Бевацизумаб
| Моноклонална антитела | |
|---|---|
| Тyпе | целокупно антитело |
| Извор | почовечење (од миша) |
| Одредиште | ВЕГФ-А |
| Клинички подаци | |
| Идентификатори | |
| ЦАС број | 216974-75-3 |
| АТЦ код | Л01XЦ07 |
| ДругБанк | БТД00087 |
| Хемијски подаци | |
| Формула | C6638Х10160Н1720О2108С44 |
| Мол. маса | апрокс. 149 кДа |
| Фармакокинетички подаци | |
| Биорасположивост | 100% (IV само) |
| Полувреме елиминације | 20 дана (интервал: 11–50 дана) |
| Фармакоинформациони подаци | |
| Лиценца | |
| Трудноћа | C(УС) |
| Правни статус | само на рецепат |
| Начин примене | IV |
Бевацизумаб (творнички назив Авастин, Генентецх/Роцхе) је моноклонско протутијело које се селективно веже на протеин назван крвожилним ендотелним фактором раста (ВЕГФ), који се налази на овојници крвних и лимфних жила.[1] Улога ВЕГФ-а је потицање раста нових крвних жила (ангиогенеза) које прехрањују тумор. Стога се бевацизумаб користи у лијечењу карцинома гдје блокира ангиогенезу.
Бевацизумаб је први клинички доступан инхибитор ангиогенезе у Америци.
Бевацизумаб је први пут одобрен у Америци 2004. године од стране ФДА (Фоод анд Друг Администратион - Америчка агенција за храну и лијекове), а првотно је намијењен за лијечење болесника са метастатским карциномом дебелог цријева и карциномом немалих станица плућа у комбинацији са стандардном кемотерапијом. Године 2008, ФДА га одобрава за лијечење болесника са метастатским карциномом дојке, иако је та одлука изазвала бројне контроверзе с обзиром да је била супротна препоруци савјетодавне комисије по којој бевацизумаб само успорава раст тумора, али не продужава животни вијек обољелих.
Клиничке студије су проведене у болесника са неметастатским карциномом дојке, карциномом бубрежних станица, глиобластомом мултиформе, карциномом јајника, карциномом простате резистентним на хормонску терапију, неметастатским иноперабилним карциномом јетре и метастатским или иноперабилним локално узнапредовалим карциномом гуштераче.
Студијом објављеном у травњу 2009. године утврђено је да бевацизумаб није дјелотворан у превенцији рецидива у болесника с неметастатским карциномом дебелог цријева након операције. У свибњу 2009.године, ФДА је одобрила примјену бевацизумаба у лијечењу рецидива глиобластома мултиформе, док је његова примјена у самим почецима болести још увијек у фази ллл клиничког испитивања.
Увод
[уреди | уреди извор]Бевацизумаб је хуманизирано моноклонално антитијело и први комерцијално доступан инхибитор ангиогенезе. Селективно се веже на протеин назван хумани крвожилни ендотелни фактор раста (ВЕГФ) који се налази на овојници крвних и лимфних жила, и на тај начин инхибира раст нових крвних жила.
Лијек је добивен методом генетичког инжињеринга као мишје протутијело које садржи и људске и мишје компоненте. Генентецх је у могућности произвести довољне количине таквих протутијела.
Индикације
[уреди | уреди извор]У вељачи 2004. године, ФДА је одобрила примјену бевацизумаба у комбинацији са стандардном терапијом за лијечење болесника са метастатским карциномом дебелог цријева (терапија првог избора), те у комбинацији са 5-флуороурацилом као терапија другог избора. Препорука се темељи на испитивању Е3200 које је показало добре резултате у лијечењу болесника код којих је стандардна кемотерапија (ФОЛФОX4 – оxалиплатин/5-ФУ/луцоворин) комбинирана са бевацизумабом. ЕМЕА (Еуропска агенција за лијекове) је такву терапију одобрила у сијечњу 2005. године.
Године 2006. ФДА одобрава примјену бевацизумаба у комбинацији са стандардном кемотерапијом код болесника са карциномом плућа. Истраживање је провео Еастерн Цооперативе Онцологy Гроуп (ЕЦОГ). Резултати су показали да се животни вијек болесника са карциномом немалих станица плућа у стадију лллб/лВ продуљио за два мјесеца. Из истраживања су изузети болесници с карциномом немалих станица плућа код којег хистолошки превладавају сквамозне станице, јер је у пријашњем истраживању утврђена честа појава плућног крварења.
Године 2008, ФДА одобрава примјену бевацизумаба код болесника са карциномом дојке. Савјетодавна комисија је гласала против, због чињенице да подаци из клиничког испитивања нису показали повећање квалитете живота нити продужење животног вијека, што су важна мјерила у лијечењу болесника са узнапредовалим карциномом. ФДА је одбила препоруку комисије јер су испитивања показала да бевацизумаб редуцира величину тумора и продуљује раздобље у којем нема туморског раста. Одлука је похваљена од стране пацијената и неколицине онколога, док су преостали сматрали да би одобравање такве терапије која не продужује животни вијек нити побољшава квалитету живљења у болесника са узнапредовалим карциномом, само потакнула фармацеутске куће да у развоју нових лијекова занемаре та два битна мјерила.
Бевацизумаб се примијењује интравенски сваких 14 дана. Код карцинома дебелог цријева примијењује се у комбинацији са стандардном кемотерапијом која укључује 5-флуороурацил, леуцоворин и оxалиплатин или иринотецан.
Испитивања
[уреди | уреди извор]Бевацизумаб примијењен самостално показује дјелотворност при лијечењу болесника са карциномом бубрежних станица, карциномом јајника и глиобластомом мултиформе. Одобрење Америчке агенције за храну и лијекове (ФДА) за примјену у лијечењу карцинома бубрежних станица и рецидивирајућег глиобластома мултиформе очекује се у [2009]. години.
Разматра се могућност примјене бевацизумаба у лијечењу карцинома гуштераче, као додатка стандардној кемотерапији, иако истраживања нису показала побољшања код такве примјене. Могуће нуспојаве су повећање вриједности крвног тлака, крварење у трбушној шупљини и цријевима и перфорација цријева.
Остале примјене
[уреди | уреди извор]Многе болести ока, као што су сенилна макуларна дегенерација и дијабетичка ретинопатија, код којих долази до стварања нових крвних жила испод мрежнице и пропуштања текућине из тих жила, узрокују раздвајање слојева мрежнице и посљедично доводе до сљепоће. Абнормални раст нових крвних жила потиче ВЕГФ, па је дјелотворна примјена бевацизумаба као инхибитора ВЕГФ-а.
Однедавно, офталмолози бевацизумаб примијењују интравитреално за лијечење пролиферативних (неоваскуларних) болести ока, поготово код хороидалне неоваскуларне мембране у сенилној макуларној дегенерацији. Иако таква примјена није тренутно одобрена од стране ФДА, ињекција од 1.25-2.5 мг бевацизумаба примијењена интравитреално не доводи до штетних и нежељених учинака у оку (иако лијек није испитан у контролираним увјетима). Већина офталмолога примијетила је изврсне резултате у третирању хороидалне неоваскуларне мембране, пролиферативне дијабетичке ретинопатије, неоваскуларног глаукома, дијабетичког едема макуле, ретинопатије недоношчади и макуларног едема насталог због ретиналне венске оклузије.
Ранибизумаб, Фаб фрагмент добивен од исте родитељске молекуле као и бевацизумаб, такођер је створио Генентецх (такођер и исти знанственик Наполеоне Феррара), те се и примјењује за лијечење истих болести ока. Творнички назив лијека је Луцентис, одобрен је од стране ФДА и прошао је опсежна клиничка испитивања. Испитивања показују боље резултате код болесника са хороидалном неоваскуларизацијом (влажни облик сенилне макуларне дегенерације) лијечених интравитреалном примјеном Луцентиса у односу на оне лијечене уобичајеном терапијом. Наиме, већина болесника са хороидалном неоваскуларизацијом губи вид или не долази до побољшања вида унаточ терапији ласером, фотодинамском терапијом или Мацугеном. Код лијечења Луцентисом, побољшање је видљиво у око 70% болесника. Међутим, Луцентис је веома скуп (1500 - 2000$ по ињекцији – дају се кроз мјесец дана). Бевацизумаб је значајно јефтинији (мање од 100$), сигурнији је за примјену (барем у краћем временском периоду) и примијећено је да даје сличне резултате као и код лијечења Луцентисом. Како је Генентецх произвео оба лијека, мањи је интерес за примјену бевацизумаба, те се даје ˝офф лабел˝. Таква примјена је узроковала бројне несугласице у ретиналној и витрео-ретиналној кирургији. У листопаду 2007. године, Генентецх је послао допис лијечницима у којем их обавјештава да бевацизумаб више неће продавати то цомпоундинг пхармациес. Због тога, болесници са сенилном макуларном дегенерацијом неће добивати никакву терапију уколико њихово осигурање не покрива трошак лијечења Луцентисом као ни болесници код којих је терапија бевацизумабом давала добре резултате.
Међутим, офталмолошко друштво, предвођено са Америцан Ацадемy оф Опхтхалмологy (Америчка офталмолошка академија) и Америцан Социетy оф Ретинал Специалистс (Америчко друштво ретиналних специјалиста) успјели су постићи да Генентецх добавља бевацизумаб ретиналним кирурзима уколико се дозажа смањи и прилагоди за такву врсту примјене.
Натионал Еyе Институте (Национални очни институт) при Натионал Институтес оф Хеалтх (Национални институт за здравље) је у листопаду 2006. године објавило да ће финанцирати компаративну студију ранибизумаба (Луцентис) и бевацизумаба (Авастин), да би се оцијенила њихова сигурност и дјелотворност у лијечењу сенилне макуларне дегенерације. Студија је названа Цомпарисон оф Аге-Релатед Мацулар Дегенератион Триалс – ЦАТТ Студy) и обухваћа око 1200 пацијената са тек дијагностицираним влажним обликом сенилне макуларне дегенерације, насумично сврстане у једну од 4 скупине:
- Луцентис се примјењује кроз 4 тједна и након једне године, а затим свака 4 тједна у промјењивој дози овисно о налазима
- Бевацизумаб се примјењује кроз 4 тједна и након једне године, а затим свака 4 тједна у промијењивој дози овисно о налазима
- Луцентис у промијењивим дозама кроз двије године; након почетног лијечења и мјесечне контроле, овисно о активности лезије
- Бевацизумаб у промијењивим дозама кроз двије године; након почетног лијечења и мјесечне контроле, овисно о активности лезије
ЦАТТ студија ће се проводити 4 године на 47 америчких клиника, а пацијенти ће бити праћени кроз двије године. Уписивање болесника започето је 22.вељаче 2008. године на 15 клиника. Извијешће за прву годину бити ће поднесено 2009. године.
Основни циљеви испитивања су боље разумијевање сигурности и дјелотворности интравитреалне примјене бевацизумаба, те израђивање смјерница за лијечење као и оптимално дозирање за оба лијека.
Нуспојаве
[уреди | уреди извор]Бевацизумаб инхибира раст крвних жила, што је дио нормалног процеса цијељења рана и стварања колатералног крвотока код атеросклеротичних крвних жила. Стога је вјеројатно да ће бевацизумаб ометати те нормалне процесе и погоршати стања као што су болести коронарних и периферних крвних жила.
Најчешће нуспојаве су повећање крвног тлака и повећан ризик од крварења. Код болесника са узнапредовалим карциномом плућа, лијечење се примијењује у мање од половице случајева. Могуће компликације су перфорација цријева, постериорни реверзибилни енцефалопатски синдром, перфорација септума носа и ренална тромботична микроангиопатија.
Наведене нуспојаве су ријеткост код интраокуларне примјене јер се лијек примијењује директно у око што увелике смањује могућност настанка наведених нуспојава.
Трошкови лијечења
[уреди | уреди извор]Бевацизумаб је један од најскупљих лијекова на широком тржишту. Таква цијена је критизирана, с обзиром да се њиме не постиже излијечење карцинома већ само продуљује животни вијек. У Америци, осигуравајуће куће не покривају лијечење бевацизумабом, а у земљама у којима се здравство финанцира из државног прорачуна, као што су Велика Британија и Канада, ограничена је његова примјена због ниског омјера користи и трошкова. Из Генентецха поручују да је цијена оправдана јер се тим средствима финанцирају скупа и ризична истраживања потребна за производњу нових лијекова. Генентецх је прилагодио цијену лијека за болеснике у одређеним околностима.
Неw Енгланд Јоурнал оф Медицине објављује да бевацизумаб у болесника с карциномом дебелог цријева продуљује животни вијек за додатних 4.7 мјесеци (са ранијих 15.6 на 20.3 мјесеца) што кошта од 42800 до 55000 долара.
Додавање бевацизумаба стандардној терапији у болесника с карциномом дојке и плућа може продуљити животни вијек за неколико мјесеци о трошку од 100000 долара годишње.
Референце
[уреди | уреди извор]- ↑ Лос M, Роодхарт ЈМ, Воест ЕЕ (Април 2007). „Таргет працтице: лессонс фром пхасе III триалс wитх бевацизумаб анд ваталаниб ин тхе треатмент оф адванцед цолорецтал цанцер”. Тхе Онцологист 12 (4): 443–50. ДОИ:10.1634/theoncologist.12-4-443. ПМИД 17470687.
