este un anticorp monoclonal
lucru se întâmplă fără să apară efecte secundare care să anti PD-1 care se leagă de receptorul 1 cu rol în contro-
modifice în sens negativ calitatea vieții pacienților. Din lul morții celulare programate (PD-1) și blochează in-
contră, utilizarea regimului combinat de tratament (ce- teracțiunea acestuia cu liganzii PD-L1 și PD-L2. El este
tuximab plus chimioterapie) îmbunătățește scorurile indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului
40 ||
Michael Schenker
scuamos al capului și gâtului, recurent sau metastazat, la 2) lotul de pacienți tratați cu terapie standard, la ale-
adulți la care boala progresează în timpul sau după tera- gerea investigatorului (una din trei opțiuni): metotrexat
pie pe bază de săruri de platină. 40-60 mg/mp administrat intravenos, săptămânal/doce-
Nivolumab pentru tratamentul carcinomului scua- taxel 30-40 mg/mp administrat intravenos, săptămânal/
mos al sferei cap și gât, stadii evolutive avansate, recu- cetuximab – doza de încărcare de 400 mg/mp, apoi 250
rent după tratament sistemic anterior – Studiul Check- mg/mp, intravenos săptămânal.
Mate 141 Pentru a fi posibilă o comparație obiectivă între re-
În octombrie 2016, în New England Journal of Medicine zultatele obținute cu fiecare tratament în parte, au fost
au fost publicate rezultatele obținute în cadrul studiului calculați mai mulți parametri de eficiență și siguranță:
clinic CheckMate 141, în care a fost investigat rolul ni- supraviețuirea generală, intervalul liber până la progresia
volumab în tratamentul carcinomului scuamos al sferei bolii, rata de răspuns general, intervalul de timp până la
cap și gât, stadii avansate (loco-regional avansat sau me- instalarea răspunsului, nivelul PD-L1 și influența acestu-
tastazat la distanță), tratat anterior sistemic cu regimuri ia asupra altor parametri (menționați mai sus), statusul
pe bază de săruri de platină și care dezvoltă recurență în HPV (virusul papilomatozei umane). De asemenea, au fost
timpul acestui tratament sistemic pe bază de săruri de studiate efectele secundare apărute la fiecare tratament și
platină sau pe parcursul primelor șase luni de la finaliza- a fost măsurată obiectiv calitatea vieții pacientului, utili-
rea acestuia. zând chestionare specifice, atât înainte de începerea tra-
Pentru aceasta indicație, foarte puține regimuri tera- tamentului specific, dar și pe parcursul acestuia.
peutice au adus, de-a lungul timpului, beneficii terapeu- În 14 luni au fost randomizați 240 de pacienți în bra-
tice semnificative din punct de vedere al răspunsului la țul cu nivolumab și 121 de pacienți în brațul cu tratament
tratament sau al îmbunătățirii calității vieții pacienților standard. Referitor la tratamentul anterior, peste 90%
(docetaxel sau paclitaxel, metotrexat, cetuximab etc.). dintre pacienți beneficiaseră de radioterapie, iar aproxi-
Nivolumab este un anticorp monoclonal, integral mativ 55% dintre pacienți de două sau mai multe linii de
uman, de tip imunoglobulina IgG4, care blochează re- tratament sistemic. Cele două loturi tratate au fost bine
ceptorul PD-1 (implicat în modularea răspunsului imun echilibrate din punct de vedere al variabilelor luate în
anti-tumoral în multe neoplazii maligne) și care a demon- considerare, fiind respectată proporția de 2:1 utilizată la
strat până în prezent activitate anti-tumorală semnifica- randomizare, cu excepția pacienților în vârstă de peste 65
tivă într-o varietate de cancere aflate fie în stadii evoluti- de ani, dar și a celor care nu au fumat niciodată (procente
ve avansate, fie în stadii incipiente de boală. mai mari în brațul cu terapie standard).
În trialul clinic internațional, multicentric, CheckMa- Cele mai frecvente localizări au fost: cavitatea orală
te 141, au fost incluși pacienți cu carcinom scuamos al sfe- (48% în total), apoi faringele (35% în total), după care
rei cap și gât (cavitate orală, faringe sau laringe) care nu laringele (14%) și alte localizări; statusul de performanță
prezentau indicație de tratament multimodal cu intenție dominant a fost ECOG 1 (79%); dintre terapiile sistemice
curativă, care au beneficiat anterior de tratament sistemic anterioare, 25% au fost utilizate în scop neoadjuvant sau
pe bază de săruri de platină și la care a fost documentată adjuvant, 70% în cadrul terapiei multimodale pentru boa-
progresia radiologică pe parcursul acestui tratament an- la primară și 47% pentru boală avansată (metastatică). În
terior sau în primele șase luni de la finalizarea acestuia. ceea ce privește utilizarea anterioară a cetuximab, 62%
Pacienții înrolați au fost la vârstă adultă (peste 18 ani), dintre pacienți primiseră deja acest medicament anterior
cu status de performanță bun (ECOG 0 sau 1) și funcții vi- de înrolarea în acest trial clinic.
tale echilibrate, adecvate unui tratament sistemic, speci- Dintre pacienții randomizați, 236 și, respectiv, 111 au
fic oncologic, fără determinări secundare cerebrale active primit tratament în acest trial clinic (cel puțin o doză de
(netratate), afecțiuni autoimune semnificative, infecție medicație) – 4 și, respectiv, 10 pacienți nefiind tratați din
HIV sau virală hepatică (virus B și/sau C). Pentru evalu- motive diverse. Cei 111 pacienți tratați în brațul standard
area extensiei afecțiunii și a răspunsului la tratament au au beneficiat de: metotrexat – 46 de pacienți, docetaxel –
fost utilizate criteriile RECIST 1.1, cu evaluare imagistică 52 de pacienți și cetuximab – 13 pacienți.
la fiecare 6 săptămâni (începând din săptămâna a 9-a). Durata medie de administrare a tratamentului a fost
Tratamentul a fost continuat în cadrul trialului clinic de 1,9 luni în ambele brațe. Însă, la momentul analizei
până la momentul documentării progresiei imagistice sau efectuate, 17% dintre pacienții care au primit nivolumab
până la apariția unor toxicități irecuperabile, cu excepția (41 din 236) și numai 3 din 111 (2,7%) tratați cu terapie
pacienților tratați cu nivolumab, cărora le-a fost permi- sistemică mai erau în curs de tratament. După o durată
să continuarea acestui tratament, chiar și în condiții de medie de monitorizare (de urmărire) pentru supraviețuire
„progresie imagistică” dacă medicul investigator conside 5,1 luni (interval cuprins între 0 și 16,8 luni), au avut
deră că tratamentul aduce beneficii clinice pacientului. loc 133 decese (55%) în brațul pacienților tratați cu nivo-
Aceasta fază de tratament a fost denumită „tratament lumab și 85 de decese (70%) în brațul pacienților tratați cu
dincolo de progresie” (treatment beyond progression). terapie standard.
Pacienții eligibili au fost randomizați în două lo- Supraviețuirea generală medie a fost de 7,5 luni (95%
turi, într-o proporție de 2:1, criteriul de stratificare fiind interval de confidență – 5,5 la 9,1 limite) în cazul pacien-
administrarea anterioară a cetuximab: ților tratați cu nivolumab și de 5,1 luni (95% interval de
1) lotul de pacienți tratați cu nivolumab – 3mg/kgc, confidență – 4,0 la 6,0 limite) în brațul pacienților tratați
intravenos, la fiecare 2 săptămâni; cu terapie standard. Această diferență a fost semnificativă
|| 41
Michael Schenker
statistic, pacienții tratați cu nivolumab având cu 30% de calitate a vieții. Au fost raportate mai puține efecte
mai puțin risc de deces comparativ cu cei tratați cu te- secundare legate de tratament, de grad 3 sau 4, pentru
rapie standard (HR – 0,70; 97,73% CI, 0,51 la 0,96 limite; pacienții tratați cu nivolumab – 13,1%, comparativ cu
p= 0,01). cei tratați cu terapie standard – 35,1%. Numărul total de
Datorită non-proporționalității dintre cele două loturi efecte secundare, indiferent de gradul de severitate, a fost
de pacienți, curbele de supraviețuire se așteaptă sa fie și asemănător. La pacienții tratați cu nivolumab, cele mai
mai depărtate cu trecerea timpului. De fapt, rata estimată frecvente efecte secundare au fost astenia fizica, greața,
de supraviețuire la un an a fost dublă la pacienții tratați rash-ul cutanat, reducerea apetitului și pruritul.
cu nivolumab – 36% comparativ cu 16%. Diferențele se Efectele secundare gastrointestinale au fost mai
mențin indiferent de tipul de terapie standard utilizată, frecvente la pacienții tratați cu terapie standard – dia-
pacienții tratați cu metotrexat având o medie de 4,6 luni reea 14% versus 7% la pacienții tratați cu nivolumab.
(HR pentru deces – 0,64 adică risc cu 36% mai mare de a În schimb, efectele secundare endocrinologice aproape
deceda comparativ cu celălalt lot), cei cu docetaxel de 5,8 au lipsit la cei tratați cu oricare dintre medicamentele
luni (HR pentru deces – 0,82 adică risc cu 18% mai mare considerate standard, fiind însă întâlnite la aproape 8%
de a deceda comparativ cu celălalt lot), iar cei cu cetuxi- dintre cei tratați cu nivolumab. În grupul pacienților
mab 4,1 luni (HR pentru deces – 0,47 adică risc cu 53% cu imunoterapie au fost raportate două decese legate de
mai mare de a deceda comparativ cu celălalt lot). tratament – pneumonita și hipercalcemia. Pneumonita a
În ceea ce privește intervalul liber fără semne de boa- avut o incidență de 2,1% în grupul pacienților tratați cu
lă, nu au fost observate diferențe semnificative, interva- nivolumab.
lul mediu fiind de 2 luni pentru pacienții tratați cu nivo- Rezultatele acestui studiu clinic au condus la înregis-
lumab și, respectiv, 2,3 luni pentru cei tratați cu terapie trarea nivolumab pentru indicația tratata: carcinom scu-
standard. Suprapunerea curbelor Kaplan-Meier în prima amos al sferei cap și gât, stadii avansate de boală (metas-
parte de urmărire este sugestivă pentru loturi non-pro- tatic sau recurent loco-regional), după eșecul terapiilor
porționale. Se anticipa la momentul respectiv o separație pe bază de platină.
a curbelor pentru acest parametru, în favoarea pacienților O altă analiză efectuată asupra rezultatelor obținute
tratați cu nivolumab, fapt dovedit de rata de pacienți fără în acest trial clinic, care a avut ca scop evaluarea obiec-
semne de boală la 6 luni – 19,7% pentru cei tratați cu ni- tivă a calității vieții pacienților tratați prin cele două va-
volumab comparativ cu 9,9% pentru cei tratați cu terapie riante de mai sus, a fost publicată un an mai târziu, în
standard. august 2017.
Rata de răspuns în cazul pacienților tratați cu nivolu- Dintre cei 361 de pacienți înrolați în acest trial clinic
mab a fost de 13,3% (dintre care 6 au fost răspunsuri com- (240 și, respectiv 121), au completat chestionare de cali-
plete și 26 răspunsuri parțiale) și de 5,8% pentru pacienții tatea vieții un număr de 93 dintre cei tratați cu nivolumab
tratați cu terapie standard – 1 singur răspuns complet și 6 și, respectiv, 36 dintre cei tratați cu variantele standard.
răspunsuri parțiale. Timpul mediu până la instalarea răs- Au fost utilizate chestionare standard de calitatea vieții,
punsului a fost de 2,1 luni pentru nivolumab și de 2 luni EORTC QLQ-C30 (Quality of Life – Core30), EORTC QLQ-
pentru terapia standard, iar reducerea volumului tumoral H&N35 (specific cancerelor din sfera cap și gât) și EQ-D5
a fost mai mult timp menținută în grupul pacienților tra- (European Quality of Life -5 Dimensions), care au fost
tați cu nivolumab. completate la vizita inițială, în săptămâna 9, apoi din 6
Analiza supraviețuirii generale în funcție de expresia în 6 săptămâni. Au fost luate în calcul chestionarele com-
PD-L1 sau p16 (p16 pozitiv egal purtător de genom HPV) a pletate de pacienții care au realizat acest lucru la cel puțin
arătat că beneficiul de supraviețuire se menține în favoa- două vizite: la vizita inițială și cel puțin încă una.
rea pacienților tratați cu nivolumab, indiferent de expre- Analiza acestor chestionare a arătat rezultate ex-
siile celor doi markeri. Pentru pacienții cu PD-L1 pozitiv trem de interesante: nivolumab stabilizează calitatea
(expresie imunohistochimică peste 1%): pentru cei tratați vieții între săptămânile 9 și 15, în schimb terapia stan-
cu nivolumab comparativ cu cei tratați cu terapie standard (chimioterapia cu metotrexat sau docetaxel sau te-
dard HR a fost de 0,55 (95% CI; 0,36 la 0,83) – adică un rapia moleculara cu cetuximab) nu întrerupe deteriorarea
risc de deces cu 45% mai mare pentru cei tratați cu terapie simptomatică, aceasta fiind continuă la pacienții tratați
standard, iar pentru cei cu expresie 0 pentru PD-L1 (ne- cu acest tip de tratament. Nivolumab întârzie deteriora-
gativi) HR a fost de 0,89. Aceleași diferențe s-au menținut rea simptomatică și menține o calitate a vieții la un nivel
și pentru expresia PD-L1 de 5% sau de 10%. bun. Acesta este un argument suplimentar pentru utiliza-
Pentru pacienții cu p16 pozitiv, supraviețuirea medie rea nivolumab în această indicație.
a fost de 9,1 luni pentru cei tratați cu nivolumab, compa- În 2018 a fost publicată o analiză a rezultatelor stu-
rativ cu 4,4 luni pentru cei tratați cu terapie standard (HR diului mai sus prezentat (CheckMate 141), după 24 de luni
de 0,56 – risc de deces cu 44% mai mare pentru cei tratați de urmărire pentru supraviețuire. Nivolumab a continuat
cu terapie standard). Pentru pacienții cu p16 negativ, su- să îmbunătățească supraviețuirea generală față de tera-
praviețuirea medie a fost de 7,5 luni, comparativ cu 5,8 pia standard, scăzând riscul de deces cu 32% – HR= 0.68
luni (HR de 0,73 – risc de deces cu 27% mai mare pentru (95%, CI 0.54-0.86). Rata de supraviețuire la 24 de luni
pacienții tratați cu terapie standard). a fost de 17% pentru nivolumab și, respectiv, 6% pentru
Siguranța a fost evaluată atât prin prisma efectelor terapia standard. Beneficiile au fost obținute indiferent de
secundare raportate, cât și prin utilizarea chestionarelor statusul PD-L1.
42 ||
Michael Schenker
Pembrolizumab pentru tratamentul carcinomului cu 10,4 luni, HR= 0,65 [0,53-0,80], p <0,0001. Intervalul
scuamos al sferei cap și gât, stadii evolutive avansate – liber până la progresia bolii nu a fost îmbunătățit prin
recurent sau metastatic, împreună cu chimioterapia pe utilizarea pembrolizumab.
bază de platină – studiul KEYNOTE-048 Din punct de vedere al siguranței, efecte secundare
La sfârșitul anului 2019 au fost publicate rezultatele severe (grad 3 sau mai mult) au fost observate la 164 din-
studiului clinic KEYNOTE-048, care a evaluat benefici- tre pacienți tratați doar cu pembrolizumab (55%), la 235
ile aduse de asocierea pembrolizumab la chimioterapia (85%) dintre pacienții tratați cu asocierea pembrolizumab
standard (pe bază de săruri de platină), în tratamentul de plus chimioterapie și la 239 (83%) dintre pacienții tratați
prima linie al carcinoamelor scuamoase ale regiunii cap cu asocierea chimioterapie plus cetuximab. Decesul cau-
și gât. În acest trial clinic au fost incluși 882 de pacienți zat de efecte secundare a fost înregistrat la 25 de pacienți
cu boală metastazată sau cu recidivă după tratamentul tratați doar cu pembrolizumab (8%), la 32 (12%) dintre
cu intenție curativă efectuat pentru stadii incipiente, cei tratați cu chimioterapie plus pembrolizumab și la 28
randomizați 1:1:1 în trei brațe: (10%) dintre cei tratați cu asocierea pembrolizumab plus
1) pembrolizumab 200 mg, iv la 3 săptămâni (301 cetuximab.
pacienți); În baza rezultatelor obținute în urma derulării acestui
2) pembrolizumab în aceeași doză și ritm de adminis- trial clinic, regimul pembrolizumab plus chimioterapia pe
trare plus chimioterapia standard – sare bază de săruri de platină s-a impus ca un nou standard de
de platină plus 5-fluorouracil (281 pacienți); tratament pentru carcinoamele scuamoase ale sferei cap
3) chimioterapie plus cetuximab (300 pacienți). și gât, metastatice sau recurente după tratament inițial
Atât investigatorii, cât și pacienții au cunoscut brațul cu intenție curativă, netratate anterior pentru aceasta
pe care au fost randomizați, însă nu a fost cunoscută ex- indicație (prima linie de tratament). n
presia imunohistochimică a PD-L1. Aproximativ 85% din-
tre pacienți – 754, au avut expresie pozitivă pentru PD-L1 Bibliografie
(scor imunohistochimic CPS de 1 sau mai mult), iar 43% 1. Machiels JP, Leemans CR, Golusinski W., et al - Squamous cell carcinoma of the oral
cavity, larynx, oropharynx and hypopharynx: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice
(381 pacienți) au avut un scor CPS minim 20. Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. AnnOnc, 2020; 31;11: 1462-75
La cea de-a doua analiză interimară efectuată în ca- 2. Vermorken JB., Mesıa R., Rivera F., et al - Platinum-Based Chemotherapy plus Cetuxi-
mab in Head and Neck Cancer. N Engl J Med 2008; 359:1116-27
drul acestui studiu clinic, pembrolizumab singur a îmbu-
3. Mesıa R., Rivera F., Kawecki A., et al - Quality of life of patients receiving platinum-ba-
nătățit supraviețuirea generală comparativ cu asocierea sed chemotherapy plus cetuximab first line for recurrent and/or metastatic squamous
cetuximab plus chimioterapie atât la pacienții cu scor CPS cell carcinoma of the head and neck. Annals of Oncology 2010; 21: 1967–1973
de minim 20 (pentru PD-L1): 14,9 luni comparativ cu 10,7 4. Vermorken JB, Trigo J, Hitt R, et al. Open-label, uncontrolled, multicenter phase II stu-
dy to evaluate the efficacy and toxicity of cetuximab as a single agent in patients with
luni, HR-0,61 [95% CI, 0,45-0,83], cât și la pacienții cu recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck who failed
scor CPS de minim 1: 12,3 luni comparativ cu 10,3 luni HR to respond to platinumbased therapy. J Clin Oncol 2007;25:2171-7
5. Baselga J, Trigo JM, Bourhis J, et al. Phase ll multicenter study of the antiepidermal
– 0,78 [0,64-0,96], p= 0,0086. Așadar, o scădere a riscului growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab in combination with plati-
de deces cu 39% pentru pacienții tratați cu pembrolizu- num-based chemotherapy in patients with platinum-refractory metastatic and/or re-
current squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 2005;23:5568-77
mab și scor CPS de minim 20 și o scădere de 22% a riscului
6. Herbst RS, Arquette M, Shin DM, et al. Phase II multicenter study of the epidermal
de deces pentru cei cu scor de minim 1. Față de populația growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory
generala, pembrolizumab nu a fost inferior din punct de squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 2005; 23:5578-87
vedere statistic. 7. Burtness B, Goldwasser MA, Flood W, Mattar B, Forastiere AA. Phase III randomized
trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/
Ulterior, la o altă analiză statistică interimară, pem- recurrent head and neck cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin
brolizumab plus chimioterapie îmbunătățește supravie- Oncol 2005;23:8646-54. [Erratum, J Clin Oncol 2006;24:724.]
8. Ferris R.L., Blumenschein Jr. G., Fayette J. et al - Nivolumab for Recurrent Squ-
țuirea generală comparativ cu asocierea cetuximab plus amous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med 2016;375:1856-67
chimioterapie, astfel: 13,0 luni comparativ cu 10,7 luni, 9. Harrington KJ, Ferris RL, Blumenschein Jr. G. et al - Nivolumab versus standard, sin-
HR= 0,77 [95%, CI 0,63-0,93], p= 0,0034. În analiza sta- gle-agent therapy of investigator’s choice in recurrent or metastatic squamous cell
carcinoma of the head and neck (CheckMate 141): health-related quality-of-life re-
tistică efectuată la finalul acestui studiu clinic, asoci- sults from a randomised, phase 3 trial. Lancet, 2017, 18-8:1104-1115
erea pembrolizumab plus chimioterapie a îmbunătățit 10. Ferris RL, Blumenschein Jr. G., Fayette J et al - Nivolumab vs investigator’s choice in
supraviețuirea generală față de asocierea chimiotera- recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: 2-year long-
term survival update of CheckMate 141 with analyses by tumor PD-L1 expression.
pie plus cetuximab la pacienții cu scor imunohistochi- Oral Oncology, 2018, 81:45-51
mic al CPS de peste 20, astfel: 14,7 luni comparativ cu 11. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy
versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carci-
11,0 luni – HR= 0,60 [0,45-0,82], p= 0,0004 și la pacien- noma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study.
ții cu scor CPS de minim 1, astfel: 13,6 luni comparativ Lancet. 2019; 394(10212):1915-1928
|| 43
44 ||
|| 45
Cancerul renal
Dr. Răzvan Curcă
Spitalul Județean de Urgență Alba Iulia
C
arcinoamele cu celule renale (RCC) care provin din Supravegherea activă
cortexul renal constituie 75 până la 85% din ne- Supravegherea activă se aplică la pacienții cu con-
oplasmele renale primitive. Carcinoamele papi- traindicații pentru chirurgie. Pacienții foarte vârstnici
lare reprezintă aproximativ 10-15% din cazuri, iar alte și cei cu comorbidități semnificative s-ar putea să nu fie
tumori epiteliale parenchimatoase, cum ar fi tumorile candidați la rezecție chirurgicală. Deși procedurile nechi-
cromofobe, oncocitoamele, tumorile canalelor colectoa- rurgicale (de exemplu, crioablarea, RFA) pot fi utile, majo-
re și sarcoamele renale, sunt rare. ritatea tumorilor mici cresc lent și nu devin simptomatice
Nefroblastomul (tumora Wilms) este frecvent la co- sau metastazează. În plus, până la 40% dintre tumorile cu
pii (5-6% din tumorile maligne la copii și adolescenți). dimensiuni mai mici de 1 cm pot fi benigne.
RCC poate fi clasificat ca: La acești pacienți, observarea cu reevaluare perio-
 boală localizată – sta diile I, II și III; dică este o opțiune rezonabilă. Urmărirea atentă după
 boală avansată - inclde invadarea tumorii dinco- rezecția chirurgicală este importantă, pentru a permite
lo de fascia Gerota sau extinderea în glanda suprarenală diagnosticul precoce de recidivă, atunci când încărcă-
ipsilaterală (T4) și boala metastatică (M1); oricare dintre tura tumorală este limitată. Răspunsul la terapie al pa-
aceste constatări constituie stadiul IV RCC. cienților care recidivează este cel mai bun la cei cu IP
bun și volum tumoral limitat. Mai mult, unii pacienți au
RCC LOCALIZATE o recurență solitară, iar aceasta poate fi vindecată uneori
prin metastazectomie.
Când pacienții cu RCC se prezintă cu o boală
localizată, terapia poate fi adesea curativă. Există un rol pentru terapia adjuvantă?
Intervenția chirurgicală 1. Pembrolizumab

Chirurgia este curativă la majoritatea pacienților cu Studiul de fază III KEYNOTE-564 a inclus 994 pa-
RCC care nu au metastaze. Ca urmare, chirurgia este tra- cienți cu RCC cu celule clare tratați prin nefrectomie,
tamentul preferat pentru pacienții cu RCC în stadiile I, II care au fost randomizați între pembrolizumab 200 mg
și III. Cel mai frecvent, pacienții necesită nefrectomie ra- la fiecare 3 săptămâni timp de până la 1 an (17 cicluri)
dicală, deși nefrectomia parțială pentru păstrarea paren- sau placebo. Au fost incluși pacienți cu risc mediu-ri-
chimului renal este de preferat pentru pacienții selectați dicat de recidivă (pT2, G4 sau sarcomatoid, N0), cu risc
corespunzător. crescut de recidivă (pT4, orice grad, N0; sau orice pT,
Alegerea procedurii chirurgicale depinde de exten- orice grad, N+) sau M1 cu rezecția tuturor situsurilor
sia bolii, precum și de alți factori care țin de pacient, oligometastatice și fără semne de boală în decurs de
cum ar fi vârsta și comorbiditățile. La pacienții atent un an de la nefrectomie. Pacienții au trebuit să ini-
selectați, care prezintă o tumoră primară rezecabilă și țieze terapia adjuvantă în decurs de 12 săptămâni
o metastază unică concomitentă, rezecția chirurgicală postnefrectomie.
a metastazei, împreună cu nefrectomia radicală, poate După rezultatele preliminare, la o urmărire me-
fi curativă. diană de 24 de luni, pembrolizumabul a îmbunătățit
semnificativ DFS comparativ cu placebo (DFS la 2 ani
Proceduri ablative 77% vs. 68%, HR 0,68, IC 95% 0,53-0,87). Beneficiul de
Alte proceduri ablative (de exemplu, crioterapia, abla- DFS a fost prezent în toate subgrupurile. Acest studiu
ția prin radiofrecvență – RFA) pot fi o alternativă impor- a inclus și un subgrup de 58 de pacienți cu tumori cu
tantă pentru pacienții cu mase renale relativ mici, care nu boală oligometastatică, care a fost complet rezecată
sunt candidați chirurgicali. (NED) în decurs de un an de la nefrectomie (M1 NED).
Carcinoamele cu celule renale primare multiple - CCR În acest subgrup de pacienți, pembrolizumabul adju-
bilaterale - sunt mai frecvente la pacienții cu anumite vant a îmbunătățit major DFS la 2 ani (HR 0,29, IC 95%
sindroame genetice (de exemplu, boala von Hippel-Lin- 0,12-0,69). Terapia adjuvantă cu pembrolizumab a de-
dau, scleroza tuberoasă, RCC papilare ereditare) și, oca- monstrat, de asemenea, o îmbunătățire statistic sem-
zional, sunt observate și la cei cu tumori sporadice. În nificativă a OS (OS la 2 ani 97% vs. 94%, HR 0,54, 95%
aceste situații, se recomandă intervenția chirurgicală, CI 0,30-0,96). Toxicitățile de grad ≥3 legate de trata-
cu conservarea a cât mai mult parenchim renal în tim- ment au fost mai frecvente cu pembrolizumab decât cu
pul terapiei inițiale și monitorizând dezvoltarea de placebo (18 versus 1%), dar fără a remarca noi tipuri de
RCC suplimentare. toxicitate (1).
46 ||
Cancerul renal
Răzvan Curcă
2. Sunitinib Pacienții ar trebui încurajați să participe la studii clinice

Deși sunitinibul este aprobat de FDA (nu și de EMA) ori de câte ori este posibil.
pentru terapie adjuvantă, pe baza ameliorării DFS la Alegerea tratamentului pentru pacienții cu boală
pacienții cu RCC rezecat și boală cu risc crescut incluși avansată se bazează pe încadrarea acestora în grupul de
în studiul S-TRAC, acesta nu a dovedit niciun beneficiu risc corespunzător, conform modelul de prognostic IMDC
de OS pentru niciun subgrup și este asociat cu toxici- (International Metastatic RCC Database Consortium).
tăți semnificative. La o urmărire mediană de 5,4 ani,
DFS (obiectivul primar) s-a ameliorat semnificativ la cei 2. Carcinom renal fără celule clare
care au primit sunitinib (mediană 6,8 vs. 5,6 ani, DFS Abordarea tratamentului la acești pacienți este vari-
la 5 ani 59,3 vs. 51,3%, HR 0,76, IC 95% 0,59-0,95). Da- ată și adaptată subtipului histologic și caracteristicilor
tele OS au fost imature, deși numărul deceselor a fost histopatologice și moleculare ale tumorii. Deși s-au făcut
egal între brațele de tratament. Toxicitatea a fost cres- multe progrese în tratamentul RCC fără celule clare me-
cută semnificativ în brațul cu sunitinib comparativ cu tastatic, există date limitate de înaltă calitate pentru un
placebo, mai ales eritrodisestezia palmo-plantară și consens, datorită frecvenței reduse a acestor tumori și a
hipertensiunea (2). numărului redus de pacienți incluși în studii.
Alte studii care au evaluat sunitinib și sorafenib
(ASSURE și SORCE), pazopanib (PROTECT) și axitinib OPȚIUNI DE TRATAMENT
(ATLAS) nu au reușit să demonstreze un beneficiu de DFS
sau OS în situație adjuvantă. Spre exemplu, în studiul de 1. Imunoterapia
fază III ASSURE, 1.943 de pacienți cu RCC complet rezecat Imunoterapia este o opțiune importantă pentru trata-
risc mediu, ridicat sau foarte ridicat, au fost randomizați mentul pacienților cu RCC cu celule clare în stadiu avan-
între sunitinib, sorafenib sau placebo pentru un an. După sat, atât ca terapie inițială, cât și ca terapie ulterioară,
o urmărire mediană de 5,8 ani, rezultatele au demonstrat după terapia țintită molecular.
o DFS mediană similară în fiecare dintre brațele de trata-
ment (pentru sunitinib versus placebo, mediană 5,8 ver- a. Nivolumab și ipilimumab
sus 6,6 ani, HR 1,02, 97,5% CI 0,85-1,23; pentru sorafenib Combinația dintre nivolumab și ipilimumab are un
versus placebo, mediana 6,1 versus 6,6 ani, HR 0,97, 97,5% rol deja bine stabilit în tratamentul pacienților cu risc
CI 0,80-1,17). La fel, OS a fost similară pentru fiecare din- intermediar și nefavorabil. În studiul de înregistrare
tre brațele de tratament (pentru sunitinib versus placebo, de fază III CheckMate 214, 1.096 de pacienți cu RCC cu
HR 1,17, 97,5% CI 0,90-1,52; pentru sorafenib versus pla- celule clare avansat sau metastatic netratați anterior
cebo, HR 0,98, 97,5% CI 0,75-1,28). De asemenea, femeile au fost randomizați între nivolumab plus ipilimumab
în vârstă au avut o mortalitate mai mare într-o analiză și sunitinib. Pacienții cu metastaze cerebrale au fost
subgrup post-hoc. excluși.
Toxicitățile de grad ≥3, atât cu sunitinib, cât și cu so- Combinația de nivolumab (3 mg/kg) plus ipilimumab
rafenib, au fost net mai mari comparativ cu placebo (HTA (1 mg/kg) a fost administrată la fiecare trei săptămâni
17% și 16% față de 4%, eritrodisestezie palmo-plantară pentru patru doze, urmată de nivolumab monoterapie (3
15% și 33% față de 1%, erupție cutanată 2% și 15% față de mg/kg sau o doză fixă de 240 mg) la fiecare două săptă-
<1% și astenie 18% și 7% față de 3%) (3). Sunt în curs stu- mâni timp de până la doi ani.
dii multiple de fază III cu terapie adjuvantă în RCC post După o urmărire mediană de 55 de luni, nivolumab
nefrectomie, incluzând imunoterapie (nivolumab plus plus ipilimumab, comparativ cu sunitinib, pentru întrea-
ipilimumab, nivolumab, atezolizumab) sau terapie țintită ga populație luată în studiu, a îmbunătățit OS la 4 ani (53
(everolimus), ale căror rezultate urmează să fie disponibi- vs. 43% la sută, HR 0,69, IC 95% 0,59-0,81). PFS a fost, de
le în perioada următoare. asemenea, mai mare pentru combinație, deși rezultatele
nu au mai fost semnificative statistic (PFA la 4 ani 31 vs.
RCC AVANSATE 17%, HR 0,89, IC 95% 0,76-1,05). Rata de răspuns obiectiv
(ORR; 39 vs. 32%) și rata de CR (11 vs. 3%) au fost, de ase-
Terapia sistemică (imunoterapie, terapia molecula- menea, mai mari pentru combinație.
ră țintită), chirurgia și radioterapia (RT), toate pot avea Pentru subgrupul pacienților cu risc intermediar
un rol pe parcursul evoluției bolii, în funcție de extensia sau nefavorabil, combinația nivolumab-ipilimumab
bolii, de localizarea metastazelor și de factori care țin de a ameliorat OS la 4 ani (50 vs. 36%, HR 0,65, IC 95%
pacient. 0,54-0,78), PFS la 4 ani (33 vs. 12%, HR 0,74, IC 95%
0,62-0,88), ORR (42 vs. 27%) și rata de CR (10 vs. 2%)
1. Carcinom renal cu celule clare față de sunitinib. În plus, dintre cei cu CR la nivolu-
Pacienții netratați anterior cu boală avansată sau mab plus ipilimumab, 86% au menținut remisiunea și
metastatică trebuie să primească tratament sistemic cu aproximativ jumătate dintre cei cu răspunsuri durabile
imunoterapie și/sau terapie moleculară țintită. Terapia au întrerupt tratamentul și nu au necesitat tratament
sistemică este inițiată cu promptitudine la majoritatea suplimentar pe termen lung. Efectele secundare și
pacienților cu încărcătură tumorală substanțială. Supra- datele privind calitatea vieții au favorizat, de aseme-
vegherea activă poate fi oferită pacienților asimptomatici, nea, combinația de nivolumab plus ipilimumab față de
cu boală cu risc favorabil și încărcătură tumorală redusă. sunitinib (4).
|| 47
Cancerul renal
Răzvan Curcă
b. Nivolumab OS și PFS în comparație cu sunitinib. În studiul de

Nivolumab în monoterapie a demonstrat, de aseme- fază III CheckMate 9ER, 651 de pacienți cu RCC avansat
nea, un beneficiu de OS la pacienții care au progresat după fără tratament anterior au fost randomizați între nivo-
un tratament inițial cu terapie țintită antiangiogenică. În lumab plus cabozantinib și sunitinib. După o urmărire
studiul de fază III CheckMate 025, 821 de pacienți cu una mediană de 18 luni, nivolumab plus cabozantinib a îm-
sau două terapii antiangiogenice anterioare au fost ran- bunătățit față de sunitinib OS la 1 an (86 vs.76%, HR 0,60,
domizați între nivolumab și everolimus. După o urmărire IC 95% 0,40-0,89) și PFS (mediană 17 vs. 8 luni, HR 0,51,
mediană de 64 de luni, comparativ cu everolimus, nivolu- IC 95% 0,41-0,64).
mabul a dus la ameliorarea OS (mediană 25,8 vs. 19,7 luni, Combinația a demonstrat, de asemenea, o ORR mai
HR 0,73, 95% CI 0,62-0,85), PFS la 5 ani (5 vs. 1%, HR 0,84, mare (56 vs. 27%) și o rată superioară de CR (8 vs. 5%).
IC 95% 0,72-0,99), deși PFS mediană a fost similară între În plus, beneficiul de PFS a fost consistent în toate sub-
cele două grupuri. În plus, pacienții care au primit nivo- grupurile, inclusiv cele cu expresie PD-L1 pozitivă sau
lumab au avut ORR mai mare (23 vs. 4%), toxicitate de negativă, cu sau fără nefrectomie anterioară și cu sau fără
grad ≥3 mai redusă (21 vs. 37%) și îmbunătățirea calității metastaze osoase. Evenimentele adverse legate de trata-
vieții. Cele mai frecvente toxicități de grad ≥3 la pacienții ment, de gradul ≥3, au apărut la 61% dintre pacienții care
tratați cu nivolumab au fost oboseala și anemia (2% fie- au primit nivolumab plus cabozantinib vs. 51% la cei care
care) (5). au primit sunitinib (7).
2. Imunoterapia plus terapia țintită antiangiogenică c. Lenvatinib plus pembrolizumab

Combinațiile de imunoterapie plus terapie țintită Pentru pacienții cu RCC avansat, combinația de lenva-
antiangiogenică sunt active la pacienții cu RCC avansat tinib plus pembrolizumab în linia I de terapie a îmbună-
sau metastatic. Exemple de astfel de combinații cu bene- tățit atât OS, cât și PFS, într-un studiu randomizat de fază
ficiu de OS includ: pembrolizumab plus axitinib, cabozan- III. În plus, această combinație a demonstrat rate ridicate
tinib plus nivolumab și lenvatinib plus pembrolizumab. de CR. Astfel, în studiul clinic de fază III CLEAR, 1.069 de
O altă combinație disponibilă este avelumab plus axitinib. pacienți cu CCR avansat fără tratament anterior au fost
Rezultatele mature din studiile randomizate vor fi ne- randomizați între lenvatinib cu pembrolizumab, lenva-
cesare pentru a defini rolul acestor combinații anti-VEGF/ tinib plus everolimus sau sunitinib.
anti-PD-1 în comparație cu combinații precum nivolumab După o urmărire mediană de aproximativ 27 de luni,
plus ipilimumab. Mai mult, rezultatele studiilor în curs comparativ cu sunitinib, combinația de lenvatinib plus
vor trebui să analizeze dacă există subseturi specifice de pembrolizumab a îmbunătățit OS (medianele nu au fost
pacienți care sunt mai mult sau mai puțin susceptibile atinse, HR 0,66, IC 95% 0,49-0,88), PFS (mediană 24 vs.
de a beneficia de combinație sau, din contră, de a expe- 9 luni, HR 0,39, IC 95% 0,32-0,49), ORR (71 față de 36%)
rimenta toxicitate severă. Întrebarea cheie la care încă și ratele CR (16 vs. 4%). Evenimentele adverse de grad ≥3
nu avem răspuns, legată de terapia combinată, este dacă au fost mai frecvente pentru combinație comparativ cu
administrarea simultană a celor două medicamente este sunitinib (82 vs. 72%) (8).
sinergică, sau pur și simplu aditivă, cu rezultate similare
realizabile prin utilizarea secvențială a acestor agenți. d. Avelumab plus axitinib
Axitinib plus avelumab a îmbunătățit PFS, dar nu și
a. Pembrolizumab plus axitinib OS, la toate subgrupurile de pacienți față de sunitinib. În
Pentru pacienții cu RCC avansat, în linia I, combinația studiul de fază III JAVELIN Renal 101 au fost incluși 886
de pembrolizumab plus axitinib îmbunătățește OS și PFS de pacienți netratați anterior, cu RCC avansat cu celule
în comparație cu sunitinib. În studiul de înregistrare de clare, randomizați între combinația avelumab plus axi-
fază III KEYNOTE-426, 861 de pacienți cu RCC avansat tinib și sunitinib. După o urmărire mediană de aproxi-
cu celule clare netratați anterior au fost randomizați între mativ 19 luni, comparativ cu sunitinib, combinația avelu-
pembrolizumab plus axitinib vs. sunitinib singur. mab plus axitinib a ameliorat semnificativ PFS (mediană
După o urmărire mediană de 31 de luni, comparativ cu 13,3 vs. 8,0 luni, HR 0,69, IC 95% 0,57-0,83) și ORR (53 vs.
sunitinib, pembrolizumab plus axitinib a ameliorat OS la 27%). Deși datele despre OS sunt imature, combinația nu
2 ani (74 vs. 65%, HR 0,68, IC 95% 0,55-0,85), PFS la 2 ani a demonstrat o îmbunătățire a OS pentru populația totală
(38 vs. 27%, HR 0,71, IC 95% 0,60-0,84), ORR (60 vs. 40%) (HR 0,80, IC 95% 0,62-1,03) sau pentru orice subgrup de
și rata CR (9 vs. 3%). Combinația de pembrolizumab plus pacienți. Ratele de toxicitate de grad ≥3 au fost similare
axitinib a avut rate ușor mai mari de evenimente adverse între cele două grupuri (fiecare cu 71%) (9).
de grad ≥3 comparativ cu sunitinib (67 vs. 62%), dar rata
oricărei toxicități legate de tratament a fost mai mică cu 3. Interleukina 2
combinația decât cu sunitinib, după ajustarea în funcție Imunoterapia cu doze mari de bolus IL-2 (interleuki-
de timpul de expunere (63 față de 97 de evenimente la 100 na 2) poate activa un răspuns imun împotriva CCR, care
de persoane-luni) (6). are ca rezultat regresia tumorii la o minoritate de paci-
enți. Deși tratamentul este asociat cu toxicitate severă,
b. Nivolumab plus cabozantinib răspunsurile persistă adesea mulți ani, chiar și în absența
Pentru pacienții cu RCC avansat netratați anterior, terapiei suplimentare și majoritatea pacienților cu remi-
combinația de nivolumab și cabozantinib îmbunătățește siune completă rămân liberi de recăderi pe termen lung.
48 ||
Cancerul renal
Răzvan Curcă
În timp ce doza mare de IL-2 a fost considerată o op- Pazopanib și sunitinib au fost comparate în două stu-
țiune importantă pentru pacienții selectați cu atenție, dii randomizate.
care sunt capabili să tolereze toxicitatea asociată acestei În unul dintre studii, 1.110 pacienți au fost randomi-
abordări și care au acces la acest tratament (aprobat doar zați între pazopanib și sunitinib. În comparație cu suni-
de FDA), rolul său în condițiile în care a devenit dispo- tinib, pazopanib a avut ca rezultat: nicio diferență în PFS
nibilă imunoterapia actuală rămâne neclar, deși ar putea (mediană, 8,4 vs. 9,5 luni, HR 1,05, IC 95% 0,90-1,22), ni-
fi, totuși, o opțiune la pacienții cu prognostic favorabil, cio diferență în OS (mediană, 28,3 vs. 29,1 luni, HR 0,92,
precum și la cei a căror boală a progresat după regimuri IC 95% 0,79-1,06), o rată de răspuns obiectivă semnifica-
inițiale bazate pe imunoterapie. tiv mai mare (31 vs. 25%) și o rată similară de întreru-
pere a medicamentului din cauza toxicității (24 vs. 20%),
4. Terapia moleculară țintită care a fost determinată în principal de hepatotoxicitate
Înțelegerea patogenezei RCC la nivel molecular a dus (6 vs. 1%) (12).
la identificarea a două căi esențiale pentru progresia tu- În studiul PISCES a fost comparată tolerabilitatea
morală, calea factorului de creștere endotelial vascular acestor două medicamente. Toți pacienții (n = 169) au fost
(VEGF) și calea PI3K- AKT- mTOR, ca ținte importante repartizați aleatoriu la un tratament de 10 săptămâni de
pentru intervenția terapeutică. pazopanib sau sunitinib urmat de o perioadă de wash-out
de două săptămâni. Pacienții au trecut apoi la agentul al-
A. Antiangiogenicele (calea VEGF) ternativ pentru încă 10 săptămâni. Principalele rezultate
au fost următoarele: dintre pacienții care au completat
Două abordări diferite au activitate clinică în blocarea chestionarele studiului, au primit cel puțin o doză de tra-
căii VEGF: utilizarea TKI cu molecule mici (de exemplu, tament în timpul fiecărei faze de studiu și nu au prezentat
sunitinib, pazopanib, cabozantinib, axitinib, sorafenib, progresia bolii înainte de crossover, semnificativ mai mul-
lenvatinib și tivozanib) pentru a bloca domeniul intra- ți pacienți au preferat pazopanib în locul sunitinibului (70
celular al VEGFR, și utilizarea unui anticorp monoclonal vs. 22%); clinicienii au preferat, de asemenea, pazopanib
(bevacizumab), pentru a lega VEGF circulant și a preveni (61%) comparativ cu sunitinib (22%); în general, pazo-
activarea VEGFR. panibul a dus la o calitate a vieții semnificativ mai bună,
cu mai puțină oboseală și mai puțină disgeuzie raportată
a. Sunitinib în comparație cu sunitinib (13).
În studiul de fază III care i-a stabilit eficacitatea în
RCC, sunitinibul a fost administrat la o doză inițială de c. Axitinib
50 mg zilnic, timp de patru săptămâni urmate de două În general, axitinib este preferat față de sorafenib,
săptămâni libere, în comparație cu interferonul alfa, pe pe baza rezultatelor a două studii randomizate, care au
un lot de 750 de pacienți cu RCC avansat cu celule cla- arătat o îmbunătățire (fie o tendință, fie semnificativă) în
re cu prognostic bun sau intermediar, care nu primiseră PFS și ORR. Cu toate acestea, axitinib nu a fost comparat
terapie sistemică anterioară. Sunitinibul a demonstrat o direct cu pazopanib sau sunitinib ca terapie inițială sau
ORR semnificativ mai mare (47 vs. 12%), PFS semnificativ cu cabozantinib ca terapie de linia a doua. Rolul axitini-
mai lungă (mediană, 11 vs. 5 luni, HR 0,54), la fel și OS bului la pacienții netratați anterior cu RCC metastatic a
semnificativ ameliorată (mediana 26,4 vs. 21,8 luni, HR fost evaluat într-un studiu randomizat multicentric, în
0,82, IC 95% 0,67-1,00) (10). Cu toate acestea, studiile ul- care 288 de pacienți au fost randomizați între axitinib și
terioare de fază II și o analiză retrospectivă au arătat că o sorafenib.
schemă de 50 mg zilnic, timp de două săptămâni urmate Tratamentul cu axitinib a dus la o tendință spre îmbu-
de o săptămână liberă, este mai bine tolerată, cu efecte nătățirea PFS (10 vs. 6,5 luni, HR 0,77, IC 95% 0,56-1,05)
secundare reduse, mai puține reduceri ale dozelor și efi- și o ORR mai mare (32 vs. 15%). Cu toate acestea, nu a
cacitate similară. existat nicio diferență de OS între axitinib și sorafenib
(mediană, 21,7 vs. 23,3 luni, HR 0,995, IC 95% 0,31-1,36).
b. Pazopanib În plus, terapia cu axitinib a fost asociată cu rate mai mari
Activitatea pazopanibului a fost inițial demonstrată de toxicitate (14). De asemenea, pentru pacienții tratați
într-un studiu clinic de fază III, care a înrolat 435 de pa- anterior, avem datele din studiul de fază III AXIS, în care
cienți randomizați între pazopanib și placebo, toți având 723 de pacienți cu CCR au fost randomizați între axitinib
RCC cu risc favorabil sau intermediar după criteriile MSKCC și sorafenib. Tratamentul cu axitinib a dus la o îmbună-
(Memorial Sloan Kettering Cancer Center ). Aproximativ tățire semnificativă a PFS comparativ cu sorafenib (me-
jumătate dintre pacienți au fost netratați, iar jumătate au diană, 8 vs. 6 luni, HR 0,66, IC 95% 0,55-0,78). În plus, a
primit anterior terapie cu citokine. În comparație cu place- existat o creștere semnificativă a ORR cu axitinib (23 vs.
bo, pazopanib a avut ca rezultat o creștere semnificativă a 12%), dar nu a existat nicio diferență semnificativă în OS
PFS (mediană 9 vs. 4 luni, HR pentru recurență 0,46, IC 95% (mediană, 20 vs. 19 luni, HR 0,96, IC 95% 0,80-1,17) (15).
0,34-0,62), dar fără o îmbunătățire a OS (mediană, 23 vs. 21
de luni, HR 0,91, IC 95% 0,71-1,16). Cu toate acestea, lipsa d. Cabozantinib
de beneficiu de OS a fost probabil datorată ratei ridicate de Cabozantinib este un TKI care vizează VEGFR și
crossover și utilizării altor tratamente după progresia bolii inhibă genele MET și AXL, asociate cu un prognostic
la pacienții din brațul cu placebo (11). nefavorabil și dezvoltarea rezistenței la inhibarea VEGF.
|| 49
Cancerul renal
Răzvan Curcă
Cabozantinib a fost comparat cu everolimus la pacien- randomizați între tivozanib și sorafenib. Tivozanib a îm-
ții tratați anterior și cu sunitinib la pacienții netratați bunătățit PFS pe lotul ITT (mediană 12 vs. 9 luni, HR 0,80,
anterior. În studiul de fază III METEOR, 658 de pacienți IC 95% 0,64-0,99), dar nu și la cei cu progresie a bolii după
cu RCC avansat tratați anterior au fost randomizați în- chimioterapie anterioară sau imunoterapie (mediană 12
tre cabozantinib (60 mg/zi) sau everolimus. PFS a fost vs. 9 luni, HR 0,88 95% CI 0,59-1,31). În plus, tivozanib nu
semnificativ mai lungă cu cabozantinib comparativ cu a îmbunătățit OS, mai degrabă s-a demonstrat o tendin-
everolimus (mediană, 7,4 vs. 3,9 luni, HR 0,51, IC 95% ță de supraviețuire mai lungă la cei tratați cu sorafenib
0,41-0,62), la fel și OS a fost ameliorată semnificativ (mediană de 29 de luni fiecare, HR 1,25, IC 95% 0,95-1,62).
cu cabozantinib (mediană, 21,4 vs. 17,1 luni, HR 0,70, Lipsa avantajului de OS pentru tivozanib a fost atribuită
IC 95% 0,58-0,85). crossover-ului, majoritatea pacienților care au progresat
Toxicitatea la pacienții de pe brațul cu cabozantinib cu sorafenib fiind tratați ulterior cu tivozanib, în timp ce
a fost semnificativă, 68% dintre pacienți având un eve- mulți dintre pacienții tratați inițial cu tivozanib nu au
niment advers de gradul 3 sau 4 (16). Cabozantinib a fost primit niciun tratament ulterior după progresia bolii (19).
comparat cu sunitinib la pacienții netratați anterior cu Într-un alt studiu de fază III (TIVO-3), 350 de pacienți
RCC metastatic cu risc mediu sau ridicat în studiul CA- cu RCC metastatic refractar la cel puțin două terapii an-
BOSUN. În acest studiu de fază II, 157 de pacienți au fost terioare, incluzând cel puțin un inhibitor VEGFR anterior
randomizați între cabozantinib și sunitinib, iar PFS a fost (de exemplu, cel puțin doi inhibitori VEGFR, un VEGFR
prelungită semnificativ cu cabozantinib (mediană, 8,6 vs. inhibitor plus imunoterapie sau inhibitor VEGFR plus altă
5,3 luni, HR 0,48, IC 95% 0,31-0,74). ORR a fost semnifica- terapie) au fost randomizați între tivozanib și sorafenib.
tiv mai mare în cazul cabozantinibului (20 vs. 9%), iar OS După o urmărire mediană de 19 luni, comparativ cu sora-
a fost ameliorată cu cabozantinib comparativ cu sunitinib fenib, tivozanib a îmbunătățit PFS (mediană 6 vs. 4 luni,
(mediană, 26,6 vs. 21,2 luni), dar diferența nu a fost sem- HR 0,73, IC 95% 0,56-0,94), dar nu și OS (mediană 16 vs.
nificativă statistic (HR 0,80, IC 95% 0,53-1,21). Profilul de 19 luni, HR 0,97, IC 95% 0,75-1,24) (20).
siguranță a fost similar cu sunitinib în acest studiu (17).
g. Sorafenib
e. Lenvatinib plus everolimus Sorafenib este limitat în principal la utilizarea ca
Într-un studiu de fază II, 153 de pacienți cu RCC cu agent de linie ulterioară, deoarece la pacienți netratați
celule clare avansat local, metastazat sau nerezecabil, anterior, în comparație cu interferonul alfa-2a, într-un
care au primit anterior terapie antiangiogenică, au fost studiu de fază II, nu a existat o ameliorare a PFS. La pa-
randomizați între lenvatinib (18 mg/zi) plus everolimus cienții tratați anterior, în studiul TARGET de fază III, 903
(5 mg/zi), lenvatinib (24 mg/zi) sau everolimus (10 mg/zi). pacienți cu CCR avansat, care progresaseră în ciuda te-
PFS, obiectivul primar, a fost prelungită semnificativ cu rapiei cu citokine, au fost randomizați între sorafenib și
combinația versus everolimus (mediană, 14,6 vs. 5,5 luni, placebo. PFS mediană a fost semnificativ mai lungă la cei
HR 0,40, IC 95% 0,24-0,68) și a tins spre ameliorare față care au primit sorafenib comparativ cu placebo (5,5 vs. 2,8
de lenvatinib (mediană, 7,4 luni, HR 0,66, IC 95% 0,39- luni, HR 0,44, IC 95% 0,35-0,55), dar OS nu a fost prelun-
1,10). OS a fost prelungită și pentru combinație versus gită semnificativ (mediană, 17,8 vs. 15,2 luni, HR 0,88, IC
everolimus, deși diferența nu a fost semnificativă statistic 95% 0,74-1,04) (21).
(mediană, 25,5 vs. 15,4 luni, HR 0,55, IC 95% 0,30-1,01).
Combinația lenvatinib plus everolimus a fost aprobată de h. Bevacizumab plus interferon alfa
FDA în 2016 ca terapie pentru pacienții care au primit an- Două studii de fază III au demonstrat ameliorarea
terior terapie antiangiogenică, dar nu a fost comparată în PFS cu adăugarea de bevacizumab la interferon alfa
studii randomizate cu nivolumab, cabozantinib sau axi- (fie interferon alfa-2a, fie interferon alfa-2b). Cu toate
tinib (18). acestea, nu există studii care să compare bevacizumab
plus interferon alfa cu bevacizumab singur. În studiul
f. Tivozanib AVOREN, 649 de pacienți netratați anterior au fost ran-
Tivozanib, un inhibitor selectiv al VEGFR, este activ domizați între interferon alfa-2a plus bevacizumab sau
la pacienții care au progresat pe două sau mai multe te- placebo. Interferonul alfa-2a plus bevacizumab a îmbu-
rapii sistemice (inclusiv cel puțin un inhibitor anterior nătățit PFS în comparație cu interferonul alfa-2a plus
al VEGFR). Tivozanib este o opțiune disponibilă pentru placebo (mediană, 10,2 vs. 5,5 luni, HR 0,63, IC 95%
pacienții care au progresat atât pe imunoterapie, cât și cu 0,45-0,72) și a existat o tendință spre îmbunătățirea OS
un inhibitor VEGFR, fie ca agenți unici, fie în combina- (supraviețuirea mediană, 23,3 vs. 21,3 luni, HR 0,86, IC
ție. Într-un studiu de fază III (TIVO-3), tivozanib a îm- 95% 0,72-1,04) (22).
bunătățit PFS, dar nu și OS, la pacienții cu CCR refractar În studiul CALGB 90206, 732 de pacienți netratați an-
la tratament, inclusiv la cei care au primit anterior tera- terior, cu RCC metastatic, au fost randomizați între inter-
pie cu inhibitori VEGF, fie singuri, fie în combinație cu feron alfa-2b plus bevacizumab vs. interferon alfa-2b plus
imunoterapie. placebo. Tratamentul cu bevacizumab plus interferon al-
Într-un studiu deschis de fază III (TIVO-1), 517 paci- fa-2b a avut ca rezultat îmbunătățirea PFS (mediană, 8,5
enți cu RCC metastatic, care nu au fost tratați anterior vs. 5,2 luni, HR 0,71, 0,61-0,83) și o tendință spre îmbu-
sau au progresat sub chimioterapie sau imunoterapie an- nătățirea OS (mediană, 18,3 față de 17,4 luni) (23). Utili-
terioară (dar nu cu inhibitori VEGFR sau mTOR) au fost zarea acestei combinații a fost subminată de toxicitatea
50 ||
Cancerul renal
Răzvan Curcă
specifică interferonului, de administrarea parenterală și, a. Nefrectomia radicală

mai nou, de disponibilitatea pe piață a interferonului. Pentru un subgrup de pacienți, la care singura dovadă
a bolii avansate este invazia directă a glandei suprarenale
B. Inhibitorii mTOR ipsilaterale, o nefrectomie radicală care include suprare-
nalectomia este potențial curativă.
Inhibitorii mTOR au un rol limitat ca agenți unici în
CCR avansat. Principala lor utilitate poate fi la pacienții b. Nefrectomia citoreductivă
a căror boală este refractară la tratamentul inițial cu TKI Rezecția tumorii primare (nefrectomie citoreductivă
antiVEGF și/sau acei pacienți ale căror tumori au mutații sau debulking) poate fi indicată înainte de inițierea tera-
în calea PI3K. Cu excepția acestui lucru, utilizarea lor este piei sistemice la pacienți selectați (de exemplu, IP bun,
actual indicată începând cu terapia de linia a treia, la pa- posibilitate de debulking de peste 75%, fără boală metas-
cienții a căror boală a progresat cel puțin pe combinația tatică simptomatică. Rolul nefrectomiei citoreductive la
de imunoterapie și cabozantinib. pacienții tratați cu terapie moleculară țintită este mai pu-
țin promițător, însă.
a. Temsirolimus În studiul CARMENA, 450 de pacienți au fost rando-
Într-un studiu de fază III de înregistrare, 626 de mizați între nefrectomie urmată de sunitinib sau suni-
pacienți netratați anterior, din grupul de prognostic tinib singur. Toți pacienții au avut RCC metastatic cu risc
nefavorabil, au fost randomizați între temsirolimus, intermediar sau nefavorabil. Cu o urmărire mediană de 51
temsirolimus plus interferon alfa-2a sau interferon de luni și 326 de decese observate, rezultatele cu sunitinib
alfa-2a în monoterapie. Temsirolimus a prelungit singur au îndeplinit criteriile prestabilite de non-inferi-
semnificativ OS mediană comparativ cu interferonul oritate comparativ cu cele cu nefrectomie urmate de su-
alfa-2a ca agent unic (10,9 vs. 7,3 luni, HR 0,73, IÎ 95% nitinib (supraviețuirea mediană generală de 18,4 luni cu
0,58-0,92). Nu a existat niciun beneficiu suplimen- sunitinib vs. 13,9 luni cu intervenția chirurgicală urmată
tar în combinarea temsirolimusului cu interferonul de terapia țintită, HR 0,89, IC 95% 0,71-1,10) (27).
alfa-2a (24). Un al doilea studiu, SURTIME, a fost încheiat prema-
În studiul INTORSECT, care a inclus 512 pacienți care tur din cauza înrolării slabe după recrutarea a doar 99 de
au progresat sub sunitinib, temsirolimus a fost mai pu- pacienți, majoritatea cu risc intermediar MSKCC. În acest
țin activ decât sorafenib în termeni de OS (mediană, 12,3 studiu, în comparație cu nefrectomia inițială, mai mulți
vs. 16,6 luni, HR 1,31, IC 95% 1,05-1,63) (25). În studiul pacienți au primit sunitinib dacă au suferit nefrectomie
de fază II BEST, la pacienții care nu primiseră anterior amânată (după trei cicluri de sunitinib), iar OS a fost mai
terapie țintită, temsirolimus plus bevacizumab sau so- bună după nefrectomia amânată decât nefrectomia iniți-
rafenib au avut un beneficiu terapeutic mai redus decât ală (32 vs. 15 luni) (28).
bevacizumab singur sau combinația de bevacizumab plus În mare parte pe baza rezultatelor acestor două stu-
sorafenib. dii, ghidul actualizat al EAU a emis o recomandare de a
evita nefrectomia citoreductivă pentru pacienții cu risc
b. Everolimus nefavorabil și intermediar MSKCC (cu doi factori de risc),
În studiul RECORD-3, everolimus a fost inferior su- care necesită terapie sistemică cu agenți antiangiogenici.
nitinibului ca terapie de primă linie. În acest studiu, 471 Pacienții cu risc intermediar MSKCC care obțin beneficii
de pacienți netratați anterior au fost randomizați între susținute pe termen lung și/sau au restant metastatic mi-
everolimus și sunitinib, iar PFS a fost inferioară cu evero- nimă după terapia cu VEGFR-TKI, pot fi luați în conside-
limus (7,9 vs. 10,7 luni, HR 1,4, IC 95% 1,2-1,8). În ge- rare pentru nefrectomie amânată. O analiză ulterioară a
neral, PFS după crossover pe sunitinib după everolimus studiului CARMENA a arătat că nefrectomia citoreducti-
a fost inferioară sunitinibului urmat de everolimus (21,1 vă ar putea fi benefică pentru pacienții cu un singur factor
față de 25,8 luni) (26). La fel, în studiile de fază III la de risc IMDC.
pacienții tratați anterior, everolimus a fost inferior atât
nivolumabului, cât și cabozantinibului. c. Metastazectomia
Rezecția chirurgicală a unui număr limitat de me-
5. Chimioterapia și terapia hormonală tastaze este o opțiune rezonabilă pentru pacienții atent
Atât chimioterapia, cât și agenții progestativi, au avut selectați. Acest lucru se face ocazional, în asociere cu
doar activitate foarte limitată în studiile istorice dinain- o nefrectomie radicală, dar poate, de asemenea, să fie
tea terapiei moleculare țintite și imunoterapiei. Actual, efectuat pentru o recidivă după intervenția chirurgica-
rolul lor se limitează la utilizarea chimioterapiei pe bază lă. În plus, intervenția chirurgicală este uneori efectu-
de platină la pacienții cu carcinoame de ducte colectoare ată pentru a rezeca boala reziduală la pacienții care au
și carcinoame medulare renale. avut un răspuns major, dar mai puțin decât complet, la
imunoterapia sistemică.
6. Chirurgia
Majoritatea pacienților cu RCC în stadiul IV au boa- 7. Radioterapia (RT)
lă nerezecabilă și necesită terapie sistemică. Cu toate Deși RCC a fost caracterizat ca tumoră radiorezis-
acestea, intervenția chirurgicală poate avea un rol în tentă, RT convențională și stereotactică este frecvent
gestionarea unor pacienți. utilă pentru tratarea unui număr limitat de metastaze.
|| 51
Cancerul renal
Răzvan Curcă
Exemple de situații în care RT este utilă includ: metasta- b. Volum tumoral semnificativ
ze osoase simptomatice, metastaze cerebrale sau recidive Tratamentul este indicat pentru cei cu boală cu risc
locale simptomatice. RT a fost utilizată istoric în situație favorabil care au o încărcătură tumorală mai substanți-
adjuvantă după nefrectomie la pacienții cu risc crescut de ală, sunt simptomatici și/sau au o boală progresivă rapid.
recurență locală, dar rolul său în această situație rămâne În general, sunt preferate combinațiile pe bază de imu-
nedovedit. noterapie - pembrolizumab plus axitinib, nivolumab plus
cabozantinib sau lenvatinib plus pembrolizumab.
REZUMAT
B. Pacienții cu risc intermediar și nefavorabil
Boală localizată IMDC
Pentru pacienții cu RCC localizat se recomandă chi-
rurgia ca tratament primar. Nefrectomia radicală este Alegerea terapiei este determinată în primul rând de
cea mai utilizată abordare și rămâne procedura prefera- prezența simptomelor sau a riscului vital și de caracteris-
tă atunci când există dovezi ale invaziei în suprarenală, ticile clinice ale pacientului.
venă renală sau grăsime perinefrică. Nefrectomia parțială
(fie deschisă, fie laparoscopică) este o alternativă pentru a. Pacienți cu simptome semnificative sau prezența
tumorile mai mici și este deosebit de valoroasă la pacien- riscului vital
ții cu leziuni bilaterale sau multiple, la cei cu sindroame Preferate ar fi lenvatinib plus pembrolizumab sau ni-
genetice la care există un risc crescut de apariție a unei volumab plus cabozantinib, mai degrabă decât alți agenți
tumori primare suplimentare ulterioare și a celor cu func- disponibili, din cauza ORR ridicate ale acestor combina-
ție renală afectată. ții - lenvatinib plus pembrolizumab (70%) și nivolumab
Pentru pacienții în vârstă și cei cu comorbidități sem- plus cabozantinib (56%) - comparativ cu alte scheme de
nificative, tehnicile ablative (crioablare, ablația prin ra- tratament.
diofrecvență) sunt o alternativă. Supravegherea activă
poate fi o opțiune pentru pacienții cu leziuni asimptoma- b. Pacienți fără simptome semnificative
tice mici. Opțiunile includ combinații de imunoterapie plus
inhibitori VEGFR (de exemplu, nivolumab plus cabo-
RCC cu celule clare avansat sau metastatic zantinib, pembrolizumab plus axitinib, lenvatinib plus
Terapia sistemică este inițiată imediat la majoritatea pembrolizumab) sau imunoterapie combinată cu nivolu-
pacienților cu încărcătură tumorală substanțială. Supra- mab plus ipilimumab. Pentru pacienții cu IP bun, oricare
vegherea activă poate fi oferită pacienților asimptomatici dintre aceste tratamente reprezintă opțiuni rezonabile.
cu boală cu risc favorabil și cu volum tumoral limitat, Toate aceste combinații sunt eficiente și îmbunătățesc
pentru a determina ritmul de progresie a bolii. Studiile OS (comparativ cu sunitinib) în studii randomizate de
clinice sunt încurajate, dacă sunt disponibile. fază III.
Opțiunile preferate pentru regimurile combinate pe Cu toate acestea, în absența unor comparații directe
bază de imunoterapie includ nivolumab plus ipilimumab, între aceste combinații și în lipsa urmăririi pe termen
pembrolizumab plus axitinib, nivolumab plus cabozan- lung a acestor studii, alegerea terapiei se bazează pe pro-
tinib și lenvatinib plus pembrolizumab. Alte opțiuni dis- filurile de toxicitate, indicele de performanță al pacientu-
ponibile includ avelumab plus axitinib. Pentru pacienții lui, vârsta, comorbiditățile și preferințele acestuia (inclu-
care nu sunt eligibili pentru combinații bazate pe imuno- siv calitatea vieții), precum și dorința acestuia pentru un
terapie, trebuie oferită terapie antiangiogenică cu inhi- interval fără tratament, care a fost observată în primul
bitori ai VEGF. rând cu nivolumab plus ipilimumab. n
A. Pacienți cu risc favorabil IMDC Bibliografie

1. Choueiri TK, Tomczak P, et al; KEYNOTE-564 Investigators. Adjuvant Pembrolizumab
after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021 Aug 19;385(8):683-
Decizia de a trata pacienții cu boală cu risc favorabil ia 694
în considerare mai mulți factori, inclusiv rata de creștere, 2. Ravaud A, Motzer RJ, et al.; S-TRAC Investigators. Adjuvant Sunitinib in High-Risk Re-
nal-Cell Carcinoma after Nephrectomy. N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2246-2254
localizarea tumorii (de exemplu, apropierea de organe vi-
3. Haas NB, Manola J, et al. Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk, non-metastatic
tale cu potențial de deteriorare) și simptomatologia. renal-cell carcinoma (ECOG-ACRIN E2805): a double-blind, placebo-controlled, ran-
domised, phase 3 trial. Lancet. 2016 May 14;387(10032):2008-16
a. Volum tumoral limitat 4. Albiges L, Tannir NM, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line
treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 4-year follow-up of the phase
Pentru pacienții asimptomatici, ar fi de preferat o su- III CheckMate 214 trial. ESMO Open. 2020 Nov;5(6): e001079
praveghere activă atentă, cu inițierea terapiei sistemice la 5. Motzer RJ, Escudier B, et al. Nivolumab versus everolimus in patients with advanced
renal cell carcinoma: Updated results with long-term follow-up of the randomized,
apariția unor leziuni noi, creșterea accelerată a leziunilor open-label, phase 3 CheckMate 025 trial. Cancer. 2020 Sep 15;126(18):4156-4167
existente sau apariția simptomelor. Pentru pacienții care 6. Powles T, Plimack ER, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monothe-
doresc o abordare mai agresivă, opțiunile includ monote- rapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): ex-
tended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020
rapia cu un TKI antiangiogenic (iar agenții preferați sunt Dec;21(12):1563-1573
sunitinib sau pazopanib) sau imunoterapia cu pembroli- 7. Choueiri TK, Powles T, et al.; CheckMate 9ER Investigators. Nivolumab plus Cabozan-
zumab sau nivolumab, dar această ultimă opțiune nu este tinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021 Mar
4;384(9):829-841
încă înregistrată.
52 ||
Cancerul renal
Răzvan Curcă
8. Motzer R, Alekseev B, et al; CLEAR Trial Investigators. Lenvatinib plus Pembroli- with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre
zumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021 Apr trial. Lancet Oncol. 2015 Nov;16(15):1473-1482
8;384(14):1289-1300 19. Motzer RJ, Nosov D, et al. Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for
9. Choueiri TK, Motzer RJ, et al. Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 patients with metastatic renal cell carcinoma: results from a phase III trial. J Clin
trial: first-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal Oncol. 2013 Oct 20;31(30):3791-9
cell carcinoma. Ann Oncol. 2020 Aug;31(8):1030-1039 20. Pal SK, Escudier BJ, et al. Final Overall Survival Results from a Phase 3 Study to Com-
10. Motzer RJ, Hutson TE, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compa- pare Tivozanib to Sorafenib as Third- or Fourth-line Therapy in Subjects with Metas-
red with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. tatic Renal Cell Carcinoma. Eur Urol. 2020 Dec;78(6):783-785
2009 Aug 1;27(22):3584-90 21. Escudier B, Eisen T, et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: Final effi-
11. Sternberg CN, Davis ID, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic re- cacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global
nal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2010 Feb evaluation trial. J Clin Oncol. 2009 Jul 10;27(20):3312-8
20;28(6):1061-8 22. Escudier B, Pluzanska A, et al; AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus inter-
12. Motzer RJ, Hutson TE, et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carci- feron alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, dou-
noma. N Engl J Med. 2013 Aug 22;369(8):722-31 ble-blind phase III trial. Lancet. 2007 Dec 22;370(9605):2103-11
13. Escudier B, Porta C, et al. Randomized, controlled, double-blind, cross-over trial as- 23. Rini BI, Halabi S, et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus inter-
sessing treatment preference for pazopanib versus sunitinib in patients with metas- feron alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results
tatic renal cell carcinoma: PISCES Study. J Clin Oncol. 2014 May 10;32(14):1412-8 of CALGB 90206. J Clin Oncol. 2010 May 1;28(13):2137-43
14. Hutson TE, Lesovoy V, et al. Axitinib versus sorafenib as first-line therapy in patients 24. Hudes G, Carducci M, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced re-
with metastatic renal-cell carcinoma: a randomised open-label phase 3 trial. Lancet nal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 May 31;356(22):2271-81
Oncol. 2013 Dec;14(13):1287-94 25. Hutson TE, Escudier B, et al. Randomized phase III trial of temsirolimus versus so-
15. Motzer RJ, Escudier B, et al. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for rafenib as second-line therapy after sunitinib in patients with metastatic renal cell
advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a carcinoma. J Clin Oncol. 2014 Mar 10;32(8):760-7
randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):552-62. doi: 10.1016/S1470- 26. Knox JJ, Barrios CH, et al. Final overall survival analysis for the phase II RECORD-3
2045(13)70093-7 study of first-line everolimus followed by sunitinib versus first-line sunitinib followed
16. Choueiri TK, Escudier B, et. al; METEOR investigators. Cabozantinib versus evero- by everolimus in metastatic RCC. Ann Oncol. 2017 Jun 1;28(6):1339-1345
limus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, 27. Méjean A, Ravaud A, et al. Sunitinib Alone or after Nephrectomy in Metastatic Re-
open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):917-927 nal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 Aug 2;379(5):417-427
17. Choueiri TK, Halabi S, et al. Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy 28. Bex A, Mulders P, Jewett M, et al. Comparison of Immediate vs Deferred Cytoreduc-
for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The tive Nephrectomy in Patients With Synchronous Metastatic Renal Cell Carcinoma
Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol. 2017 Feb 20;35(6):591-597 Receiving Sunitinib: The SURTIME Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Feb
18. Motzer RJ, Hutson TE, et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients 1;5(2):164-170
|| 53
54 ||
|| 55
Actualități în imunoterapia
antineoplazică
Dr. Radu Dragomir, Conf. dr. Șerban Negru
Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș”, Timișoara
Oncohelp Medical Center, Timișoara
I
storia utilizării imunoterapiei ca strategie în comba- și chiar de a-l dezactiva complet, prin mecanisme cum
terea patologiei umane datează încă de la sfârșitul se- ar fi prezentarea defectuoasă de antigen sau recrutarea
colului al XVIII-lea, când, în anul 1796, Edward Jenner populațiilor celulare imunosupresive. Evadarea celulei
descoperă vaccinul împotriva variolei, boală infecțioasă tumorale de sub supravegherea imună este una dintre
cu o rată ridicată a mortalității în special în rândul co- cele mai importante căi de dezvoltare și de metastazare a
piilor, ulterior declarată de OMS (Organizația Mondială cancerului, iar înțelegerea mecanismelor care stau la baza
a Sănătății) ca fiind eradicată în anul 1977 (1). În anul acestei evadări este de o importanță crucială pentru abor-
1863, Rudolf Virchow observă legătura dintre tumori și darea terapeutică (5).
inflamație, evidențiind prezența numeroasă a leucocite-
lor care marchează tumorile maligne (2), iar în anul 1891, IMUNOTERAPIA, „DESCOPERIREA ANULUI
William Coley administrează pentru prima dată microor- 2013”
ganisme streptococice unui pacient diagnosticat cu oste-
osarcom inoperabil, cauzând erizipel și având ca rezultat Imunoterapia și-a dovedit eficacitatea atât în studiile
final stimularea sistemului imun și regresia tumorală, in vitro, cât și in studiile in vivo și a fost declarată în 2013
astfel fiind documentat primul succes al imunoterapiei în „Breakthrough of the Year” de revista Science datorită
tratamentul cancerului (3). prevalenței și succesului ei în trialurile clinice din ulti-
„Toxina Coley” a fost utilizată în tratarea a peste 1.000 ma perioadă (6,7). Mai mult decât atât, până la momen-
de pacienți oncologici, înregistrându-se remisiuni com- tul actual, Food and Drug Administration (FDA) a apro-
plete în mai multe tipuri de cancer, cum ar fi sarcomul, bat utilizarea unui număr impresionant de terapii imune
limfomul și carcinomul testicular. Cu toate acestea, lipsa în cancer, diversitatea fiind evidențiată de mecanismele
cunoașterii mecanismelor de acțiune și expunerea paci- specifice de acțiune, permițând astfel categorisirea lor în:
enților la infecțiile provocate de bacteriile conținute în imunomodulatoare, terapii țintite bazate pe anticorpi, te-
amestecul terapeutic au cauzat reducerea graduală a uti- rapii celulare adoptive, vaccinuri antineoplazice și terapii
lizării tratamentului de comunitatea oncologică, aceasta virale oncolitice (8).
preferând abordarea chirurgicală și radioterapeutică de Inhibitorii punctelor de control imun (ICI), o subca-
la începutul secolului al XX-lea. Cu timpul, imunologia tegorie a imunomodulatoarelor, atrag o atenție sporită
modernă a dovedit principiile lui Coley ca fiind corecte, datorită succesului înregistrat, având indicații terape-
motiv pentru care acestuia i s-a atribuit titlul de „părinte utice în cel puțin 19 tipuri de cancer, cât și în condiții
al imunoterapiei” (3,4). „tumor-agnostic” (ex.: pembrolizumab în tumorile cu
instabilitate microsatelitară înaltă) (9,10). Cu toate aces-
ROLUL SISTEMULUI IMUN ÎN EVOLUȚIA tea, doar o parte minoritară a populației oncologice be-
CANCERULUI neficiază de pe urma administrării ICI, rata de răspuns
fiind cuprinsă între 10 și 30% (11), ceea ce pune în eviden-
Sistemul imun joacă un rol esențial în modularea ță nevoia cercetării continue pentru înțelegerea biologiei
evoluției tumorii maligne. Componentele acestuia in- punctelor de control imun, având ca scop dezvoltarea de
filtrează micromediul tumoral, recunoscând antigenele noi tratamente imune, cât și îmbunătățirea protocoalelor
ce iau naștere în urma acumulării mutațiilor ADN-ului clinice ale actualelor terapii.
celular. Supresia tumorală este provocată fie prin acțiu-
nea directă a sistemului imun înnăscut, compus din ce- UN NOU ACTOR PE SCENA
lule NK, eozinofile, bazofile și celule fagocitare, fie prin IMUNO-ONCOLOGIEI
activarea ulterioară a sistemului imun adaptativ, care
implică limfocitele, pe de o parte limfocitele B, efectorii Dacă până la sfârșitul anului 2020 arsenalul terape-
imunității umorale (prin producerea de anticorpi), iar utic al ICI număra un anticorp anti CTLA-4 și șase an-
pe de altă parte limfocitele T, implicate în răspunsul ticorpi anti PD-1/PD-L1 (8,12), anul 2021 introduce o
mediat celular. nouă „armă”, un anticorp monoclonal anti-PD-1, dostar-
Totuși, modificările genetice care au loc în interiorul limab-gxly (Jemperly®) (13).
celulei maligne, cât și relația cu micromediul tumoral, îi FDA a aprobat medicamentul în regim accelerat în
conferă acesteia capacitatea de a reduce răspunsul imun luna aprilie, cu indicație pentru cancerul endometrial
56 ||
Radu Dragomir, Șerban Negru
recurent sau avansat, cu deficiență de reparare a SCHIMBARE DE PARADIGMĂ ÎN

ADN-ului (dMMR), care a progresat în timpul sau TRATAMENTUL NEOPLASMULUI MAMAR
după tratamentul cu un regim bazat pe derivați de
INCIPIENT TRIPLU-NEGATIV
platină, urmând ca agenția americană să extin-
dă indicația pentru toate cancerele solide avansate Cancerul mamar triplu-negativ reprezintă o patolo-
sau recurente care prezintă dMMR, în condițiile în care gie care se dezvoltă independent de calea de semnaliza-
nu există alternative terapeutice care să ofere un rere hormonală sau a receptorului HER2, iar în comparație
zultat satisfăcător. cu celelalte subtipuri, acesta prezintă un comportament
Aceste indicații vin pe baza rezultatelor trialului mult mai agresiv, având un risc crescut de recidivă și o
GARNET, care a inclus 209 pacienți. În urma anali- durată a supraviețuirii mai scurtă (16), motiv pentru care
zei rezultatelor, a fost observată o rată a răspunsului este nevoie de ajustări în abordarea lui.
obiectiv (ORR) de 41,6% în cadrul neoplasmelor en- În anul 2019 a fost aprobată de FDA, pentru prima
dometriale și tumorilor solide cu dMMR, iar rata de dată, utilizarea unui reprezentant al inhibitorilor punc-
răspuns complet (CR) a fost de 9,1%. Durata medie a telor de control imun, atezolizumab (Tecentriq®), în com-
răspunsului a fost de 34,7 luni. Pentru 95% dintre paci- binație cu chimioterapia, pentru tratamentul cancerului
enții care au răspuns la tratament, durata răspunsului mamar metastatic PD-L1 pozitiv, lărgind aria posibilită-
a fost de 6 luni sau mai mult, potrivit unui comunicat ților terapeutice în acest subtip agresiv de cancer. Un an
de presă al producătorului. mai târziu, a venit rândul pembrolizumabului (Keytru-
Medicamentul a fost administrat sub formă de per- da®) de a juca un rol în tratamentul bolii local-avansate
fuzie intravenoasă de 500 mg la fiecare 3 săptămâni în inoperabile sau metastatice PD-L1 pozitive (17), însă anul
patru doze, urmată de 1.000 mg o dată la 6 săptămâni, 2021 marchează un nou început pentru imunoterapie în
până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. În cancerul mamar în fază incipientă.
ceea ce privește efectele adverse raportate, cele mai FDA a aprobat pembrolizumab pentru tratamentul ne-
comune au fost fatigabilitatea, astenia, anemia, dia- oadjuvant al pacientelor diagnosticate cu neoplasm ma-
reea și greața, alături de efectele specifice celorlalți mar netratat anterior, cu risc crescut de recidivă, în stadiu
anticorpi anti-PD-1/PD-L1 (13). II sau III, triplu negativ, în combinație cu chimioterapia
FDA a aprobat, de asemenea, panelul VENTANA (carboplatin și paclitaxel, urmate de epirubicină/doxo-
MMR RxDx ca metodă de diagnosticare pentru selec- rubicină și ciclofosfamidă), continuat apoi ca tratament
tarea pacienților cu tumori solide dMMR pentru trata- adjuvant în monoterapie, postoperator. Decizia de apro-
mentul cu dostarlimab-gxly (13). bare vine pe baza rezultatelor trialului de fază 3 KEYNO-
TE-522, care au arătat că supraviețuirea fără evenimente
„DREAM TEAM” DE CURSĂ LUNGĂ nedorite (EFS) a fost crescută în lotul care a primit combi-
nația imunoterapie – chimioterapie, la o urmărire media-
Momentul în care combinația ipilimumab (Yer- nă de 39 de luni (18).
voy®)-nivolumab (Opdivo®) a fost aprobată de FDA în
2015 pentru tratamentul melanomului avansat a marcat VIITORUL (APROPIAT) AL INHIBITORILOR
un reper în tratamentul cancerului. A durat doar cinci ani PUNCTELOR DE CONTROL IMUN
între startul testării clinice și aprobarea celor două medi-
camente în tandem. Căutarea unei terapii sigure și eficiente pentru paci-
Trialul care a dus la înregistrarea combinației ipili- enții cu cancer renal rezecat cu risc crescut de recurență
mumab-nivolumab a înrolat 945 de pacienți cu melanom pare să fi făcut un mare pas în direcția corectă, după o pe-
inoperabil, în stadiul III sau IV, netratat anterior. Paci- rioadă îndelungată de timp în care abordarea tratamen-
enții au fost selectați să primească trei variante de tra- tului adjuvant a fost controversată. Speranțele mari au
tament: ipilimumab, nivolumab monoterapie sau ambele fost generate de rezultatele studiului randomizat de fază
administrate împreună. 3, KEYNOTE-564, care arată că monoterapia cu pembro-
Conform ultimelor date prezentate în iunie 2021 la lizumab după nefrectomie a fost asociată cu o supravie-
congresul ASCO (American Society of Clinical Onco- țuire fără semne de boală (DFS) semnificativ mai lungă
logy), după 6,5 ani de urmărire a pacienților, 23% din- decât placebo (77,3% vs. 68,1%), după o urmărire mediană
tre cei care au primit ipilimumab, 42% dintre cei care de 24 de luni.
au primit nivolumab și 49% dintre cei care au primit Rezultatele vin după o analiză intermediară a studiu-
combinația ipilimumab – nivolumab erau încă în viață, lui care a inclus 994 de pacienți diagnosticați cu carcinom
iar supraviețuirea mediană corespunzătoare celor trei renal cu celule clare, cu risc înalt de recurență. În grupul
brațe este de 19,9 luni, 36,9 luni, respectiv 72 luni, cu cu pembrolizumab, procentul estimat al pacienților în
efecte adverse raportate de cel puțin două ori mai frec- viață la 24 de luni a fost de 96,6%, comparativ cu 93,5%
vent în cazul tratamentului dual (14). Aceste rezultate în grupul placebo (riscul de deces [HR] fiind de 0,54) (19).
evidențiază potențialul formidabil pe care îl dovedește În consecință, pembrolizumab beneficiază de revizuire
imunoterapia, cel puțin în tratamentul melanomului, prioritară de FDA pentru aprobarea terapiei adjuvante în
luând în considerare supraviețuirea mediană de sub anumite condiții (20).
10 luni obținută în urma administrării chimioterapiei Multe tendințe recente implică combinarea ICI cu o
standard din urmă cu 10 ani (15). varietate de alte medicamente și metode. Unele exemple
|| 57
includ combinarea ICI cu tehnici convenționale precum Cu toate că eficacitatea terapiilor celulare CAR-T a
chimioterapie, agoniști ai sistemului imun, vaccinuri tu- fost demonstrată în cadrul trialurilor clinice, datele din
morale, medicamente anti-angiogene și imunoterapie ce- practica uzuală arată toxicități severe asociate cu aces-
lulară. În ceea ce privește combinarea ICI între ele, aceas- te tratamente, cele mai comune dintre aceste toxicități
tă abordare s-a dovedit deja a fi eficientă, așa cum este fiind sindromul de eliberare a citokinelor („furtuna cito-
menționat mai sus în studiul care a comparat ipilimu- kinică”) și sindromul de neurotoxicitate asociat celulei
mab-nivolumab versus cele două în monoterapie pentru efectoare imune (26). În anumite cazuri, aceste toxici-
tratamentul melanomului metastatic, inclusiv în cazurile tăți reprezintă cauza lipsei de complianță la tratament a
cu metastaze cerebrale (21). Cu toate acestea, pacienții di- pacienților, motiv pentru care subiectul a fost abordat la
agnosticați cu melanom în stadiu avansat pot avea în cu- ASCO 2021, punându-se accent pe selecția pacientului și
rând o nouă opțiune de tratament care implică două ICI. managementul toxicității.
În trialul de fază III RELATIVITY-047, rezultatele in-
terimare prezentate la ASCO 2021 arată că terapia duală ROLUL MICROBIOMULUI INTESTINAL ÎN
cu nivolumab și un nou medicament numit relatlimab – RĂSPUNSUL LA IMUNOTERAPIE
care vizează o proteină codificată de gena LAG-3 – sunt
promițătoare, cu eficacitate ridicată și efecte adverse Este cunoscut faptul că organismul uman are în com-
similare cu cele observate în alte asocieri de imunotera- ponența sa un număr mai mare de bacterii decât celule
pie, dar mai puțin frecvente. Combinația a fost testată ca proprii. Putem spune despre acestea că prezintă o cola-
tratament de primă linie în cadrul studiului care a inclus borare complexă și simbiotică cu celulele organismului
peste 700 de pacienți diagnosticați cu melanom nerezeca- gazdă, interacționând constant. În cadrul ecosistemului
bil sau metastatic netratat anterior, iar cei care au primit corpului uman, specii bacteriene diferite colonizează arii
imunoterapia în formă asociată au avut o supraviețuire distincte, dar abundența și funcțiile lor sunt influențate
fără progresie a bolii de aproximativ 10 luni, semnificativ de numeroși factori exogeni și endogeni, iar investigații-
mai bună comparativ cu supraviețuirea de 4,6 luni a pa- le în acest sens au scos la suprafață impactul pe care mi-
cienților care au primit nivolumab în monoterapie. Inte- crobiomul îl are asupra sănătății, dar și asupra patologiei
resant este faptul că prelungirea supraviețuirii fără pro- umane.
gresie a fost independentă de expresia proteinelor LAG-3 Cu toate că până în momentul de față nu s-a putut
și PD-L1, cu mențiunea că pentru grupul LAG-3 pozitiv caracteriza un microbiom „sănătos”, au putut fi asoci-
tendința de îmbunătățire a supraviețuirii a fost mai preg- ate anumite compoziții microbiene cu diferite stări pa-
nantă (22). tologice, folosind tehnici moderne de secvențiere. Acest
Relatlimab reprezintă doar vârful unui iceberg când lucru a dus mai departe la cercetarea rolului pe care flo-
vine vorba despre țintirea LAG-3, o multitudine de alte ra microbiană comensală îl exercită inclusiv în evoluția
potențiale terapii fiind de fapt în diverse stadii ale trialu- cancerului (27-29), iar un studiu prezentat anul acesta
rilor clinice, iar imaginea de ansamblu în ceea ce privește la ASCO a încercat să scoată în evidență modul în care
ICI ne arată posibilitățile din ce în ce mai numeroase de răspunsul la imunoterapia cancerului ar putea fi in-
care vom dispune pentru tratarea cancerului, fie că ne re- fluențat de modificările din compoziția microbiomului
ferim la stadii avansate sau incipiente, sub forma asocierii intestinal (30).
sau a monoterapiei. Un total de 94 de pacienți cu melanom, cancer pulmo-
nar, renal sau urotelial în stadiu metastatic, care au fost
PROVOCĂRI ACTUALE ALE TERAPIEI tratați cu imunoterapie bazată pe ICI, au fost înrolați în
CELULARE CAR-T studiu. Au fost obținute probe de scaun de la fiecare paci-
ent înainte de tratament și a fost identificată compoziția
Arsenalul terapeutic pentru patologiile hematologi- lor microbiană, cu scopul de a o corela ulterior cu răspun-
ce maligne s-a schimbat fundamental în urma aprobă- sul la terapie.
rii recente a terapiilor celulare CAR-T (chimeric antigen Nu a fost găsită o diferență clară între compoziția mi-
receptor – T cell), extrem de eficiente. În Statele Unite, crobiană a celor care au răspuns față de a celor care nu
utilizarea a două terapii celulare CAR-T a fost aprobată în au răspuns, cel puțin atunci când s-au luat în considerare
anul acesta de FDA, tisagenlecleucel (Kymriah®) pentru toate tipurile de cancer. În schimb, au fost observate două
leucemie limfoblastică acută la copii și adulți tineri, de tendințe. În primul rând, un număr mic de pacienți ale
asemenea și pentru subtipul limfomului difuz cu celule B căror tumori nu au prezentat răspuns au avut o compo-
mari pentru adulți și axicabtagene ciloleucel (Yescarta®) ziție microbiană asemănătoare comparativ cu cei care au
pentru limfomul difuz cu celule B mari (23,24). răspuns. În al doilea rând, atunci când analiza s-a făcut pe
Celulele CAR-T sunt celule T autologe izolate prin leu- tipul de cancer, pare să existe o corelație între compoziția
cafereză, modificate genetic prin manipularea unor frag- microbiomului și răspunsul la tratament.
mente de anticorpi pentru a genera un receptor capabil să Ulterior, pentru a afla dacă această corelație este mai
recunoască antigene specifice exprimate de celulele tumo- mult decât o coincidență, aceeași echipă de la Memorial
rale. Acestea sunt reinfuzate pacienților pentru a stimula Sloan Kettering Cancer Center a cercetat același fenomen
supravegherea imună și pentru a induce distrucția celule- la șoareci, rezultatul fiind foarte asemănător. Bineînțeles,
lor maligne țintă prin secreția de perforină și granzime, este nevoie de un studiu mult mai reprezentativ pentru a
dar și pentru a activa moartea celulară programată (25). confirma aceste rezultate.
58 ||
CONCLUZII 14. CheckMate 067: 6.5-year outcomes in patients (pts) with advanced melanoma. Jedd D.
Wolchok, Vanna Chiarion-Sileni, Rene Gonzalez, Jean-Jacques Grob, Piotr Rutkowski,
Christopher D. Lao, Charles Lance Cowey, Dirk Schadendorf, John Wagstaff, Reinhard
Există la ora actuală foarte multe strategii terapeutice Dummer, Pier Francesco Ferrucci, Michael Smylie, Marcus O. Butler, Andrew Graham
pentru tratamentul cancerului: chirurgia, radioterapia, Hill, Ivan Marquez-Rodas, John B. A. G. Haanen, Tuba Bas, Wim van Dijck, James Lar-
kin, and F. Stephen Hodi. Journal of Clinical Oncology 2021 39:15_suppl, 9506-9506
chimioterapia, hormonoterapia, terapia țintită și imu-
15. Garbe C, Eigentler TK, Keilholz U, Hauschild A, Kirkwood JM. Systematic review of
noterapia. Dintre toate, imunoterapia reprezintă cel mai medical treatment in melanoma: current status and future prospects. Oncologist.
recent tip de abordare. Așa cum am văzut, rezultatele tri- 2011;16(1):5-24. doi:10.1634/theoncologist.2010-0190
alurilor clinice scot în evidență potențialul imunoterapi- 16. da Silva JL, Cardoso Nunes NC, Izetti P, de Mesquita GG, de Melo AC. Triple nega-
tive breast cancer: A thorough review of biomarkers. Crit Rev Oncol Hematol. 2020
ei, oferind personalului medical, dar mai ales pacientului Jan;145:102855. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.102855. Epub 2019 Dec 20. PMID:
oncologic, o paletă largă de resurse suplimentare. În ace- 31927455
17. Emens LA. Immunotherapy in Triple-Negative Breast Cancer. Cancer J. 2021 Jan-Feb
lași timp, biologia cancerului devine mai clară, ca rezultat 01;27(1):59-66. doi: 10.1097/PPO.0000000000000497. PMID: 33475294
al avansării biotehnologice, iar ideea distrugerii tumorale 18. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-appro-
prin reactivarea propriului sistem imun devine tot mai ves-pembrolizumab-high-risk-early-stage-triple-negative-breast-cancer. Accesat: 30
august, 2021
plauzibilă pe zi ce trece. n
19. Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, Venugopal B, Ferguson T, Chang YH, Hajek J, Sy-
meonides SN, Lee JL, Sarwar N, Thiery-Vuillemin A, Gross-Goupil M, Mahave M, Haas
Bibliografie NB, Sawrycki P, Gurney H, Chevreau C, Melichar B, Kopyltsov E, Alva A, Burke JM,
Doshi G, Topart D, Oudard S, Hammers H, Kitamura H, Bedke J, Perini RF, Zhang P,
1. Riedel S. Edward Jenner and the history of smallpox and vaccination. Proc (Bayl Univ Imai K, Willemann-Rogerio J, Quinn DI, Powles T; KEYNOTE-564 Investigators. Adju-
Med Cent). 2005;18(1):21-25. doi:10.1080/08998280.2005.11928028 vant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021
2. Virchow R. Cellular pathology. As based upon physiological and pathological histology. Aug 19;385(8):683-694. doi: 10.1056/NEJMoa2106391. PMID: 34407342
Lecture XVI--Atheromatous affection of arteries. 1858. Nutr Rev. 1989 Jan;47(1):23-5. 20. FDA Grants priority review to Merck’s supplemental biologics license application for
doi: 10.1111/j.1753-4887.1989.tb02747.x. PMID: 2649802 Keytruda® (pembrolizumab) as adjuvant therapy in certain patients with renal cell
3. McCarthy EF. The toxins of William B. Coley and the treatment of bone and soft-tissue carcinoma (RCC) following surgery. News release. Merck. August 10, 2021. Accesat: 30
sarcomas. Iowa Orthop J. 2006;26:154-158 august, 2021. https://bit.ly/2XeKWpD
4. Decker WK, Safdar A. Bioimmunoadjuvants for the treatment of neoplastic and infecti- 21. Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, Hamid O, Hodi FS, Moschos SJ, Khushalani NI, Lewis
ous disease: Coley’s legacy revisited. Cytokine Growth Factor Rev. 2009 Aug;20(4):271- K, Lao CD, Postow MA, Atkins MB, Ernstoff MS, Reardon DA, Puzanov I, Kudchadkar
81. doi: 10.1016/j.cytogfr.2009.07.004. Epub 2009 Aug 4. PMID: 19656718 RR, Thomas RP, Tarhini A, Pavlick AC, Jiang J, Avila A, Demelo S, Margolin K. Combi-
ned Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain. N Engl J Med.
5. Zhang Y, Zhang Z. The history and advances in cancer immunotherapy: understanding
2018 Aug 23;379(8):722-730. doi: 10.1056/NEJMoa1805453. PMID: 30134131; PMCID:
the characteristics of tumor-infiltrating immune cells and their therapeutic implica-
PMC8011001
tions. Cell Mol Immunol. 2020 Aug;17(8):807-821. doi: 10.1038/s41423-020-0488-6.
Epub 2020 Jul 1. PMID: 32612154; PMCID: PMC7395159 22. Lipson, E. J. et al. Relatlimab (RELA) plus nivolumab (NIVO) versus NIVO in first-line
advanced melanoma: Primary phase III results from RELATIVITY-047 (CA224-047).
6. Couzin-Frankel J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy. Science.
Journal of Clinical Oncology 39, 9503-9503, doi:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9503
2013 Dec 20;342(6165):1432-3. doi: 10.1126/science.342.6165.1432. PMID: 24357284
(2021)
7. Yang Y. Cancer immunotherapy: harnessing the immune system to battle cancer. J
23. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/
Clin Invest. 2015 Sep;125(9):3335-7. doi: 10.1172/JCI83871. Epub 2015 Sep 1. PMID:
kymriah-tisagenlecleucel. Accesat: 30 august, 2021
26325031; PMCID: PMC4588312
24. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/yes-
8. Akkın S, Varan G, Bilensoy E. A Review on Cancer Immunotherapy and Applicati-
carta-axicabtagene-ciloleucel. Accesat: 30 august, 2021
ons of Nanotechnology to Chemoimmunotherapy of Different Cancers. Molecules.
2021;26(11):3382. Published 2021 Jun 3. doi:10.3390/molecules26113382 25. Liberini V, Laudicella R, Capozza M, Huellner MW, Burger IA, Baldari S, Terreno E,
Deandreis D. The Future of Cancer Diagnosis, Treatment and Surveillance: A Sys-
9. Twomey JD, Zhang B. Cancer Immunotherapy Update: FDA-Approved Checkpoint Inhi-
temic Review on Immunotherapy and Immuno-PET Radiotracers. Molecules. 2021
bitors and Companion Diagnostics. AAPS J. 2021 Mar 7;23(2):39. doi: 10.1208/s12248-
Apr 11;26(8):2201. doi: 10.3390/molecules26082201. PMID: 33920423; PMCID:
021-00574-0. PMID: 33677681; PMCID: PMC7937597
PMC8069316
10. He, X., Xu, C. Immune checkpoint signaling and cancer immunotherapy. Cell Res 30,
26. Sheth, V.S., Gauthier, J. Taming the beast: CRS and ICANS after CAR T-cell therapy
660–669 (2020). https://doi.org/10.1038/s41422-020-0343-4
for ALL. Bone Marrow Transplant 56, 552–566 (2021). https://doi.org/10.1038/s41409-
11. Ribas A, Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 020-01134-4
2018 Mar 23;359(6382):1350-1355. doi: 10.1126/science.aar4060. Epub 2018 Mar 22.
27. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria
PMID: 29567705; PMCID: PMC7391259
cells in the body. PLoS Biol (2016) 14(8):e1002533. doi: 10.1371/journal.pbio.1002533
12. Rangarirai Makuku, Neda Khalili, Sepideh Razi, Mahsa Keshavarz-Fathi, Nima Rezaei,
28. Gilbert JA, Blaser MJ, Caporaso JG, Jansson JK, Lynch SV, Knight R. Current understan-
„Current and Future Perspectives of PD-1/PDL-1 Blockade in Cancer Immunothera-
ding of the human microbiome. Nat Med (2018) 24(4):392–400. doi: 10.1038/nm.4517
py“, Journal of Immunology Research, vol. 2021, Article ID 6661406, 15 pages, 2021.
https://doi.org/10.1155/2021/6661406 29. Lynch SV, Pedersen O. The human intestinal microbiome in health and disease. N Engl
J Med (2016) 375(24):2369–79. doi: 10.1056/NEJMra1600266
13. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-ac-
celerated-approval-dostarlimab-gxly-dmmr-advanced-solid-tumors. Accesat: 30 au- 30. Sarfaty, Michal, et al. Assessment of cancer-specific microbiome signature of response
gust, 2021 to immune checkpoint inhibitors. Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May
20, 2021) 2574-2574. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.2574
|| 59
RO-9590/10.2021
60 ||
CSI Dr. Alexandru Călin Grigorescu
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Spitalul Clinic de Nefrologie „Carol Davila” București, Compartimentul de Oncologie Medicală
Î
ngrijirea paliativă a fost recunoscută ca o parte im- Diferența constă în faptul că hospice este pentru săp-
portantă a asistenței medicale din anii 1970-1980. Cu tămânile și lunile de la sfârșitul vieții, iar îngrijirile palia-
toate acestea, nevoia de ameliorare a suferinței pentru tive oferă ameliorarea durerii și a stresului pacienților cu
cei cu boli în stadii avansate, care se apropie de sfârșitul o problemă gravă de sănătate. O echipă de îngrijiri palia-
vieții lor, a reprezentat întotdeauna unul dintre scopuri- tive are o abordare emoțională, spirituală, socială etc., o
le îngrijirilor medicale. Fie că oamenii suferă de cancer, abordare holistică. Se urmărește ceea ce este semnificativ
boli infecțioase, insuficiență progresivă a organelor sau pentru pacient și familia acestuia. Se stabilesc obiective
efecte ale unui handicap sever, nevoile sunt similare, iar de îngrijire la începutul bolii. O echipă de îngrijiri palia-
suferința fizică, emoțională socială și spirituală poate fi tive nu poate exista fără finanțare pentru asistenții soci-
enormă. ali, capelanii și medicii de îngrijire primară care au aceste
În întreaga lume, dezvoltarea serviciilor de îngrijire conversații cu pacienții.
paliativă a fost variabilă. În America de Nord, Europa de Ca să actualizăm discuția despre îngrijirile paliative
vest și Australia există o acoperire aproape completă, în trebuie să amintim situația existentă în timpul pandemiei
timp ce în multe dintre țările în curs de dezvoltare fur- de coronavirus care a făcut ca brusc o serie de oameni să
nizarea de îngrijiri paliative este neuniformă sau inexis- se trezească în situația de a avea nevoie de îngrijiri pali-
tentă. Organizația Mondială a Sănătății a recunoscut pro- ative sau de hospice. S-a constatat în Marea Britanie, de
blema și, împreună cu o rezoluție inovatoare la Adunarea exemplu, că în perioada pandemiei îngrijirea la domiciliu
Mondială a Sănătății în 2014 și UNGASS în 2016, există a devenit o opțiune în creștere în 2020, cu o tendință care
un consens internațional semnificativ asupra nevoii de continuă până în 2021. Făcând comparația cu România,
îngrijiri paliative. constatăm că îngrijirea paliativă la domiciliu lipsește de
Îngrijirea paliativă a fost, de asemenea, asimilată ca cele mai multe ori (2).
un drept fundamental al omului. Aceste imperative tre-
buie să fie puse în aplicare pentru a răspunde nevoilor de ÎNGRIJIREA PALIATIVĂ REDUCE
a include îngrijirile paliative în programul de dezvolta- SPITALIZAREA NEDORITĂ
re al țărilor și al politicilor regionale. Integrarea presu-
pune existența îngrijirilor paliative în cadrul sisteme- Studii multiple arată că îngrijirea paliativă scade ne-
lor de sănătate susținute de o bună educație, accesul la voia de spitalizare, inclusiv readmiteri, iar cei care necesi-
medicamente și la echipamente de bază (1). tă spitalizare au sejururi mai scurte atunci când îngrijirile
paliative fac parte din asistența medicală. Bolile de inimă,
OPȚIUNEA PENTRU ÎNGRIJIRILE PALIATIVE cancerul și diabetul provoacă majoritatea deceselor și di-
zabilităților în Statele Unite și reprezintă motivul princi-
Îngrijirea paliativă rămâne o opțiune neînțeleasă pen- pal al celor 3,3 miliarde de dolari cheltuiți anual pentru
tru pacienții bolnavi, dar care nu sunt în așa-zisul „end of asistență medicală, potrivit Centrului SUA pentru Con-
life”. Aceasta este o îngrijire medicală specializată, axată trol și Prevenire a Bolilor. Un studiu realizat de Florida
pe asigurarea ameliorării simptomelor și a stresului aso- TaxWatch susține că îngrijirea paliativă ar putea reduce
ciat unei boli grave. Care este diferența dintre îngrijirea costurile sociale ale sănătății cu 103 miliarde de dolari în
paliativă și îngrijirea hospice? Există confuzie între îngri- următorii 20 de ani. În plus, studiul afirmă că îngrijirea
jirea paliativă și îngrijirea hospice; nu sunt același lucru. paliativă reduce costurile spitalului cu mai puține apeluri
Gândiți-vă la ele astfel: toate îngrijirile hospice sunt, de 911, vizite la serviciile de urgență și spitalizări urgente.
asemenea, îngrijiri paliative, dar nu toate îngrijirile pali- Problema este că în România sunt, totuși, puține uni-
ative sunt îngrijiri hospice. tăți de îngrijiri paliative, iar cooperarea dintre medicii
Îngrijirea paliativă începe adesea încă din momentul din spital care trimit pacienții pentru îngrijiri paliative
diagnosticului și apare în același timp cu tratamentul. în locuri specializate sau pentru echipe care merg la do-
Îngrijirea din hospice începe atunci când tratamentul nu miciliu și personalul care face aceste îngrijiri nu există
mai este axat pe un tratament curativ ci, în schimb, pe un feedback. Acest lucru este din cauza atât a medicilor
confort, pe măsură ce boala progresează. Atât îngrijirea care au tratat la debutul bolii pacienții, pentru că aceștia
paliativă, cât și îngrijirea hospice ameliorează simptome- nu mai consideră că trebuie să se intereseze de ei, cât și
le fizice. Scopul atât al îngrijirii hospice, cât și al îngrijiri- din partea personalului din hospice sau a aceluia care face
lor paliative este de a contribui la îmbunătățirea calității tratamente la domiciliu. Pentru aceștia din urmă (hospice
vieții unui pacient. Aceste diferențe se percep greu și în și îngrijiri la domiciliu), cauza este că nici ei nu au, sur-
România, chiar și în rândul medicilor oncologi. prinzător, conștiința necesității dialogului cu specialistul
|| 61
Alexandru Călin Grigorescu
în oncologie medicală. Am menționat că pentru cei care JUCĂTORI NOI CARE INTRĂ ÎN SPAȚIUL
fac paliație este „surprinzător” faptul că nu comunică cu HOSPICE
oncologii medicali deoarece în paliație networkul este
una dintre componentele principale. În lume, dar și în România, se constată că firmele pri-
vate din domeniul medical dezvoltă activitatea de îngrijiri
DE CE NU ESTE CUNOSCUTĂ ÎNGRIJIREA paliative și hospice (a se vedea spitalul Sf. Sava, Hospice
PALIATIVĂ PE SCARĂ LARGĂ? Casa Speranței etc.). În general în lume și în special în ță-
rile vestice, firmele cu capital privat au investit puternic
Adesea, discuția privind îngrijirile paliative nu are loc în hospice în ultimii ani, o tendință care se așteaptă să
între un profesionist din îngrijirea primară și un pacient rămână în creștere. Fondurile de investiții și afacerile de
deoarece nu este adusă la cunoștință. Medicii oncologi familie caută să valorifice cererea în creștere și previziu-
nu au timp pentru conversații mai lungi, fără legătură nile demografice ce relevă că populația îmbătrânește.
cu problema medicală urgentă care a dus la vizită. Deși Un fond de investiții este instrumentul prin care in-
astăzi oncologii medicali care au competență în paliație vestitorii susțin financiar eforturile unui antreprenor de
sunt incluși în mai multe echipe de îngrijire paliativă în a localiza, achiziționa, gestiona și dezvolta o companie
spitale decât oricând, mulți dintre ei nu au personal de- privată, potrivit Stanford Graduate School of Business.
dicat. În schimb, aceștia sunt medici și asistenți medicali Se estimează că 198 de fonduri de investiții „în căutare”
care au o listă lungă de responsabilități. funcționează în prezent în Statele Unite, potrivit Univer-
Unele organizații au acces la un capelan și asistent sității Stanford. În timp ce piața mai largă a asistenței
social; alții nu. Organizațiile la nivel național oferă sub- medicale a înregistrat mai multe perturbări, activitatea
venții și finanțare pentru programe paliative. Educația hospice a continuat rapid, potrivit unui raport al Provi-
despre opțiunile de îngrijire paliativă ar trebui să aibă loc dent Healthcare Partners (4).
înainte ca dumneavoastră sau cineva din familia dumnea-
voastră să vă confruntați cu o criză medicală. Cel mai bun ÎNGRIJIREA PALIATIVĂ NU ESTE FOLOSITĂ
mod de a continua creșterea îngrijirilor paliative este să PE MĂSURA NEVOILOR EXISTENTE
aflați mai multe despre aceasta și să vorbiți despre acest
subiect cu cei dragi. Iată câteva resurse: În urmă cu un deceniu, un studiu publicat a arătat clar
 Palliative Care Program at Dartmouth-Hitchcock; că tratamentul paliativ asociat tratamentului antitumo-
 Palliative, Hospice Care are for Support, Comfort; ral pentru cancerul pulmonar avansat a îmbunătățit sem-
 Planning for Your Future/Palliative Care (3). nificativ calitatea vieții pacienților, a redus simptomele
depresiei, a scăzut numărul spitalizărilor pentru o com-
ACTIVITATEA ÎN HOSPICE-URI ÎN 2020 plicație a bolii lor și a îmbunătățit chiar și supraviețuirea.
Cercetările ulterioare au descoperit efecte benefice simi-
Se pare că această activitate s-a redus în mare parte lare și în alte tipuri de cancer.
din cauza pandemiei de COVID-19. Mai mult, unele ho- În zilele noastre, două treimi dintre pacienții care tră-
spice-uri au devenit focare de COVID. În ciuda acestei iesc cu o boală gravă și care ar putea beneficia de această
situații sanitare și economice, hospice-urile s-au adap- terapie nu o primesc, iar majoritatea medicilor oncologi
tat, au improvizat și au depășit multe dintre obstacolele nu o prescriu, în ciuda aprobărilor din partea Societății
care le-au fost impuse în 2020. Desigur, pandemia nu s-a Americane de Cancer și a Societății Americane de Onco-
încheiat, dar ospiciile aplică lecțiile învățate din primele logie Clinica (ASCO). Același lucru se întâmplă și în Ro-
zile ale crizei pentru a se consolida pentru următoarele mânia din observațiile noastre.
faze, dacă aceste faze sau „valuri” se vor repeta. Terapia paliativă nu înseamnă folosirea unor medi-
camente sau proceduri în special, deși își au și acestea
Telemedicina rolul lor. Aceasta include o echipă de medici specializați,
Serviciile de telemedicină s-au dezvoltat în perioada asistenți medicali, asistenți sociali și preoți, care se con-
pandemiei. Telemedicina este în creștere, dar este prema- centrează pe îmbunătățirea calității vieții și reducerea
tur să explicăm impactul total pe care îl va avea pande- poverii bolii pentru persoanele grav bolnave și familiile
mia asupra îngrijirilor medicale în general și a îngrijirilor lor. Prin urmare, terapia paliativă diferă de hospice – în-
paliative în special, dar putem fi siguri că telemedicina va grijirea celor care mor, care se concentrează pe confort.
continua să crească. Aceasta va fi o piatră de temelie a vi- Îngrijirile paliative sunt oferite alături de alte trata-
itoarei politici de îngrijire a sănătății în urma pandemiei mente persoanelor de orice vârstă care se confruntă cu
de COVID-19. afecțiuni grave. Odată angajată, o echipă paliativă poa-
Deși în România informatizarea este puțin dezvolta- te trata durerea și alte simptome care duc la suferință, să
tă, au apărut, totuși, firme de telemedicină care au destul răspundă nevoilor familiei, să coordoneze îngrijirea și să
de mulți adepți. Situația reală nu o cunoaștem referitor la ofere sprijin emoțional și spiritual.
numărul „societăților” de telemedicină, cazuri rezolvate, Problema educației în îngrijirile paliative este o pro-
cazuri de malpraxis etc. Nici juridic nu există o legislație blemă importantă în Statele Unite, dar și în întreaga
clară pentru telemedicină. Problemele din punct de vede- lume, deci și în România. În SUA, R. Sean Morrison arată
re etic și al responsabilităților medicului sunt, în opinia că generațiile de medici au fost instruiți pentru a diag
noastră, nerezolvate. nostica și trata în mod expert bolile, dar nu au abilitățile
62 ||
necesare pentru a trata suferința fizică, emoțională și spi- special în rândul studenților la medicină, al rezidenților
rituală care însoțește bolile grave. Pe parcursul a zece ani în neurologie și al persoanelor care sunt la începutul ca-
de educație medicală, unul dintre noi, arată autorul amin- rierei, dar și mai târziu în practica lor, există un interes
tit mai sus, a primit o prelegere de 30 de minute despre care a alimentat înființarea Societății Internaționale de
medicamente pentru durere, fără pregătire în abilități de Îngrijire Neuropaliativă (INPCS), care va începe să accep-
comunicare și fără educație cu privire la tipurile de servi- te membri în această primăvară. Societatea face planuri
cii non-spitalicești și medicale disponibile pacienților și pentru prima sa întâlnire anuală, care va fi virtuală, în
familiilor și dacă astfel serviciile sunt acoperite de Asigu- perioada 4-6 noiembrie.
rările de Sănătate. Acest lucru este valabil și în România, În SUA există departamente universitare de îngrijiri
unde la solicitarea de a se înființa o catedră de îngrijiri paliative neurologice. Un exemplu este divizia de îngrijire
paliative s-a răspuns prin înființarea unei noi catedre de neuropaliativă de la Centrul Medical al Universității din
oncologie medicală, în așteptarea ca Ministerul Sănătății Rochester, care s-a mutat în 2020, după înființarea pri-
să creeze o nouă specialitate: „Îngrijirile Paliative” (5). mei secțiuni de îngrijire neuropaliativă a națiunii, într-un
departament de neurologie la Școala de Medicină a Uni-
NOI DOMENII DE ACTIVITATE ÎN versității din Colorado în 2016. Această diversificare a în-
ÎNGRIJIRILE PALIATIVE vățământului universitar permite aprofundarea unor noi
domenii impuse de enormele cunoștințe medicale apărute
Sophia Antipolis – 18 iunie 2021 releva beneficiile și de o patologie și o necesitate de îngrijire pentru pacien-
pe care le poate avea practicarea „Tai Chi”. Tai chi, pre- ții care supraviețuiesc unor atacuri cerebrale sau cardiace
scurtare pentru T’ai chi ch’üan sau Tàijí quán, uneori cu- sau au o supraviețuire îndelungată cu un cancer avansat
noscut în mod colocvial sub numele de „Shadowboxing” care este bine controlat cu noua medicație.
este o artă marțială chineză practicată pentru apărare, cu „Subspecialitatea îngrijirilor neuropaliative a crescut
beneficii pentru sănătate și meditație. Un mic studiu de în ultimii ani în forța și numărul comunității noastre, cu
fezabilitate a sugerat că tai chi are potențialul de a reduce un corp de literatură în expansiune pentru a sprijini atât
depresia, anxietatea și stresul, precum și îmbunătățirea intervențiile de îngrijire paliativă primară, cât și de spe-
somnului la persoanele care au suferit un accident vascu- cialitate pentru pacienții cu boli neurologice” (Dr. Jessica
lar cerebral. Cercetarea a fost prezentată la EuroHeartCa- Besbris). Deviza specialiștilor americani în neuropaliație
re – Congresul ACNAP 2021, un eveniment științific on- este: „Întotdeauna putem face ceva pentru a le amelio-
line al Societății Europene de Cardiologie (ESC). Acesta ra simptomele pacienților, pentru a le aborda temerile și
este un procedeu paliativ de prevenție în bolile cardiovas- pentru a le ajuta familiile să facă față provocării bolilor
culare, care demonstrează importanța paliației și în acest lor” (7).
domeniu medical: cardiologia (6).
ÎNGRIJIRILE SPIRITUALE
Epuizarea vitală și fibrilația atrială
Dintre multiplele aplicații ale îngrijirilor paliative Parte a îngrijirilor medicale centrate pe pacient
cităm și tratamentul „epuizării vitale” în corelație cu fi- Definiția îngrijirii centrate pe pacient (ICP). Ideea
brilația atrială comentată de Maria Antonopoulou la Con- pentru ICP a apărut în anii 1950 și a crescut în popu-
gresul de cardiologie amintit anterior. În studiul prezen- laritate până în anii 1990, eliminând îngrijirea centra-
tat se pornește de la faptul că nu se cunosc cu precizie ta pe medic, care permitea doar puține lucruri de spus
mecanismele cauzale ale fibrilației atriale (FA), acestea pacienților în tratamentul lor. În 2001 s-a identificat
fiind încă în curs de investigare. Diferite studii prezintă ICP drept unul dintre cele șase obiective pentru viito-
rezultate mixte pentru posibile asociații între suferință rul sistemelor de sănătate. În Institutul de Medicină
psihosocială sau depresie și apariția FA. din Statele Unite, un grup de reflecție în domeniul să-
Acest studiu prospectiv în patru comunități din SUA nătății, numit acum Academia Națională de Medicină
a avut ca scop explorarea asocierii măsurilor psihosociale (NAM), a descris îngrijirea centrată pe pacient ca fiind
(epuizare vitală, furie și legături sociale, utilizarea me- „furnizarea de îngrijiri care respectă preferințele, ne-
dicamentelor antidepresive) cu riscul de fibrilație atrială voile și valorile individuale ale pacientului și se asi-
(FA) într-o cohortă de ARIC (Ateroscleroză Risc în Comu- gură că valorile pacientului ghidează toate aspectele
nități). Astfel, se adaugă la cunoștințele noastre că epui- clinice, decizii”.
zarea vitală (definită ca oboseală excesivă, sentimente de ICP nu acordă pacienților o autonomie decizională de-
demoralizare și iritabilitate crescută, precum și simptome plină. În schimb, deschide ușa unei discuții continue între
de depresie) este asociată cu un risc crescut de a dezvolta pacienți și îngrijitori pentru a lua decizii în cunoștință de
FA, probabil printr-un mecanism de inflamație crescut. cauză cu privire la asistența medicală. În fruntea acestor
Componentele epuizării vitale pot fi abordate cu mijloa- discuții se află asistenții medicali, care au mai mult con-
cele îngrijirilor paliative. tact cu pacienții decât alți îngrijitori, jucând, astfel, cel
mai mare rol în implementarea ICP și protejarea dreptu-
ÎNGRIJIRILE NEUROPALIATIVE rilor pacienților (8).
Pentru investigarea nevoii de îngrijiri spirituale, Cha-
Dr. Farrah N. Daly și alți specialiști în îngrijire ne- tolic Health Association din Statele Unite folosește urmă-
uropaliativă au declarat pentru Neurology Today că, în torul chestionar pentru identificarea nevoii spirituale:
|| 63
 nivelul de îngrijorare legat de pierderea sensului și/ sau cu modul în care te tratează. Amintiți-vă că dragostea
sau bucuria în viață; nu este întotdeauna un sentiment. Uneori este o alegere
 nivelul de îngrijorare legat de problemele spirituale să zâmbești chiar dacă nu ai chef, să faci contact vizual,
sau religioase; să asculți bine, cu o inimă plină de compasiune și să slu-
 nivelul de îngrijorare legat de problemele de la sfâr- jești fără să aștepți nimic în schimb. Una dintre cele mai
șitul vieții. simple modalități de a oferi îngrijire spirituală este să în-
Dacă pacientul răspunde „oarecum” la două sau mai trebați pur și simplu pacienții daca au nevoie de sprijinul
multe întrebări, sau „destul de puțin” sau „mult” la orice unui preot și apoi să faceți tot posibilul pentru a rezolva
întrebare, atunci se face o recomandare pentru îngrijirea cererea (10).
spirituală (9). Potrivit lui Dhamani, Paul și Olson, îngrijirea spiri-
Din păcate, componenta spirituală a îngrijirilor palia- tuală include „activități și intervenții care promovează
tive este de multe ori neglijată în spitalele din România. sănătatea spirituală și dimensiunea spirituală a calității
În mod paradoxal, într-o țară care pare atât de religioasă, vieții” (11). Conform unei alte definiții, „îngrijirea spiri-
nu am întâlnit prea des în practică situația ca un pacient tuală este un tip de îngrijire care promovează sănătatea
sau familia acestuia să solicite ajutorul unui preot. Totuși, spirituală și ameliorează stresul, care afectează dimen-
acest ajutor poate fi solicitat, iar activitatea preoților a dat siunea spirituală a unui individ sau a unei comunități”.
în multe cazuri rezultate pozitive în ameliorarea anxietă- Prin urmare, asistența medicală spirituală sprijină sănă-
ții pacienților și a familiilor acestora. Această activitate tatea spirituală și își propune să mențină echilibrul între
nu trebuie, însă, privită doar ca o împăcare cu sine a paci- dimensiunile psihosociale și spirituale ale unei persoa-
entului, ca un catharsis sufletesc în fața morții. ne, oferind în același timp un sentiment de bunăstare și
Interesant este să urmărim și concepția despre spiri- integritate (12).
tualitate a altor popoare. Astfel, amintim atitudinea față O definiție recentă cuprinzătoare este oferită de Ra-
de problema spiritualității a asistentei de paliație Eunice mezani și colab. – îngrijirea spirituală este un concept
Nusetor din Ghana. Bazându-se pe originea ei, ca femeie subiectiv și dinamic de îngrijire medicală, care integrea-
africană, aceasta consideră că a fi sănătos spiritual în- ză toate celelalte aspecte. Mai mult decât atât, ei susțin
seamnă a fi sănătos fizic, emoțional, psihologic și social. că îngrijirea spirituală include șapte atribute definitorii,
De asemenea, asistenta crede că fiecare ființă umană are precum: prezența vindecătoare, utilizarea terapeutică a
un spirit ca parte a ceea ce ne face întregi. Prin urma- sinelui, simțul intuitiv, explorarea perspectivei spirituale,
re, nu se poate să fii sănătos fizic atunci când ești bolnav centrarea pe pacient, intervenția terapeutică centrată pe
spiritual. sens și crearea unui mediu care crește spiritual (8).
Cu toate acestea, conform datelor empirice, prin acor-
Metode folosite în îngrijirea spirituală darea de îngrijiri spirituale pacienților, asistentele me-
În „ AdventHealth” se oferă îngrijire holistică pacien- dicale păstrează umanitatea, demnitatea și integritatea
ților și familiilor acestora. Asta înseamnă să mergi din- acestora. Ele ajută pacienții să dea sens vieții și bolilor
colo de nevoile lor fizice, să identifici și să vii în întâmpi- acestora (13,14). Mai mult, intervenția de îngrijire spiri-
narea nevoilor emoționale și spirituale ale acestora. Este tuală, precum psihoterapia și meditația, poate spori cali-
bine știut că nu trebuie să fii preot sau să ai o diplomă în tatea vieții pacienților, poate scădea stresul și poate oferi
teologie pentru a face acest lucru. Poate fi la fel de ușor ca ameliorarea simptomelor depresive și de anxietate (15,16).
rostirea unei rugăciuni rapide sau oferirea unei atingeri Cercetătorii greci relevă faptul că în lume s-au rapor-
reconfortante. Pe măsură ce luați în considerare câteva tat beneficiile pentru sănătate ale încorporării spirituali-
dintre modalitățile de a oferi îngrijire spirituală enume- tății în asistența medicală și oferirea îngrijirii spirituale
rate mai jos, rețineți că nu există o abordare unică. Fieca- în cadrul spitalului. În acest sens, se citează un studiu
re persoană pe care o întâlnești se află într-un loc diferit cantitativ transversal din Iran, la care au participat 271
în călătoria lor spirituală. Pe măsură ce interacționați, de pacienți cu terapie intensivă, problemele spiritualității
imaginați-vă cum este să fiți în pielea lor și cereți-i lui și religiozitatea pacienților fiind legate negativ de dezvol-
Dumnezeu înțelepciune pentru a-i sprijini în felul în care tarea anxietății, depresiei și tulburării de stres posttrau-
au nevoie. matic. În plus, studiul a susținut că religiozitatea și spiri-
Deoarece pacienții sunt oaspeți în spitalele noastre, tualitatea pacienților pot influența abilitățile de coping,
este important să îi lăsăm să conducă în fiecare vizită. Nu deciziile medicale și conformitatea tratamentului, făcând
încercați să aduceți subiecte despre biserică sau religie. posibilă afectarea rezultatelor medicale. Concluziile aces-
În schimb, începeți prin a întreba cum sunt și ce i-a adus tui studiu au susținut că este crucial să se răspundă nevo-
în spital. Acest lucru le oferă posibilitatea de a împărtăși ilor spirituale ale pacienților deoarece în caz contrar cresc
ceea ce este important pentru ei. În discuțiile pe care le costurile asistenței medicale (17).
avem trebuie să obținem cât mai multe date, informații
despre nevoile acestora. Înainte de a putea oferi orice fel ÎNGRIJIRILE PALIATIVE ÎN PERIOADA DE
de sprijin spiritual, este important să îndeplinim mai în- SFÂRȘIT A VIEȚII
tâi nevoile fizice ale pacientului.
Se recomandă iubirea Cristică față de pacienți, în sen- În perioada de sfârșit a vieții (SAV), îngrijirile paliati-
sul că îi tratezi ca persoana care îți este cea mai dragă ve se referă mai mult la activitatea din hospice-uri. Totuși,
inimii tale, chiar dacă nu ești de acord cu ceea ce spun având în vedere că uneori starea generală a pacienților
64 ||
oncologici se poate agrava brusc, în timp ce sunt spita- Pentru a ajuta la rezolvarea dispneei, ghidul ASCO
lizați pentru un tratament activ antitumoral, pacienții recomandă mai întâi încercarea de intervenții non-far-
nemaiputând fi transferați în hospice, este important ca macologice disponibile, inclusiv intervenții privind fluxul
în spitale să existe un nucleu de îngrijiri paliative care, de aer, cum ar fi direcționarea unui ventilator portabil sau
în cadrul integrării cu oncologia medicală, să gestioneze de masă către obraz. Oxigen suplimentar standard este
SAV a tuturor pacienților din spital. O problemă delicată recomandat pentru pacienții cu hipoxemie care au disp-
în perioada de SAV sau chiar înainte de această perioadă, nee. Totuși, acesta nu este recomandat dacă SpO2 (satura-
când uneori nu se mai poate discuta cu pacientul, ci doar ția de oxigen) este mai mare de 90%.
cu familia acestuia, este reprezentată de oportunități re- Un studiu terapeutic limitat în timp al oxigenoterapiei
ale și ratate pentru discuții de îngrijire la sfârșitul vieții prin canula nazală a arătat că un flux mare poate fi oferit
cu pacienții oncologici. dacă pacienții au dispnee și hipoxemie semnificative în
Tratamentul la sfârșitul vieții (EOL), care nu cores- ciuda oxigenului suplimentar standard. Un procedeu te-
punde cu statusul pacientului, poate afecta negativ pa- rapeutic limitat în timp constând în ventilație neinvazivă
cienții și sistemele de îngrijire a sănătății, reprezentând poate fi oferit pacienților care au dispnee, în ciuda utili-
o problemă majoră de sănătate publică. Societatea Ame- zării măsurilor standard. Pot fi oferite și alte intervenții,
ricană de Oncologie Clinică (ASCO) și Forumul Național precum tehnici de respirație, postură, relaxare, distragere
al Calității (NQF) au identificat tratamente discordante a atenției, meditație sau presopunctură/reflexologie (20).
pentru pacienții cu cancer care au primit chimioterapie Pentru pacienții cu durere cronică legată de cancer
în ultimele 14 zile de viață, au fost admiși în unitatea de care primesc opioide cu acțiune îndelungată, durerile de
terapie intensivă în ultimele 30 de zile de viață, nu au fost tip „breakthrough” pot fi tratate cu una dintre cele mai
trimiși la hospice sau trimiterea a fost întârziată. Un ast- noi formulări cu fentanil cu eliberare imediată cu debut
fel de tratament afectează în mod negativ calitatea vieții rapid, transmucozal (TIRF), care sunt indicate în mod
pacientului, calitatea morții și rezultatele de suferință ale specific pentru pacienții cu cancer care tolerează opioi-
celor care îl îngrijesc. Acest dezavantaj poate fi adesea dele. În Statele Unite, toate aceste produse, inclusiv medi-
evitat atunci când pacienții și clinicienii discută despre camentele generice, au o strategie de evaluare a riscurilor
obiectivele îngrijirii (18). și o atenuare obligatorie a acestora comune, al căror scop
este reducerea riscului de utilizare abuzivă și supradozaj
NOI TRATAMENTE SIMPTOMATICE neintenționat.
Datorită datelor care sugerează că preparatele TIRF
Pentru oncologii medicali, cărora li se adresează acest sunt încă prescrise pacienților care nu au primit opioi-
scurt review de îngrijiri paliative, tratamentul princi- de, au fost instituite reglementări suplimentare de Ad-
palelor simptome ale bolii oncologice reprezintă cel mai ministrația SUA pentru Alimente și Medicamente, care
frecvent demers de paliație. De aceea, finalul review-ului necesită verificarea și documentarea toleranței la opioide
introduce câteva aspect noi privind tratamentul simpto- atât de medicul prescriptor, cât și de farmacia ambulato-
matic (19). rie, înainte de fiecare rețetă individuală TIRF (4). Pentru
Tusea poate fi un simptom deranjant și dificil de tra- mai multe detalii se poate consulta „Gestionarea durerii
tat la pacienții cu cancer pulmonar. Givens și Savarese cancerului cu opioide: optimizarea analgeziei” (21).
descriu tratamentul tusei din cancerul bronhopulmonar
cu aprepitant. Utilizat pentru greață și vărsături legate CONCLUZII
de chimioterapie, aprepitant poate ameliora tusea prin
inhibarea activării receptorilor neurokininei (NK-1) din Îngrijirile paliative cuprind o arie importantă de boli
substanța P. Într-un studiu încrucișat randomizat a 20 de cauzatoare de deces și nu numai. Referindu-ne în special
pacienți cu cancer pulmonar și tuse supărătoare, trei zile la îngrijirile paliative din cancer, care reprezintă unul din
de aprepitant a dus la reducerea frecvenței tusei în pe- cele mai importante domenii în care îngrijirile paliative
rioada de veghe cu 22% și în timpul somnului cu 60% în sunt esențiale și obligatorii pentru un tratament corect,
comparație cu placebo. Acest studiu susține participarea trebuie să menționăm faptul că datorită tratamentelor
receptorilor NK-1 ca mecanism în tusea cronică. Sunt ne- inovatoare durata de supraviețuire a pacienților cu stadii
cesare cercetări suplimentare cu o populație mai mare de avansate de cancer a crescut simțitor, la acești „supravie-
studiu, o durată mai lungă și o dozare optimizată. țuitori” îngrijirile paliative fiind esențiale.
Autorii amintiți discută și despre noua abordare palia- Un alt element important care se relevă în acest dome-
tiva a dispneei. Noua orientare a Societății Americane de niu în zilele noastre este faptul că îngrijirile de la sfârșitul
Oncologie Clinică (ASCO) privind îngrijirea paliativă a dis- vieții se efectuează în hospice-uri, acestea necesitând o
pneei la pacienții cu cancer avansat susține utilizarea opioi- specializare aparte a celor care le practică. Noțiuni pri-
delor sistemice atunci când măsurile non-farmacologice și vind aceste îngrijiri trebuie cunoscute de toți oncologii
tratamentul bolii subiacente (atunci când este posibil) nu au din spitale deoarece uneori pacienții aflați în starea de
oferit o ameliorare suficientă. Ca și în alte linii directoare, sfârșit a vieții nu pot fi transferați in hospice-uri.
se recomandă prudență cu privire la depresia respiratorie. Îngrijirile paliative curente (nivel 1) trebuie cunoscute
În plus, utilizarea de oxigen suplimentar pentru ameliora- de toți oncologii, și nu numai, deoarece conform studii-
rea dispneei este sugerată pacienților cu hipoxemie, dacă lor existente ele trebuie aplicate încă din stadiile incipi-
este în conformitate cu obiectivele de îngrijire. ente ale bolii. Tehnica comunicării veștilor proaste și a
|| 65
10. https://careers.adventhealth.com/blog/9-ways-to-provide-spiritual-care-to-pati-
prognosticului bolii trebuie cunoscută de oncologii medi- ents-and-their-families
cali, iar orice medic care nu are însușită această tehnică 11. K. A. Dhamani, P. Paul, and J. K. Olson, “Tanzanian nurses understanding and practice
of spiritual care,” ISRN Nursing, vol. 2011, Article ID 534803, 7 pages, 2011
trebuie să apeleze la un alt medic care are competență în
12. M. McEwen, “Spiritual nursing care,” Holistic Nursing Practice, vol. 19, no. 4, pp.
îngrijiri paliative. 161–168, 2005
În plus, este important ca secțiile de îngrijiri paliative 13. M. Ramezani, F. Ahmadi, E. Mohammadi, and A. Kazemnejad, “Spiritual care in nur-
să nu fie foarte mari deoarece acest fapt are un impact sing: a concept analysis,” International Nursing Review, vol. 61, no. 2, pp. 211–219,
2014
negativ asupra pacienților, a familiilor acestora și a per- 14. J. Watson, Human Caring Science: A Theory of Nursing, Jones and Bartlett Learning,
sonalului care îngrijește pacienții. Aceste departamente Burlington, MA, U S A, 2nd edition, 2012
trebuie să fie cât mai uman amenajate și să aibă alocate 15. X4 J. P. B. Gonçalves, G. Lucchetti, P. R. Menezes, and H. Vallada, “Religious and spi-
ritual interventions in mental health care: a systematic review and meta-analysis of
spațiile necesare purtării dialogului intim cu pacienții și randomized controlled clinical trials,” Psychological Medicine, vol. 45, no. 14, pp.
familiile lor. n 2937–2949, 2015
16. X5 J. Vallada, Y. Lin, J. Yan, Y. Wu, and R. Hu, “The effects of spiritual care on quality
of life and spiritual well-being among patients with terminal illness: a systematic re-
Bibliografie view,” Palliative Medicine, vol. 32, no. 7, pp. 1167–1179, 2018
1. WHO infographic, World Health Assembly Resolution and Global Atlas of Palliative 17. Evangelos C. Fradelos, Ioanna V. Papathanasiou,and Foteini Tzavella, Translation and
Care, www.who.int www.thewpca.org Validation of the Spiritual Care Intervention-Provision Scale in the Greek Language,
2. https://phaneuf.net/blog/what-to-know-about-palliative-care-in-2021 HindawiScientificaVolume 2020, Article ID 8568043, 7 pages
3. https://www.dartmouth-hitchcock.org/palliative-care 18. Kristin E. Knutzen, MPH; Olivia A. Sacks, MD; Olivia C. Brody-Bizar, BA; Genevra
F. Murray, PhD; Raina H. Jain, MD; Lindsay A. Holdcroft, MD; Shama S. Alam, PhD,
4. https://hospicenews.com/2021/01/01/top-hospice-trends-to-watch-in-2021/
MSc; Matthew A. Liu, MPH; Kathryn I. Pollak, PhD; James A. Tulsky, MD; Amber
5. https://www.statnews.com/2021/03/23/palliative-care-works-so-why-is-it-rarely- E. Barnato,MD, MS, MPH, Actual and Missed Opportunities for End-of-Life Care
used-follow-the-money/ Discussions With Oncology Patients, A Qualitative Study, JAMA Network Open.
6. https://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/tai-chi-shows-promi- 2021;4(6):e2113193. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.13193
se-for-relief-of-depression-and-anxiety-in-stroke-survivors 19. Jane Givens, Diane MF Savarese,https://www.uptodate.com/contents/
7. By Lola Butcher, April 1, 2021, https://journals.lww.com/neurotodayonline/Full- whats-new-in-palliative-care
text/2021/04010/An_Expanding_Pool_of_Neuropalliative_Care.3.aspx 20. https://ascopost.com/issues/may-25-2021/asco-issues-guideline-on-dyspnea-in-ad-
8. https://onlinenursing.duq.edu/blog/spiritual-care-incorporated-patient-centered-ca- vanced-cancer/
re/ 21. FDA Takes Further Steps to Confront Opioid Crisis Through Risk Evaluation and Mi-
9. https://www.chausa.org/publications/catholic-health-world/archives/issues/au- tigation Strategy Programs. Available at: https://www.fda.gov/news-events/press-an-
gust-15-2019/screening-tool-helps-ascension-identify-outpatients-with-pre- nouncements/fda-takes-further-steps-confront-opioid-crisis-through-risk-evaluati-
ssing-spiritual-care-needs on-and-mitigation-strategy
66 ||
Neoplasm Mamar Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
FULVESTRANT TEVA Soluție injectabilă în seringă preumplută

Denumire comercială: Fulvestrant Teva 250 mg soluție injectabilă în seringă preumplută Fulvestrant Teva 250 mg
Substanța activă : Fulvestrant
Ambalaj: 2 seringi preumplute x 5 ml fulvestran
Forma farmaceutică: Soluție injectabilă în seringă preumplută
Forma de prezentare: Soluţie vâscoasă, incoloră până la galbenă, limpede. Soluţiile
parenterale trebuie inspectate vizual pentru particule şi decolorări
înaintea administrării.1
Prescriere: Fulvestrant Teva se prescrie pe baza Protocolului terapeutic2
Valabilitate: 2 ani
Depozitare: A se păstra și transporta la frigider (2˚C-8˚C)
Indicații
Fulvestrant Teva este indicat:
• în monoterapie în tratamentul neoplasmului mamar avansat loco-regional sau metastazat, cu receptori estrogenici, la femeile aflate în postmenopauză:
- fără tratament anterior cu terapie endocrină, sau
- în caz de recidivă survenită în timpul sau după terapia antiestrogenică adjuvantă, sau în caz de evoluţie sub tratament cu un antiestrogenic.
• în combinaţie cu palbociclib în tratamentul cancerului mamar avansat loco-regional sau metastatic, pozitiv pentru receptorul
pentru hormoni (HR), negativ pentru receptorul 2 pentru factorul uman de creştere epidermală (HER2), la femeile cărora li s-a administrat tratament endocrin
anterior.
La femei în pre- şi perimenopauză, tratamentul combinat cu palbociclib trebuie combinat cu un agonist al hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH).
Referințe: Teva Pharmaceuticals SRL,

1. Rezumatul Caracteristicilor Produsului Fulvestrant Teva 250 mg soluție injectabilă în seringă preumplută. Calea 13 Septembrie nr. 90, etaj 9, birou 901, Sector 5, Bucureşti, România
2. Ordinul MS/CNAS nr. 564/499/2021.
Tel: + 40 212 306 524; Fax: + 40 212 306 523,
Acest medicament se recomandă pe bază de prescripție medicală, de tip PRF.
E-mail: [email protected], [email protected], www.tevapharm.ro
Acest material promoțional este destinat exclusiv profesioniștilor din domeniul sănătății.
MULTI-RO-00043
FULVESTRANT TEVA 250 mg - INFORMAŢII ABREVIATE DE PRESCRIPŢIE

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Fulvestrant Teva 250 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă în seringă preumplută. DATE
CLINICE Indicaţii terapeutice - Fulvestrant Teva este indicat: 1) în monoterapie în tratamentul neoplasmului mamar avansat loco-regional sau metastazat, cu receptori estrogenici, la
femeile aflate în postmenopauză: - fără tratament anterior cu terapie endocrină, sau - în caz de recidivă survenită în timpul sau după terapia antiestrogenică adjuvantă, sau în caz de
evoluţie sub tratament cu un antiestrogenic. 2) în combinaţie cu palbociclib în tratamentul cancerului mamar avansat loco-regional sau metastatic, pozitiv pentru receptorul pentru hormoni
(HR), negativ pentru receptorul 2 pentru factorul uman de creștere epidermală (HER2), la femeile cărora li s-a administrat tratament endocrin anterior. La femei în pre- și perimenopauză,
tratamentul combinat cu palbociclib trebuie combinat cu un agonist al hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH). Doze şi mod de administrare Femei adulte (inclusiv
vârstnice) Doza recomandată este de 500 mg administrată o dată pe lună, cu o doză suplimentară de 500 mg administrată la două săptămâni după doza iniţială. Grupe speciale de
pacienţi Insuficienţă renală La pacientele cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei ≥ 30 ml/minut) nu se recomandă ajustarea dozelor. Insuficienţă hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozelor la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Mod de administrare Fulvestrant Teva trebuie administrat ca două injecţii consecutive
a 5 ml prin injectare intramusculară lentă (1-2 minute/injecţie), câte una în fiecare fesă (suprafaţă gluteală). Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre
excipienţi. Sarcina şi alăptarea. Insuficienţă hepatică severă. Atenţionări speciale şi precauţii de utilizare Fulvestrant Teva trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată și la pacientele cu insuficienţă renală severă. Datorită administrării intramusculare, Fulvestrant Teva trebuie utilizat cu prudenţă în cazul tratamentului
pacientelor cu diateze hemoragice, trombocitopenie sau a celor care urmează tratament anticoagulant. Fulvestrant Teva conţine 96% alcool etilic (alcool). Medicamentul poate afecta
persoanele care suferă de alcoolism. Conţinutul în alcool trebuie luat în considerare la gravide sau femei care alăpteză, copii şi grupuri cu risc crescut, cum ar fi pacienţi cu afectare
hepatică sau epilepsie. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune - fulvestrant nu inhibă CYP3A4. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea - Pacientele aflate la vârsta
fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului. Fulvestrant Teva este contraindicat în timpul sarcinii. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu Fulvestrant Teva. Reacţii adverse - foarte frecvente (≥1/10): reacţii de hipersensibilitate, bufeuri, greaţă, creşterea enzimelor hepatice (ALT, AST,ALP), erupţii cutanate
tranzitorii, artralgii și dureri musculoscheletice, astenie, reacţii la locul injectării; reactii adverse frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): infecţii ale tractului urinar, reducerea numărului plachetelor
sanguine, anorexie, cefalee, tromboembolism venos, vărsături, diaree, creşteri ale bilirubinei, durere de spate, hemoragii vaginale, neuropatie periferică, sciatica. Perioada de valabilitate
- 2 ani. Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra şi transporta la frigider (2°C – 8°C). Variaţii de temperatură în afara limitelor cuprinse între 2°C şi 8°C trebuie să fie limitate.
DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Teva Pharmaceuticals S.R.L. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13812/2021/01-02 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2021
Informaţiile complete de prescripţie se regăsesc în Rezumatul Caracteristicilor Produsului disponibil la cerere sau pe site-ul ANMDMR (www.anm.ro)
MULTI-RO-00043 || 67
Radioterapia FLASH – Radioterapia
viitorului
Prof. dr. Ion Christian Chiricuță
Centrul de Radioterapie Amethyst București Otopeni
I
storia premiilor Nobel în fizică a început cu pre- biologie și medicină, la care razele numite acum „raze
miul Nobel acordat în anul 1901 fizicianului german Roentgen” au fost utilizate pentru obținerea informației
Wilhelm Conrad Roentgen pentru descoperirea raze- necesare ce a dus la descoperirea finală. Amintim numai
lor ce îi poartă numele, denumite de el „raze X”. A rămas descrierea structurii ADN-ului (J.D. Watson, F.H. Crick și
de atunci și prima imagine devenită istorică, și anume H. Wilkins), a mioglobinei (J. Kendrew). Premiații Nobel
mâna doamnei Anna Bertha Roentgen cu inelul pe deget pentru unele dintre aceste descoperiri sunt ilustrați în fi-
(Fig. 1). Au urmat multiple alte descoperiri în fizică, gurile de mai jos (Fig. 2).
Unul dintre premiile Nobel
mai recent decernate, ce are tot
la bază radiațiile „Roentgen”,
este cel primit de P.N. Houns-
fied și A.M. Cormac în anul 1979
pentru contribuția avută la
producerea primului computer
tomograf.
Chiar în anul 1896, E.H. Grub-
be a asamblat prima instalație
de radioterapie și a iradiat o
tumoră mamară. Efectele se-
cundare la nivelul degetelor ra-
diologilor ce nu purtau mănuși
cu plumb și repuneau fracturile
s-au arătat în următorii ani. Un
exemplu este redat în imaginea
de mai jos (Fig. 3). Acele modi-
ficări cutanate erau urmate în
timp și de modificări la nivelul
țesuturilor mai profunde și în
final și la nivelul oaselor dege-
telor, iar unicul tratament ră-
Figura 1. Prima imagine utilizând razele „X” descoperite de W. K. Roentgen (mâna doamnei, mânea amputarea lor.
1895). Prima „radiografie” a unei broaște realizată în 1896 de Arthur Schuster. Se poate obser-
va „vindecarea unei fracturi a membrului inferior stâng. Sursa: Google imagini
Figura 2. Wilhelm Conrad Roentgen, Francis Crick, James D. Watson și Maurice Wilkins. Sursa: Google imagini
68 ||
Ion Christian Chiricuță
normale din jurul tumorii tratate și radiorezistența in-

trinsecă a unor tumori (glioblastomul multiform, sarcoa-
me de părți moi). Prin urmare, o nouă formă sau metodă
de radioterapie este necesară.
CONCEPTUL FLASH
Studii experimentale efectuate între anii 70 și 80 au
abordat ideea aplicării radiațiilor utilizând doze unice
mari în pulsuri extrem de scurte ca durată (1,2,3). În ul-
timii ani, această latură a aplicării radiațiilor în pulsuri
de durată scurtă a fost reluată, în prezent existând și alte
posibilități tehnice de monitorizare a efectelor secunda-
re, dar și de producere a acestor „noi fascicule” de radiații.
Echipele conduse de profesorul Favaudon la Paris (4)
și de doamna Marie Catherine Vozenin la Lausanne (5)
au reluat și extins la mai multe modele experimentale
iradierea tip FLASH. Rezultatele acestor studii au făcut
Figura 3. O imagine din 1908 ce ilustrează dermatita cronică a posibilă o nouă abordare a acestui efect în radioterapia
unui pacient generată de expunerea excesivă la radiațiile X (St experimentală și ulterior și în cea clinică. Primii „pa-
Bartholomew’s Hospital Archives & Museum, Wellcome images/ cienți” oncologici tratați au fost șase pisici cu tumori
CC by 4.0)
cutanate situate la nivelul tegumentului din regiunea
Progresele în radioterapie au fost multiple, începând nasului (carcinoame scuamoase), care au fost supuse ra-
de la cunoașterea radiobiologiei, a posibilităților imagis- dioterapiei FLASH, respectiv o singură ședință de iradie-
tice de evidențiere a localizării și metastazării tumorilor re cu o doză mare aplicată într-un timp extrem de scurt
maligne, a progreselor în calculul planului de iradiere, a 10 -20 Gy/<1 sec (Fig. 4). În toate cazurile a fost obținut un
metodelor dozimetrice de control al radiațiilor. Nu în cele control tumoral după prima aplicație.
din urmă, progresele au inclus introducerea conceptului
de „volum țintă” și a întregului formalism necesar pentru
elaborarea unui plan de iradiere.
Evoluția și progresul tehnic realizat în producerea de
aparatură medicală au permis aplicarea planului calculat Figura 4. Debitul dozei și durata iradierii pentru aplicarea unei
utilizând multiple tehnici de iradiere, cum ar fi cea mai doze de 20 Gy convențional (CDR) și prin tehnica de tip FLASH.
modernă și larg aplicată, cunoscută ca tehnica de iradi- Sursa: Google imagini
ere cu intensitate modulată (IMRT). Aceasta include to-
moterapia, tehnica VMAT și tehnica Rapid Arc, putând În figura 5 sunt reproduse efectele secundare la nivelul
fi utilizate în iradierea tumorilor maligne (glioblasto- tegumentului la o aplicație cu doze totale „convenționa-
mul multiform sau metastazele cerebrale) de dimensiuni le”, ce a durat câteva minute, în comparație cu aplicația cu
mici situate la nivelul organelor cu risc crescut de efecte aceeași doză totală prin procedura FLASH realizată în mi-
secundare. De exemplu, în cazul sistemului nervos cen- lisecunde (6). Se poate observa ușor că efectele secundare
tral, utilizarea Gamma Knife-ului (cu surse de Co-60) și precum radiodermita de grad înalt cu necroză, ce apa-
a Cyber Knife-ului cu un accelerator liniar sunt de mare re la iradierea convențională, nu este întâlnită în cazul
utilitate. aplicației FLASH.
Cu toate marile progrese din chirurgie, oncologie
medicală (chimioterapie și imunoterapie) și radioterapie,
recidivele locale sunt o mare problemă. Radioterapia are
aici un loc bine precizat. Eșecurile radioterapiei sunt da-
torate radiorezistenței intrinseci a anumitor tumori, dar
și a radiosensibilității țesuturilor sănătoase înconjură-
toare, care prin efectele secundare acute sau cronice au Figura 5. Dozele totale aplicate prin tehnica convențională și
dus la limitarea dozei totale aplicabile. prin tehnica FLASH. Nu se evidențiază niciun efect secundar la
Reiradierile recidivelor tumorilor ce au fost odată aplicația FLASH, în timp ce la aplicația aceleiași doze prin tehnica
supuse radioterapiei sunt și ele extrem de limitate din convențională se evidențiază radionecroza cutanată (zonele
cauza efectelor la nivelul țesuturilor normale înconjură- întunecate din imaginea din stânga). Sursa: Google imagini
toare. Radioterapia stereotactică limitată la volume mici
sau protonoterapia sunt azi de mare ajutor și fac posibilă Efectele secundare pentru cele două proceduri („con-
reiradierea cu protejare maximală a țesuturilor normale vențional” și FLASH) au fost studiate și pentru iradierea
înconjurătoare. țesutului pulmonar, dar și pentru țesutul cerebral. Efec-
Impasul real în care ne aflăm azi în tratamentul tumo- tele secundare la nivelul țesutului pulmonar se manifestă
rilor maligne este, de fapt, radiosensibilitatea țesuturilor prin fibroză pulmonară (Fig. 6), efect extrem de dăunător
|| 69
Figura 7. Evidențierea și vizualizarea modificărilor induse de

iradierea convențională și de iradierea FLASH la nivelul celulelor
Figura 6. Scăderea incidenței fibrozei pulmonare (linia albastră) progenitoare responsabile pentru menținerea memoriei. Celulele
cu utilizarea iradierii tip FLASH 3.600 Gy/min în comparație cu marcate cu roșu sunt complet dispărute în cazul iradierii con-
iradierea convențională cu 1,8 Gy/m (curba roșie) (7) venționale, în timp ce la iradierea FLASH acestea sunt prezente
exact ca la proba de control. Sursa: Google
Figura 8. Iradierea FLASH produce le-

talitate redusă prin cunoscutul sindrom
gastrointestinal asociat radioterapiei
convenționale
A. Volumul iradiat (zona galbenă) prin
ambele tehnici CONV și FLASH
B. Supraviețuirea animalelor iradiate
prin cele două tehnici (curba roșie este
corespunzătoare iradierii FLASH, iar
curba albastră este corespunzătoare
iradierii convenționale)
C. Comparativ, regenerarea criptelor
la 96 ore de la iradierea prin cele două
tehnici
D. Compararea cantitativă a regenerării
criptelor corespunzătoare celor două
tehnici
E. Situația comparativă la 12
săptămâni post iradiere la nivelul
criptelor iradiate cu tehnica FLASH
și cele neiradiate (Levy K. et al. Flash
radiation therapy for metastatic ovarian
cancer. bioRxiv preprint doi: https://doi.
org/10.1101/2019.12.12.873414; this
version posted March 31, 2020)
în cazul radioterapiei pacienților cu cancer pulmonar sau iradierea convenționala a fost de 0% în a zecea zi post ira-
esofagian. diere, toate animalele iradiate cu tehnica FLASH, excep-
La nivelul țesutului cerebral, efectele secundare se tând unul, au supraviețuit.
manifestă prin pierderea memoriei și încetinirea reacți- De aici apar marile posibilități ce sunt de așteptat
ilor neuronale. Prin iradierea FLASH efectuată la șoareci, dacă radioterapia FLASH va fi introdusă în clinica umană,
aceste efecte secundare nu mai apăreau la o astfel de in- respectiv reducerea efectelor secundare și posibilitatea
tensitate, fiind mult reduse (Fig. 7) (8). reiradierii tumorilor în caz de recidivă locală după radio-
Studiul experimental efectuat la șoareci pentru a terapie în antecedente.
evalua efectul iradierii FLASH asupra intestinului sub-
țire în cadrul iradierii abdominale a demonstrat efectul AVANTAJELE TEHNICII FLASH ÎN VIITOR
protectiv al acesteia. În figura 8 sunt reproduse rezulta-
tele obținute prin compararea supraviețuirii animalelor Tehnica FLASH va influența pozitiv dezvoltarea radio-
de laborator iradiate convențional cu 16 Gy și prin teh- terapiei, multe dintre problemele actuale prezente în ciu-
nica FLASH cu o doză identică. În timp ce letalitatea la da progreselor realizate în ultimii 20 de ani (delimitarea
70 ||
volumului țintă, delimitarea organelor cu risc crescut la PRIMII PACIENȚI ONCOLOGICI TRATAȚI CU
iradiere, tehnicile cu intensitate modulată IMRT, iradi- RADIOTERAPIA FLASH
erea prin ghidaj imagistic - IGRT, iradierea tumorilor în
timpul mișcării, stereotaxie) putând fi depășite. Printre Rezultatul utilizării tehnicii FLASH în cazul tra-
avantajele iradierii FLASH se numără: tamentului cancerului cutanat la o pisică este redat în
 îmbunătățirea indexului terapeutic al radioterapiei figura 10.
(Fig. 9);
Figura 9. Efectul
FLASH îmbunătățește
semnificativ indexul
terapeutic, respectiv
obținerea controlului
tumorii iradiate (curba
„albă” corespunzătoare
efectului la nivelul
tumorii descrisă ca
TUMOR CURE) cu
doze ce nu induc și
modificări, respectiv
efecte semnificative,
denumite efecte
secundare nedorite
la nivelul țesuturilor
normale înconjurătoare
(curba „albastră”
HELTHY TISSUE
DAMAGE) (IntraOp
Medical Corporation
Lausanne University
Hospital 28.07.2021)
 vor fi depășite inconvenientele actuale de aplicare a

dozelor mari în fracțiuni de secundă, azi imposibil de rea-
lizat cu aparatura actuală;
 susținerea studiilor de radiobiologie pentru îmbună-
tățirea eficienței tratamentului;
 îmbunătățirea rezultatelor reiradierii în cazul reci-
divelor locale;
 inconvenientul produs de mobilitatea tumorilor în
timpul iradierii actuale va fi eliminat prin iradierea în
fracțiuni de secundă; Figura 10. Tumoră cutanată (carcinom scuamos) la nivelul pielii
 creșterea accesului pacienților la radioterapie prin nasului la o pisică înainte și după radioterapie FLASH: o singură
scurtarea timpului de iradiere și a numărului de fracțiuni fracțiune. Vindecare completă doar cu o singură iradiere, nu au
(azi 35 de fracțiuni în comparație cu o fracțiune prin teh- apărut efecte secundare în afară de epilarea părului în zona iradi-
nica FLASH); ată nici după terminarea radioterapiei (6)
 „fereastra terapeutică” actuală va fi mult modificată,
curabilitatea tumorilor prin radioterapia FLASH va crește TEHNICA FLASH A FOST DEJA
fără efecte secundare mai mari, ci, din contră, acestea vor EXPERIMENTATĂ ȘI ÎN RADIOTERAPIA
fi, probabil, eliminate complet; trebuie amintit că efecte- CLINICĂ
le secundare sunt cele care limitează aplicarea unor doze
mai mari necesare obținerii controlului tumoral dorit; Prin introducerea unei parametru denumit „dose rate
 curabilitatea tumorilor la copii va fi mult îmbunătă- effectiveness factor” (DREF) (Fig. 11) este posibilă o privi-
țită fără efectele secundare azi atât de temute. re de ansamblu asupra tuturor modalităților de aplicare a
Efectul „protector” FLASH se traduce prin deplasarea cur- radioterapiei începând cu brahiterapia low dose rate (LDR-
bei „albe” spre dreapta, definită de curba „verde” fără a intra BT), a radioterapiei cu intensitate modulată (IMRT), ra-
în zona în care efectele secundare la nivelul țesutului sănătos diochirurgia stereotactică (SRS) și a variantei ei (SBRT
înconjurător este afectat (curba albastră). Spațiul dintre aces- FF) și radioterapia intraoperatorie (IORT). Numitorul co-
te curbe se definește ca fereastra terapeutică. Când cele două mun este rata dozei iradierii aplicate și anume începând
curbe (cea albă și cea albastră) sunt aproape lipite una de alta, cu 1 Gy/min.
tumora poate fi vindecată numai cu efecte dramatice la nivelul În radioterapia clinică convențională, aplicarea unei
țesuturilor normale. Acest factor este cel ce limitează azi ra- fracțiuni de 2 Gy durează în jur de 2 minute. Radiotera-
dioterapia externa sau chiar brahiterapia. pia tip FLASH se definește dacă rata dozei aplicate este
|| 71
începând cu 100 Gy/min. La ora actuală, acceleratoarele O comparație a efectelor în timp (10-15 s până la 1 sec)
liniare utilizate în clinica umană nu pot produce, încă, în urma acțiunii iradierii FLASH și a iradierii convențio-
acest tip de iradiere, dar primele încercări de re-dotare nale este redată în figura 12 (7). Singura explicație actu-
au fost cu succes. Radioterapia cu protoni are și ea aceste ală a mecanismului de acțiune ar fi datorată efectului de
posibilități. Un prim pacient a fost deja tratat cu tehnica consum acut de oxigen în țesutul iradiat creând, astfel, o
FLASH și se așteaptă publicarea rezultatului. „hipoxie” indusă la nivelul țesutului sănătos, dispărând
radiosensibilitatea. Prin urmare, nu apar efectele secun-
dare întâlnite atunci când există oxigenarea normală. Țe-
sutul tumoral are deja hipoxie prezentă, iar acest efect nu
se mai face simțit. Efectul radiației la nivelul ADN-ului
tumoral rămâne neschimbat. În cadrul iradierii FLASH,
concentrația acelor specii reactive de oxigen (ROS) se re-
duce, iar urmarea este toxicitatea redusă.
Primul pacient iradiat cu tehnica FLASH a fost tratat
de echipa profesorului Bourhis de la Paris, iar rezultatul a
fost publicat în revista Radiotherapy Oncology anul acesta.
Zona iradiată a fost o manifestare cutanată a unui limfom
malign la nivelul antebrațului unui pacient ce a fost tratat
în prealabil cu radioterapie convențională, dar a recidi-
Figura 11. DREF ca funcție a ratei dozei. Diferite scenarii de expu- vat, manifestând efecte secundare accentuate la iradierea
nere la diferite niveluri doză-rată sunt ilustrate în cercuri. DREF, convențională 20 Gy în 10 fracțiuni a 2 Gy (Fig. 13).
dose-rate effectiveness factor; HDR-BT, high dose-rate brachyther- Rezultatul clinic a fost extrem de favorabil, iar la cinci
apy; IMRT, intensity modulated radiotherapy; IORT, intraopera- luni de la iradiere a fost obținută o remisiune clinică com-
tory radiotherapy; LDR-BT, low dose-rate brachytherapy; MRT, pletă, așa cum se poate vedea în imaginea de mai sus.
microbeam radiotherapy; SBRT-FFF, stereotactic body radiotherapy
flattening filter free; SRS, stereotactic radiosurgery (7)
Figura 12. Diferențele

între iradierea con-
vențională și iradierea
FLASH (ROS – reactive
oxygen species) (8)
Figura 13. Tumora cutanată la nivelul antebrațului înainte și după iradierea FLASH (9)
72 ||
CONCLUZII 3. Hendry J H. et al The constant low oxygen concentration in all the target cells for
mouth tail radionecrosis. Rad Res 92(1): 172-181,1982
Radioterapia FLASH deschide drumul spre o potenția- 4. Favaudon V. et al. Ultrahigh dose-rate FLASH irradiation increases the differential
response between normal and tumor tissue in mice. Sci Transl Med 6: 245ra93, 2014
lă schimbare tehnologică a unei paradigme. Această teh-
5. Vozenin M C. et al. The advantage of FLASH radiotherapy confirmed in mini-pig and
nică inovatoare permite: cat-cancer patients. Clin Cancer Research 25 (1): 35-42, 2018
 tolerarea unor doze totale mai mari la nivelul țesu- 6. Vozenin MC et al. The Advantage of FLASH Radiotherapy Confirmed in Mini-pig and
turilor normale; Cat-cancer Patients. Clin Cancer Res. 2019 Jan 1;25(1):35-42. doi: 10.1158/1078-0432.
CCR-17-3375
 potențează diferențele între efectele la nivelul țesu- 7. Durante M, Bräuer-Krisch E, Hill M. Faster and safer? FLASH ultra-high dose rate in
tului normal și efectul de reducere a creșterii tumorale; radiotherapy. Br J Radiol 2018; 91: 20170628. https://doi.org/10.1259/bjr.20170628
 consumul acut de oxigen probabil mediază efectul 8. Montay-Gruel, P., Acharya, M. M., Petersson, K., Alikhani, L., Yakkala, C., Allen, B. D., …
Limoli, C. L. (2019). Long-term neurocognitive benefits of FLASH radiotherapy driven
FLASH; by reduced reactive oxygen species. Proceedings of the National Academy of Sciences,
 mecanismele de bază ale efectului FLASH includ di- 201901777. doi:10.1073/pnas.1901777116
ferențele biologiei fenomenului redox la nivelul țesutului 9. Bourhis J. et al. Clinical translation of FLASH radiotherapy: why and how? Radiother
Oncol. 2019 Jun 25. pii: S0167-8140(19)30360-3. doi: 10.1016/j.radonc.2019.04.008
normal și tumoral. n
Bibliografie
1. Hornley S. et al Hypoxia in mouse intestine induced by electron irradiation. Int J Radiat
Biol Relat Stud Phys Chem Med 19(5): 479-483, 1971
2. Field S B. et al Effects of dose-rate on the radiation response of rat skin. 1974; 26(3):
259-267
|| 73
Radioterapie – elemente cu
aplicabilitate practică
Dr. Monica Chirilă
Centrul de Radioterapie Amethyst Cluj
Î
ntr-un domeniu în care sunt publicate frecvent noi  Luați în considerare 26 Gy/5 fr/1 săptămână pentru
informații, așa cum este oncologia, selectarea celor radioterapia peretelui toracic cu reconstrucție;
relevante devine o adevărată provocare pentru clini-  Luați în considerare 26 Gy/5 fr/1 săptămână pentru
cian. Materialul de față menționează pe scurt date și re- radioterapia ganglionară (cu excepția lanțului mamar
comandări publicate în 2021, elemente cu aplicabilitate intern) numai pentru pacienții cu comorbidități semnifi-
practică în radioterapia cancerului mamar, de prostată, cative, în timp ce sunt așteptate rezultatele cu privire la
de tract gastrointestinal, pulmonar și de col uterin, fără toxicitatea la 2 ani ale substudiului FAST-Forward dedicat
a-și propune o abordare exhaustivă. iradierii ganglionare;
Tipurile de articole incluse sunt reprezentate de tri-  Pentru pacienții care necesită administrarea unui
aluri de fază II/III, metaanalize, review sistematic și ghi- boost, oferiți 26 Gy/5 fr radioterapie a sânului întreg plus
duri sau recomandări ale societăților profesionale sau de un boost normofracționat secvențial sau un boost hi-
tip consens al experților. De asemenea, vor fi menționate pofracționat (livrat în cel mult 5 fracții) sau boost inte-
și studii prezentate la congresele ESTRO 2021 (European grat simultan în 15 fr, de exemplu, 48 Gy pentru volumul
Society for Therapeutic Radiology and Oncology) și ASCO de boost și 40 Gy pentru restul sânului, pe parcursul a
2021 (American Society of Clinical Oncology). Recoman- 3 săptămâni (2).
dările specifice pandemiei de COVID-19, noutăți legate de
radioterapia pentru boala oligo-metastatică sau tehnici Boost integrat sau secvențial?
de radioterapie avansate/experimentale nu au fost incluse În cadrul conferinței anuale a ESTRO au fost prezen-
în această selecție. tate rezultatele de eficacitate și efecte adverse la 5 ani ale
studiului randomizat de fază 3 IMPORT HIGH. Acesta a
CANCERUL DE SÂN comparat administrarea boost-ului simultan cu cel inte-
grat, la femei cu carcinom mamar invaziv, care au bene-
Mai repede = mai bine? ficiat de sectorectomie, cu stadializare pT1-3 pN0-pN3a
Publicarea în 2020 a rezultatelor trialului FAST- M0. În cadrul celor două brațe experimentale s-au admi-
Forward, în contextul pandemiei de COVID-19, a dus la ac- nistrat 36 Gy/15 fr la nivelul sânului în totalitate, 40 Gy
celerarea adoptării acestei noi scheme de iradiere, în țări pe un volum mai mic și 48 Gy, respectiv 53 Gy la nivelul
care aveau deja o tradiție în folosirea hipofracționării. Stu- patului tumoral. În brațul de control a fost administrată
diul a inclus 4.096 de paciente cu carcinom mamar invaziv schema de 40 Gy/15 fr continuată cu boost secvențial de
pT-3 pN0-1 M0, atât după sectorectomie, cât și după mas- 16 Gy/8 fr.
tectomie, rezultatele acestuia susținând non-inferiorita- Incidența recidivei locale la 5 ani a fost de 1,9% (IC 95%
tea în termeni de eficiență și siguranță (în limita urmăririi 1,2, 3,1) pentru 40 + 16 Gy, 2,0% (1,2, 3,2) pentru 48Gy,
de 5 ani) a administrării a 26 Gy/5 fracțiuni (fr)/1 săptămâ- 3,2% (2,2, 4,7) pentru 53 Gy. Conform criteriilor predefi-
nă, comparativ cu 40 Gy/15 fr/3 săptămâni, (regim consi- nite de non-inferioritate, brațul tratat cu 48 Gy boost inte-
derat standard în Marea Britanie, încă din 2009) (1). grat a fost echivalent cu cel de 40 Gy + 16 boost secvențial.
Royal College of Radiographers a publicat în 2021 un Prevalența efectelor adverse a fost scăzută (12-15% pen-
consens menit să aducă precizări la recomandările anteri- tru efecte moderate și 2-4% pentru cele severe). Rata efec-
oare cu privire regimurile hipofracționate și aplicarea lor. telor moderate/marcate pe 5 ani a fost în general similară
Suportul a fost foarte puternic (consens 90-99%) pen- între fiecare dintre grupurile de testare și cel de control,
tru următoarele afirmații: cu un risc mai mare de indurație a sânului evaluată clinic,
 Oferiți 26 Gy/5 fr/1 săptămână pentru radioterapia distorsiuni ale sânilor și duritate/fermitate a sânului eva-
sânului în totalitate (aceeași recomandare pentru radio- luată de pacient pentru 53 Gy versus 48 Gy (3).
terapia peretelui toracic și pentru radioterapia parțială a
sânului); Iradierea parțială a sânului – efecte
 Luați în considerare 28,5 Gy/5 fr/5 săptămâni în loc adverse tardive
de 26 Gy/5 fr/1 săptămână pentru pacienții cu comorbi- Studiul danez care a inclus 880 de paciente cu vâr-
ditate semnificativă și/sau fragilitate care îngreunează sta ≥60 de ani, operate conservator pentru cancer de sân
radioterapia zilnică. cu risc relativ scăzut (non lobular pT1N0 unifocal, ER+,
O susținere puternică (70-89%) a fost pentru urmă- HER2-, grad 1-2, margini de rezecție ≥2mm) a raportat,
toarele afirmații: în cadrul ESTRO 2021, rezultatele cu privire la indurația
74 ||
Monica Chirilă
mamară. Radioterapia parțială a sânului cu 40 Gy/15 fr nu unui risc crescut, este rezonabil să se ofere iradierea gan-
a avut ca rezultat indurația mai exprimată comparativ cu glionilor regionali, cel puțin a celor supraclaviculari și
radioterapia sânului în totalitate, după o urmărire medi- mamari interni, pe lângă iradierea sânului și/sau a pere-
ană de 6,7 ani. telui toracic. Pentru celelalte paciente, această iradiere nu
Volumul iradiat a fost un factor de risc pentru dez- poate fi recomandată ca regulă generală, însă decizia tre-
voltarea indurației. Toate celelalte efecte adverse tardive buie luată ținând cont de factorii individuali. Beneficiul
(tulburări de pigmentare, telangiectazii, edem, durere) au acestei iradieri ganglionare este sub 5% în ceea ce priveș-
fost similare sau chiar mai reduse în grupul cu iradiere te perioada liberă de boală, fără a avea un impact asupra
parțială a sânului, iar recurențele locoregionale au fost supraviețuirii generale.
puține, fără a fi corelate cu tratamentul aplicat (3).  Pentru pacientele cu cancere triplu negative, tratate
cu mastectomie și chimioterapie, radioterapia la nivelul
Merită atacat un inamic blând? peretelui toracic aduce beneficiu atât în ceea ce privește
NRG/RTOG 9804 este singurul studiu randomizat perioada liberă de boală, cât și supraviețuirea generală.
care a evaluat impactul iradierii sânului versus observație  Pentru pacientele cu stadii incipiente de boală, sta-
(OBS) la femeile cu carcinom ductal in situ cu risc scăzut tus cN0, sectorectomie în prim timp, și maxim doi gan-
(DCIS), după sectorectomie. Au fost incluse 636 de femei glioni santinelă pozitivi, la care se preconizează radio-
cu tumori ≤2,5 cm, margini finale ≥3 mm și grad nuclear terapie cu fracționare convențională la nivelul sânului și
scăzut sau intermediar, utilizarea tamoxifenului fiind op- axilar, disecția axilei nu este considerată necesară.
țională. Rezultatele publicate în 2021, după o urmărire  Dacă trei sau mai mulți ganglioni din grupul santi-
mediană de 13,9 ani, susțin rolul radioterapiei în reduce- nelă sunt invadați, este recomandată atât disecția axilei,
rea recidivei locale. cât și iradierea acesteia. Aceeași recomandare de trata-
Incidența cumulativă pe 15 ani a recidivei DCIS a fost ment local combinat este valabilă și pentru pacientele cN1
de 7,1% cu RT față de 15,1% la cele din brațul fără tra- care rămân ypN1 după chimioterapia neoadjuvantă.
tament (p = 0,0007; HR = 0,36); iar rata recidivei locale  Pentru pacientele inițial cN1 cu confirmare histopa-
cu histologie de carcinom invaziv a fost 5,4% (RT) versus tologică prin puncție biopsie, care primesc chimioterapie
9,5% în brațul cu observație (p = 0,027; HR = 0,44). La neoadjuvantă și devin cN0, se recomandă ca la restadia-
analiza multivariată, numai RT (HR = 0,34; p = 0,0007) lizarea axilei cu metoda ganglionului santinelă să fie ex-
și utilizarea tamoxifenului (HR = 0,45; p = 0,0047) au cizat și ganglionul invadat inițial, chiar dacă nu este cel
fost asociate cu recidivă locală redusă. Aceste rezultate identificat ca fiind santinelă. Pentru identificarea gangli-
nu sunt o indicație absolută pentru RT, ci sprijină luarea onului inițial pozitiv este necesară marcarea cu clip. Dacă
unei decizii terapeutice informate ținând cont de ris- acest lucru nu este posibil, ar trebui utilizate două metode
cul de cancer mamar mamar ipsilateral după chirurgie de identificare (colorant și radiotrasor) și excizați minim
conservatoare pentru DCIS (4). trei ganglioni pentru minimizarea ratei de fals-negati-
vitate. În aceste cazuri, iradierea axilei este recomanda-
Ganglionul santinelă – prieten sau dușman? tă, indiferent de statusul ypN0 sau ypN1 al ganglionilor
Cu privire la managementul axilei la pacientele cu santinelă.
cancer mamar în stadiu incipient (T1-2, N0, 1mi, 1, M0),  Pentru pacientele cu vârsta sub 65 de ani și cele cu
ASCO și Ontario Health au elaborat un ghid bazat pe do- receptori hormonali negativi, beneficiul radioterapiei este
vezile publicate până la acest moment. S-a încercat să se probabil mai mare decât pentru cele care nu se înscriu în
răspundă la următoarele întrebări: aceste categorii (5).
 Care paciente trebuie să beneficieze de stadializarea
axilei? Cât de „negativ” este „triplul negativ”?
 Pacientele care nu au primit chimioterapie neoadju- În cadrul conferinței internaționale dedicate imu-
vantă și au ganglion santinelă negativ mai necesită trata- no-oncologiei și patologiei oncologice a sânului și sferei
mentul axilei? ginecologice (Cairo, 2021), a avut loc o sesiune dedicată
 Ce strategie axilară este indicată dacă nu au primit cancerului mamar triplu negativ (CMTN), la care au par-
chimioterapie neoadjuvantă și au ganglionii limfatici ticipat 35 de experți din 13 țări. Un consens de minim 75%
santinelă pozitivi histopatologic (după ce au fost inițial a fost atins la 35 de afirmații din cele 50, pe baza acestor
clinic negativi)? rezultate fiind elaborate și publicate o serie de recoman-
 Ce tratament axilar este indicat și care este cel mai dări legate de diagnostic și tratament.
bun moment al acestuia atunci când se utilizează chimio- Nu au fost recomandări de tip A în ceea ce privește ra-
terapia neoadjuvantă? dioterapia, cele enumerate mai jos fiind de tip B („în ge-
 Care sunt cele mai bune metode pentru identificarea neral recomandat”):
ganglionilor santinelă?  După mastectomie pentru CMTN pN1 (1-3 ganglioni
Din punctul de vedere al radioterapiei, au fost conclu- pozitivi), se preferă iradierea ganglionilor regionali (76%
zionate următoarele: consens, nivel de evidență I);
 Pentru pacientele cu stadii incipiente, care nu au  Regimurile hipofracționate pot fi luate în considera-
primit chimioterapie neoadjuvantă și au ganglionul san- re atât pentru cazurile precoce, cât și pentru cele avansate
tinelă negativ, la care tumorile sunt situate în cadranul (87%, II);
central sau în cele mediale sau au caracteristici asociate  După o intervenție chirurgicală inițială pentru pT1-3
|| 75
Monica Chirilă
N0, decizia iradierii ganglionilor regionali se bazează pe (PORT) a îmbunătățit perioada fără recidivă biochimică
caracteristicile clinico-patologice, incluzând elemente (95,0% cu WPRT versus 81,2% cu PORT, p <0,0001) și su-
din biologia CMTN, cum ar fi invazia limfo-vasculară și praviețuirea liberă de boală (89,5% vs 77,2%; p = 0,002).
gradul înalt, fără a se limita însă la acestea (86%, II); Supraviețuirea generală nu a fost semnificativ diferită în
 Managementul local preferat pentru regiunea axila- cele două brațe ale studiului (92,5% vs 90,8%; HR, 0,92).
ră la pacienții cu CMTN cu criterii Z-0011 este controver- Dozele folosite au fost de 68 Gy/25 fr pentru prostată, în
sat (100%, II); ambele brațe, iar ganglionii pelvini, inclusiv cei de la ni-
 Este de preferat să se ofere boost la nivelul patului velul vaselor iliace comune, au fost iradiați cu 50 Gy/25 fr
tumoral pentru toate cazurile de CMTN după sectorecto- în brațul cu iradiere pelvină profilactică. A fost folosită
mie (58%, IV); radioterapie IMRT ghidată imagistic și minim 2 ani de te-
 Biologia CMTN în sine nu a fost considerată indi- rapie anti-androgenică (9).
cație absolută pentru radioterapia postoperatorie după
mastectomie pentru toate cazurile pT1-2 N0 (91,6%, IV Siguranța administrării SBRT și extinderea
– Recomandare de tip C – opțional). De asemenea, cu indicațiilor
privire la cazurile care beneficiază de reconstrucție ma- Factori radiobiologici și logistici fac atractivă ideea
mară post mastectomie nu există un consens cu privire implementării unor scheme hipofracționate, cu adminis-
la momentul efectuării acesteia (în prim timp sau după trarea de doze mari pe fracțiune, tehnicile moderne de
radioterapie) (6). iradiere și ghidarea imagistică performantă făcând posi-
bil aceste demers, prin protejarea organelor la risc.
Noi posibilități pentru a nuanța soluțiile terapeutice La întâlnirea anuală a ESTRO au fost prezentate date
Cea de-a 17-a Conferință internațională privind can- cu privire la toxicitatea gastrointestinală (GI) și geni-
cerul de sân, desfășurată la St. Gallen în 2021 a avut ca to-urinară (GU) la 2 ani în studiul PACE-B.
temă „Personalizarea terapiilor locale și sistemice pentru Studiul PACE-B a inclus 874 pacienți cu adenocarci-
pacientele cu cancer mamar incipient”. Concluziile aces- nom de prostată cu risc intermediar (91%) sau scăzut (9%)
teia ar putea fi rezumate astfel: – cei cu scor Gleason 7 (4+3) fiind excluși. A fost compara-
 Pacienții cu cancer mamar asociat BRCA1/2 trebuie tă administrarea a 62 Gy/20 fr sau 78 Gy/39 fr pe parcursul
să primească olaparib, justificând testarea genetică mai a 4-8 săptămâni (Standard of care – SOC) cu 36,2 5 Gy/5 fr
largă; pe parcursul a 1-2 săptămâni (SBRT), fără a fi administra-
 Testarea genomică poate identifica tumorile care au tă terapie antiandrogenică.
receptori estrogenici (RE) prezenți, cu limfoganglioni po- Efectele secundare ale radioterapiei au fost scăzute
zitivi, care nu beneficiază de pe urma chimioterapiei; la ambele grupuri (G2+ GI conform CTCAE: SOC 3,8% vs.
 Supresia ovariană poate reprezenta o mare parte din SBRT 4,0%; p = 0,87; conform RTOG: SOC 3,1% vs. SBRT
beneficiul adus de chimioterapie la femeile în premenopa- 2,0%; p = 0,35). La 2 ani, incidența toxicității CTCAE G2 +
uză cu cancer de sân și RE pozitivi; GU a fost mai mare cu SBRT (6,4% față de 11,1%, p = 0,02);
 Schemele de radioterapie hipofracționată ar tre- creșterea toxicității RTOG G2 + GU nu a fost semnificativă
bui să fie standardul pentru majoritatea tratamentelor statistic: SOC 2,3% față de SBRT 4,6%; p = 0,08. Toxici-
postoperatorii; tatea G3+ a fost rară atât GU, cât și GI (0,3% în ambele
 Mutațiile genetice ereditare cu penetranță diferită brațe) (3).
ar trebui să conducă la abordări de supraveghere și profi- Pacienții cu risc crescut fie au reprezentat o propor-
laxie diferite pentru pacienții afectați (7). ție mică (11% în trialul HYPO-RT-PC) (10), fie au fost
Ar merita, de asemenea, amintit un review sistematic excluși din start, ca în PACE-B (11). Datele individuale a
cu privire la folosirea bolusului post-mastectomie, con- 344 de pacienți cu cancer de prostată cu risc înalt, tra-
cluzia fiind că acesta pare să îmbunătățească controlul tați cu SBRT, au fost analizate din punctul de vedere al
local doar în cazurile cu risc înalt de recidivă, cu prețul toxicității, după o urmărire mediană de 49,5 luni. Supra-
creșterii reacțiilor adverse acute de grad 3 la nivel cutanat viețuirea fără recurență biochimică (BCRFS) și supravie-
(9,6% cu bolus vs 1,2% fără bolus) (8). țuirea la distanță fără metastaze (DMFS) au fost estimate
utilizând un cadru Kaplan-Meier.
CANCERUL DE PROSTATĂ Dintre pacienți, 72% au primit ADT, cu o durată medi-
ană de 9 luni, iar 19% au primit radioterapie electivă gan-
Selectarea volumelor de iradiat glionară. Ratele BCRFS și DMFS estimate pe 4 ani au fost
Necesitatea iradierii profilactice a ganglionilor pelvini de 81,7% (IC 95%, 77,2% -86,5%) și 89,1% (IC 95%, 85,3%
în cancerul de prostată reprezintă un subiect asupra că- -93,1%). Incidențele brute de toxicitate genito-urinară
ruia este dificil de stabilit un consens. POP-RT, un studiu și gastrointestinală de gradul ≥3 au fost de 2,3% și 0,9%.
randomizat de fază III, recent publicat în Journal of Clini- Chiar dacă studii suplimentare sunt necesare pentru sta-
cal Oncology, a inclus 224 de pacienți cu adenocarcinom bilirea dozei optime și a volumului țintă, aceste date sus-
de prostată local avansat, cN0, grupa de risc înalt, și cu un țin un profil de toxicitate și eficacitate favorabil pentru
risc estimat de minim 20% pentru invazia ganglionară. SBRT în cazul cancerului de prostată cu risc înalt (12).
După o urmărire mediană de 68 de luni, s-a putut con- În așteptarea rezultatelor trialurilor randomizate, s-au
cluziona că iradierea pelvină profilactică (WPRT) în com- folosit date retrospective provenind de la cohorte mari de
parație cu iradierea efectuată doar la nivelul prostatei pacienți, pentru a putea fi efectuate calcule statistice cât
76 ||
Monica Chirilă
mai exacte. O analiză a peste 28.000 de cazuri cu cancer pozitiv-68 (68Ga).

de prostată cu risc intermediar-nefavorabil a inclus paci- După o urmărire mediană de 20,9 luni, 177Lu-PS-
enți tratați fie cu radioterapie cu fracționare convențio- MA-617 adăugat tratamentului standard a crescut sem-
nală (CFRT), fie hipofracționare moderată (MFRT), fie cu nificativ atât perioada fără progresie imagistică (8,7 vs.
hipofracționare extremă (SBRT), cu sau fără terapie de 3,4 luni; p <0,001) și supraviețuirea globală (15,3 vs. 11,3
deprivare androgenică (ADT). luni; p <0,001). De asemenea, toate obiectivele secunda-
Analiza multivariată (vârstă, scorul de comorbidita- re au favorizat semnificativ 177Lu-PSMA-617. Incidența
te și factorii tumorali) și ponderată (inverse probability evenimentelor adverse de gradul 3 sau mai mare a fost
treatment weighting) a arătat o supraviețuire globală mai mare cu 177Lu-PSMA-617 decât fără (52,7% față de
crescută pentru pacienții tratați cu SBRT, chiar în absen- 38,0%), dar calitatea vieții nu a fost scăzută (15).
ța ADT, când s-a făcut comparația cu cei tratați cu CFRT
– atât cei fără ADT (HR 0,92, P = 0,002), cât și cei la care Testosteronul, ca marker prognostic
ADT a fost administrat (HR: 0,81, P = 0,04). Cei cu trata- Valoarea optimă de prognostic al testosteronului după
ment combinat SBRT +ADT nu au fost incluși în analiză terapia cu deprivare androgenică este controversată, așa
din cauza reprezentării insuficiente. că un grup de medici spanioli a studiat, într-un trial de
SBRT nu a fost asociat, însă, cu o supraviețuire ge- fază III, corelația nivelurilor serice de testosteron și tim-
nerală îmbunătățită față de MFRT. Cu toate limitările pul până la recuperarea testosteronului după tratament,
date de tipul analizei, beneficiul global semnificativ de cu supraviețuirea globală, supraviețuirea fără metasta-
supraviețuire în favoarea administrării SBRT compara- ze și supraviețuirea fără boală biochimică la pacienții cu
tiv cu CFRT + ADT reprezintă un indiciu că iradierea cu cancer de prostată localizat, tratați cu terapia de depri-
doze mari pe fracțiune ar putea scădea pe viitor utilizarea vare androgenică și radioterapie. Rezultatele obținute nu
terapiei hormonale la anumite categorii de pacienți (13). susțin conceptul că suprimarea suplimentară a testoste-
ronului seric sub 20 ng/dL este asociată cu rezultate mai
Soluții pentru boala metastatică bune decât 20-49 ng/dL, iar timpul până la recuperarea
Pentru pacienții cu boală avansată, cum sunt cei cu testosteronului după tratament nu a avut impact asupra
boală metastatică sensibilă la terapia anti-androgenică, eșecului clinic (16).
se încearcă determinarea combinației optime a metodelor
terapeutice – aspect reflectat în designul trialului PEA- CANCERE ALE SISTEMULUI DIGESTIV
CE-1, ale cărui prime rezultate au fost prezentate la ASCO
2021. Încă din 2015, combinarea ADT fie cu docetaxel, cu 1. Cancerul rectal
noi terapii hormonale sau cu radioterapia tumorii prima- La începutul anului 2021 erau publicate în revista
re (pentru cei cu metastaze limitate) s-a dovedit a îmbu- Lancet rezultatele studiului RAPIDO, care a inclus paci-
nătăți supraviețuirea generală și, astfel, a devenit noul enți cu cel puțin unul dintre următoarele criterii: stadiul
standard de tratament. cT4a sau cT4b, invazie vasculară extramurală, cN2, fascia
Cei 1.173 de pacienți incluși în studiu au fost reparti- mezorectală implicată sau ganglioni limfatici regionali
zați în patru brațe: unul cu tratament standard (ADT și măriți. Designul acestui studiu a fost ales cu scopul de a
ulterior ADT + docetaxel), standard + abirateronă, stan- reduce riscul metastazelor la distanță fără a compromite
dard + RT și respectiv standard + abirateronă + RT. După o controlul locoregional.
urmărire mediană de 3,5 ani, perioada liberă de progresie A fost evaluat efectul administrării de RT 25 Gy/5 fr
(imagistic) a fost semnificativ îmbunătățită în brațul cu urmată de 6 cicluri de chimioterapie CAPOX sau 9 cicluri
abirateronă în populația totală (valori mediane 2,2 față de FOLFOX4 urmat de excizia mezorectală totală. În brațul
4,5 ani) și în populația ADT + docetaxel (2,0 vs. 4,5 ani). cu tratament standard a fost administrată RT (50,4 Gy/25
Perioada fără progresie a PSA a favorizat, de aseme- fr sau 50 Gy/25 fr) plus CT concomitentă (capecitabină 825
nea, semnificativ abiraterona în populația totală (1,5 vs. mg/mp) urmată de excizie mezorectală totală și chimiote-
3,8 ani) și în populația ADT + docetaxel (1,5 vs. 3,2 ani), rapie adjuvantă 8 cicluri CAPOX sau 12 cicluri FOLFOX4.
fără toxicitate suplimentară semnificativă pe termen Au fost incluși 920 de pacienți, urmărirea mediană fi-
scurt. Nu a fost detectată nicio interacțiune între efectul ind de 4,6 ani. La 3 ani după randomizare, probabilitatea
abirateronei și cel al radioterapiei (p = 0,64), permițând cumulativă a eșecului tratamentului legat de boală a fost
comparații în care s-a făcut reunirea brațelor în care a fost de 23,7% în grupul experimental față de 30,4% în grupul
administrată abirateronă (14). de îngrijire standard (HR 0,75; p = 0,019). Cel mai frecvent
Tot pentru cazuri metastatice, dar care devin rezisten- eveniment advers de gradul 3 sau mai mare în timpul te-
te la castrare, a fost demonstrată eficiența Lutetium-177 rapiei preoperatorii la ambele grupuri a fost diareea (18%
(177Lu) – PSMA-617, un radiofarmaceutic ce reprezin- din grupul experimental și 9% grupul cu tratament stan-
tă o sursă de radiații beta pentru celulele care exprimă dard) și toxicitatea neurologică în timpul chimioterapiei
PSMA și micro-mediul înconjurător. Acest studiu inter- adjuvante în grupul standard de îngrijire (9%). Decese le-
național, deschis, de fază 3, a evaluat 177Lu-PSMA-617 gate de tratament au fost câte patru din ambele grupuri.
la 831 de pacienți care au avut cancer de prostată metas- În cadrul ESTRO au fost prezentate datele de toxici-
tatic rezistent la castrare, tratați anterior cu cel puțin tate tardivă și calitate a vieții. La 3 ani a fost raportată o
un inhibitor al căii receptorilor androgeni și unul sau rată de toxicitate relativ redusă – grad 1-2 la 23% dintre
două regimuri de taxan și care au avut PSMA – galiu pacienți în grupul experimental și 25% în grupul standard
|| 77
Monica Chirilă
și respectiv grad 3 la 5% în ambele grupuri, fără să fie evi- plus oxaliplatin (SOX), sau radiochimioterapie (SOXRT).
dențiate diferențe în calitatea vieții. Ca urmarea acestor Rezultatele au arătat că SOX adjuvant sau SOXRT a fost
rezultate, schema de 25 Gy/5 fr/maxim 8 zile poate deveni eficient în prelungirea DFS, în comparație cu monoterapia
un nou standard pentru cancerul rectal cu risc crescut, S-1. Adăugarea radioterapiei la chimioterapie nu a redus
avansat locoregional (17). semnificativ rata de recurență după gastrectomia D2, iar
Rata răspunsului patologic complet la intervenția perioada liberă de boală la pacienții tratați cu chimiote-
chirurgicală pentru cancerul rectal este un element care rapie adjuvantă și radiochimioterapie a fost similară în
orientează asupra secvenței optime a mijloacelor terape- toate subgrupurile (20).
utice. Diferite scheme de tratament neoadjuvant au fost
evaluate, în încercarea de a maximiza regresia tumorală CANCERUL PULMONAR
și implicit rezultatele chirurgiei sau chiar evitarea aceste-
ia, în anumite cazuri. Rolul radioterapiei postoperatorii (PORT) în cazul
Rezultatele finale ale studiului randomizat de faza II, cancerului pulmonar „non-small” pIIIA-N2 după rezec-
CAO/ARO/AIO-12 (18) au fost prezentate la ESTRO 2021. ție completă și chimioterapie adjuvantă a fost evaluat în
Cei 311 pacienți incluși, cu stadii II și III de cancer rectal, cadrul a două studii ale căror rezultate au fost publicate
au fost repartizați aleatoriu fie pentru CT (3 cicluri de flu- recent.
orouracil, leucovorin, oxaliplatin) înainte de radiochimi- În cadrul studiului european LungART, care a compa-
oterapie (RCT) (50,4 Gy + fluorouracil/oxaliplatin) – grup rat administrarea PORT (54 Gy/27-30 fr) cu observația, au
A, fie pentru ordinea inversă – grup B, tratament urmat în fost incluși 501 pacienți, 91% fiind stadializați cu scanare
ambele cazuri de excizie mezorectală totală (TME). PET și care au primit CT (neo) adjuvantă. După o urmărire
Rata de răspuns patologic complet a fost mai mare în de 3 ani, perioada liberă de boală a fost mai mare decât se
grupul care a fost tratat inițial cu RCT, urmată de CT și aștepta la ambele brațe, PORT fiind asociat cu o creștere
TME, comparativ cu cel la care CT a fost administrată îna- nesemnificativă statistic. Perioada liberă de boală media-
intea RCT (25% vs. 17%). După o urmărire mediană de 43 nă a fost de 30,5 luni în brațul PORT și de 22,8 luni în cel
de luni, supraviețuirea fără boală la 3 ani a fost de 73% în cu observație, iar supraviețuirea generală pe 3 ani a fost
ambele grupuri, incidența cumulativă de 3 ani a recuren- de 66,5% cu PORT față de 68,5% fără PORT.
ței locoregionale (6% vs. 5%, p = 0,67) și la distanță (18% Toxicitatea cardio-pulmonară timpurie și tardivă grad
vs. 16%, p = 0,52) nu au fost semnificativ diferite. 3-5 a fost respectiv 7 și 20% în PORT față de 3,2 și 7,7%
Gradul de toxicitate cronică 3-4 a apărut la 11,8% și în brațul cu observație. Rămâne discutabilă generalizarea
9,9% în grupa A și respectiv B la 3 ani. Calitatea vieții a concluziilor acestui studiu, având în vedere că înrolarea
scăzut după TME, dar a revenit la niveluri pretratament la s-a făcut pe parcursul a zece ani, timp în care au apărut
1 an post randomizare fără nicio diferență între grupuri. modificări în strategiile de tratament și tehnologia folo-
Continența pentru scaun s-a deteriorat la 1 an după ran- sită. Merită menționat și faptul că majoritatea pacienților
domizare în ambele grupuri și s-a îmbunătățit ușor doar au fost tratați cu 3DCRT, element care a influențat proba-
la 3 ani, fără să atingă nivelul de bază (3). bil toxicitatea cardio-pulmonară (21).
Un alt studiu clinic randomizat (PORT-C) a fost efec-
2. Cancerul esofagian tuat la 394 de pacienți cu criterii de includere similare
Studiul randomizat de fază II/III CONCORDE (PRO- (NSCLC pIIIA-N2 tratați cu rezecție completă și 4 cicluri
DIGE26) (19) a inclus 217 pacienți cu carcinom esofagi- de chimioterapie pe bază de platină), doza totală de PORT
an stadiile I-III care au fost repartizați aleatoriu (1:1) să fiind de 50 Gy. Ratele DFS pe 3 ani au fost 40,5% cu PORT
primească 50 Gy/25 fr/5 săptămâni (braț standard) sau 66 vs. 32,7% cu observație (mediană, 22,1 vs. 18,6 luni), iar
Gy/33 fracții/6,5 săptămâni (braț experimental). Iradierea diferența în DFS nu a fost semnificativă statistic fără ajus-
ganglionară electivă (40 Gy) a fost administrată în ambele tare, deși a fost semnificativă analiza stratificată în func-
grupuri, iar chimioterapia concomitentă a fost FOLFOX-4 ție de numărul de ganglioni limfatici detectați și gangli-
pentru 3 cure urmate de 3 cure adjuvante. oni pozitivi. Ratele de supraviețuire generală pe 3 ani au
Urmărirea mediană a fost de 35,3 luni și respectiv 35,5 fost 78,3% vs. 82,8%. Numai ratele de recurență locală pe
luni, iar valoarea mediană a supraviețuirii globale a fost 3 ani au fost de 9,5% și respectiv 18,3% în cele două brațe
de 25,2 luni în grupul cu 50 Gy și 23,5 luni în grupul la (p = 0,04) (22).
care s-au administrat 66 Gy. Supraviețuirea globală medi- Datele raportate de aceste studii nu susțin folosirea ra-
ană a fost de 19,7 luni, în cazul radioterapiei 3D și de 25,5 dioterapiei postoperatorii la pacienți cu cancer pulmonar
luni cu IMRT (p = 0,07). Escaladarea dozei nu s-a însoțit non-small corect investigați și stadializați, cu interven-
de efecte adverse crescute, dar nici nu a crescut supravie- ție chirurgicală optimală și tratament sistemic modern,
țuirea generală (existând totuși o tendință pentru o su- însă indicația rămâne de luat în considerare în toate ce-
praviețuire mai bună cu IMRT) (3). lelalte cazuri, mai ales dacă se aplică tehnici care permit
protejarea corespunzătoare a organelor la risc.
3. Cancerul gastric
Studiul ARTIST-2 a inclus pacienți cu cancer gastric CANCERUL DE COL UTERIN
stadiul II/III, cu rezecție curativă D2, cu ganglioni pozi-
tivi, la care tratamentul adjuvant a fost făcut cu un de- Rezultatele studiului EMBRACE-I, care a avut ca scop
rivat de fluoropirimidine cu administrare orală (S-1), S1 evaluarea controlului local și a efectelor adverse, după
78 ||
Monica Chirilă
radiochimioterapie și brahiterapie adaptativă ghidată vederea adaptării practicii zilnice și a politicilor sanitare,
imagistic – RMN (IGABT), au fost publicate în 2021. Au element cheie în crearea unui cadru propice livrării unui
fost incluse 1.416 paciente din 24 de centre din Europa, tratament optimal. n
Asia și America de Nord, ale căror date au fost colectate
prospectiv. Rata controlului local la 5 ani a fost de 92%. Bibliografie
Incidența cumulativă pe 5 ani a morbidității de grad 3-5 1. A MB, JS H, DA W, MA S, A A, DJ B, et al. Hypofractionated breast radiotherapy for 1
week versus 3 weeks (FAST-Forward): 5-year efficacy and late normal tissue effects
a fost de 6,8% pentru evenimentele genito-urinare, 8,5% results from a multicentre, non-inferiority, randomised, phase 3 trial. Lancet (London,
England) [Internet]. 2020 May 23 [cited 2021 Sep 12];395(10237):1613–26. Available
pentru evenimentele gastrointestinale, 5,7% pentru eve- from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32580883/
nimente vaginale și 3,2% pentru fistule (23). 2. P L, AM B, C C, S G, I L, T R. Moving Forward Fast with FAST-Forward. Clinical oncology
În cadrul ESTRO, au fost prezentate date din EMBRA- (Royal College of Radiologists (Great Britain)) [Internet]. 2021 Jul 1 [cited 2021 Sep
15];33(7):427–9. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33994270/
CE-I cu privire la factorii de prognostic pentru controlul
3. ESTRO 2021 Abstract Book [Internet]. [cited 2021 Sep 12]. Available from: https://cld.
bolii și supraviețuire la pacientele cu cancer de col uterin bz/3g6jJy/209/#zoom=z
avansat local. Factorii cu semnificație statistică au fost: 4. McCormick B, Winter KA, Woodward W, Kuerer HM, Sneige N, Rakovitch E, et al.
Randomized Phase III Trial Evaluating Radiation Following Surgical Excision for
necroza tumorală la diagnostic, implicarea parametrială Good-Risk Ductal Carcinoma In Situ: Long-Term Report From NRG Oncology/RTOG
distală și volume mai mari CTV HR la brahiterapie. Acești 9804. https://doi.org/101200/JCO2101083. 2021 Aug 18;JCO.21.01083
factori par a fi chiar mai importanți decât stadiul FIGO 5. Brackstone M, Baldassarre FG, Perera FE, Cil T, Gregor MC mac, Dayes IS, et al. Manage-
ment of the Axilla in Early-Stage Breast Cancer: Ontario Health (Cancer Care Ontario)
după radiochimioterapie și IGABT. and ASCO Guideline. https://doi.org/101200/JCO2100934. 2021 Jul 19;JCO.21.00934
La această categorie de paciente, statusul de fumător 6. Elghazaly H, Rugo HS, Azim HA, Swain SM, Arun B, Aapro M, et al. Breast-Gynaecolo-
a reprezentat un factor de risc pentru evenimente adverse gical & Immuno-Oncology International Cancer Conference (BGICC) Consensus and
Recommendations for the Management of Triple-Negative Breast Cancer. Cancers
tardive gastrointestinale (colon/intestin subțire, sigmoid [Internet]. 2021 May 1 [cited 2021 Sep 11];13(9):2262. Available from: /pmc/articles/
și apariția diareii), existând, de asemenea, risc mai mare PMC8125909/
7. Burstein HJ, Curigliano G, Thürlimann B, Weber WP, Poortmans P, Regan MM, et al.
de apariție a morbidității severe la nivelul anusului și Customizing local and systemic therapies for women with early breast cancer: the St.
rectului. Dintre parametrii legați de tratament, D2cm3 Gallen International Consensus Guidelines for treatment of early breast cancer 2021.
Annals of Oncology [Internet]. 2021 [cited 2021 Sep 15];0(0). Available from: http://
pentru rect și intestin, precum și punctul de referință www.annalsofoncology.org/article/S0923753421021049/fulltext
recto-vaginal ICRU au impact asupra morbidității severe. 8. Dahn HM, Boersma LJ, de Ruysscher D, Meattini I, Offersen B v., Pignol JP, et al. The use
Volumul iradiat cu 57 Gy și iradierea ganglionilor paraa- of bolus in postmastectomy radiation therapy for breast cancer: A systematic review.
Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2021 Jul 1;163:103391
ortici sunt, de asemenea, factori de risc (3).
9. Murthy V, Maitre P, Kannan S, Panigrahi G, Krishnatry R, Bakshi G, et al. Prostate-On-
În cadrul ASCO 2021 au fost prezentate rezultatele tri- ly Versus Whole-Pelvic Radiation Therapy in High-Risk and Very High-Risk Prostate
alului OUTBACK, care a încercat să determine beneficiul Cancer (POP-RT): Outcomes From Phase III Randomized Controlled Trial. https://doi.
org/101200/JCO2003282. 2021 Jan 26;39(11):1234–42
asupra supraviețuirii al chimioterapiei adjuvante admi- 10. Widmark A, Gunnlaugsson A, Beckman L, Thellenberg-Karlsson C, Hoyer M, Lager-
nistrate după radiochimioterapie. Acesta este un studiu lund M, et al. Ultra-hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy
for prostate cancer: 5-year outcomes of the HYPO-RT-PC randomised, non-inferiority,
randomizat de fază III, care a inclus 926 de femei cu can- phase 3 trial. The Lancet [Internet]. 2019 Aug 3 [cited 2021 Sep 15];394(10196):385–
cer de col uterin avansat local (FIGO 2008 stadiul IB1 și 95. Available from: http://www.thelancet.com/article/S0140673619311316/fulltext
ganglioni pozitivi, IB2, II, IIIB sau IVA), care era adecvat 11. Brand DH, Tree AC, Ostler P, van der Voet H, Loblaw A, Chu W, et al. Intensity-mo-
dulated fractionated radiotherapy versus stereotactic body radiotherapy for prostate
pentru tratamentul primar cu intenție curativă. Reparti- cancer (PACE-B): acute toxicity findings from an international, randomised, open-la-
zarea s-a făcut aleatoriu, după stratificare pentru statu- bel, phase 3, non-inferiority trial. The Lancet Oncology. 2019 Nov 1;20(11):1531–43
12. R van D, NY J, DB F, A L, T J, AJ K, et al. Stereotactic Body Radiotherapy for High-Risk
tul ganglionar, locul de participare, stadiul FIGO, vârsta Localized Carcinoma of the Prostate (SHARP) Consortium: Analysis of 344 Prospec-
și radioterapia „extended field”, fie la chimioradioterapie tively Treated Patients. International journal of radiation oncology, biology, physics
[Internet]. 2021 Jul 1 [cited 2021 Sep 13];110(3):731–7. Available from: https://pub-
standard pe bază de cisplatin (control), fie la chimioradio- med.ncbi.nlm.nih.gov/33493615/
terapie standard pe bază de cisplatin, urmată de chimio- 13. Andruska N, Fischer-Valuck BW, Agabalogun T, Carmona R, Brenneman R, Gay HA,
terapie adjuvantă cu 4 cicluri de carboplatin și paclitaxel. et al. Stereotactic body radiation therapy (SBRT) versus conventionally fractionated
external beam radiation therapy in unfavorable intermediate-risk prostate cancer:
Nu au existat diferențe în ceea ce privește efectele ad- An inverse propensity matched analysis. https://doi.org/101200/JCO20213915_suppl.
verse între grupurile de tratament după un an de rando- e17054. 2021 May 28;39(15_suppl):e17054–e17054
mizare, iar modelele de recurență a bolii au fost similare 14. Fizazi K, Maldonado X, Foulon S, Roubaud G, McDermott RS, Flechon A, et al. A phase
3 trial with a 2x2 factorial design of abiraterone acetate plus prednisone and/or lo-
în cele două grupuri de tratament. Chimioterapia adju- cal radiotherapy in men with de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer
vantă administrată după radiochimioterapia standard pe (mCSPC): First results of PEACE-1. https://doi.org/101200/JCO20213915_suppl5000.
2021 May 28;39(15_suppl):5000–5000
bază de cisplatin la femeile cu cancer de col uterin avansat 15. Sartor O, Bono J de, Chi KN, Fizazi K, Herrmann K, Rahbar K, et al. Lutetium-177–
local nu a îmbunătățit supraviețuirea generală sau peri- PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. https://doi.
org/101056/NEJMoa2107322 [Internet]. 2021 Jun 23 [cited 2021 Sep 14]; Available
oada fără progresie (24). from: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2107322
16. A Z, A Á, A G, X M, C GSS, MA C, et al. Prognostic value of testosterone castration
CONCLUZII levels following androgen deprivation and high-dose radiotherapy in localized pros-
tate cancer: Results from a phase III trial. Radiotherapy and oncology : journal of the
European Society for Therapeutic Radiology and Oncology [Internet]. 2021 Jul 1 [cited
Abordarea multidisciplinară, analiza detaliată a ca- 2021 Sep 16];160:115–9. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33964325/
17. Bahadoer RR, Dijkstra EA, Etten B van, Marijnen CAM, Putter H, Kranenbarg EM-K,
zului și a particularităților acestuia, investigațiile corect et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal
indicate și interpretate, precum și raportarea permanentă excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant
chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label,
la ghidurile terapeutice și la dovezile publicate sunt con- phase 3 trial. The Lancet Oncology [Internet]. 2021 Jan 1 [cited 2021 Sep 15];22(1):29–
diții necesare pentru personalizarea terapiei. Cu toate 42. Available from: http://www.thelancet.com/article/S1470204520305556/fulltext
limitările inerente studiilor amintite (criterii de inclu- 18. E F, M A, B P, G K, GG G, R F, et al. Randomized Phase II Trial of Chemoradiotherapy
Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy for Lo-
dere, variabilitatea tratamentelor, implicarea factorului cally Advanced Rectal Cancer: CAO/ARO/AIO-12. Journal of clinical oncology : official
uman), rezultatele acestora merită luate în considerare în journal of the American Society of Clinical Oncology [Internet]. 2019 [cited 2021 Sep
|| 79
Monica Chirilă
16];37(34):3212–22. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31150315/ 1 [cited 2021 Sep 16];31:S1178. Available from: http://www.annalsofoncology.org/ar-
19. Crehange G, Bertaut A, Peiffert D, Prise E le, Etienne P-L, Rio E, et al. Exclusive che- ticle/S0923753420423622/fulltext
moradiotherapy with or without dose escalation in locally advanced esophageal car- 22. Hui Z, Men Y, Hu C, Kang J, Sun X, Bi N, et al. Effect of Postoperative Radiotherapy
cinoma: The CONCORDE study (PRODIGE 26). https://doi.org/101200/JCO20173515_ for Patients With pIIIA-N2 Non–Small Cell Lung Cancer After Complete Resection
suppl4037. 2017 May 30;35(15_suppl):4037–4037 and Adjuvant Chemotherapy: The Phase 3 PORT-C Randomized Clinical Trial. JAMA
20. Park SH, Lim DH, Sohn TS, Lee J, Zang DY, Kim ST, et al. A randomized phase III trial Oncology [Internet]. 2021 Aug 1 [cited 2021 Sep 16];7(8):1178–85. Available from: htt-
comparing adjuvant single-agent S1, S-1 with oxaliplatin, and postoperative chemo- ps://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2781087
radiation with S-1 and oxaliplatin in patients with node-positive gastric cancer after 23. R P, K T, MP S, I J-S, C H-M, LU F, et al. MRI-guided adaptive brachytherapy in locally
D2 resection: the ARTIST 2 trial. Annals of Oncology [Internet]. 2021 Mar 1 [cited advanced cervical cancer (EMBRACE-I): a multicentre prospective cohort study. The
2021 Sep 17];32(3):368–74. Available from: http://www.annalsofoncology.org/article/ Lancet Oncology [Internet]. 2021 Apr 1 [cited 2021 Sep 17];22(4):538–47. Available
S0923753420431722/fulltext from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33794207/
21. Pechoux C le, Pourel N, Barlesi F, Faivre-Finn C, Lerouge D, Zalcman G, et al. LBA3_PR 24. Mileshkin LR, Moore KN, Barnes E, Gebski V, Narayan K, Bradshaw N, et al. Adju-
An international randomized trial, comparing post-operative conformal radiotherapy vant chemotherapy following chemoradiation as primary treatment for locally ad-
(PORT) to no PORT, in patients with completely resected non-small cell lung cancer vanced cervical cancer compared to chemoradiation alone: The randomized phase
(NSCLC) and mediastinal N2 involvement: Primary end-point analysis of LungART III OUTBACK Trial (ANZGOG 0902, RTOG 1174, NRG 0274). https://doi.org/101200/
(IFCT-0503, UK NCRI, SAKK) NCT00410683. Annals of Oncology [Internet]. 2020 Sep JCO20213915_supplLBA3. 2021 Jun 16;39(18_suppl):LBA3–LBA3
80 ||
|| 81
82 ||
LIBTAYO®, un inhibitor PD-1, este primul și singurul

tratament autorizat pentru CSCC în stadiu avansat1
LIBTAYO® este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu carcinom cutanat cu celule
scuamoase metastazat sau local avansat (mCSCC sau laCSCC), care nu sunt candidați eligibili pentru
intervenție chirurgicală în scop curativ sau radioterapie în scop curativ.
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță.
Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Acest medicament face obiectul unor măsuri de reducere la minimum
a riscului. Pentru informații complete, vă rugăm să citiți în întregime Rezumatul Caracteristicilor Produsului Libtayo®. Libtayo® se eliberează cu prescripție medicală
restrictivă, PR. Acest material promoțional este destinat profesioniștilor din domeniul sănătății.
CANDIDAȚI PENTRU LIBTAYO®1
CSCC metastazat CSCC local avansat

• Pacienți cu CSCC local avansat care nu sunt candidați
• Metastază ganglionară
eligibili pentru intervenție chirurgicală în scop curativ
• Metastază la distanță
sau radioterapie în scop curativ
REZULTATE PRIVIND EFICACITATEA ȘI SIGURANȚAa

Date de urmărire până la 2 anib
Rate de răspuns:
RRO*: 49,2% pentru grupul 1, 43,6% pentru grupul 2, 41,1% pentru grupul 3 1,c,d
Date de urmărire până la 3 anie

Rate de răspuns:
RRO*: 50,8% pentru grupul 1 44,9% pentru grupul 2, 42,9% pentru grupul 3 2,f,g
Timpul până la răspuns | Timpul median până la răspuns a fost de 2,1 luni (IQR, 1,9 - 3,7)
pentru grupurile 1-3 combinate (timpul până la prima evaluare a fost de 8 sau 9 săptămâni, în funcție de grupul de dozare) 1,2,e
Durata răspunsului | Durata mediană a răspunsului nu a fost atinsă (interval, 1,9 - 34,3 luni) pentru grupurile combinate 1-3 2,h
87,8%
2
În grupurile combinate 1-3, proporția de pacienți estimată cu răspuns în curs la 12 luni sau mai mult a fost de
În grupurile combinate 1-3, proporția de pacienți estimată cu răspuns în curs la 24 luni sau mai mult a fost de 69,4%
2
a
Analiza privind siguranța este derivată de la 591 pacienți cu tumori maligne solide în stadiu avansat, g
În grupurile 1, 2 și 3, durata mediană de urmărire a fost de 18,5 luni, 15,5 luni și, respectiv, 17,3 luni.2
inclusiv 219 pacienți cu CSC în stadiu avansat care au primit LIBTAYO® în monoterapie, în cadrul h
Pentru grupurile combinate de la 1 la 3, durata mediană de urmărire a fost de 15,7 luni (interval, 0,6-36.1).2
studiilor 1423 și 1540. Analiza privind eficacitatea este derivată de la 193 pacienți din studiul 1540.1 *Criteriul de evaluare primar al studiului conform evaluarii centrale independente a fost RRO.
b
Întreruperea datelor a avut loc la 20 septembrie 2018 pentru grupurile 1 și 3 și la 10 octombrie 2018
pentru grupul 2.1 IÎ = interval de încredere; IQR = interval intercuartilic; laCSCC = carcinom cutanat cu celule
c
Grupul 1: mCSCC3 mg/kg Q2W (n=59; IÎ 95%, 35,9%, 62,5%); grupul 2: laCSCC 3 mg/kgQ2W (n=78; IÎ 95%, scuamoase local avansat; mCSCC = carcinom cutanat cu celule scuamoase metastazat; RRO =
32,4%, 55,3%); grupul 3: mCSCC 350 mg Q3W (n=56; IÎ 95%, 28,1%, 55,0%).1 rata de răspuns obiectiv; NE = neevaluabil; Q2W = la fiecare 2 săptămâni; Q3W = la fiecare 3
d
În grupurile 1, 2 și 3, duratele mediane de urmărire au fost de 16,5 luni, 9,3 luni și, respectiv, 8,1 luni.1 săptămâni.
e
Întreruperea datelor a avut loc la 11 octombrie 2019.2
f
Grupul 1: mCSCC 3 mg/kgQ2W (n=59; IÎ 95%, 37,5%, 64,1%); grupul 2: laCSCC 3 mg/kg Q2W (n=78; IÎ 95%,
33,6%, 56,6%); grupul 3: mCSCC 350 mg Q3W (n=56; IÎ 95%, 29,7%, 56,8%).2
Pentru informații
Referințe:
1. Rezumatul Caracteristicilor Produsului LIBTAYO® (cemiplimab). Data revizuirii textului: Iunie 2021. complete de
2. Rischin D, Khushalani NI, Schmults CD, et al. Phase 2 study of cemiplimab in patients with advanced
cutaneous squamous cell carcinoma (CSCC): longer follow-up. Poster presented at: American Society
prescriere (RCP),
of Clinical Oncology (ASCO) 2020 Virtual Scientific Program; 29-31 May 2020. scanați codul QR
următor:
Sanofi și Regeneron colaborează în dezvoltarea globală și comercializarea LIBTAYO® (cemiplimab).

Sanofi Romania SRL - Str. Gara Herastrău nr. 4, Clădirea B, etajele 8-9, Sector 2, 020334, București, România, Tel: (+40) 21 317 31 36; Fax: (+40) 21 317 31 34; www.sanofi.ro || 83
și Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Toate drepturile rezervate. MAT-RO-2100426-1.0-09/2021

Terapii Moderne in Cancer 2021 Viata Medicala 1317

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Terapii Moderne in Cancer 2021 Viata Medicala 1317

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Terapii Moderne in Cancer 2021 Viata Medicala 1317

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Terapii moderne

Viața Medicală, Editura MEDICHUB MEDIA, București, 2021

Viața Medicală, Editura MEDICHUB MEDIA, București, 2021

Redactor: Dr. Alina Simache

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

Oncologia Medicală în era COVID-19

Cancerul mamar – actualități 2021

Actualități în tratamentul sistemic al carcinoamelor hepatocelulare

Actualități în cancerele ginecologice

Carcinoamele scuamoase ale capului și gâtului

Actualități în imunoterapia antineoplazică

Îngrijirile paliative în 2021

Radioterapia FLASH – Radioterapia viitorului

Radioterapie – elemente cu aplicabilitate practică

CERCETAREA ŞTIINŢIFICĂ IZOLAREA SOCIALĂ ȘI IMPACTUL

țat pe fiecare să se adapteze în situații necunoscute.

de control din cauza leucemiei acute

neoadjuvantă, urmată de intervenție chirurgicală. Aceas- Schimbarea de paradigmă nu se rezumă la cancerele

4. Agenți anti-Her2 mamar triplu-negativ și alpelisib în cancerele HR+/Her2-

2. Lenvatinib TERAPII MOLECULARE DE LINIA A DOUA

STUDII CLINICE ÎN DESFĂȘURARE Prioritățile pentru vizitele în ambulatoriu ale pa-

CANCERUL ENDOMETRIAL vor fi prezentate pentru prima dată la Congresul European

tive or HPV-18-positive advanced cervical cancer: interim results of a single-arm, phase 2

See more, do more

performanță al pacientului, într-un limbaj comun me- PLANUL DE INVESTIGAȚII PARACLINICE,

Tabel 4. Gruparea pe stadii a. Chimioterapia de inducție presupune administra-

Intervenția chirurgicală 1. Pembrolizumab

2. Sunitinib Pacienții ar trebui încurajați să participe la studii clinice

b. Nivolumab OS și PFS în comparație cu sunitinib. În studiul de

2. Imunoterapia plus terapia țintită antiangiogenică c. Lenvatinib plus pembrolizumab

specifică interferonului, de administrarea parenterală și, a. Nefrectomia radicală

A. Pacienți cu risc favorabil IMDC Bibliografie

recurent sau avansat, cu deficiență de reparare a SCHIMBARE DE PARADIGMĂ ÎN

FULVESTRANT TEVA Soluție injectabilă în seringă preumplută

Referințe: Teva Pharmaceuticals SRL,

FULVESTRANT TEVA 250 mg - INFORMAŢII ABREVIATE DE PRESCRIPŢIE

normale din jurul tumorii tratate și radiorezistența in-

Figura 7. Evidențierea și vizualizarea modificărilor induse de

Figura 8. Iradierea FLASH produce le-

 vor fi depășite inconvenientele actuale de aplicare a

Figura 12. Diferențele

mai exacte. O analiză a peste 28.000 de cazuri cu cancer pozitiv-68 (68Ga).

LIBTAYO®, un inhibitor PD-1, este primul și singurul

CANDIDAȚI PENTRU LIBTAYO®1

CSCC metastazat CSCC local avansat

REZULTATE PRIVIND EFICACITATEA ȘI SIGURANȚAa

Date de urmărire până la 3 anie

Sanofi și Regeneron colaborează în dezvoltarea globală și comercializarea LIBTAYO® (cemiplimab).

S-ar putea să vă placă și