Кардиолипин: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
(Показать все непатрулированные изменения)
[непроверенная версия][непроверенная версия]
← Предыдущая правка
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
Нет описания правки
 
(не показано 47 промежуточных версий 34 участников)
Строка 1: Строка 1:
{{Вещество
[[Image:Diphosphatidyl-Glycerol.png|Кардиолипин|right|thumb|300px]]
| картинка = Cardiolipin.svg
'''Кардиолипин''' — родоначальник особой группы [[липиды|липидов]]. Он обладает интересной и необычной структурой, представляя собой двойной [[фосфолипид]] (дифосфатидилглицерол), имеющий четыре хвоста жирных кислот и два остатка [[ортофосфорная кислота|ортофосфорной кислоты]]. Приставку «кардио» получил, так как впервые был выделен из [[митохондрия|митохондрий]] мышечной ткани бычьих сердец. Содержится в значительном количестве во внутренней мембране митохондрий (до 20 % всех липидов этой мембраны), что делает ее особенно непроницаемой для [[ион]]ов, и участвует в процессе окислительного [[фосфорилирование|фосфорилирования]] и переноса [[электрон]]ов.
| сокращение =CL
Кардиолипин образуется из [[фосфатидилглицерол|фосфатидилглицерола]], который в свою очередь синтезируется из [[CDP-диацилглицерол|CDP-диацилглицерола]] и [[глицерол-3-фосфат|глицерол-3-фосфата]]<ref>1.</ref>
| хим. имя =1,3-бис-(sn-3’-фосфатидил)-sn-глицерол
| хим. формула =C<sub>81</sub>H<sub>158</sub>O<sub>17</sub>P<sub>2</sub>
| молярная масса =1466.058544
}}
'''Кардиолипин''' — [[фосфолипид]], который является важным компонентом [[Внутренняя мембрана митохондрий|внутренней мембраны митохондрий]], липидный состав которой включает около 20 % кардиолипина<ref>D. Nelson, M. Cox. Principles of Biochemistry, 5th Ed (2008). W. H. Freeman and Company.</ref>. Кардиолипин во внутренней мембране митохондрий клеток млекопитающих и растительных клеток<ref name="M. Nowicki and M. Frentzen 2005 2161–2165">{{статья |заглавие=Cardiolipin synthase of Arabidopsis thaliana |издание={{Нп3|FEBS Letters}} |том=579 |страницы=2161—2165 |doi=10.1016/j.febslet.2005.03.007 |pmid=15811335 |номер=10 |язык=en |автор=M. Nowicki and M. Frentzen |год=2005 |тип=journal}}</ref><ref name="M. Nowicki 2006">{{статья |заглавие=Characterization of the Cardiolipin Synthase from Arabidopsis thaliana |издание=Ph.D. thesis, RWTH-Aachen University |ссылка=http://darwin.bth.rwth-aachen.de/opus/volltexte/2006/1629/ |язык=en |тип=journal |автор=M. Nowicki |год=2006 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20111005093127/http://darwin.bth.rwth-aachen.de/opus/volltexte/2006/1629/ |archivedate=2011-10-05 }}</ref> необходим для функционирования многочисленных ферментов, участвующих в энергетическом обмене. Кардиолипин также встречается в мембранах бактерий.<ref>{{статья |заглавие=Glycerolipids. Cardiolipin synthesis for the assembly of bacterial and mitochondrial membranes |издание={{Нп3|Journal of Lipid Research|the Journal of Lipid Research||Journal of Lipid Research}} |том=49 |страницы=1607—1620 |doi=10.1194/jlr.R700018-JLR200 |язык=en |тип=journal |автор=Michael Schlame |год=2008}}</ref>


Происхождение названия «кардиолипин» связано с открытием этого соединения: впервые кардиолипин был выделен из мышечной ткани сердца быка в начале 1940-х годов.<ref>{{статья |заглавие=Isolation and purification of a serologically active phospholipid from beef heart |ссылка=https://archive.org/details/sim_journal-of-biological-chemistry_1942-03_143_1/page/247 |издание=[[Journal of Biological Chemistry|J. Biol. Chem.]] |том=143 |страницы=247—256 |язык=en |тип=journal |автор=Pangborn M. |год=1942}}</ref>
== Литература ==


В зарубежной биохимической литературе для кардиолипина используют сокращение «CL».
1.Марри Р. и др. Биохимия человека в 2 томах. Москва 2004
{{biochem-stub}}


== Структура ==
[[Категория:Фосфолипиды]]
[[Файл:Cardiolipin table.jpg|Кардиолипин в тканях животных|right|thumb|300px]]


Кардиолипин представляет собой дифосфатидилглицерол: два фосфатидилглицерола соединены с [[Глицерин|глицеролом]], формируя димерную структуру. Таким образом, кардиолипин имеет четыре хвоста [[Жирные кислоты|жирных кислот]] и два остатка [[ортофосфорная кислота|ортофосфорной кислоты]].
[[cs:Kardiolipin]]
Четыре алкильных группы кардиолипина открывают широкие возможности для разнообразия. Однако в большинстве животных тканей кардиолипин содержит C<sub>18</sub>-цепи с двумя ненасыщенными связями в каждой из них.<ref>{{статья |заглавие=Mitochondrial cardiolipin in diverse eukaryotes |издание={{Нп3|The FEBS Journal|European Journal of Biochemistry||The FEBS Journal}} |том=212 |номер=3 |страницы=727—733 |doi=10.1111/j.1432-1033.1993.tb17711.x |ссылка=http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/120767435/PDFSTART |язык=en |автор=Michael SCHLAME, Stuart BRODY, Karl Y. HOSTETLER |месяц=3 |год=1993 |тип=journal}}{{Недоступная ссылка|date=2019-04|bot=InternetArchiveBot }}</ref> Возможно, (18:2)-4 конфигурация радикальных групп является важным структурным требованием для высокой [[Аффинность|аффинности]] кардиолипина к белкам внутренней мембраны митохондрий млекопитающих<ref>{{статья |заглавие=Relationship between lipid saturation and lipid-protein interaction in liver mitochondria modified by catalytic hydrogenation with reference to cardiolipin molecular species |издание={{Нп3|Biochemical Journal|Biochem. J.||Biochemical Journal}} |том=265 |страницы=79—85 |pmid=2154183 |номер=1 |pmc=1136616 |язык=en |тип=journal |автор=Schlame M., Horvath L., Vigh L. |год=1994}}</ref>, хотя, согласно некоторым исследованиям, важность этой конфигурации зависит от рассматриваемого белка.<ref>{{статья |заглавие=Role of cardiolipin alterations in mitochondrial dysfunction and disease |издание=Am J Physiol Cell Physiol. |том=292 |страницы=33—44 |pmid=16899548 |номер=1 |язык=en |тип=journal |автор=Chicco A. J., Sparagna GC. |год=2007}}</ref>
[[de:Cardiolipin]]

[[en:Cardiolipin]]
[[Файл:Cardiolipin bicyclic structure.svg|Бициклическая структура кардиолипина|left|thumb|240px]]
[[fr:Cardiolipine]]

[[it:Cardiolipina]]
Каждый из фосфатов кардиолипина может связать один протон. При этом ионизация одного фосфата происходит при значении [[Водородный показатель|pH]], сильно отличном от кислотности среды, при которой ионизуются обе фосфатные группы: pK<sub>1</sub> = 3, pK<sub>2</sub> > 7.5.<ref>{{статья |заглавие=Molecular symmetry in mitochondrial cardiolipins |издание=Chemistry and Physics of Lipids |том=138 |страницы=38—49 |pmid=16226238 |doi=10.1016/j.chemphyslip.2005.08.002 |номер=1—2 |язык=und |автор=M Schlame, M Ren, Y Xu, ML Greenberg, I Haller |год=2005}}</ref> Поэтому при нормальных [[физиологические условия|физиологических условиях]] (значение pH примерно равно 7) кардиолипин несёт только один отрицательный элементарный заряд. Гидроксильные группы (-OH and -O<sup>-</sup>) фосфатов образуют при этом внутримолекулярные [[Водородная связь|водородные связи]] с центральной гидроксильной группой глицерола, формируя бициклическую [[Теория резонанса|резонансную структуру]]. Эта структура связывает один протон, который затем используется при [[Окислительное фосфорилирование|окислительном фосфорилировании]]. Такая бициклическая структура [[Фосфолипиды#Свойства фосфолипидов|«головки»]] кардиолипина очень компактна, и «головка» этого фосфолипида мала относительно большого [[Фосфолипиды#Свойства фосфолипидов|«хвоста»]], состоящего из четырёх длинных цепей.
[[nl:Cardiolipine]]

[[pl:Kardiolipina]]
== Метаболизм ==
[[Файл:Eukaryotic pathway.jpg|Синтез кардиолипина у эукариот|middle|thumb|300px]]

=== Метаболический путь у эукариот ===

Кардиолипин образуется из [[фосфатидилглицерол]]а(PG), который в свою очередь синтезируется из [[CDP-диацилглицерол]]а(CDP-DAG ) и [[глицерол-3-фосфат]]а(G3P)<ref>Марри Р. и др. Биохимия человека в 2 томах. Москва 2004</ref>.

У дрожжей, растений и животных процесс синтеза кардиолипина, как считается, протекает в митохондриях. Первый этап — [[ацилирование]] глицерол-3-фосфата(G3P) ферментом глицерол-3-фосфат ацилтрансферазой(AGP-AT). Затем ацилглицерол-3-фосфат может быть повторно ацилирован этим же ферментом с образованием фосфатидной кислоты. Фермент CDP-DAG синтаза (фосфатидат цитидилтрансфераза) участвует в последующем превращении фосфатидной кислоты в цитидиндифосфат-диацилглицерол (CDP-DAG). Следующий этап процесса — присоединение G3P к CDP-DAG и превращение в фосфатидилглицеролфосфат (PGP) с участием фермента PGP синтазы(PGPS). Затем происходит дефосфорилирование (с помощью PTPMT1<ref name="Zhang, 2011">{{статья |заглавие=Mitochondrial phosphatase PTPMT1 is essential for cardiolipin biosynthesis |издание={{Нп3|Cell Metabolism|Cell Metab||Cell Metabolism}} |том=13 |номер=6 |страницы=690—700 |accessdate=2011-11-08 |pmid=21641550 |doi=10.1016/j.cmet.2011.04.007 |язык=en |тип=journal |автор=Zhang, J; Dixon J. E. |число=6 |месяц=6 |год=2011}}</ref>) с образованием фосфатидилглицерола (PG). На последней стадии синтеза еще одна молекула CDP-DAG используется для связывания с PG, в результате чего и образуется молекула кардиолипина. Эта реакция катализируется ферментом кардиолипин синтазой (CLS), локализованной в митохондриях<ref name="M. Nowicki and M. Frentzen 2005 2161–2165"/><ref name="M. Nowicki 2006"/><ref>{{статья |заглавие=Cardiolipin, the heart of mitochondrial metabolism |ссылка=https://archive.org/details/sim_cellular-and-molecular-life-sciences_2008-08_65_16/page/2493 |издание=[[Cellular and Molecular Life Sciences|Cell. Mol. Life Sci.]] |том=65 |страницы=2493—2506 |doi=10.1007/s00018-008-8030-5 |pmid=18425414 |номер=16 |язык=en |автор=R. H. Houtkooper and F. M. Vaz |год=2008 |тип=journal}}</ref>..

=== Метаболический путь у прокариот ===

В бактериях дифосфатидилглицерол синтаза катализирует перенос фосфатидной группы одного фосфатидилглицерола на свободную 3’-гидроксильную группу другого. В некоторых физиологических условиях реакция может происходить в обратном направлении, в таком случае происходит расщепление кардиолипина.

== Функции ==

=== Изменение структуры полимерных комплексов ===

Благодаря особенной бициклической структуре кардиолипина изменение pH и присутствие [[бивалент]]ных катионов могут способствовать изменениям в его структуре. Для кардиолипина свойственно большое разнообразие различных форм образуемых им полимеров. Установлено, что наличие в присутствии Ca<sup>2+</sup> или других бивалентных катионов у кардиолипина возможен переход из [[Ламелла (клеточная биология)|ламеллярной]] фазы в [[гексагон]]альную (переход L<sub>a</sub>-H<sub>II</sub>)<ref>{{статья |заглавие=Membrane fusion and the lamellar-to-inverted-hexagonal phase transition in cardiolipin vesicle systems induced by divalent cations |издание={{Нп3|Biophysical Journal}} |том=77 |страницы=2003—2014 |doi=10.1016/S0006-3495(99)77041-4 |pmid=10512820 |номер=4 |pmc=1300481 |язык=en |тип=journal |автор=Antonio Ortiz, J. Antoinette Killian,Arie J. Verkleij,and Jan Wilschut |год=1999}}</ref>. Считается, что этот переход имеет непосредственную связь с процессом [[Экзоцитоз|слияния мембран]]<ref>[https://www.scribd.com/doc/29533731/My-Ph-D-Thesis Some Methodological Developments in Phospholipid Chemistry & Physico-Chemical Studies of Calcium-ion Induced Changes in Cardiolipin Vesicles] {{Wayback|url=https://www.scribd.com/doc/29533731/My-Ph-D-Thesis |date=20131219040451 }}</ref>.

[[Файл:Apotosis.jpg|thumb|300 px|Участие кардиолипина в запуске апоптоза]]

=== Участие в поддержании функционирования дыхательной цепи ===

Фермент [[Цитохром с-оксидаза|цитохромоксидаза]] (комплекс IV [[Дыхательная цепь переноса электронов|дыхательной цепи]]) — большой [[Мембранные белки|трансмембранный]] белковый комплекс, обнаруженный в бактериях и митохондриях. Это последний из ферментов в [[Дыхательная цепь переноса электронов|цепи переноса электронов]], расположенный в митохондриальной (бактериальной мембране). Комплекс IV катализирует перенос 4 электронов с 4 молекул [[Цитохром c|цитохрома c]] на O<sub>2</sub>, в результате чего образуется две молекулы воды. Было показано, что для поддержания ферментативной активности комплекса IV необходимы 2 связанные с ним молекулы кардиолипина.

Для поддержания [[Четвертичная структура|четвертичной структуры]] и функциональной активности [[Цитохром-bc1-комплекс|цитохром-bc<sub>1</sub>-комплекса]] (комплекса III) также необходим кардиолипин.<ref>{{статья |заглавие=Phospholipase Digestion of Bound Cardiolipin Reversibly Inactivates Bovine Cytochrome bc1 |издание=Biochemistry |том=38 |страницы=9031—9038 |doi=10.1021/bi990603r |pmid=10413476 |номер=28 |язык=en |тип=journal |автор=Baltazar Gomez Jr. and Neal C. Robinson |год=1999}}</ref> [[АТФ-синтаза]] (комплекс V) также демонстрирует высокую аффинность к кардиолипину, связывая кардиолипин в соотношении 4 молекулы кардиолипина на одну молекулу комплекса V.<ref>{{статья |заглавие=Tightly associated cardiolipin in the bovine heart mitochondrial ATP synthase as analyzed by 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy |издание=[[Journal of Biological Chemistry|J. Biol. Chem.]] |том=265 |страницы=19434—19440 |pmid=2147180 |номер=32 |язык=en |тип=journal |автор=Eble K.S.,ColemanW.B.,Hantgan R. R. and CunninghamC. |год=1990}}</ref>

[[Файл:Proton trap.jpg|thumb|300 px|Кардиолипин как протонная ловушка в окислительном фосфорилировании]]

=== Участие в запуске апоптоза ===

Кардиолипин-специфичная оксигеназа катализирует образование гидроперекиси кардиолипина, что приводит к конформационным изменениям последнего. Осуществляющееся в результате этого перемещение кардиолипина на внешнюю мембрану митохондрии<ref>{{статья |заглавие=Oxidative lipidomics of apoptosis: redox catalytic interactions of cytochrome c with cardiolipin and phosphatidylserine |издание=Free Radic Biol Med. |том=37 |страницы=1963—1985 |pmid=15544916 |номер=12 |язык=en |тип=journal |автор=Kagan VE et al. |год=2004}}</ref> способствует образованию поры, через которую может выходить [[цитохром c]]. Выход цитохрома c из [[Митоходрия#Межмембранное пространство|межмембранного пространства митохондрии]] в [[цитозоль]] индуцирует процесс [[апоптоз]]а.

=== Протонная ловушка в окислительном фосфорилировании ===

В процессе [[Окислительное фосфорилирование|окислительного фосфорилирования]] происходит перемещение [[протон]]ов из матрикса митохондрии в межмембранное пространство, что обуславливает разницу в pH. Предполагается, что кардиолипин функционирует как протонная ловушка в митохондриальных мембранах, локализуя этот поток протонов и минимизируя тем самым изменения pH в межмебранном пространстве.

Эта функция объясняется особенностями структуры кардиолипина: захватывая протон, кардиолипин образует бициклическую структуру, которая несёт отрицательный заряд. Таким образом бициклическая структура может освобождать или связывать протоны для поддержания pH.<ref name="Rochelle">{{статья |заглавие=Cardiolipin: a proton trap for oxidative phosphorylation |издание={{Нп3|FEBS Letters|FEBS Lett.||FEBS Letters}} |том=528 |страницы=35—39 |doi=10.1016/S0014-5793(02)03292-1 |pmid=12297275 |номер=1—3 |язык=en |тип=journal |автор=Thomas H. Haines and Norbert A. Dencher |год=2002}}</ref>

=== Другие функции ===
* Транслокация [[Холестерин|холестерола]] с внешней на внутреннюю митохондриальную мембрану.
* Активация [[CYP11A1|разрезания боковой цепи холестерина]].
* Импорт белков в митохондриальный матрикс.
* [[Антикоагулянты|Антикоагулянтная]] активность<ref>{{статья |заглавие=Cardiolipin enhances protein C pathway anticoagulant activity |издание={{Нп3|Blood Cells, Molecules and Diseases|Blood Cells Mol Dis.||Blood Cells, Molecules and Diseases}} |том=26 |страницы=115—123 |pmid=10753602 |номер=2 |язык=en |тип=journal |автор=Fernández J.A., Kojima K., Petäjä J., Hackeng T.M, Griffin J.H. |год=2000}}</ref>.

== Клиническое значение ==

=== Болезни Альцгеймера и Паркинсона ===

[[Окислительный стресс]] и [[перекисное окисление липидов]] способствуют развитию потери нейронов и митохондриальной дисфункции в [[Чёрная субстанция|чёрной субстанции]] при развитии [[Болезнь Паркинсона|болезни Паркинсона]], а также могут играть роль в [[патогенез]]е [[Болезнь Альцгеймера|болезни Альцгеймера]].<ref>{{статья |doi=10.1111/j.1749-6632.2003.tb07470.x |заглавие=Mitochondria, oxidative damage, and inflammation in Parkinson's disease |издание={{Нп3|Annals of the New York Academy of Sciences|Ann NY Acad Sci||Annals of the New York Academy of Sciences}} |том=991 |страницы=120—131 |pmid=12846981 |язык=en |тип=journal |автор=Beal MF. |год=2003}}</ref><ref>{{статья |заглавие=Oxidative stress as a cause of Parkinson's disease |издание={{Нп3|Acta Neurologica Scandinavica|Acta Neurol Scand Suppl||Acta Neurologica Scandinavica}} |том=136 |страницы=6—15 |doi=10.1002/ana.10483 |pmid=12666096 |язык=und |автор=Jenner P. |год=1991}}</ref> Как установлено, содержание кардиолипина в мозге уменьшается по мере старения<ref>{{статья |заглавие=Lipid composition in synaptic and nonsynaptic mitochondria from rat brains and effect of aging |издание={{Нп3|Journal of Neurochemistry|J Neurochem||Journal of Neurochemistry}} |том=59 |страницы=487—491 |doi=10.1111/j.1471-4159.1992.tb09396.x |pmid=1629722 |номер=2 |язык=en |тип=journal |автор=Ruggiero F. M., Cafagna F., Petruzzella V., Gadaleta M. N., Quagliariello E. |год=1991}}</ref>, а последние исследования на мозге крысы показывают, что причиной этого является перекисное окисление липидов в митохондриях, подверженный окислительному стрессу. Согласно другому исследованию, биосинтез кардиолипина может быть ослаблен, приводя к восстановлению 20 % кардиолипина.<ref>{{статья |заглавие=Mitochondrial Lipid Abnormality and Electron Transport Chain Impairment in Mice Lacking α-Synuclein |издание=[[Molecular and Cellular Biology]]|том=25 |страницы=10190—10201 |pmid=16260631 |номер=22 |doi=10.1128/MCB.25.22.10190-10201.2005 |pmc=1280279 |язык=en |тип=journal |автор=Ellis C. E., Murphy E. J., Mitchell D. C., Golovko M. Y., Scaglia F., Barcelo-Coblijn G. C., Nussbaum RL. |год=2005}}</ref> Наблюдается также связь с 15 % уменьшением функции комплексов I/III электрон-транспортной цепи, что считается ключевым фактором в развитии болезни Паркинсона.<ref>{{статья |заглавие=Molecular pathways of neurodegeneration in Parkinson's disease |издание=Science |том=302 |страницы=819—822 |doi=10.1126/science.1087753 |pmid=14593166 |номер=5646 |язык=en |тип=journal |автор=Dawson T. M., Dawson VL. |год=2003}}</ref>

=== ВИЧ ===
Более 60 миллионов человек по всему миру заражены [[ВИЧ|вирусом иммунодефицита человека]]. Гликопротеин вируса ВИЧ-1 (HIV-1) имеет по меньшей мере 4 сайта для нейтрализующих антител. Среди них мембранно-проксимальный участок особенно «привлекателен» как мишень для антител, так как он облегчает вход вируса в [[Т-лимфоцит|T-клетки]] и высоко консервативен в разных штаммах.<ref>{{статья |заглавие=Immunology: Close to the Edge: Neutralizing the HIV-1 Envelope |издание=Science |том=308 |страницы=1878—1879 |doi=10.1126/science.1114854 |pmid=15976295 |номер=5730 |язык=en |тип=journal |автор=Gary J. Nabel |год=2005}}</ref> Однако обнаружено, что 2 антитела 2F5 и 4E10 в мембранно-проксимальном участке взаимодействуют с собственными антигенами (эпитопами), в том числе с кардиолипином.<ref>{{статья |заглавие=Membrane Association and Epitope Recognition by HIV-1 Neutralizing Anti-gp41 2F5 and 4E10 Antibodies |издание={{Нп3|AIDS Research and Human Retroviruses}} |том=22 |страницы=998—1006 |doi=10.1089/aid.2006.22.998 |pmid=17067270 |номер=10 |язык=en |тип=journal |автор=Silvia Sánchez-Martínez et al. |год=2006}}</ref><ref>{{статья |заглавие=Cardiolipin Polyspecific Autoreactivity in Two Broadly Neutralizing HIV-1 Antibodies |издание=Science |том=308 |страницы=1906—1908 |doi=10.1126/science.1111781 |pmid=15860590 |номер=5730 |язык=en |тип=journal |автор=BF Haynes et al. |год=2005}}</ref> Таким образом, затруднительно использовать такие антитела при вакцинации.<ref>{{статья |заглавие=Comprehensive Cross-Clade Neutralization Analysis of a Panel of Anti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Monoclonal Antibodies |издание={{Нп3|Journal of Virology|J. Virol.||Journal of Virology}} |том=78 |страницы=13232—13252 |doi=10.1128/JVI.78.23.13232-13252.2004 |pmid=15542675 |номер=23 |pmc=524984 |язык=en |тип=journal |автор=J. M. Binley et al. |год=2004}}</ref>

=== Диабет ===

У людей, больных [[диабет]]ом, сердечные приступы случаются в два раза чаще, чем у людей, не страдающих этим заболеванием. У диабетиков [[сердечно-сосудистая система]] поражается на раннем этапе заболевания, что часто заканчивается преждевременной смертью, делая сердечные заболевания основной причиной смерти людей, болеющих диабетом. Кардиолипин на ранних стадиях диабета находится в сердечной мышце в недостаточных количествах, что может быть вызвано липидо-разрушающим ферментом, который становится более активным при диабете<ref>Krebs, Hauser and Carafoli, Asymmetric Distribution of Phospholipids in the Inner Membrane of Beef Heart Mitochondria, Journal of Biological Chemistry, Vol. 254, No. 12, June 25, pp. 5308-5316, 1979.</ref>.

=== Рак ===

[[Варбург, Отто Генрих|Отто Генрих Варбург]] впервые предложил, что происхождение [[Карцинома|рака]] связано с необратимым повреждением [[Клеточное дыхание|клеточного дыхания]] в митохондриях, однако структурная основа такого повреждения оставалась неясной. Так как кардиолипин является важным фосфолипидом внутренней мембраны митохондрии и необходим для осуществления функции митохондрии, была предложена идея, что именно аномалии в структуре кардиолипина могут негативно сказываться на функции митохондрий и биоэнергетике. Недавнее исследование<ref>{{статья |заглавие=Cardiolipin and electron transport chain abnormalities in mouse brain tumor mitochondria: lipidomic evidence supporting the Warburg theory of cancer |издание={{Нп3|Journal of Lipid Research}} |том=49 |страницы=2545—2556 |doi=10.1194/jlr.M800319-JLR200 |pmid=18703489 |номер=12 |pmc=2582368 |язык=en |тип=journal |автор=Michael A. Kiebish, et al. |год=2008}}</ref>, которое проводилось на опухолях мозга мышей, показало, что основные аномалии во всех опухолях связаны именно со структурой кардиолипина или его содержанием.

=== Синдром Барта ===

В 2008 году доктор Кулик (Dr. Kulik) обнаружил, что все исследованные пациенты с [[Синдром Барта|Синдромом Барта]] имели нарушения в молекулах кардиолипина.<ref>{{статья |заглавие=Bloodspot assay using HPLC-tandem mass spectrometry for detection of Barth syndrome |ссылка=https://archive.org/details/sim_clinical-chemistry_2008-02_54_2/page/371 |издание=Clinical Chemistry |том=54 |номер=2 |страницы=371—378 |pmid=18070816 |doi=10.1373/clinchem.2007.095711 |язык=en |тип=journal |автор=Kulik W., van Lenthe H., Stet F. S., et al. |месяц=2 |год=2008}}</ref> [[Синдром Барта]] — редкое генетическое заболевание, которое, как было установлено в 1970-е годы, может приводить к смерти в младенческом возрасте. Этот синдром обусловлен мутациями в гене TAZ, кодирующем [[тафазин]] — фермент (фосфолипид-лизофосфолипид трансацилазу), участвующий в биосинтезе кардиолипина. Этот фермент катализирует перенос [[линолевая кислота|линолевой кислоты]] с [[фосфатидилхолин]]а на монолизокардиолипин и является необходимым для синтеза кардиолипина у эукариот.<ref>{{статья |заглавие=The enzymatic function of tafazzin |издание=[[Journal of Biological Chemistry|J. Biol. Chem.]] |том=281 |страницы=39217—39224 |doi=10.1074/jbc.M606100200 |pmid=17082194 |номер=51 |язык=en |автор=Xu Y., Malhotra A., Ren M. and Schlame M. |год=2006 |тип=journal}}</ref>
Одним из результатов мутаций является неспособность митохондрий поддерживать необходимое производство [[АТФ]]. Ген тафазина у человека расположен в длинном плече X хромосомы (Xq28)<ref>{{статья |заглавие=A novel X-linked gene, G4.5. is responsible for Barth syndrome |издание=[[Nature Genetics]] |том=12 |номер=4 |страницы=385—389 |pmid=8630491 |doi=10.1038/ng0496-385 |язык=en |тип=journal |автор=Bione S., D'Adamo P., Maestrini E., Gedeon A. K., Bolhuis P. A., Toniolo D. |месяц=4 |год=1996}}</ref>, поэтому женщины-[[Гетерозигота|гетерозиготы]] не повержены [[Синдром Барта|синдрому Барта]].

=== Сифилис ===
Кардиолипин из сердца коров используется в качестве [[антиген]]а в тесте Вассермана на сифилис. Антикардиолипиновые [[антитело|антитела]] могут быть использованы для диагностики других болезней, в том числе малярии и туберкулёза.

== Примечания ==
{{примечания}}

{{Липиды}}

[[Категория:Фосфолипиды]]

Текущая версия от 23:23, 14 августа 2024

Кардиолипин
Изображение химической структуры
Общие
Систематическое
наименование		 1,3-​бис-​​(sn-​3’-​фосфатидил)​-​sn-​глицерол
Хим. формула C81H158O17P2
Физические свойства
Молярная масса 1466.058544 г/моль
Классификация
ChEBI 28494
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Кардиолипин — фосфолипид, который является важным компонентом внутренней мембраны митохондрий, липидный состав которой включает около 20 % кардиолипина[1]. Кардиолипин во внутренней мембране митохондрий клеток млекопитающих и растительных клеток[2][3] необходим для функционирования многочисленных ферментов, участвующих в энергетическом обмене. Кардиолипин также встречается в мембранах бактерий.[4]

Происхождение названия «кардиолипин» связано с открытием этого соединения: впервые кардиолипин был выделен из мышечной ткани сердца быка в начале 1940-х годов.[5]

В зарубежной биохимической литературе для кардиолипина используют сокращение «CL».

Структура

[править | править код]
Кардиолипин в тканях животных

Кардиолипин представляет собой дифосфатидилглицерол: два фосфатидилглицерола соединены с глицеролом, формируя димерную структуру. Таким образом, кардиолипин имеет четыре хвоста жирных кислот и два остатка ортофосфорной кислоты. Четыре алкильных группы кардиолипина открывают широкие возможности для разнообразия. Однако в большинстве животных тканей кардиолипин содержит C18-цепи с двумя ненасыщенными связями в каждой из них.[6] Возможно, (18:2)-4 конфигурация радикальных групп является важным структурным требованием для высокой аффинности кардиолипина к белкам внутренней мембраны митохондрий млекопитающих[7], хотя, согласно некоторым исследованиям, важность этой конфигурации зависит от рассматриваемого белка.[8]

Бициклическая структура кардиолипина

Каждый из фосфатов кардиолипина может связать один протон. При этом ионизация одного фосфата происходит при значении pH, сильно отличном от кислотности среды, при которой ионизуются обе фосфатные группы: pK1 = 3, pK2 > 7.5.[9] Поэтому при нормальных физиологических условиях (значение pH примерно равно 7) кардиолипин несёт только один отрицательный элементарный заряд. Гидроксильные группы (-OH and -O-) фосфатов образуют при этом внутримолекулярные водородные связи с центральной гидроксильной группой глицерола, формируя бициклическую резонансную структуру. Эта структура связывает один протон, который затем используется при окислительном фосфорилировании. Такая бициклическая структура «головки» кардиолипина очень компактна, и «головка» этого фосфолипида мала относительно большого «хвоста», состоящего из четырёх длинных цепей.

Метаболизм

[править | править код]
Синтез кардиолипина у эукариот

Метаболический путь у эукариот

[править | править код]

Кардиолипин образуется из фосфатидилглицерола(PG), который в свою очередь синтезируется из CDP-диацилглицерола(CDP-DAG ) и глицерол-3-фосфата(G3P)[10].

У дрожжей, растений и животных процесс синтеза кардиолипина, как считается, протекает в митохондриях. Первый этап — ацилирование глицерол-3-фосфата(G3P) ферментом глицерол-3-фосфат ацилтрансферазой(AGP-AT). Затем ацилглицерол-3-фосфат может быть повторно ацилирован этим же ферментом с образованием фосфатидной кислоты. Фермент CDP-DAG синтаза (фосфатидат цитидилтрансфераза) участвует в последующем превращении фосфатидной кислоты в цитидиндифосфат-диацилглицерол (CDP-DAG). Следующий этап процесса — присоединение G3P к CDP-DAG и превращение в фосфатидилглицеролфосфат (PGP) с участием фермента PGP синтазы(PGPS). Затем происходит дефосфорилирование (с помощью PTPMT1[11]) с образованием фосфатидилглицерола (PG). На последней стадии синтеза еще одна молекула CDP-DAG используется для связывания с PG, в результате чего и образуется молекула кардиолипина. Эта реакция катализируется ферментом кардиолипин синтазой (CLS), локализованной в митохондриях[2][3][12]..

Метаболический путь у прокариот

[править | править код]

В бактериях дифосфатидилглицерол синтаза катализирует перенос фосфатидной группы одного фосфатидилглицерола на свободную 3’-гидроксильную группу другого. В некоторых физиологических условиях реакция может происходить в обратном направлении, в таком случае происходит расщепление кардиолипина.

Функции

[править | править код]

Изменение структуры полимерных комплексов

[править | править код]

Благодаря особенной бициклической структуре кардиолипина изменение pH и присутствие бивалентных катионов могут способствовать изменениям в его структуре. Для кардиолипина свойственно большое разнообразие различных форм образуемых им полимеров. Установлено, что наличие в присутствии Ca2+ или других бивалентных катионов у кардиолипина возможен переход из ламеллярной фазы в гексагональную (переход La-HII)[13]. Считается, что этот переход имеет непосредственную связь с процессом слияния мембран[14].

Участие кардиолипина в запуске апоптоза

Участие в поддержании функционирования дыхательной цепи

[править | править код]

Фермент цитохромоксидаза (комплекс IV дыхательной цепи) — большой трансмембранный белковый комплекс, обнаруженный в бактериях и митохондриях. Это последний из ферментов в цепи переноса электронов, расположенный в митохондриальной (бактериальной мембране). Комплекс IV катализирует перенос 4 электронов с 4 молекул цитохрома c на O2, в результате чего образуется две молекулы воды. Было показано, что для поддержания ферментативной активности комплекса IV необходимы 2 связанные с ним молекулы кардиолипина.

Для поддержания четвертичной структуры и функциональной активности цитохром-bc1-комплекса (комплекса III) также необходим кардиолипин.[15] АТФ-синтаза (комплекс V) также демонстрирует высокую аффинность к кардиолипину, связывая кардиолипин в соотношении 4 молекулы кардиолипина на одну молекулу комплекса V.[16]

Кардиолипин как протонная ловушка в окислительном фосфорилировании

Участие в запуске апоптоза

[править | править код]

Кардиолипин-специфичная оксигеназа катализирует образование гидроперекиси кардиолипина, что приводит к конформационным изменениям последнего. Осуществляющееся в результате этого перемещение кардиолипина на внешнюю мембрану митохондрии[17] способствует образованию поры, через которую может выходить цитохром c. Выход цитохрома c из межмембранного пространства митохондрии в цитозоль индуцирует процесс апоптоза.

Протонная ловушка в окислительном фосфорилировании

[править | править код]

В процессе окислительного фосфорилирования происходит перемещение протонов из матрикса митохондрии в межмембранное пространство, что обуславливает разницу в pH. Предполагается, что кардиолипин функционирует как протонная ловушка в митохондриальных мембранах, локализуя этот поток протонов и минимизируя тем самым изменения pH в межмебранном пространстве.

Эта функция объясняется особенностями структуры кардиолипина: захватывая протон, кардиолипин образует бициклическую структуру, которая несёт отрицательный заряд. Таким образом бициклическая структура может освобождать или связывать протоны для поддержания pH.[18]

Другие функции

[править | править код]

Клиническое значение

[править | править код]

Болезни Альцгеймера и Паркинсона

[править | править код]

Окислительный стресс и перекисное окисление липидов способствуют развитию потери нейронов и митохондриальной дисфункции в чёрной субстанции при развитии болезни Паркинсона, а также могут играть роль в патогенезе болезни Альцгеймера.[20][21] Как установлено, содержание кардиолипина в мозге уменьшается по мере старения[22], а последние исследования на мозге крысы показывают, что причиной этого является перекисное окисление липидов в митохондриях, подверженный окислительному стрессу. Согласно другому исследованию, биосинтез кардиолипина может быть ослаблен, приводя к восстановлению 20 % кардиолипина.[23] Наблюдается также связь с 15 % уменьшением функции комплексов I/III электрон-транспортной цепи, что считается ключевым фактором в развитии болезни Паркинсона.[24]

ВИЧ

[править | править код]

Более 60 миллионов человек по всему миру заражены вирусом иммунодефицита человека. Гликопротеин вируса ВИЧ-1 (HIV-1) имеет по меньшей мере 4 сайта для нейтрализующих антител. Среди них мембранно-проксимальный участок особенно «привлекателен» как мишень для антител, так как он облегчает вход вируса в T-клетки и высоко консервативен в разных штаммах.[25] Однако обнаружено, что 2 антитела 2F5 и 4E10 в мембранно-проксимальном участке взаимодействуют с собственными антигенами (эпитопами), в том числе с кардиолипином.[26][27] Таким образом, затруднительно использовать такие антитела при вакцинации.[28]

Диабет

[править | править код]

У людей, больных диабетом, сердечные приступы случаются в два раза чаще, чем у людей, не страдающих этим заболеванием. У диабетиков сердечно-сосудистая система поражается на раннем этапе заболевания, что часто заканчивается преждевременной смертью, делая сердечные заболевания основной причиной смерти людей, болеющих диабетом. Кардиолипин на ранних стадиях диабета находится в сердечной мышце в недостаточных количествах, что может быть вызвано липидо-разрушающим ферментом, который становится более активным при диабете[29].

Рак

[править | править код]

Отто Генрих Варбург впервые предложил, что происхождение рака связано с необратимым повреждением клеточного дыхания в митохондриях, однако структурная основа такого повреждения оставалась неясной. Так как кардиолипин является важным фосфолипидом внутренней мембраны митохондрии и необходим для осуществления функции митохондрии, была предложена идея, что именно аномалии в структуре кардиолипина могут негативно сказываться на функции митохондрий и биоэнергетике. Недавнее исследование[30], которое проводилось на опухолях мозга мышей, показало, что основные аномалии во всех опухолях связаны именно со структурой кардиолипина или его содержанием.

Синдром Барта

[править | править код]

В 2008 году доктор Кулик (Dr. Kulik) обнаружил, что все исследованные пациенты с Синдромом Барта имели нарушения в молекулах кардиолипина.[31] Синдром Барта — редкое генетическое заболевание, которое, как было установлено в 1970-е годы, может приводить к смерти в младенческом возрасте. Этот синдром обусловлен мутациями в гене TAZ, кодирующем тафазин — фермент (фосфолипид-лизофосфолипид трансацилазу), участвующий в биосинтезе кардиолипина. Этот фермент катализирует перенос линолевой кислоты с фосфатидилхолина на монолизокардиолипин и является необходимым для синтеза кардиолипина у эукариот.[32] Одним из результатов мутаций является неспособность митохондрий поддерживать необходимое производство АТФ. Ген тафазина у человека расположен в длинном плече X хромосомы (Xq28)[33], поэтому женщины-гетерозиготы не повержены синдрому Барта.

Сифилис

[править | править код]

Кардиолипин из сердца коров используется в качестве антигена в тесте Вассермана на сифилис. Антикардиолипиновые антитела могут быть использованы для диагностики других болезней, в том числе малярии и туберкулёза.

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ D. Nelson, M. Cox. Principles of Biochemistry, 5th Ed (2008). W. H. Freeman and Company.
  2. ↑ 1 2 M. Nowicki and M. Frentzen. Cardiolipin synthase of Arabidopsis thaliana (англ.) // FEBS Letters[англ.] : journal. — 2005. — Vol. 579, no. 10. — P. 2161—2165. — doi:10.1016/j.febslet.2005.03.007. — PMID 15811335.
  3. ↑ 1 2 M. Nowicki. Characterization of the Cardiolipin Synthase from Arabidopsis thaliana (англ.) // Ph.D. thesis, RWTH-Aachen University : journal. — 2006. Архивировано 5 октября 2011 года.
  4. ↑ Michael Schlame. Glycerolipids. Cardiolipin synthesis for the assembly of bacterial and mitochondrial membranes (англ.) // the Journal of Lipid Research[англ.] : journal. — 2008. — Vol. 49. — P. 1607—1620. — doi:10.1194/jlr.R700018-JLR200.
  5. ↑ Pangborn M. Isolation and purification of a serologically active phospholipid from beef heart (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1942. — Vol. 143. — P. 247—256.
  6. ↑ Michael SCHLAME, Stuart BRODY, Karl Y. HOSTETLER. Mitochondrial cardiolipin in diverse eukaryotes (англ.) // European Journal of Biochemistry[англ.] : journal. — 1993. — March (vol. 212, no. 3). — P. 727—733. — doi:10.1111/j.1432-1033.1993.tb17711.x. (недоступная ссылка)
  7. ↑ Schlame M., Horvath L., Vigh L. Relationship between lipid saturation and lipid-protein interaction in liver mitochondria modified by catalytic hydrogenation with reference to cardiolipin molecular species (англ.) // Biochem. J.[англ.] : journal. — 1994. — Vol. 265, no. 1. — P. 79—85. — PMID 2154183. — PMC 1136616.
  8. ↑ Chicco A. J., Sparagna GC. Role of cardiolipin alterations in mitochondrial dysfunction and disease (англ.) // Am J Physiol Cell Physiol. : journal. — 2007. — Vol. 292, no. 1. — P. 33—44. — PMID 16899548.
  9. ↑ M Schlame, M Ren, Y Xu, ML Greenberg, I Haller. Molecular symmetry in mitochondrial cardiolipins (неопр.) // Chemistry and Physics of Lipids. — 2005. — Т. 138, № 1—2. — С. 38—49. — doi:10.1016/j.chemphyslip.2005.08.002. — PMID 16226238.
  10. ↑ Марри Р. и др. Биохимия человека в 2 томах. Москва 2004
  11. ↑ Zhang, J; Dixon J. E. Mitochondrial phosphatase PTPMT1 is essential for cardiolipin biosynthesis (англ.) // Cell Metab[англ.] : journal. — 2011. — 6 June (vol. 13, no. 6). — P. 690—700. — doi:10.1016/j.cmet.2011.04.007. — PMID 21641550.
  12. ↑ R. H. Houtkooper and F. M. Vaz. Cardiolipin, the heart of mitochondrial metabolism (англ.) // Cell. Mol. Life Sci. : journal. — 2008. — Vol. 65, no. 16. — P. 2493—2506. — doi:10.1007/s00018-008-8030-5. — PMID 18425414.
  13. ↑ Antonio Ortiz, J. Antoinette Killian,Arie J. Verkleij,and Jan Wilschut. Membrane fusion and the lamellar-to-inverted-hexagonal phase transition in cardiolipin vesicle systems induced by divalent cations (англ.) // Biophysical Journal[англ.] : journal. — 1999. — Vol. 77, no. 4. — P. 2003—2014. — doi:10.1016/S0006-3495(99)77041-4. — PMID 10512820. — PMC 1300481.
  14. ↑ Some Methodological Developments in Phospholipid Chemistry & Physico-Chemical Studies of Calcium-ion Induced Changes in Cardiolipin Vesicles Архивная копия от 19 декабря 2013 на Wayback Machine
  15. ↑ Baltazar Gomez Jr. and Neal C. Robinson. Phospholipase Digestion of Bound Cardiolipin Reversibly Inactivates Bovine Cytochrome bc1 (англ.) // Biochemistry : journal. — 1999. — Vol. 38, no. 28. — P. 9031—9038. — doi:10.1021/bi990603r. — PMID 10413476.
  16. ↑ Eble K.S.,ColemanW.B.,Hantgan R. R. and CunninghamC. Tightly associated cardiolipin in the bovine heart mitochondrial ATP synthase as analyzed by 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1990. — Vol. 265, no. 32. — P. 19434—19440. — PMID 2147180.
  17. ↑ Kagan VE et al. Oxidative lipidomics of apoptosis: redox catalytic interactions of cytochrome c with cardiolipin and phosphatidylserine (англ.) // Free Radic Biol Med. : journal. — 2004. — Vol. 37, no. 12. — P. 1963—1985. — PMID 15544916.
  18. ↑ Thomas H. Haines and Norbert A. Dencher. Cardiolipin: a proton trap for oxidative phosphorylation (англ.) // FEBS Lett.[англ.] : journal. — 2002. — Vol. 528, no. 1—3. — P. 35—39. — doi:10.1016/S0014-5793(02)03292-1. — PMID 12297275.
  19. ↑ Fernández J.A., Kojima K., Petäjä J., Hackeng T.M, Griffin J.H. Cardiolipin enhances protein C pathway anticoagulant activity (англ.) // Blood Cells Mol Dis.[англ.] : journal. — 2000. — Vol. 26, no. 2. — P. 115—123. — PMID 10753602.
  20. ↑ Beal MF. Mitochondria, oxidative damage, and inflammation in Parkinson's disease (англ.) // Ann NY Acad Sci[англ.] : journal. — 2003. — Vol. 991. — P. 120—131. — doi:10.1111/j.1749-6632.2003.tb07470.x. — PMID 12846981.
  21. ↑ Jenner P. Oxidative stress as a cause of Parkinson's disease (неопр.) // Acta Neurol Scand Suppl[англ.]. — 1991. — Т. 136. — С. 6—15. — doi:10.1002/ana.10483. — PMID 12666096.
  22. ↑ Ruggiero F. M., Cafagna F., Petruzzella V., Gadaleta M. N., Quagliariello E. Lipid composition in synaptic and nonsynaptic mitochondria from rat brains and effect of aging (англ.) // J Neurochem[англ.] : journal. — 1991. — Vol. 59, no. 2. — P. 487—491. — doi:10.1111/j.1471-4159.1992.tb09396.x. — PMID 1629722.
  23. ↑ Ellis C. E., Murphy E. J., Mitchell D. C., Golovko M. Y., Scaglia F., Barcelo-Coblijn G. C., Nussbaum RL. Mitochondrial Lipid Abnormality and Electron Transport Chain Impairment in Mice Lacking α-Synuclein (англ.) // Molecular and Cellular Biology : journal. — 2005. — Vol. 25, no. 22. — P. 10190—10201. — doi:10.1128/MCB.25.22.10190-10201.2005. — PMID 16260631. — PMC 1280279.
  24. ↑ Dawson T. M., Dawson VL. Molecular pathways of neurodegeneration in Parkinson's disease (англ.) // Science : journal. — 2003. — Vol. 302, no. 5646. — P. 819—822. — doi:10.1126/science.1087753. — PMID 14593166.
  25. ↑ Gary J. Nabel. Immunology: Close to the Edge: Neutralizing the HIV-1 Envelope (англ.) // Science : journal. — 2005. — Vol. 308, no. 5730. — P. 1878—1879. — doi:10.1126/science.1114854. — PMID 15976295.
  26. ↑ Silvia Sánchez-Martínez et al. Membrane Association and Epitope Recognition by HIV-1 Neutralizing Anti-gp41 2F5 and 4E10 Antibodies (англ.) // AIDS Research and Human Retroviruses[англ.] : journal. — 2006. — Vol. 22, no. 10. — P. 998—1006. — doi:10.1089/aid.2006.22.998. — PMID 17067270.
  27. ↑ BF Haynes et al. Cardiolipin Polyspecific Autoreactivity in Two Broadly Neutralizing HIV-1 Antibodies (англ.) // Science : journal. — 2005. — Vol. 308, no. 5730. — P. 1906—1908. — doi:10.1126/science.1111781. — PMID 15860590.
  28. ↑ J. M. Binley et al. Comprehensive Cross-Clade Neutralization Analysis of a Panel of Anti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Monoclonal Antibodies (англ.) // J. Virol.[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 78, no. 23. — P. 13232—13252. — doi:10.1128/JVI.78.23.13232-13252.2004. — PMID 15542675. — PMC 524984.
  29. ↑ Krebs, Hauser and Carafoli, Asymmetric Distribution of Phospholipids in the Inner Membrane of Beef Heart Mitochondria, Journal of Biological Chemistry, Vol. 254, No. 12, June 25, pp. 5308-5316, 1979.
  30. ↑ Michael A. Kiebish, et al. Cardiolipin and electron transport chain abnormalities in mouse brain tumor mitochondria: lipidomic evidence supporting the Warburg theory of cancer (англ.) // Journal of Lipid Research[англ.] : journal. — 2008. — Vol. 49, no. 12. — P. 2545—2556. — doi:10.1194/jlr.M800319-JLR200. — PMID 18703489. — PMC 2582368.
  31. ↑ Kulik W., van Lenthe H., Stet F. S., et al. Bloodspot assay using HPLC-tandem mass spectrometry for detection of Barth syndrome (англ.) // Clinical Chemistry : journal. — 2008. — February (vol. 54, no. 2). — P. 371—378. — doi:10.1373/clinchem.2007.095711. — PMID 18070816.
  32. ↑ Xu Y., Malhotra A., Ren M. and Schlame M. The enzymatic function of tafazzin (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2006. — Vol. 281, no. 51. — P. 39217—39224. — doi:10.1074/jbc.M606100200. — PMID 17082194.
  33. ↑ Bione S., D'Adamo P., Maestrini E., Gedeon A. K., Bolhuis P. A., Toniolo D. A novel X-linked gene, G4.5. is responsible for Barth syndrome (англ.) // Nature Genetics : journal. — 1996. — April (vol. 12, no. 4). — P. 385—389. — doi:10.1038/ng0496-385. — PMID 8630491.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Кардиолипин&oldid=139609569