Bisfosfonat

Bisfosfonati (tudi difosfonati) so skupina učinkovin, ki zavirajo osteoklastno dejavnost in s tem resorpcijo (razgradnjo) kostnine. Uporabljajo se pri preprečevanju in zdravljenju osteoporoze, Pagetove bolezni kosti, metastaz na kosteh, multiplega plazmocitoma ter drugih kostnih bolezni, ki povzročajo krhkost kostnine.

Kemične lastnosti

Vsi bisfosfonati v svoji strukturi vsebujejo skelet iz atomov P—C—P:

H₂PO₃—(R₁)C(R₂)—PO₃H₂

Na osrednji ogljikov atom sta kovalentno vezani dve fosfatni skupini (PO₃), kar daje skupini učinkovin tudi ime. Stranski skupini, vezani na ogljikov atom (R₁ in R₂), odločata o jakosti delovanja ter farmakokinetičnih lastnostih.

Farmakokinetika

Po aplikaciji bisfosfonata (bodisi peroralno ali intravensko) se okoli polovica učinkovine nespremenjene izloči skozi ledvice. Preostanek spojine izkazuje v telesu veliko afiniteto do kostnine ter se hitro vsrka na površino kosti.

Mehanizem delovanja

Po vezavi bisfosfonatov na kostnino jih vsrkajo osteoklasti, torej kostne celice, ki razgrajujejo in odstranjujejo kostnino. Bisfosfonati povzročijo propad osteoklastov.

Obstajata dve poglavitni skupini bisfosfonatnih učinkovin: bisfosfonati, ki vsebujejo dušik (npr. alendronska kislina) in bisfosfonati, ki dušika ne vsebujejo (npr. klodronska kislina). Način delovanja na osteoklaste je pri teh dveh skupinah različen.

Bisfosfonati brez dušika

Primeri učinkovin:

Te molekule se v celicah presnovijo do presnovkov, ki se vežejo v molekulo ATP-ja namesto pirofosfata; takšna molekula je nefunkcionalna. Intakten ATP je poglavitni vir energije v celicah, nefukcionalne molekule z vezanimi presnovki bisfosfonatov pa celicam ne nudijo energije. Zaradi pomanjkanja energije pride do apoptoze osteoklasta.^[1]

Bisfosfonati z dušikom

Primeri učinkovin:

Te bisfosfonatne spojine se vežejo na encim farnezil difosfonat-sintazo in ga blokirajo. S tem prekinejo HMG-CoA-reduktazno pot in moten je nastanek farnezola in geranilgeraniola, ki sta bistvena za povezovanje manjših beljakovin v celični membrani osteoklasta.^[2]

Reference

↑ Frith J; Mönkkönen J; Blackburn G; Russell R; Rogers M (1997). »Clodronate and liposome-encapsulated clodronate are metabolized to a toxic ATP analog, adenosine 5'-(beta, gamma-dichloromethylene) triphosphate, by mammalian cells in vitro«. J Bone Miner Res. 12 (9): 1358–67. doi:10.1359/jbmr.1997.12.9.1358. PMID 9286751.
↑ van beek E; Löwik C; van der Pluijm G; Papapoulos S (1999). »The role of geranylgeranylation in bone resorption and its suppression by bisphosphonates in fetal bone explants in vitro: A clue to the mechanism of action of nitrogen-containing bisphosphonates«. J Bone Miner Res. 14 (5): 722–9. doi:10.1359/jbmr.1999.14.5.722. PMID 10320520.

[1] Frith J; Mönkkönen J; Blackburn G; Russell R; Rogers M (1997). »Clodronate and liposome-encapsulated clodronate are metabolized to a toxic ATP analog, adenosine 5'-(beta, gamma-dichloromethylene) triphosphate, by mammalian cells in vitro«. J Bone Miner Res. 12 (9): 1358–67. doi:10.1359/jbmr.1997.12.9.1358. PMID 9286751.

[2] van beek E; Löwik C; van der Pluijm G; Papapoulos S (1999). »The role of geranylgeranylation in bone resorption and its suppression by bisphosphonates in fetal bone explants in vitro: A clue to the mechanism of action of nitrogen-containing bisphosphonates«. J Bone Miner Res. 14 (5): 722–9. doi:10.1359/jbmr.1999.14.5.722. PMID 10320520.

[1]

[2]