Извор странице Proteazom

[[Датотека:Proteaosome 1fnt side.png|thumb|right|Proteazom. Aktivna mesta su unutar cevi (plavo). Kape (crveno; u ovom slučaju, 11S regulatorni molekuli) na krajevima regulišu ulaz u komoru za destrukciju, u kojoj dolazi do razgradnje proteina]]
[[Датотека:Proteaosome 1fnt top.png|thumb|right|Pogled od gore na proteazom]]

'''Proteazomi''' su [[multiproteinski kompleks|proteinski kompleksi]] prisutni kod svih [[eukariote|eukariota]] i [[археје|archaea]], i kod nekih [[bakterija]]. Kod eukariota, oni se nalaze u [[jedro|jedru]] i [[citoplazma|citoplazmi]].<ref name="Peters">{{cite journal |first1=Jan-Michael |last1=Peters |first2=Werner W. |last2=Franke |first3=Jiirgen A. |last3=Kleinschmidt |title=Distinct 19 S and 20 S subcomplexes of the 26 S proteasome and their distribution in the nucleus and the cytoplasm |journal=The Journal of Biological Chemistry |volume=269 |issue=10 |pages=7709–18 |year=1994 |pmid=8125997 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=8125997 |access-date=26. 10. 2012 |archive-date=24. 02. 2020 |archive-url=https://web.archive.org/web/20200224090353/https://www.jbc.org/content/269/10/7709.long |url-status=dead }}</ref> Glavna funkcija proteazoma je razgradnja nepotrebnih ili oštećenih [[protein]]a putem [[proteoliza|proteolize]], [[hemijska reakcija|hemijske reakcije]] kojom se razlažu [[peptidna veza|peptidne veze]]. [[Enzim]]i koji izvode ovu reakcije se zovu [[proteaza|proteaze]]. Proteazomi su deo velikog mehanizma kojim [[ćelija (biologija)|ćelije]] regulišu [[koncentracija|koncentraciju]] pojedinih proteina i razgrađuju [[proteinsko savijanje|nepravilno savijene proteine]]. Proces degradacije proizvodi [[peptid]]e sa oko sedam do osam [[aminokiselina]], koji se zatim dalje razrađuju u aminokiseline i koriste u [[Синтеза протеина|sintezi]] novih proteina.<ref name="Lodish">{{Cite book |vauthors=Lodish H, Berk A, Matsudaira P, Kaiser CA, Krieger M, Scott MP, Zipursky SL, Darnell J |title=Molecular cell biology |publisher=W.H. Freeman and CO |location=New York |year=2004 |pages=66–72 |edition=5th |chapter=3 |isbn=0-7167-4366-3 |oclc= |doi= |accessdate=}}</ref> Proteini se obeležavaju za degradaciju malim proteinom zvanim [[ubikvitin]]. Reakcija obeležavanja je katalizovana enzimima [[ubikvitin-proteinska ligaza|ubikvitinskim ligazama]]. Vezivanje jednog ubikvitina na protein je signal drugim ligazama da vežu dodatne molekule ubikvitina. Rezultat je ''poliubikvitinski lanac'' za koji se vezuje proteazom, čime se omogućava degradacija ciljnog proteina.<ref name="Lodish"/>

Po [[протеинска структура|strukturi]], proteazom je cilindrični kompleks koji sadrži „jezgro” od četiri naslagana prstena koji čine središnju poru. Svaki prsten sačinjen je od sedam pojedinačnih proteina. Unutrašnja dva prstena napravljena su od sedam ''β podjedinica'' koje sadrže tri do sedam [[aktivno mesto|aktivnih mesta]] proteaze. Ta mesta nalaze se na unutrašnjoj površini prstenova, tako da ciljni protein mora da uđe u centralnu pora pre nego što se razgradi. Svaka dva spoljna prstena sadrže sedam ''α podjedinica'' čija je funkcija održavanje „kapije” kroz koju proteini ulaze u barel. Ove α podjedinice su kontrolisane vezivanjem za „zaklapajuće” strukture ili ''regulatorne čestice'' koje prepoznaju poliubikvitinske oznake vezane za proteinske supstrate i pokreću proces razgradnje. Celokupni sistem ubikvitacije i proteazomske razgradnje poznat je pod nazivom '''ubikvitin-proteazomski sistem'''.<ref>{{cite journal|last1=Nassif|first1=Nicholas D.|last2=Cambray|first2=Samantha E.|last3=Kraut|first3=Daniel A.|title=Slipping up: Partial substrate degradation by ATP-dependent proteases|journal=IUBMB Life|date=2014 |volume=66|issue=5|pages=309–317|doi=10.1002/iub.1271|pmid=24823973}}</ref>

Put proteazomske razgradnje je važan za mnoge ćelijske procese, uključujući [[животни циклус ћелије|ćelijski ciklus]], regulaciju [[ekspresija gena|ekspresije gena]] i response na [[oksidativni stres]]. Važnost proteolitičke razgradnje unutar ćelija i uloge ubikvitina u proteolitičkim putevima bila je naglašena dodeljivanjem [[Nobelova nagrada za hemiju|Nobelove nagrade za hemiju]] 2004. godine [[Aron Čihanover|Aronu Čihanoveru]], [[Avram Herško|Avramu Heršku]] i [[Irvin Rouz|Irvinu Rouzu]].<ref name="Nobel">{{cite web |url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2004/ |title=Nobel Prize Awardees in Chemistry, 2004 |accessdate = 11. 12. 2006|author=Nobel Prize Committee |year=2004 }}</ref>

== Otkriće ==

Pre otkrića ubikvitinskog proteazomnog sistema, smatralo se da se razgradnja proteina u ćelijama uglavnom oslanja na [[lizozom]]e, [[Organela|organele]] vezane za membranu sa [[kiselina|kiselim]] i [[proteaza|proteaznim]] unutrašnjostima, koje mogu da razgrade i potom recikliraju egzogene proteine i stare ili oštećene organele.<ref name="Lodish"/> Međutim, rad Džozefa Etlingera i Alfreda Goldberga iz 1977. godine na ATP-zavisnoj razgradnji proteina u [[reticulocyte|retikulocitima]], kojima nedostaju lizozomi, sugerisao je prisustvo drugog mehanizma unutarćelijske degradacije.<ref>{{cite journal |author= Etlinger JD, Goldberg AL |title= A soluble ATP-dependent proteolytic system responsible for the degradation of abnormal proteins in reticulocytes | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 74 | issue = 1 | pages = 54–8 | date = 1977 | pmid = 264694 | pmc = 393195 | doi = 10.1073/pnas.74.1.54 }}</ref> Za taj proteinski sistem je pokazano 1978. godine da je sačinjen od nekoliko različitih lanca proteina, što je bila novina među proteazama u to vreme.<ref name="Ciehanover">{{cite journal | vauthors = Ciehanover A, Hod Y, Hershko A | title = A heat-stable polypeptide component of an ATP-dependent proteolytic system from reticulocytes | journal = Biochemical and Biophysical Research Communications | volume = 81 | issue = 4 | pages = 1100–5 | date = 1978 | pmid = 666810 | doi = 10.1016/0006-291X(78)91249-4 }}</ref> Kasniji rad na modifikaciji [[histon]]a doveo je do identifikacije neočekivane [[Kovalentna veza|kovalentne]] modifikacije proteina histona vezom između [[lizin]]skog bočnog lanca histona i [[C-terminus|-{C}--terminusnog]] [[glicin]]skog ostatka [[ubikvitin]]a, proteina koji nije imao poznatu funkciju.<ref name="Goldknopf">{{cite journal | vauthors = Goldknopf IL, Busch H | title = Isopeptide linkage between nonhistone and histone 2A polypeptides of chromosomal conjugate-protein A24 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 74 | issue = 3 | pages = 864–8 | date = 1977 | pmid = 265581 | pmc = 430507 | doi = 10.1073/pnas.74.3.864 }}</ref> Zatim je otkriveno da je prethodno identifikovani protein povezan sa proteolitičkom razgradnjom, poznat kao faktor proteolize 1 zavisan od ATP-a (APF-1), isti protein kao i ubikvitin.<ref name="Ciechanover">{{cite journal | vauthors = Ciechanover A | title = Early work on the ubiquitin proteasome system, an interview with Aaron Ciechanover. Interview by CDD | journal = Cell Death and Differentiation | volume = 12 | issue = 9 | pages = 1167–77 | date = 2005 | pmid = 16094393 | doi = 10.1038/sj.cdd.4401691 }}</ref> Proteolitičke aktivnosti ovog sistema izolovane su kao multiproteinski kompleks koji su Šervin Vilk i Marion Orlovski nazvali multikatalitičkim proteinaznim kompleksom.<ref name="Wilk">{{cite journal |vauthors= Wilk S, Orlowski M | title = Cation-sensitive neutral endopeptidase: isolation and specificity of the bovine pituitary enzyme |journal= Journal of Neurochemistry |volume=35 |issue =5 |pages= 1172–82 |date= 1980 |pmid = 6778972 |doi= 10.1111/j.1471-4159.1980.tb07873.x }}</ref> Kasnije je otkriven [[Аденозин-трифосфат|ATP]]-zavisni proteolitički kompleks koji je odgovoran za razgradnju proteina zavisnih od ubikvitina i nazvan je -{26S}- proteazom.<ref>{{cite journal |vauthors= Arrigo AP, Tanaka, K, Goldberg F, Welch WJ |title= Identity of 19S prosome particle with the large multifunctional protease complex of mammalian cells. |journal=Nature |volume= 331 |issue= 6152 |pages= 192–94 |date= 1988 |doi=10.1038/331192a0|pmid= 3277060 }}{{cite journal |vauthors= Tanaka K, Waxman L, Goldberg AL |title= ATP serves two distinct roles in protein degradation in reticulocytes, one requiring and one independent of ubiquitin |url= https://archive.org/details/sim_journal-of-cell-biology_1983-06_96_6/page/1580 |journal= The Journal of Cell Biology |volume=96 |issue=6 |pages= 1580–5 |date= 1983 |pmid= 6304111 |pmc= 2112434 |doi= 10.1083/jcb.96.6.1580 }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors= Hough R, Pratt G, Rechsteiner M |title= Purification of two high molecular weight proteases from rabbit reticulocyte lysate |journal= The Journal of Biological Chemistry |volume= 262 |issue= 17 |pages= 8303–13 |date= 1987 |pmid= 3298229 | url =}}</ref>

Veliki deo ranog rada koji je doveo do otkrića ubikvitin proteazomnog sistema odvio se krajem 1970-ih i početkom 1980-ih u [[Технион — Израелски институт за технологију|Tehnionu]] u laboratoriji [[Avram Herško|Avrama Herška]], gde je [[Aron Čihanover]] radio kao postdiplomski student. Herškovo jednogodišnje gostovanje u laboratoriji [[Irvin Rouz|Irvina Rouza]] u [[Fox Chase Cancer Center|Foks Čejsovom centru za kancer]] pružilo je ključne konceptualne spoznaje, mada je Rouz kasnije umanjivao svoju ulogu u otkriću.<ref name="Hershko">{{cite journal | vauthors = Hershko A | title = Early work on the ubiquitin proteasome system, an interview with Avram Hershko. Interview by CDD | journal = Cell Death and Differentiation | volume = 12 | issue = 9 | pages = 1158–61 | date = 2005 | pmid = 16094391 | doi = 10.1038/sj.cdd.4401709 }}</ref> Njih troje su podelili [[Nobelova nagrada za hemiju|Nobelovu nagradu za hemiju]] 2004. godine za njihov rad na otkrivanju ovog sistema.<ref name="Nobel"/>

[[Elektronski mikroskop|Elektronsko mikroskopski]] podaci koji su otkrili prstenastu strukturu naslaganih prstenova proteazoma postali su dostupni sredinom 1980-ih,<ref name="Kopp">{{cite journal | vauthors = Kopp F, Steiner R, Dahlmann B, Kuehn L, Reinauer H | title = Size and shape of the multicatalytic proteinase from rat skeletal muscle | journal = Biochimica et Biophysica Acta | volume = 872 | issue = 3 | pages = 253–60 | date = 1986 | pmid = 3524688 | doi = 10.1016/0167-4838(86)90278-5 }}</ref> dok je prva struktura jezgrenog dela proteazoma rešena pomoću [[рендгенска кристалографија|rendgenske kristalografije]] 1994. godine.<ref name="Lowe">{{cite journal | vauthors = Löwe J, Stock D, Jap B, Zwickl P, Baumeister W, Huber R | title = Crystal structure of the 20S proteasome from the archaeon T. acidophilum at 3.4 A resolution | journal = Science | volume = 268 | issue = 5210 | pages = 533–9 | date = 1995 | pmid = 7725097 | doi = 10.1126/science.7725097 }}</ref>

== Struktura i organizacija ==
[[Датотека:1G0U subunits sideview.png|thumb|right|Shematski dijagram dela jezgra proteazoma -{20S}- gledan sa strane. α podjedinice koje čine spoljna dva prstena prikazane su zelenom bojom, a β podjedinice koje čine unutrašnja dva prstena prikazane su plavom bojom.]]

Proteazomske podkomponente često se nazivaju po njihovim [[Svedberg]]ovim koeficijentima sedimentacije (označenim sa -{''S''}-). Proteazom koji se isključivo koristi kod sisara je [[citosol]]ni -{26S}- proteasom, koji ima [[Molekulska masa|molekulsku masu]] od oko 2000 [[јединица атомске масе|kilodaltona]] (-{kDa}-) i sadrži jednu -{20S}- proteinsku podjedinicu i dve -{19S}- regulatorne podjedinice. Jezgro je šuplje i pruža zatvorenu šupljinu u kojoj se proteini razgrađuju; otvori na dva kraja jezgra omogućavaju ulazak ciljnog proteina. Svaki kraj jezgra je udružen sa -{19S}- regulatornom podjedinicom koja sadrži više [[aktivno mesto|aktivnih mesta]] [[Adenozintrifosfataza|ATPaze]] i mesta vezanja ubikvitina. Ta struktura prepoznaje poliubikvitinirane proteine i prenosi ih u katalitičko jezgro.<ref name="Dong">{{cite journal | vauthors = Dong Y, Zhang S, Wu Z, Li X, Wang WL, Zhu Y, Stoilova-McPhie S, Lu Y, Finley D, Mao Y | title = Cryo-EM structures and dynamics of substrate-engaged human 26S proteasome | journal = Nature | volume = 565 | issue = 7737 | pages = 49–55 | date = 2018 | doi = 10.1038/s41586-018-0736-4 | pmid = 30479383 | pmc = 6370054 }}</ref> Jedan alternativni oblik regulatorne podjedinice, koji se naziva -{11S}- deo, može se povezati s jezgrom na isti način kao i -{19S}- deo. Deo -{11S}- može da igra ulogu u razgradnji stranih peptida, kao što su oni koji nastaju nakon [[virus]]ne infekcije.<ref name="Wang">{{cite journal | vauthors = Wang J, Maldonado MA | title = The ubiquitin-proteasome system and its role in inflammatory and autoimmune diseases | journal = Cellular & Molecular Immunology | volume = 3 | issue = 4 | pages = 255–61 | date = 2006 | pmid = 16978533 | doi =  }}</ref>

=== 20-{S}- deo jezgra ===

Broj i raznolikost podjedinica sadržanih u 20S jezgrenim delovima zavisi od organizma; broj različitih i specijalizovanih podjedinica je veći u višećelijskim nego u jednoćelijskim organizmima, i veći je kod eukariota nego kod prokariota. Svi 20S delovi se sastoje od četiri složene heptamerne prstenaste strukture koje su i same sastavljene od dve različite vrste podjedinica; α podjedinice su strukturne prirode, dok su β podjedinice pretežno [[катализа|katalitičke]]. α podjedinice su [[Pseudoenzyme|pseudoenzimi]] koji su homologni β podjedinicama. One su skolopljene sa svojim -{N}--terminusima u blizini onih sa β podjedinica.<ref name="pmid21211719"/> Spoljašnja dva prstena u snopu se sastoje od sedam α podjedinica koje služe kao domeni za [[Doking (molekulski)|pozicioniranje]] regulatornih delova, a alfa podjedinični -{N}--terminusi ({{Pfam|PF10584}}) formiraju kapije koje blokiraju neregulisani pristup supstrata unutrašnjosti šupljine.<ref name="Smith07">{{cite journal | vauthors = Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y, Goldberg AL | title = Docking of the proteasomal ATPases' carboxyl termini in the 20S proteasome's alpha ring opens the gate for substrate entry | journal = Molecular Cell | volume = 27 | issue = 5 | pages = 731–44 | date = 2007 | pmid = 17803938 | pmc = 2083707 | doi = 10.1016/j.molcel.2007.06.033 }}</ref> Unutarnja dva prstena sastoje se od sedam β podjedinica svaki i u njihovim -{N}--terminusima su sadržana aktivna mesta proteaze koja izvode reakcije proteolize.<ref name="MEROPS-T1">{{cite web |title=MEROPS Family T1 |url=https://www.ebi.ac.uk/merops/cgi-bin/famsum?family=T01 |publisher=EMBL-EBI |accessdate= 2019-02-16}}</ref> U pročišćenom kompleksu su identifikovane tri različite katalitičke aktivnosti: hidroliza slična [[himotripsin]]u, [[tripsin]]u i peptidilglutamil-peptidu.<ref name="Wilk2">{{cite journal | vauthors = Wilk S, Orlowski M | title = Evidence that pituitary cation-sensitive neutral endopeptidase is a multicatalytic protease complex | journal = Journal of Neurochemistry | volume = 40 | issue = 3 | pages = 842–9 | date = 1983 | pmid = 6338156 | doi = 10.1111/j.1471-4159.1983.tb08056.x | s2cid = 23508675 }}</ref> Veličina proteazoma je relativno konzervisana i iznosi oko 150 [[Ангстрем (јединица)|angstrema]] (Å) sa 115 Å. Unutrašnja komora je široka najviše 53 Å, dok ulaz može biti uzak sa samo 13 Å, što ukazuje na to da se proteini supstrata moraju barem delimično razvući da bi se ušli.<ref name="Nandi">{{cite journal | vauthors = Nandi D, Tahiliani P, Kumar A, Chandu D | title = The ubiquitin-proteasome system | journal = Journal of Biosciences | volume = 31 | issue = 1 | pages = 137–55 | date = 2006 | pmid = 16595883 | doi = 10.1007/BF02705243 | s2cid = 21603835 | url = http://eprints.iisc.ac.in/6416/1/The_ubiquitin-proteasome_system.pdf }}</ref>

U [[археје|arhejama]] kao što je -{''[[Thermoplasma|Thermoplasma acidophilum]]''}-, sve α i sve β podjedinice su identične, dok eukariotski proteazomi poput onih u [[квасац|kvascu]] sadrže sedam različitih vrsta svake podjedinice. Kod [[сисари|sisara]] su podjedinice β1, β2 i β5 katalitičke; iako imaju zajednički mehanizam, one imaju tri različite supstratne specifičnosti koje se smatraju sličnim [[himotripsin]]u i [[tripsin]]u, kao i peptidil-glutamil peptidnoj hidrolizi (PHGH).<ref name="Heinemeyer">{{cite journal | vauthors = Heinemeyer W, Fischer M, Krimmer T, Stachon U, Wolf DH | title = The active sites of the eukaryotic 20 S proteasome and their involvement in subunit precursor processing | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 272 | issue = 40 | pages = 25200–9 | date = 1997 | pmid = 9312134 | doi = 10.1074/jbc.272.40.25200 | doi-access = free }}</ref> Alternativni β oblici, koji su označeni sa β1i, β2i i β5i, mogu biti izraženi u [[Hematopoeza|hematopoetskim]] ćelijama kao odgovor na izloženost [[запаљење|proinflamatornim]] [[ћелијска комуникација|signalima]], kao što su [[citokini]], naročito [[interferon-gama|interferonu gama]]. Proteazom sastavljen od ovih alternativnih podjedinica poznat je pod nazivom ''imunoproteazom'', i njegova je specifičnost supstrata izmenjena u odnosu na normalan proteazom.<ref name="Nandi"/> Nedavno je identifikovan alternativni proteazom u ljudskim ćelijama kojima nedostaje α3 podjedinica jezgra.<ref name="Padmanabhan A 2016">{{cite journal | vauthors = Padmanabhan A, Vuong SA, Hochstrasser M | title = Assembly of an Evolutionarily Conserved Alternative Proteasome Isoform in Human Cells | journal = Cell Reports | volume = 14 | issue = 12 | pages = 2962–74 | date = 2016 | pmid = 26997268 | doi = 10.1016/j.celrep.2016.02.068 | pmc=4828729}}</ref> Ovi proteazomi (poznati kao α4-α4 proteazomi) umesto toga formiraju -{20S}- delove jezgra koje sadrže dodatnu α4 podjedinicu umesto nedostajuće α3 podjedinice. Za ove alternativne 'a4-a4' proteazome je ranije bilo poznato da postoje u kvascu.<ref>{{cite journal | vauthors = Velichutina I, Connerly PL, Arendt CS, Li X, Hochstrasser M | title = Plasticity in eucaryotic 20S proteasome ring assembly revealed by a subunit deletion in yeast | journal = The EMBO Journal | volume = 23 | issue = 3 | pages = 500–10 | date = 2004 | pmid = 14739934 | doi = 10.1038/sj.emboj.7600059 | pmc=1271798}}</ref> Iako je precizna funkcija ovih proteazomskih izoformi još uvek u velikoj meri nepoznata, ćelije koje izražavaju te proteazome pokazuju pojačanu otpornost na toksičnost indukovanu metalnim jonima, poput kadmijuma.<ref name="Padmanabhan A 2016"/><ref>{{cite journal | vauthors = Kusmierczyk AR, Kunjappu MJ, Funakoshi M, Hochstrasser M | title = A multimeric assembly factor controls the formation of alternative 20S proteasomes | journal = Nature Structural & Molecular Biology | volume = 15 | issue = 3 | pages = 237–44 | date = 2008 | pmid = 18278055 | doi = 10.1038/nsmb.1389 | s2cid = 21181637 }}</ref>

===19-{S}- regulatorni deo ===

Deo -{19S}- se kod eukariota sastoji se od 19 pojedinačnih proteina i deli se na dva podsklopa, bazu sa 9 podjedinica koja se veže direktno na α prsten jezgrenog dela -{20S}- i poklopac sa 10 podjedinica. Šest od devet proteina baze su ATPazne podjedinice iz porodice AAA, a evolucijski homolog ovih ATPaza postoji kod arheja, koji se naziva -{PAN}- ([[nukleotidaza]] koja aktivira proteazom).<ref>{{cite journal | vauthors = Zwickl P, Ng D, Woo KM, Klenk HP, Goldberg AL | title = An archaebacterial ATPase, homologous to ATPases in the eukaryotic 26 S proteasome, activates protein breakdown by 20 S proteasomes | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 274 | issue = 37 | pages = 26008–14 | date = 1999 | pmid = 10473546 | doi = 10.1074/jbc.274.37.26008 | doi-access = free }}</ref> Asocijacija -{19S}- i -{20S}- delova zahteva vezanje ATP-a na podjedinice ATPaze -{19S}-, i neophodna je hidroliza ATP da bi sastavljeni kompleks razgradio sklopljene i ubikvitinisane proteine. Jedino korak rasklapanja supstrata zahteva energiju ATP hidrolize, dok samo vezanje ATP-a može da podržava sve ostale korake potrebne za razgradnju proteina (npr. sklapanje kompleksa, otvaranje kapija, translokacija i proteoliza).<ref name="Smith">{{cite journal | vauthors = Smith DM, Kafri G, Cheng Y, Ng D, Walz T, Goldberg AL | title = ATP binding to PAN or the 26S ATPases causes association with the 20S proteasome, gate opening, and translocation of unfolded proteins | journal = Molecular Cell | volume = 20 | issue = 5 | pages = 687–98 | date = 2005 | pmid = 16337593 | doi = 10.1016/j.molcel.2005.10.019 }}</ref><ref name="Liu"/> Zapravo, vezanje ATP-a na ATPaze samo po sebi podržava brzu razgradnju nesklopljenih proteina. Međutim, iako je potrebna hidroliza ATP-a samo za rasklapanje, još nije jasno da li se ta energija možda koristiti u sprezanju nekih od ovih koraka.<ref name="Liu">{{cite journal | vauthors = Liu CW, Li X, Thompson D, Wooding K, Chang TL, Tang Z, Yu H, Thomas PJ, DeMartino GN | title = ATP binding and ATP hydrolysis play distinct roles in the function of 26S proteasome | journal = Molecular Cell | volume = 24 | issue = 1 | pages = 39–50 | date = 2006 | pmid = 17018291 | doi = 10.1016/j.molcel.2006.08.025 | pmc = 3951175 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Lam YA, Lawson TG, Velayutham M, Zweier JL, Pickart CM | title = A proteasomal ATPase subunit recognizes the polyubiquitin degradation signal | journal = Nature | volume = 416 | issue = 6882 | pages = 763–7 | date = 2002 | pmid = 11961560 | doi = 10.1038/416763a | bibcode = 2002Natur.416..763L | s2cid = 4421764 }}</ref>

[[Датотека:26S proteasome structure.jpg|thumb|right|Prikaz -{26S}- proteazoma.<ref name="Beck">{{cite journal | vauthors = Beck F, Unverdorben P, Bohn S, Schweitzer A, Pfeifer G, Sakata E, Nickell S, Plitzko JM, Villa E, Baumeister W, Förster F | title = Near-atomic resolution structural model of the yeast 26S proteasome | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 109 | issue = 37 | pages = 14870–5 | date = 2012 | pmid = 22927375 | doi = 10.1073/pnas.1213333109 | pmc=3443124 | bibcode = 2012PNAS..10914870B | doi-access = free }}</ref>]]

Godine 2012, dva nezavisna napora rasvetlila su molekularnu arhitekturu -{26S}- proteazoma [[elektronski mikroskop|elektronskim mikroskopijom]] sa [[Single particle analysis|jednom česticom]].<ref name="Lander">{{cite journal | vauthors = Lander GC, Estrin E, Matyskiela ME, Bashore C, Nogales E, Martin A | title = Complete subunit architecture of the proteasome regulatory particle | journal = Nature | volume = 482 | issue = 7384 | pages = 186–91 | date = 2012 | pmid = 22237024 | pmc =  3285539| doi = 10.1038/nature10774 | bibcode = 2012Natur.482..186L }}</ref><ref name="Lasker">{{cite journal | vauthors = Lasker K, Förster F, Bohn S, Walzthoeni T, Villa E, Unverdorben P, Beck F, Aebersold R, Sali A, Baumeister W | title = Molecular architecture of the 26S proteasome holocomplex determined by an integrative approach | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 109 | issue = 5 | pages = 1380–7 | date = 2012 | pmid = 22307589 | doi = 10.1073/pnas.1120559109 | pmc=3277140 | doi-access = free }}</ref> Tokom 2016. godine, tri nezavisna napora utvrdila su prvu strukturu u skoro atomskoj rezoluciji ljudskog -{26S}- proteazoma u odsustvu supstrata primenom krio-EM.<ref name="Chen">{{cite journal | vauthors = Chen S, Wu J, Lu Y, Ma YB, Lee BH, Yu Z, Ouyang Q, Finley DJ, Kirschner MW, Mao Y | title = Structural basis for dynamic regulation of the human 26S proteasome | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 113 | issue = 46 | pages = 12991–12996 | date = 2016 | pmid = 27791164 | pmc = 5135334 | doi = 10.1073/pnas.1614614113 | bibcode = 2016PNAS..11312991C | doi-access = free }}</ref><ref name="Huang">{{cite journal | vauthors = Huang X, Luan B, Wu J, Shi Y | title = An atomic structure of the human 26S proteasome | journal = Nature Structural & Molecular Biology | volume = 23 | issue = 9 | pages = 778–785 | date = 2016 | pmid = 27428775 | doi = 10.1038/nsmb.3273 | s2cid = 21909333 }}</ref><ref name="Schweitzer">{{cite journal | vauthors = Schweitzer A, Aufderheide A, Rudack T, Beck F, Pfeifer G, Plitzko JM, Sakata E, Schulten K, Förster F, Baumeister W | title = Structure of the human 26S proteasome at a resolution of 3.9 Å | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 113 | issue = 28 | pages = 7816–7821 | date = 2016 | pmid = 27791164 | pmc = 5135334 | doi = 10.1073/pnas.1614614113 | bibcode = 2016PNAS..11312991C | doi-access = free }}</ref> U 2018. godini, nakon velikih napora su utvrđeni detaljni mehanizmi deubikvitacije, inicijacije translokacije i procesivnog rasklapanja supstrata, simultanim određivanjem sedam atomskih struktura -{26S}- proteazoma tokom delovanja na supstrat.<ref name="Dong" /> U srcu 19-{S}--a, neposredno pored 20-{S}--a, nalaze se AAA-ATPaze ([[AAA protein]]i) koji se formiraju u heteroheksamerni prsten reda -{Rpt1/Rpt2/Rpt6/Rpt3/Rpt4/Rpt5}-. Ovaj prsten je trimer dimera: -{Rpt1/Rpt2}-, -{Rpt6/Rpt3}- i -{Rpt4/Rpt5}- se dimerizuju preko njihovih namotanih zavojnica -{N}--terminusa. Ove namotane zavojnice strše iz heksamernog prstena. Najveće regulatorne čestice, ne-ATPaze -{Rpn1}- i -{Rpn2}-, vezuju se za vrhove -{Rpt1/2}- i -{Rpt6/3}-, respektivno. Ubikvitinski receptor -{Rpn13}- se vezuje za -{Rpn2}- i dovršava bazni potkompleks. Poklopac pokriva polovinu AAA-ATPaze heksamera (-{Rpt6/Rpt3/Rpt4}-) i neočekivano direktno je u kontaktu sa -{20S}- preko -{Rpn6}- i u manjem obimu sa -{Rpn5}-. Podjedinice -{Rpn9}-, -{Rpn5}-, -{Rpn6}-, -{Rpn7}-, -{Rpn3}- i -{Rpn12}-, koje su strukturno povezane između sebe i podjedinicama [[COP9 signalosome|-{COP9}- kompleksa]] i [[Eukaryotic initiation factor 3|eIF3]] (stoga se nazivaju -{PCI}- podjedinice) sastavljaju se u konstrukciju sličnu potkovici koja obuhvata -{Rpn8/Rpn11}- heterodimer. -{Rpn11}-, deubikinirajući enzim, smešta se na ulazu AAA-ATPaznog heksamera, idealno je postavljen za uklanjanje ubikvitinskih delova neposredno pre translokacije supstrata u -{20S}-. Drugi ubikvitinski receptor identifikovan do danas, -{Rpn10}-, smešten je na obodu poklopca, u blizini podjedinica -{Rpn8}- i -{Rpn9}-.

=== Konformacione promene 19-{S}- dela ===

Uočena je -{19S}- regulatorna čestica unutar -{26S}- proteazomskog holoenzima u šest znatno različitih konformacijskih stanja u odsustvu supstrata.<ref name="Zhuy">{{cite journal | vauthors = Zhu Y, Wang WL, Yu D, Ouyang Q, Lu Y, Mao Y | title = Structural mechanism for nucleotide-driven remodeling of the AAA-ATPase unfoldase in the activated human 26S proteasome | journal = Nature Communications | volume = 9 | issue = 1 | pages = 1360 | date = 2018 | pmid = 29636472 | pmc = 5893597 | doi = 10.1038/s41467-018-03785-w | bibcode = 2018NatCo...9.1360Z }}</ref><ref name="Unverdorben">{{cite journal | vauthors = Unverdorben P, Beck F, Śledź P, Schweitzer A, Pfeifer G, Plitzko JM, Baumeister W, Förster F | title = Deep classification of a large cryo-EM dataset defines the conformational landscape of the 26S proteasome | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 111 | issue = 15 | pages = 5544–9 | date = 2014 | pmid = 24706844 | pmc = 3992697 | doi = 10.1073/pnas.1403409111 | bibcode = 2014PNAS..111.5544U | doi-access = free }}</ref> Prepoznatljivo svojstvo konfiguracije AAA-ATPaze u ovom preovlađujućem stanju niske energije je raspored AAA domena nalik na stepenice.<ref name="Beck" /><ref name="Lander" /> U prisustvu [[Аденозин-трифосфат|ATP-a]] kad je supstrat odsutan, -{19S}- poprima manje zastupljene konformacije koje se privenstveno razlikuju u poziciji poklopca u odnosu na AAA-ATPazni modul.<ref name="Chen"/><ref name="Unverdorben"/> U prisustvu ATP-gS ili supstrata primećeno je znatno više konformacija koje pokazuju dramatične strukturne promene AAA-ATPaznog modula.<ref name="Dong"/><ref name="Zhuy"/><ref name="Sledz">{{cite journal | vauthors = Śledź P, Unverdorben P, Beck F, Pfeifer G, Schweitzer A, Förster F, Baumeister W | title = Structure of the 26S proteasome with ATP-γS bound provides insights into the mechanism of nucleotide-dependent substrate translocation | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 110 | issue = 18 | pages = 7264–7269 | date = 2013 | pmid = 23589842 | doi = 10.1073/pnas.1305782110 | pmc=3645540 | bibcode = 2013PNAS..110.7264S | doi-access = free }}</ref><ref name="Matyskiela">{{cite journal | vauthors = Matyskiela ME, Lander GC, Martin A | title = Conformational switching of the 26S proteasome enables substrate degradation | journal = Nature Structural & Molecular Biology | volume = 20 | issue = 7 | pages = 781–788 | date = 2013 | pmid = 23770819 | doi = 10.1038/nsmb.2616 | pmc=3712289}}</ref> Neke konformacije sa vezanim supstratom imaju veliku sličnost sa onima bez supstrata, ali nisu potpuno identične, posebno u modulu AAA-ATPaze.<ref name="Dong"/><ref name="Zhuy"/> Pre sklapanja -{26S}-, regulatorna čestica -{19S}- u slobodnom obliku takođe je primećena u sedam konformacijskih stanja.<ref name="Lu">{{cite journal | vauthors = Lu Y, Wu J, Dong Y, Chen S, Sun S, Ma YB, Ouyang Q, Finley D, Kirschner MW, Mao Y | title = Conformational Landscape of the p28-Bound Human Proteasome Regulatory Particle | journal = Molecular Cell | volume = 67 | issue = 2 | pages = 322–333.e6 | date = 2017 | pmid = 28689658 | pmc = 5580496  | doi = 10.1016/j.molcel.2017.06.007 }}</ref> Svi ti konformeri su donekle drugačiji i imaju različite karakteristike. Tako, regulaciona čestica -{19S}- može da poprimi najmanje 20 konformacijskih stanja pod različitim fiziološkim uslovima.

[[Датотека:3 conformational states of 26S proteasome.jpg|thumb|300px|Tri različita konformaciona stanja proteazoma 26S.<ref name="Unverdorben"/> Pretpostavlja se da su konformacije odgovorne za regrutaciju supstrata, njegov nepovratni ulazak, i konačno obradu i translokaciju u jezgreni deo, gde dolazi do degradacije.]]

=== Regulacija 20-{S}- pomoću 19-{S}- dela ===

Regulatorna čestica -{19S}- odgovorna je za podsticanje -{20S}- na razgradnju proteina. Primarna funkcija regulatornih ATPaza -{19S}- je otvaranje kapije u -{20S}- koja blokira ulazak supstrata u komoru za razgradnju.<ref>{{cite journal | vauthors = Köhler A, Cascio P, Leggett DS, Woo KM, Goldberg AL, Finley D | title = The axial channel of the proteasome core particle is gated by the Rpt2 ATPase and controls both substrate entry and product release | journal = Molecular Cell | volume = 7 | issue = 6 | pages = 1143–52 | date = 2001 | pmid = 11430818 | doi = 10.1016/S1097-2765(01)00274-X }}</ref> Nedavno je rasvetljen mehanizam kojim proteazomalna ATPaza otvara ovu kapiju.<ref name="Smith07"/> Za otvaranje -{20S}- vrata i time degradaciju supstrata neophodni su -{C}--termisi proteazomalnih ATPaza, koji sadrže specifičan [[Sequence motif|motiv]] (tj. -{HbYX}- motiv). ATPazni -{C}--terminusi se vežu u otvore u vrhu -{20S}-, i pretvaju ATPazni kompleks u -{20S}- proteolitički kompleks, spajajući na taj način deo za rasklapanje supstrata sa -{20S}- razgradnom mašinom. Vezivanje ovih -{C}--terminusa u ove otvore na -{20S}- samo po sebi podstiče otvaranje kapije u -{20S}--u na isti način na koji „ključ u bravi” otvara vrata.<ref name="Smith07"/> Precizan način funkcionisanja ovog mehanizma „ključa i brave” je strukturno rasvetljen u kontekstu ljudskog -{26S}- proteazoma do blizu atomske rezolucije, i iz toga proizilazi da je umetanje pet -{C}--terminusa ATPaznih podjedinica Rpt1/2/3/5/6 u otvore na površini -{20S}- neophodno za potpuno otvaranje -{20S}- kapije.<ref name="Zhuy" /><ref name="Dong" /><ref name="Chen" />

=== Drugi regulatorni delovi ===

-{20S}- proteazomi se takođe mogu povezati sa drugom vrstom regulatorne čestice, -{11S}- regulatornom česticom, heptamernom strukturom koja ne sadrži ATPaze i može da promoviše razgradnju kratkih [[peptid]]a, ali ne i kompletnih proteina. Pretpostavlja se da je to zbog toga što kompleks ne može da rasklopi veće supstrate. Ova struktura je takođe poznata kao -{PA28}-, -{REG}- ili -{PA26}-.<ref name="pmid21211719">{{cite journal |last1=Stadtmueller |first1=BM |last2=Hill |first2=CP |title=Proteasome activators. |journal=Molecular Cell |date = 07. 01. 2011|volume=41 |issue=1 |pages=8–19 |doi=10.1016/j.molcel.2010.12.020 |pmid=21211719 |pmc=3040445}}</ref> Mehanizmi pomoću kojih se on veže za jezgro čestica kroz -{C}--terminalne repove svojih podjedinica i indukuje [[konformaciona promena proteina|promene konformacija]] α-prstena za otvaranje kapije -{20S}- sugerirašu sličan mehanizam za česticu -{19S}-.<ref name="Forster">{{cite journal | vauthors = Förster A, Masters EI, Whitby FG, Robinson H, Hill CP | title = The 1.9 A structure of a proteasome-11S activator complex and implications for proteasome-PAN/PA700 interactions | journal = Molecular Cell | volume = 18 | issue = 5 | pages = 589–99 | date = 2005 | pmid = 15916965 | doi = 10.1016/j.molcel.2005.04.016 }}</ref> Izražavanje -{11S}- čestice je indukovano [[Interferon-gama|interferonom gama]] i odgovorno je, zajedno sa imunoproteazomskom β podjedinicama, za stvaranje peptida koji se vežu za [[major histocompatibility complex|glavni kompleks histokompatibilnosti]].<ref name="Wang"/>

Još jedan tip ne-ATPaznih regulatornih čestica je Blm10 (kvasac) ili PA200/[[PSME4]] (čovek). On otvara se samo jednu α podjedinicu u kapiji -{20S}- i sam se sklapa u kupolu s vrlo malom porom na vrhu.<ref name="pmid21211719"/>

== Konstrukcija ==

Sastavljanje proteazoma je složen proces zbog broja podjedinica koje se moraju povezati da bi se formirao aktivni kompleks. β podedinice su sintetisane sa [[N-terminus|-{N}--terminalnim]] „propeptidima” koji su [[Posttranslaciona modifikacija|posttranslaciono modifikovani]] tokom sastavljanja -{20S}- čestice kako bi se izložilo aktivno proteolitičko mesto. Čestica -{20S}- sastavljena je iz dva poluproteazoma, od kojih se svaki sastoji od sedmočlanog pro-β prstena pričvršćenog na sedmočlani α prsten. Associjacija β-prstenova dva poluproteazoma pokreće [[Аутолиза|autolizu]] propeptida zavisnu od [[treonin]]a, kako bi se izložilo aktivno mesto. Ove β interakcije posreduju uglavnom [[Soni most (proteini)|soni mostovi]] i [[hidrofob]]ne interakcije između sačuvanih [[alfa heliks]]a čiji poremećaj [[Мутација|mutacijom]] onemogućava sposobnost sklapanja proteazoma.<ref name="Witt">{{cite journal | vauthors = Witt S, Kwon YD, Sharon M, Felderer K, Beuttler M, Robinson CV, Baumeister W, Jap BK | title = Proteasome assembly triggers a switch required for active-site maturation | journal = Structure | volume = 14 | issue = 7 | pages = 1179–88 | date = 2006 | pmid = 16843899 | doi = 10.1016/j.str.2006.05.019 }}</ref> Sastavljanje poluprotezoma započinje sastavljanjem α podjedinica u njihov heptamerni prsten, tvoreći šablon za pridruživanje odgovarajućeg pro-β prstena. Sklop α podjedinica nije okarakterisan.<ref name="Kruger">{{cite journal | vauthors = Krüger E, Kloetzel PM, Enenkel C | title = 20S proteasome biogenesis | journal = Biochimie | volume = 83 | issue = 3–4 | pages = 289–93 | year = 2001 | pmid = 11295488 | doi = 10.1016/S0300-9084(01)01241-X }}</ref>

Tek nedavno je proces sastavljanja regulatorne čestice -{19S}- u velikoj meri rasvetljen. Regulatorna čestica -{19S}- formira se kao dve zasebne potkomponente, baza i poklopac. Sastavljanje osnovnog kompleksa je omogućeno pomoću četiri montažna [[Šaperon (protein)|šaperona]], -{Hsm3/S5b}-, -{Nas2/p27}-, -{Rpn14/PAAF1}- i -{Nas6}-/[[PSMD10|gankirin]] (ova imena su za kvasac/sisare).<ref name="Murata">{{cite journal | vauthors = Murata S, Yashiroda H, Tanaka K | title = Molecular mechanisms of proteasome assembly | journal = Nature Reviews Molecular Cell Biology | volume = 10 | issue = 2 | pages = 104–115 | date = 2009 | pmid = 19165213 | pmc =  | doi = 10.1038/nrm2630 }}</ref> Ovi montažni šaperoni se vezuju za podjedinice AAA-[[Adenozintrifosfataza|ATPaze]] i izgleda da je njihova glavna funkcija obezbeđivanje pravilnog sklapanja heteroheksamernog AAA-ATPaznog prstena. Do danas se još vode rasprave da li se osnovni kompleks sastavlja odvojeno, da li je sklapanje posredovano osnovnom česticom -{20S}- kao šablonom, ili postoje alternativni putevi montaže. Pored četiri montažna šaperona, deubikvitacioni enzim -{Ubp6/[[Usp14]]}- takođe pospešuje konstruisanje baze, ali nije esencijalan.<ref name="Sakata">{{cite journal | vauthors = Sakata E, Stengel F, Fukunaga K, Zhou M, Saeki Y, Förster F, Baumeister W, Tanaka K, Robinson CV | title = The catalytic activity of Ubp6 enhances maturation of the proteasomal regulatory particle | journal = Molecular Cell | volume = 42 | issue = 5 | pages = 637–649 | date = 2011 | pmid = 21658604 | pmc =  | doi = 10.1016/j.molcel.2011.04.021 }}</ref> Poklopac se sastavlja odvojeno specifičnim redosledom i ne zahteva montažne šaperone.<ref name="Fukunaga">{{cite journal | vauthors = Fukunaga K, Kudo T, Toh-e A, Tanaka K, Saeki Y | title = Dissection of the assembly pathway of the proteasome lid in Saccharomyces cerevisiae | journal = Biochemical and Biophysical Research Communications | volume = 396 | issue = 4 | pages = 1048–1053 | date = 2010 | pmid = 20471955 | pmc =  | doi = 10.1016/j.bbrc.2010.05.061 }}</ref>

== Proces proteinske degradacije ==
=== Ubikvitinacija i ciljanje ===
{{Latinize|{{detaljnije|Ubikvitin#Ubikvitinacija}}}}

Proteini su ciljani za razgradnju proteazomom putem kovalentne modifikacije lizinskog ostatka koja zahteva koordinirane reakcije tri [[enzim]]a. U prvom koraku [[ubiquitin-activating enzyme|enzim koji aktivira ubikvitin]] (poznat kao E1) hidrolizuje ATP i adinililuje molekul [[ubikvitin]]a. Zatim se to prenosi do [[cistein]]skog ostatka aktivnog mesta E1 u kombinaciji sa adenililacijom drugog ubikvitina.<ref name="Haas">{{cite journal | vauthors = Haas AL, Warms JV, Hershko A, Rose IA | title = Ubiquitin-activating enzyme. Mechanism and role in protein-ubiquitin conjugation | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 257 | issue = 5 | pages = 2543–8 | date = 1982 | pmid = 6277905 }}</ref> Ovaj adinilirani ubikvitin se zatim prenosi na cistein drugog enzima, [[ubiquitin-conjugating enzyme|ubikvitin-konjugirajućeg enzima]] (E2). U poslednjem koraku, član visoko raznovrsne klase enzima poznatih kao [[ubikvitin-proteinska ligaza|ubikvitinske ligaze]] (E3) prepoznaje specifični protein koji treba da bude ubikvitiran i katalizuje prenos ubikvitina iz E2 na taj ciljni protein. Ciljni protein mora biti obeležen sa najmanje četiri monomera ubikvitina (u obliku poliubikvitinskog lanca) pre nego što ga poklopac proteazoma može prepoznati.<ref name="Thrower">{{cite journal | vauthors = Thrower JS, Hoffman L, Rechsteiner M, Pickart CM | title = Recognition of the polyubiquitin proteolytic signal | journal = The EMBO Journal | volume = 19 | issue = 1 | pages = 94–102 | date = 2000 | pmid = 10619848 | pmc = 1171781 | doi = 10.1093/emboj/19.1.94 }}</ref> Stoga E3 ovom sistemu daje [[supstrat (hemija)|supstratnu]] specifičnost.<ref name="Risseeuw">{{cite journal | vauthors = Risseeuw EP, Daskalchuk TE, Banks TW, Liu E, Cotelesage J, Hellmann H, Estelle M, Somers DE, Crosby WL | title = Protein interaction analysis of SCF ubiquitin E3 ligase subunits from Arabidopsis | journal = The Plant Journal | volume = 34 | issue = 6 | pages = 753–67 | date = 2003 | pmid = 12795696 | doi = 10.1046/j.1365-313X.2003.01768.x }}</ref> Broj izraženih proteina E1, E2 i E3 zavisi od organizma i ćelijskog tipa. Kod ljudi je prisutno mnogo različitih E3 enzima, što ukazuje na to da postoji ogroman broj meta za ubikvitin proteazomski sistem.

Mehanizam kojim se poliubikvitinirani protein cilja do proteazoma nije u potpunosti razjašnjen. Nekoliko snimaka visoke rezolucije proteazoma vezanog za polubikvitinirani protein sugeriše da receptori ubikvitina mogu biti koordinirani sa deubikvitinazom -{Rpn11}- za početno ciljanje i angažovanje supstrata.<ref name="Dong" /> Proteini ubikvitinskog receptora imaju [[N-terminus|-{N}--terminalni]] domen [[Ubiquitin-like protein|sličan ubikvitinu]] (UBL) i jedan ili više domena povezanih sa ubikvitinom (UBA). UBL domene prepoznaju -{19S}- proteazomne kape, i UBA domeni vezuju ubikvitin preko [[Heliksni svežanj|triheliksnog snopa]]. Ovi receptorski proteini mogu da prate poliubikvitinirane proteine do proteazoma, mada su specifičnosti ove interakcije i njena regulacija nejasni.<ref name="Elasser">{{cite journal | vauthors = Elsasser S, Finley D | title = Delivery of ubiquitinated substrates to protein-unfolding machines | journal = Nature Cell Biology | volume = 7 | issue = 8 | pages = 742–9 | date = 2005 | pmid = 16056265 | doi = 10.1038/ncb0805-742 }}</ref>

Sam protein [[ubikvitin]] dugačak je 76 [[aminokiselina]] i dobio je ime po svojoj sveprisutnoj prirodi, jer ima visoko [[Conserved sequence|očuvanu]] sekvencu i nalazi se u svim poznatim eukariotskim organizmima.<ref name="zzz">{{cite journal | vauthors = Sadanandom A, Bailey M, Ewan R, Lee J, Nelis S | title = The ubiquitin-proteasome system: central modifier of plant signalling | journal = The New Phytologist | volume = 196 | issue = 1 | pages = 13–28 | date = 2012 | pmid = 22897362 | doi = 10.1111/j.1469-8137.2012.04266.x }}</ref> Geni koji kodiraju ubikvitin u [[еукариоте|eukariotama]] su raspoređeni u [[Tandem repeat|tandemskim ponavljanjima]], verovatno zbog velike [[транскрипција (генетика)|transkripcione]] potražnje za ovim genom da se proizvede dovoljno ubikvitina za ćeliju. Predloženo je da je ubikvitin najsporije [[еволуција (филм)|evoluirajući]] protein identifikovan do danas.<ref name="Sharp">{{cite journal | vauthors = Sharp PM, Li WH | title = Ubiquitin genes as a paradigm of concerted evolution of tandem repeats | url = https://archive.org/details/sim_journal-of-molecular-evolution_1987_25_1/page/58 | journal = Journal of Molecular Evolution | volume = 25 | issue = 1 | pages = 58–64 | year = 1987 | pmid = 3041010 | doi = 10.1007/BF02100041 }}</ref> Ubikvitin sadrži sedam ostataka lizina na koje se može ligirati drugi ubikvitin, što rezultira različitim tipovima poliubikvitinskih lanaca.<ref>{{cite journal | vauthors = Pickart CM, Fushman D | title = Polyubiquitin chains: polymeric protein signals | journal = Current Opinion in Chemical Biology | volume = 8 | issue = 6 | pages = 610–16 | date = 2004 | pmid = 15556404 | doi = 10.1016/j.cbpa.2004.09.009 }}</ref> Lanci u kojima je svaki dodatni ubikvitin povezan sa lizinom 48 prethodnog ubikvitina imaju ulogu u proteazomskom ciljanju, dok druge vrste lanaca mogu biti uključene u druge procese.<ref>{{cite journal | vauthors = Xu P, Duong DM, Seyfried NT, Cheng D, Xie Y, Robert J, Rush J, Hochstrasser M, Finley D, Peng J | title = Quantitative proteomics reveals the function of unconventional ubiquitin chains in proteasomal degradation | journal = Cell | volume = 137 | issue = 1 | pages = 133–45 | date = 2009 | pmid = 19345192 | pmc = 2668214 | doi = 10.1016/j.cell.2009.01.041 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Pickart CM | title = Ubiquitin in chains | url = https://archive.org/details/sim_trends-in-biochemical-sciences_2000-11_25_11/page/544 | journal = Trends in Biochemical Sciences | volume = 25 | issue = 11 | pages = 544–8 | date = 2000 | pmid = 11084366 | doi = 10.1016/S0968-0004(00)01681-9 }}</ref>

[[Датотека:Ubiquitylation.png|thumb|200п|Put [[ubikvitin]]acije]]

=== Rasklapanje i translokacija ===

Nakon što je protein ubikvitiniran, prepoznaje ga -{19S}- regulatorna čestica u koraku vezivanja koji zavisi od ATP vezivanja.<ref name="Dong" /><ref name="Liu"/> Supstratni protein tada mora da uđe u unutrašnjost -{20S}- čestice da bi došao u kontakt sa proteolitičkim aktivnim mestima. Pošto je središnji kanal čestice -{20S}- sužen i zatvoren -{N}--terminalnim repovima podjedinica α prstena, supstrat mora da poprimi delimično razvijenu konformaciju pre nego što uđu u jezgro.<ref name="Dong" /> Prelazak nerasklopljenog supstrata u jezgro naziva se ''translokacija'' i nužno se dešava nakon deubikvitacije.<ref name="Dong" /><ref name="Liu"/> Međutim, još uvek nije jasan redosled u kojem supstrati bivaju deubikvitirani i rasklopljeni.<ref name="Zhu">{{cite journal | vauthors = Zhu Q, Wani G, Wang QE, El-mahdy M, Snapka RM, Wani AA | title = Deubiquitination by proteasome is coordinated with substrate translocation for proteolysis in vivo | journal = Experimental Cell Research | volume = 307 | issue = 2 | pages = 436–51 | date = 2005 | pmid = 15950624 | doi = 10.1016/j.yexcr.2005.03.031}}</ref> Koji od ovih procesa je korak [[Rate-determining step|ograničavanja brzine]] u celokupnoj reakciji proteolize zavisi od specifičnog supstrata; za neke proteine proces rasklapanja ograničava brzinu, dok je deubikvitacija najsporiji korak za druge proteine.<ref name="Smith"/> Smatra se da mera u kojoj se supstrati moraju rasklopiti pre translokacije iznosi oko 20 aminokiselinskih ostataka po atomskoj strukturi -{26S}- proteazoma u stanju kompatibilnom s deubikvitacijom,<ref name="Dong" /> mada je znatna [[Терцијарна структура протеина|tercijarna struktura]], a posebno nelokalne interakcije kao što su [[disulfidna veza|disulfidne veze]], mogu da budu dovoljne da se inhibira razgradnja.<ref name="Wenzel">{{cite journal | vauthors = Wenzel T, Baumeister W | title = Conformational constraints in protein degradation by the 20S proteasome | journal = Nature Structural Biology | volume = 2 | issue = 3 | pages = 199–204 | date = 1995 | pmid = 7773788 | doi = 10.1038/nsb0395-199 }}</ref> Takođe je predloženo da prisustvo [[Intrinsically disordered proteins|intrinzično neuređenih proteinskih]] segmenata dovoljne veličine, bilo na kraju proteina ili u unutrašnjosti, može da olakša efikasno započinjanje razgradnje.<ref>{{cite journal | vauthors = Inobe T, Fishbain S, Prakash S, Matouschek A | title = Defining the geometry of the two-component proteasome degron | journal = Nature Chemical Biology | volume = 7 | issue = 3 | pages = 161–7 | date = 2011 | pmid = 21278740 | pmc = 3129032 | doi = 10.1038/nchembio.521 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = van der Lee R, Lang B, Kruse K, Gsponer J, Sánchez de Groot N, Huynen MA, Matouschek A, Fuxreiter M, Babu MM | title = Intrinsically disordered segments affect protein half-life in the cell and during evolution  | journal = Cell Reports | volume = 8 | issue = 6 | pages = 1832–44 | date = 2014 | pmid = 25220455 | pmc = 4358326 | doi = 10.1016/j.celrep.2014.07.055 }}</ref>

Kapija formirana od α podjedinica sprečava da peptidi duži od oko četiri ostatka uđu u unutrašnjost -{20S}- čestice. ATP molekuli vezani pre inicijalnog koraka prepoznavanja se [[хидролиза|hidroliziraju]] pre translokacije. Dok je energija potrebna za rasklapanje supstrata, ona nije neophodna za translokaciju.<ref name="Smith"/><ref name="Liu"/> Formirani -{26S}- proteazom može da razgradi rasklopljene proteine u prisustvu [[Adenozin trifosfat#ATP analozi|ATP analoga]] koji se ne hidrolizuje, ali ne može da razgradi sklopljene proteine, što je indikacija da se energija iz hidrolize ATP koristi za rasklapanje supstrata.<ref name="Smith"/> Do prolaska nerasklopljenog supstrata kroz otvorenu kapiju dolazi putem [[Facilitated diffusion|olakšane difuzije]], ako je 19S kapa u stanju vezanom za ATP.<ref name="Smith2">{{cite journal | vauthors = Smith DM, Benaroudj N, Goldberg A | title = Proteasomes and their associated ATPases: a destructive combination | journal = Journal of Structural Biology | volume = 156 | issue = 1 | pages = 72–83 | date = 2006 | pmid = 16919475 | doi = 10.1016/j.jsb.2006.04.012 }}</ref>

Mehanizam za rasklapanje [[Globularni protein|globularnih proteina]] je nužno generalan, ali donekle zavisi i od [[примарна структура протеина|aminokiselinskog niza]]. Pokazano je da duge sekvence naizmeničnog [[glicin]]a i [[alanin]]a inhibiraju rasklapanje supstrata, smanjujući efikasnost proteazomske razgradnje. To rezultira oslobađanjem delimično razgrađenih nusprodukata, verovatno usled rasparivanja hidrolize ATP i koraka rasklapanja.<ref name="Hoyt">{{cite journal | vauthors = Hoyt MA, Zich J, Takeuchi J, Zhang M, Govaerts C, Coffino P | title = Glycine-alanine repeats impair proper substrate unfolding by the proteasome | journal = The EMBO Journal | volume = 25 | issue = 8 | pages = 1720–9 | date = 2006 | pmid = 16601692 | pmc = 1440830 | doi = 10.1038/sj.emboj.7601058 }}</ref> Takva glicin-alaninska ponavljanja se takođe mogu naći u prirodi, na primer u [[Свила|svilenom]] [[fibroin]]u. Specifično, određeni genski proizvodi [[Epštajn-Barov virus|Epštajn-Barovog virusa]] koji sadrže ovu sekvencu mogu da zaustave proteazom, pomažući virusu da se razmnoži sprečavanjem [[Antigen presentation|prezentacije antigena]] na glavnom kompleksu histokompatibilnosti.<ref name="Zhang">{{cite journal | vauthors = Zhang M, Coffino P | title = Repeat sequence of Epstein–Barr virus-encoded nuclear antigen 1 protein interrupts proteasome substrate processing | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 279 | issue = 10 | pages = 8635–41 | date = 2004 | pmid = 14688254 | doi = 10.1074/jbc.M310449200 }}</ref>

[[Датотека:Proteasome cutaway 2.png|thumb|200px|left|Pogled na isečak čestice proteazomskog -{20S}- jezgra na kome su prikazane lokacije [[Aktivno mesto|aktivnih mesta]]. α podjedinice su predstavljene kao zelene sfere, a β podjedinice kao proteinske osnove obojene po pojedinačnom [[peptid|polipeptidnom lancu]]. Male ružičaste sfere predstavljaju lokacije ostataka [[treonin]]a na aktivnom mestu u svakoj podjedinici. Svetlo plave hemijske strukture su inhibitor [[bortezomib]] vezan na aktivna mesta.]]

=== Proteoliza ===
{{see also-lat|Treoninska proteaza#mehanizam}}

Mehanizam proteolize pomoću β podjedinica -{20S}- jezgra čestice se odvija putem [[Нуклеофил|nukleofilnog napada]] zavisnog od treonina. Ovaj mehanizam može da zavisi od pridruženog molekula [[voda (molekul)|vode]] za deprotonovanje reaktivnog treoninskog [[hidroksil]]a. Degradacija se odvija u centralnoj komori formiranoj udruživanjem dva β prstena i obično se ne oslobađaju delimično razgrađeni proizvodi, već se supstrat usitnjava na kratke polipeptide, tipično 7–9 ostataka duge, mada oni mogu biti u opsegu od 4 do 25 ostataka, zavisno od organizma i supstrata. Biohemijski mehanizam koji određuje dužinu proizvoda nije u potpunosti okarakterisan.<ref name="Voges">{{cite journal | vauthors = Voges D, Zwickl P, Baumeister W | title = The 26S proteasome: a molecular machine designed for controlled proteolysis | journal = Annual Review of Biochemistry | volume = 68 | issue = 1 | pages = 1015–68 | year = 1999 | pmid = 10872471 | doi = 10.1146/annurev.biochem.68.1.1015 }}</ref> Iako tri katalitičke β podjedinice imaju zajednički mehanizam, one imaju nešto drugačije specifičnosti supstrata, koje se smatraju sličnim hemotripsinu, tripsinu i peptidil-glutamil-peptid-hidrolizi (PHGH). Ove varijacije specifičnosti rezultat su međusobnih kontakata sa lokalnim ostacima u blizini aktivnih mesta svake podjedinice. Svaka katalitička β podjedinica takođe poseduje konzervirani ostatak lizina koji je neophodan za proteolizu.<ref name="Heinemeyer"/>

Iako proteazom obično proizvodi vrlo kratke fragmente peptida, u nekim slučajevima ovi proizvodi su i biološki aktivni i funkcionalni molekuli. Određeni [[Transkripcioni faktor|transkripcioni faktori]] koji regulišu ekspresiju specifičnih gena, uključujući jednu komponentu sisarskog kompleksa -{[[NF-κB]]}-, sintetišu se kao neaktivni prekurzori čijom se ubikvitacijom i naknadnom proteazomskom razgradnjom formira aktivna forma. Takva aktivnost zahteva da proteazom preseče unutrašnjost supstratnog proteina, a ne da ga progresivno razgrađuje sa jednog kraja. Smatra se da duge [[Okret (biohemija)|petlje]] na površinama ovih proteina služe kao proteazomalni supstrati i da ulaze u centralnu šupljinu, dok veći deo proteina ostaje izvan.<ref name="Rape">{{cite journal | vauthors = Rape M, Jentsch S | title = Taking a bite: proteasomal protein processing | journal = Nature Cell Biology | volume = 4 | issue = 5 | pages = E113–6 | date = 2002 | pmid = 11988749 | doi = 10.1038/ncb0502-e113 }}</ref> Slični efekti primećeni su kod kvašćanih proteina; ovaj mehanizam selektivne razgradnje poznat je kao ''regulirana obrada zavisna od ubikvitina/proteazoma'' (RUP).<ref name="Rape2">{{cite journal | vauthors = Rape M, Jentsch S | title = Productive RUPture: activation of transcription factors by proteasomal processing | journal = Biochimica et Biophysica Acta | volume = 1695 | issue = 1–3 | pages = 209–13 | date = 2004 | pmid = 15571816 | doi = 10.1016/j.bbamcr.2004.09.022 }}</ref>

=== Degradacija nezavisna od ubikvitina ===

Iako većina proteazomalnih supstrata mora da bude ubikvitinirana, pre nego što se razgrade, postoje izuzeci od ovog opšteg pravila, posebno kada proteazom igra normalnu ulogu u [[Posttranslaciona modifikacija|posttranslacijskoj obradi]] proteina. Proteazomalna aktivacija -{NF-kB}- preradom [[NFLB1|-{p105}-]] u -{p50}- internom proteolizom je jedan od glavnih primera.<ref name="Rape"/> Neki proteini za koje je hipotetizovano da su nestabilni zbog [[Intrinsically disordered proteins|intrinstično nestrukturiranih]] regiona,<ref name="Asher">{{cite journal | vauthors = Asher G, Reuven N, Shaul Y | title = 20S proteasomes and protein degradation "by default" | journal = BioEssays | volume = 28 | issue = 8 | pages = 844–9 | date = 2006 | pmid = 16927316 | doi = 10.1002/bies.20447 }}</ref> razgrađuju se na način koji je nezavisan od ubikvitina. Najpoznatiji primer proteazomnog supstrata nezavisnog od ubikvitina je enzim [[ornitinska dekarboksilaza|ornitin dekarboksilaza]].<ref name="autogenerated1">{{cite journal | vauthors = Zhang M, Pickart CM, Coffino P | title = Determinants of proteasome recognition of ornithine decarboxylase, a ubiquitin-independent substrate | journal = The EMBO Journal | volume = 22 | issue = 7 | pages = 1488–96 | date = 2003 | pmid = 12660156 | pmc = 152902 | doi = 10.1093/emboj/cdg158 }}</ref> Prijavljeni su i mehanizmi nezavisni od ubikvitina koji ciljaju ključne regulatore [[животни циклус ћелије|ćelijskog ciklusa]], kao što je -{[[p53]]}-, iako je -{p53}- takođe podložan degradaciji koja zavisi od ubikvitina.<ref name="Asher2">{{cite journal | vauthors = Asher G, Shaul Y | title = p53 proteasomal degradation: poly-ubiquitination is not the whole story | journal = Cell Cycle | volume = 4 | issue = 8 | pages = 1015–8 | date = 2005 | pmid = 16082197 | doi = 10.4161/cc.4.8.1900 }}</ref> Konačno, strukturno abnormalni, pogrešno sklopljeni ili visoko oksidovani proteini takođe su podložni degradaciji nezavisnoj od ubikvitina i 19-{S}--nezavisnoj degradaciji u uslovima ćelijskog stresa.<ref name="Shringarpure">{{cite journal | vauthors = Shringarpure R, Grune T, Mehlhase J, Davies KJ | title = Ubiquitin conjugation is not required for the degradation of oxidized proteins by proteasome | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 278 | issue = 1 | pages = 311–8 | date = 2003 | pmid = 12401807 | doi = 10.1074/jbc.M206279200 }}</ref>

== Evolucija ==
[[Датотека:Hslvu ecoli.png|thumb|200px|Sastavljeni kompleks [[hslV]] (plavo) i [[hslU]] (crveno) iz -{''[[Ешерихија коли|E. coli]]''}-. Smatra se da ovaj kompleks [[protein toplotnog šoka|proteina toplotnog udara]] podseća na pretka modernog proteazoma.]]

Proteazom -{20S}- je sveprisutan i esencijalan kod eukariota. Neki [[prokarioti]], uključujući mnoge [[arheje]] i [[Bakterija|bakterijski]] red -{''[[Actinomycetales]]''}-, takođe imaju homologe -{20S}- proteazoma, dok većina bakterija poseduje gene [[Heat shock response|toplotnog udara]] [[hslV]] i [[hslU]], čiji su genski proizvodi multimerne proteaze raspoređene u dvoslojnom prstenu i ATPaza.<ref name="Gille">{{cite journal | vauthors = Gille C, Goede A, Schlöetelburg C, Preissner R, Kloetzel PM, Göbel UB, Frömmel C | title = A comprehensive view on proteasomal sequences: implications for the evolution of the proteasome | journal = Journal of Molecular Biology | volume = 326 | issue = 5 | pages = 1437–48 | date = 2003 | pmid = 12595256 | doi = 10.1016/S0022-2836(02)01470-5 }}</ref> Pretpostavlja se da je protein -{hslV}- sličan mogućem pretku -{20S}- proteazoma.<ref name="Bochtler">{{cite journal | vauthors = Bochtler M, Ditzel L, Groll M, Hartmann C, Huber R | title = The proteasome | journal = Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure | volume = 28 | issue = 1 | pages = 295–317 | year = 1999 | pmid = 10410804 | doi = 10.1146/annurev.biophys.28.1.295 }}</ref> Generalno, -{''HslV''}- nije esencijalan u bakterijama i nemaju ga sve bakterije, dok neki [[protisti]] poseduju -{20S}- i -{hslV}- sisteme.<ref name="Gille"/> Mnoge bakterije takođe poseduju druge homologe proteazoma i pridružene ATPaze, ponajviše [[endopeptidaza-Clp|-{ClpP}- i -{ClpX}-]]. Ova redundantnost objašnjava zašto -{HslUV}- sistem nije esencijalan.

Analiza redosleda sekvenci sugeriše da su se katalitičke β podjedinice razišle ranije u evoluciji od pretežno strukturnih α podjedinica. U bakterijama koje izražavaju -{20S}- proteazom, β podjedinice imaju visok nivo [[Poravnavanje sekvenci|sekventne identičnosti]] sa arhejskim i eukariotskim β podjedinicama, dok je nivo identičnosti α sekvenci mnogo niži. Prisustvo -{20S}- proteazoma u bakterijama može biti rezultat [[Horizontal gene transfer|lateralnog prenosa gena]], dok se diversifikacija podjedinica među eukariotima pripisuje višestrukim događajima [[Dupliranje gena|dupliranja gena]].<ref name="Gille"/>

== Kontrola ćelijskog ciklusa ==

Progresija ćelijskog ciklusa je regulisana uređenim delovanjem [[ciklin-zavisna kinaza|od ciklina zavisnih kinaza]] (CDK), aktiviranih specifičnim [[ciklin]]ima koji demarkiraju faze [[животни циклус ћелије|ćelijskog ciklusa]]. Mitotični ciklini, koji u ćeliji ostaju samo nekoliko minuta, imaju jedan od najkraćih životnih vekova od svih intraćelijskih proteina.<ref name="Lodish"/> Nakon što CDK-ciklinski kompleks izvrši svoju funkciju, pridruženi ciklin se poliubikvitinira i uništava proteazomom, što omogućava usmerenost ćelijskog ciklusa. Konkretno, za izlazak iz [[Mitoza|mitoze]] potrebna je od protezoma zavisna disocijacija regulatorne komponente [[ciklin B]] od kompleksa [[mitosis promoting factor|faktora promovisanja mitoze]].<ref name="Chesnel">{{cite journal | vauthors = Chesnel F, Bazile F, Pascal A, Kubiak JZ | title = Cyclin B dissociation from CDK1 precedes its degradation upon MPF inactivation in mitotic extracts of Xenopus laevis embryos | journal = Cell Cycle | volume = 5 | issue = 15 | pages = 1687–98 | date = 2006 | pmid = 16921258 | doi = 10.4161/cc.5.15.3123 }}</ref> U ćelijama [[Kičmenjaci|kičmenjaka]], „proklizavanje” kroz mitotičku kontrolnu tačku dovodi do prevremenog izlaska iz [[животни циклус ћелије#Митоза|faze M]], uprkos kašnjenja ovog izlaza na [[spindle checkpoint|kontrolnoj tački vretena]].<ref name="Brito">{{cite journal | vauthors = Brito DA, Rieder CL | title = Mitotic checkpoint slippage in humans occurs via cyclin B destruction in the presence of an active checkpoint | journal = Current Biology | volume = 16 | issue = 12 | pages = 1194–200 | date = 2006 | pmid = 16782009 | pmc = 2749311 | doi = 10.1016/j.cub.2006.04.043 }}</ref>

Ranije kontrolne tačke ćelijskog ciklusa, kao što su provera [[Restriction point|postrestrikcione tačke]] između [[G1 phase|G<sub>1</sub> faze]] i [[S faza|S faze]], takođe uključuju proteazomalnu degradaciju [[cyclin A|ciklina A]], čiju ubikvitinaciju promoviše [[anaphase promoting complex|kompleks za promociju anafaze]] (APC), E3 [[Ubikvitin-proteinska ligaza|ubikvitinska ligaza]].<ref name="Havens">{{cite journal | vauthors = Havens CG, Ho A, Yoshioka N, Dowdy SF | title = Regulation of late G1/S phase transition and APC Cdh1 by reactive oxygen species | url = https://archive.org/details/sim_molecular-and-cellular-biology_2006-06_26_12/page/4701 | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 26 | issue = 12 | pages = 4701–11 | date = 2006 | pmid = 16738333 | pmc = 1489138 | doi = 10.1128/MCB.00303-06 }}</ref> APC i proteinski kompleks -{Skp1/Cul1/F}--kutija ([[SCF complex|SCF kompleks]]) su dva ključna regulatora ciklinske razgradnje i kontrolne tačke; sam SCF se reguliše APC-om preko ubikvitinacije adapterskog proteina, -{Skp2}-, što sprečava aktivnost -{SCF}- pre G1-S tranzicije.<ref name="Bashir">{{cite journal | vauthors = Bashir T, Dorrello NV, Amador V, Guardavaccaro D, Pagano M | title = Control of the SCF(Skp2-Cks1) ubiquitin ligase by the APC/C(Cdh1) ubiquitin ligase | journal = Nature | volume = 428 | issue = 6979 | pages = 190–3 | date = 2004 | pmid = 15014502 | doi = 10.1038/nature02330  }}</ref>

Pojedinačne komponente -{19S}- čestice imaju svoje regulatorne uloge. [[PSMD10|Gankirin]], nedavno identifikovani [[onkogen|onkoprotein]], jedan je od -{19S}- potkomponenti koji se takođe čvrsto veže za [[ciklin-zavisna kinaza|kinazu zavisnu od ciklina]] -{CDK4}- i igra ključnu ulogu u prepoznavanju ubikvitinisanog -{[[p53]]}-, zahvaljujući njegovom afinitetu za ubikvitinsku ligazu [[MDM2]]. Gankirin je anti-[[Апоптоза|apoptotičan]] i pokazalo se da je prekomerno izražen u nekim tipovima ćelija [[tumor]]a, kao što je [[хепатоцелуларни карцином|hepatocelularni karcinom]].<ref name="Higashitsuji">{{cite journal | vauthors = Higashitsuji H, Liu Y, Mayer RJ, Fujita J | title = The oncoprotein gankyrin negatively regulates both p53 and RB by enhancing proteasomal degradation | journal = Cell Cycle | volume = 4 | issue = 10 | pages = 1335–7 | date = 2005 | pmid = 16177571 | doi = 10.4161/cc.4.10.2107 }}</ref>

===Regulacija biljnog rasta ===

U [[biljka]]ma, signalizacija pomoću [[auksin]]a ili [[fitohormon]]a koji određuju smer i [[Tropism|tropizam]] rasta biljaka, indukuje ciljanje klase represora [[Transkripcioni faktor|transkripcionih faktora]] poznate kao -{Aux/IAA}- proteini za proteazomalnu degradaciju. Ovi proteini su ubikvitinisani posredstvom -{SCFTIR1}-, ili -{SCF}- u kompleksu sa auksinskim receptorom -{TIR1}-. Degradacija -{Aux/IAA}- proteina derepresuje transkripcione faktore u porodici auksin-responsnih faktora (ARF) i indukuje ARF-usmerenu ekspresiju gena.<ref name="Dharmasiri">{{cite journal | vauthors = Dharmasiri S, Estelle M | title = The role of regulated protein degradation in auxin response | journal = Plant Molecular Biology | volume = 49 | issue = 3–4 | pages = 401–9 | year = 2002 | pmid = 12036263 | doi = 10.1023/A:1015203013208 }}</ref> Ćelijske posledice ARF aktiviranja zavise od tipa biljke i faze razvića, ali su uključene u usmeravanje rasta u korenima i lisnim venama. Smatra se da specifični odgovor na ARF derepresiju posredovan specifičnostima u uparivanju pojedinačnih -{ARF}- i -{Aux/IAA}- proteina.<ref name="Weijers">{{cite journal | vauthors = Weijers D, Benkova E, Jäger KE, Schlereth A, Hamann T, Kientz M, Wilmoth JC, Reed JW, Jürgens G | title = Developmental specificity of auxin response by pairs of ARF and Aux/IAA transcriptional regulators | journal = The EMBO Journal | volume = 24 | issue = 10 | pages = 1874–85 | date = 2005 | pmid = 15889151 | pmc = 1142592 | doi = 10.1038/sj.emboj.7600659  }}</ref>

=== Apoptoza ===

Unutrašnji i spoljni [[ћелијска комуникација|signali]] mogu dovesti do indukcije [[апоптоза|apoptoze]] ili programirane ćelijske smrti. Rezultirajuća dekonstrukcija ćelijskih komponenti prvenstveno se vrši posredstvom specijalizovanih proteaza poznatih kao [[Kaspaza|kaspaze]], ali proteazom takođe igra važne i raznolike uloge u apoptotičkom procesu. Na uključenost proteazoma u ovaj proces ukazuje povećanje ubikvitacije proteina, i prisustva enzima E1, E2 i E3, što je uočeno i pre apoptoze.<ref name="autogenerated2">{{cite journal | vauthors = Haas AL, Baboshina O, Williams B, Schwartz LM | title = Coordinated induction of the ubiquitin conjugation pathway accompanies the developmentally programmed death of insect skeletal muscle | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 270 | issue = 16 | pages = 9407–12 | date = 1995 | pmid = 7721865 | doi = 10.1074/jbc.270.16.9407 }}</ref><ref name="Schwartz">{{cite journal | vauthors = Schwartz LM, Myer A, Kosz L, Engelstein M, Maier C | title = Activation of polyubiquitin gene expression during developmentally programmed cell death | journal = Neuron | volume = 5 | issue = 4 | pages = 411–9 | date = 1990 | pmid = 2169771 | doi = 10.1016/0896-6273(90)90080-Y }}</ref><ref name="Low">{{cite journal | vauthors = Löw P, Bussell K, Dawson SP, Billett MA, Mayer RJ, Reynolds SE | title = Expression of a 26S proteasome ATPase subunit, MS73, in muscles that undergo developmentally programmed cell death, and its control by ecdysteroid hormones in the insect Manduca sexta | journal = FEBS Letters | volume = 400 | issue = 3 | pages = 345–9 | date = 1997 | pmid = 9009228 | doi = 10.1016/S0014-5793(96)01413-5 }}</ref> Tokom apoptoze je primećeno da proteazomi lokalizovani u jedru bivaju translocirani na [[Bleb (cell biology)|blebove]] spoljašnje membrane karakteristične za apoptozu.<ref name="Pitzer">{{cite journal | vauthors = Pitzer F, Dantes A, Fuchs T, Baumeister W, Amsterdam A | title = Removal of proteasomes from the nucleus and their accumulation in apoptotic blebs during programmed cell death | journal = FEBS Letters | volume = 394 | issue = 1 | pages = 47–50 | date = 1996 | pmid = 8925925 | doi = 10.1016/0014-5793(96)00920-9 }}</ref>

Inhibicija proteazoma ima različite efekte na indukciju apoptoze u različitim tipovima ćelija. Generalno, proteazom nije neophodan za apoptozu, iako je njegova inhibicija proapoptotička kod većine ćelijskih tipova koji su proučavani. Apoptoza je posredovana prekidom regulisane razgradnje proteina ćelijskog ciklusa rasta.<ref name="Adams"/> Međutim, neke ćelijske linije - naročito [[Cell culture|primarne kulture]] [[G0 phase|mirujućih]] i [[диференцијација (биологија)|diferenciranih]] ćelija poput [[timocit]]a i [[neuron]]a - bivaju sprečene u podleganju apoptozi izlaganjem proteazomskim inhibitorima. Mehanizam ovog efekta nije jasan, ali se pretpostavlja da je specifičan za ćelije u mirovanju ili da je rezultat diferencijalne aktivnosti proapoptotičke [[kinaza|kinaze]] [[c-Jun N-terminal kinases|JNK]].<ref name="Orlowski">{{cite journal | vauthors = Orlowski RZ | title = The role of the ubiquitin-proteasome pathway in apoptosis | journal = Cell Death and Differentiation | volume = 6 | issue = 4 | pages = 303–13 | date = 1999 | pmid = 10381632 | doi = 10.1038/sj.cdd.4400505 }}</ref> Sposobnost proteazomnih inhibitora da indukuju apoptozu u ćelijama koje se brzo dele, iskorišćena je u nekoliko nedavno razvijenih sredstava za [[hemoterapija|hemoterapiju]], kao što su [[bortezomib]] i [[salinosporamid A]].

== Respons na ćelijski stres ==

U responsu na ćelijske stresove - poput [[инфекција|infekcije]], [[Heat shock response|toplotnog udara]] ili [[Реактивне врсте кисеоника|oksidativnog oštećenja]] - izražavaju se [[protein toplotnog šoka|proteini toplotnog udara]] koji identifikuju pogrešno sklopljene ili nesklopljene proteine i ciljaju ih za proteazomalnu razgradnju. [[Hsp27]] i [[Hsp90]] su [[Šaperon (protein)|šaperonski]] proteini koji su povezani sa povećanom aktivnosti ubikvitin-proteazomnog sistema, iako oni nisu direktni učesnici u procesu.<ref name="Garrido">{{cite journal | vauthors = Garrido C, Brunet M, Didelot C, Zermati Y, Schmitt E, Kroemer G | title = Heat shock proteins 27 and 70: anti-apoptotic proteins with tumorigenic properties | journal = Cell Cycle | volume = 5 | issue = 22 | pages = 2592–601 | date = 2006 | pmid = 17106261 | doi = 10.4161/cc.5.22.3448 }}</ref> S druge strane, -{[[Hsp70]]}- veže izložene [[Hidrofob|hidrofobne]] segmente na površini pogrešno sklopljenih proteina i regrutuje E3 ubikvitinske ligaze, kao što je -{CHIP}-, da bi označio proteine za proteazomalnu razgradnju.<ref name="Park">{{cite journal | vauthors = Park SH, Bolender N, Eisele F, Kostova Z, Takeuchi J, Coffino P, Wolf DH | title = The cytoplasmic Hsp70 chaperone machinery subjects misfolded and endoplasmic reticulum import-incompetent proteins to degradation via the ubiquitin-proteasome system | journal = Molecular Biology of the Cell | volume = 18 | issue = 1 | pages = 153–65 | date = 2007 | pmid = 17065559 | pmc = 1751312 | doi = 10.1091/mbc.E06-04-0338  }}</ref> -{CHIP}- protein (karboksilni kraj proteina koji deluje sa -{Hsp70}-) sam je regulisan inhibicijom interakcija između E3 enzima -{CHIP}- i njegovog E2 vezujućeg partnera.<ref name="Dai">{{cite journal | vauthors = Dai Q, Qian SB, Li HH, McDonough H, Borchers C, Huang D, Takayama S, Younger JM, Ren HY, Cyr DM, Patterson C | title = Regulation of the cytoplasmic quality control protein degradation pathway by BAG2 | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 280 | issue = 46 | pages = 38673–81 | date = 2005 | pmid = 16169850 | doi = 10.1074/jbc.M507986200 }}</ref>

Slični mehanizmi postoje za promovisanje razgradnje [[оксидо-редукција|oksidativno oštećenih]] proteina preko proteazomskog sistema. Proteazomi lokalizovani u jezgru su regulisani [[NAD+ ADP-riboziltransferaza|PARP]]-om i aktivno razgrađuju nepodesno oksidovane [[histon]]e.<ref name="Bader">{{cite journal | vauthors = Bader N, Grune T | title = Protein oxidation and proteolysis | journal = Biological Chemistry | volume = 387 | issue = 10–11 | pages = 1351–5 | year = 2006 | pmid = 17081106 | doi = 10.1515/BC.2006.169 }}</ref> Oksidovani proteini koji često formiraju velike amorfne agregate u ćeliji mogu se direktno razgraditi pomoću -{20S}- sržnih čestica bez -{19S}- regulacione kape i ne zahtevaju ATP hidrolizu ili obeležavanje ubikvitinom.<ref name="Shringarpure" /> Međutim, visok nivo oksidativnog oštećenja povećava stupanj umrežavanja proteinskih fragmenata, čineći agregate otpornim na proteolizu. Veći broj i veličina tako visoko oksidovanih agregata povezani su sa [[starenje]]m.<ref name="Davies">{{cite journal | vauthors = Davies KJ | title = Degradation of oxidized proteins by the 20S proteasome | journal = Biochimie | volume = 83 | issue = 3–4 | pages = 301–10 | year = 2003 | pmid = 11295490 | doi = 10.1016/S0300-9084(01)01250-0 }}</ref>

Disregulacija ubikvitin proteazomnog sistema može biti izražena u nekoliko neuronskih bolesti. To može dovesti do tumora mozga poput [[astrocitom]]a.<ref name="Lehman">{{cite journal | vauthors = Lehman NL | title = The ubiquitin proteasome system in neuropathology | journal = Acta Neuropathologica | volume = 118 | issue = 3 | pages = 329–47 | date = 2009 | pmid = 19597829 | pmc = 2716447 | doi = 10.1007/s00401-009-0560-x }}</ref> Kod nekih pozno-nastajućih [[Неуродегенерација |neurodegenerativnih]] bolesti koje ispoljavaju nakupljanje pogrešno sklopljenih proteina kao zajedničku karakteristiku, kao što su [[Parkinsonova bolest]] i [[Alchajmerova bolest]], veliki nerastvorljivi agregati pogrešno sklopljenih proteina mogu se formirati i potom dovesti do [[neurotoksičnost]]i, kroz mehanizme koji još nisu dobro poznati. Smatra se da je smanjena aktivnost proteazoma jedan od uzroka agregacije i formiranja [[Левијево тело|Levijevih tela]] kod Parkinsona.<ref name="McNaught">{{cite journal | vauthors = McNaught KS, Jackson T, JnoBaptiste R, Kapustin A, Olanow CW | title = Proteasomal dysfunction in sporadic Parkinson's disease | journal = Neurology | volume = 66 | issue = 10 Suppl 4 | pages = S37–49 | date = 2006 | pmid = 16717251 | doi = 10.1212/01.wnl.0000221745.58886.2e }}</ref> Ovu hipotezu potkrepljuje zapažanje da su [[kvasac|kvaščani]] modeli Parkinsona podložniji toksičnosti iz [[alpha-synuclein|α-sinukleina]], glavne proteinske komponente Levijevih tela, u uslovima niske aktivnosti proteazoma.<ref name="Sharma">{{cite journal | vauthors = Sharma N, Brandis KA, Herrera SK, Johnson BE, Vaidya T, Shrestha R, Debburman SK | title = alpha-Synuclein budding yeast model: toxicity enhanced by impaired proteasome and oxidative stress | journal = Journal of Molecular Neuroscience | volume = 28 | issue = 2 | pages = 161–78 | year = 2006 | pmid = 16679556 | doi = 10.1385/JMN:28:2:161 }}</ref> Smanjena proteazomalna aktivnost može biti jedan od uzroka kognitivnih poremećaja kao što su poremećaji [[Autism spectrum|spektra autizma]], i mišićnih i nervnih oboljenja, kao što je [[Hereditary inclusion body myopathy|inkluziona telesna miopatija]].<ref name="Lehman"/>

== Uloga u imunskom sistemu ==

Proteazom igra jednostavnu, ali kritičnu ulogu u funkciji [[Adaptivni imunski sistem|adaptivnog imunskog sistema]]. Peptidni [[antigen]]i su prikazani pomoću proteina klase -{I}- [[major histocompatibility complex|glavnog kompleksa histokompatibilnosti]] (MHC) na površini [[antigen-presenting cell|antigen-prezentirajućih ćelija]]. Ovi peptidi su proizvodi proteazomske razgradnje proteina nastalih od invazivnog [[patogen]]a. Iako konstitutivno izraženi proteazomi mogu učestvovati u ovom procesu, specijalizovani kompleks sastavljen od proteina čija [[ekspresija gena|ekspresija]] indukuje [[Interferon-gama|interferon gama]] su primarni proizvođači peptida koji su po veličini i sastavu optimalni za vezivanje MHC-a. Ovi proteini čija se ekspresija povećava tokom imunološkog odgovora uključuju -{11S}- regulatornu česticu, čija je glavna poznata biološka uloga regulisanje proizvodnje MHC liganda, i specijalizovanih β podjedinica zvanih -{β1i}-, -{β2i}-, i -{β5i}- sa izmenjenom supstratnom specifičnošću. Kompleks formiran sa specijalizovanim β podjedinicama poznat je kao ''imunoproteazom''.<ref name="Wang" /> Druga varijanta β5i, podjedinica β5t, izražena je u timusu, što dovodi do specifičnog za timus „tireoproteazoma” čija je funkcija još uvek nejasna.<ref name="pmid17540904">{{cite journal | vauthors = Murata S, Sasaki K, Kishimoto T, Niwa S, Hayashi H, Takahama Y, Tanaka K | title = Regulation of CD8+ T cell development by thymus-specific proteasomes | journal = Science | volume = 316 | issue = 5829 | pages = 1349–53 | date = 2007 | pmid = 17540904 | doi = 10.1126/science.1141915 }}</ref>

Jačina vezivanja liganda MHC klase -{I}- zavisi od sastava ligandovog [[C-terminus|-{C}--kraja]], jer se peptidi vezuju [[водонична веза|vodoničnim vezivanjem]] i bliskim kontaktima sa regionom zvanim „B džep” na MHC površini. Mnogi [[alel]]i MHC klase -{I}- preferiraju hidrofobne -{C}--terminalne ostatke, a imunoproteazomski kompleks je verovatniji da stvara hidrofobne -{C}--terminise.<ref name="Cascio2001">{{cite journal | vauthors = Cascio P, Hilton C, Kisselev AF, Rock KL, Goldberg AL | title = 26S proteasomes and immunoproteasomes produce mainly N-extended versions of an antigenic peptide | journal = The EMBO Journal | volume = 20 | issue = 10 | pages = 2357–66 | date = 2001 | pmid = 11350924 | pmc = 125470 | doi = 10.1093/emboj/20.10.2357 }}</ref>

Zbog svoje uloge u stvaranju aktiviranog oblika -{[[NF-κB]]}-, [[апоптоза|antiapoptotičkog]] i [[запаљење|proupalnog]] regulatora ekspresije [[citokin]]a, proteazomalna aktivnost je povezana sa upalnim i [[Autoimune bolesti|autoimunskim bolestima]]. Povećani nivoi proteazomske aktivnosti koreliraju sa aktivnostima bolesti i povezani su sa autoimunskim bolestima uključujući [[лупус|sistemski eritematozni lupus]] i [[реуматоидни артритис|reumatoidni artritis]].<ref name="Wang" />

Proteazom je takođe uključen u [[Intracellular antibody-mediated degradation|unutarćelijsku antitelom-posredovanu proteolizu]] viriona vezanih za antitelo. Na ovom neutralizacionom putu, [[TRIM21]] (protein iz porodice tripartitnih motiva) se veže sa [[Imunoglobulin G|imunoglobulinom G]] da bi usmerio virion u proteazom, gde biva razgrađen.<ref name="pnas1014074107">{{cite journal | vauthors = Mallery DL, McEwan WA, Bidgood SR, Towers GJ, Johnson CM, James LC | title = Antibodies mediate intracellular immunity through tripartite motif-containing 21 (TRIM21) | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 107 | issue = 46 | pages = 19985–19990 | date = 2010 | pmid = 21045130 | pmc = 2993423 | doi = 10.1073/pnas.1014074107 | url = http://www.pnas.org/content/early/2010/11/01/1014074107 | access-date = 07. 09. 2019 | archive-date = 06. 09. 2019 | archive-url = https://web.archive.org/web/20190906134013/https://www.pnas.org/content/early/2010/11/01/1014074107 | url-status =  }}</ref>

== Proteazomski inhibitori ==
{{Main-lat|Proteazomski inhibitor}}
[[File:Bortezomib.svg|thumb|200px|left|Hemijska struktura [[bortezomib]]a ([[Бор (хемијски елемент)|borirani]] oblik MG132), inhibitora proteazoma koji se koristi u [[hemoterapija|hemoterapiji]] i koji je posebno efikasan protiv [[Multipli mijelom|multiple mijelome]] ]]
[[File:2f16 bortezomib pink.png|thumb|200px|right|[[Bortezomib]] se vezuje za sržnu česticu u proteazomu [[Kvasac|kvasca]]. Molekul bortezomiba je u sredini obojen prema vrsti atoma ([[ugljenik]] = ružičasto, [[azot]] = plavo, [[kiseonik]] = crveno, [[бор (хемијски елемент)|bor]] = žuto), okružen lokalnom površinom proteina. Plavi segment je ostatak katalitičkog [[treonin]]a čija aktivnost je blokirana prisustvom bortezomiba.]]

[[Proteasome inhibitor|Proteazomski inhibitori]] ispoljavaju efektivno anti-[[tumor]]sko dejstvo u [[cell culture|ćelijskoj kulturi]], indukujući [[апоптоза|apoptozu]] ometanjem regulisane razgradnje proteina ćelijskog ciklusa rasta.<ref name="Adams">{{cite journal | vauthors = Adams J, Palombella VJ, Sausville EA, Johnson J, Destree A, Lazarus DD, Maas J, Pien CS, Prakash S, Elliott PJ | title = Proteasome inhibitors: a novel class of potent and effective antitumor agents | journal = Cancer Research | volume = 59 | issue = 11 | pages = 2615–22 | date = 1999 | pmid = 10363983 | doi = }}</ref> Ovakav pristup selektivne indukcije apoptoze u ćelijama tumora pokazao se efikasnim u životinjskim modelima i u kliničkim ispitivanjima.

[[Laktacistin]], prirodni proizvod koji sintetiše [[bakterija]] -{''[[Streptomyces]]''}-, bio je prvi nepeptidni proteazomni inhibitor koji je otkriven<ref name="Fenteany">{{cite journal | vauthors = Fenteany G, Standaert RF, Lane WS, Choi S, Corey EJ, Schreiber SL | title = Inhibition of proteasome activities and subunit-specific amino-terminal threonine modification by lactacystin | journal = Science | volume = 268 | issue = 5211 | pages = 726–31 | date = 1995 | pmid = 7732382 | doi = 10.1126/science.7732382 }}</ref> i koji se široko koristi kao istraživačko sredstvo u biohemiji i ćelijskoj biologiji. Laktacistin je licenciralo preduzeće Miogeniks/Proskript, koje je otkupila firma [[Millennium Pharmaceuticals|Milenijum Farmaceutikals]], sada deo [[Takeda farmaceutska kompanija|Takede]]. Laktacistin kovalentno modifikuje amino-terminalni treonin katalitičke β podjedinice proteazoma, naročito β5 podjedinicu koja je odgovorna za proteazomsku aktivnost sličnu [[himotripsin]]u. Ovo otkriće pomoglo je da se proteazom uspostavi kao mehanistički nova klasa proteaze: amino-terminalna [[treoninska proteaza]].

[[Bortezomib]] (borirani -{MG132}-), molekul koji je razvilo preduzeće Milenijum Farmaceutikals i koji se prodaje kao Velkad, prvi je proteazomski inhibitor koji je našao kliničku primenu kao [[Hemoterapija|hemoterapijsko]] sredstvo.<ref name="FDA approval">{{cite web |author= |url=http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2003/NEW00905.html |title=United States Food and Drug Administration press release |date= |website= |publisher= |access-date= |archive-date=19. 02. 2007 |archive-url=https://web.archive.org/web/20070219044138/http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2003/NEW00905.html |url-status= }} 13 May 2003. Access date 29 December 2006. See also [http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/velcade/ FDA Velcade information page].</ref> Bortezomib se koristi u tretmanu [[multipli mijelom|multiplog mijeloma]].<ref name="Fisher">{{cite journal | vauthors = Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, Djulbegovic B, Robertson MJ, de Vos S, Epner E, Krishnan A, Leonard JP, Lonial S, Stadtmauer EA, O'Connor OA, Shi H, Boral AL, Goy A | title = Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma | journal = Journal of Clinical Oncology | volume = 24 | issue = 30 | pages = 4867–74 | date = 2006 | pmid = 17001068 | doi = 10.1200/JCO.2006.07.9665 }}</ref> Za multipli mijelom je uočeno da dovodi do povećanih nivoa peptida formiranih dejstvom proteazoma u [[krvni serum|kvrnom serumu]]. Koncentracije tih peptida se smanjuju na normalne nivoe kao odgovor na uspešnu hemoterapiju.<ref name="Jakob">{{cite journal | vauthors = Jakob C, Egerer K, Liebisch P, Türkmen S, Zavrski I, Kuckelkorn U, Heider U, Kaiser M, Fleissner C, Sterz J, Kleeberg L, Feist E, Burmester GR, Kloetzel PM, Sezer O | title = Circulating proteasome levels are an independent prognostic factor for survival in multiple myeloma | journal = Blood | volume = 109 | issue = 5 | pages = 2100–5 | date = 2007 | pmid = 17095627 | doi = 10.1182/blood-2006-04-016360 }}</ref> Studije na životinjama pokazale su da bortezomib takođe može imati klinički značajne efekte kod [[Рак гуштераче|raka pankreasa]].<ref name="Shah">{{cite journal | vauthors = Shah SA, Potter MW, McDade TP, Ricciardi R, Perugini RA, Elliott PJ, Adams J, Callery MP | title = 26S proteasome inhibition induces apoptosis and limits growth of human pancreatic cancer | journal = Journal of Cellular Biochemistry | volume = 82 | issue = 1 | pages = 110–22 | year = 2001 | pmid = 11400168 | doi = 10.1002/jcb.1150 }}</ref><ref name="Nawrocki">{{cite journal | vauthors = Nawrocki ST, Sweeney-Gotsch B, Takamori R, McConkey DJ | title = The proteasome inhibitor bortezomib enhances the activity of docetaxel in orthotopic human pancreatic tumor xenografts | journal = Molecular Cancer Therapeutics | volume = 3 | issue = 1 | pages = 59–70 | date = 2004 | pmid = 14749476 | doi =  }}</ref> Predklinička i rana klinička ispitivanja započela su radi ispitivanja efikasnosti bortezomiba u lečenju drugih karcinoma povezanih sa [[B-cell|B-ćelijama]],<ref name="Schenkein">{{cite journal | vauthors = Schenkein D | title = Proteasome inhibitors in the treatment of B-cell malignancies | journal = Clinical Lymphoma | volume = 3 | issue = 1 | pages = 49–55 | date = 2002 | pmid = 12141956 | doi = 10.3816/CLM.2002.n.011 }}</ref> posebno nekih tipova [[non-Hodgkin's lymphoma|nehodžkinovog limfoma]].<ref name="O'Connor">{{cite journal | vauthors = O'Connor OA, Wright J, Moskowitz C, Muzzy J, MacGregor-Cortelli B, Stubblefield M, Straus D, Portlock C, Hamlin P, Choi E, Dumetrescu O, Esseltine D, Trehu E, Adams J, Schenkein D, Zelenetz AD | title = Phase II clinical experience with the novel proteasome inhibitor bortezomib in patients with indolent non-Hodgkin's lymphoma and mantle cell lymphoma | journal = Journal of Clinical Oncology | volume = 23 | issue = 4 | pages = 676–84 | date = 2005 | pmid = 15613699 | doi = 10.1200/JCO.2005.02.050 }}</ref> Klinički rezultati isto tako opravdavaju upotrebu proteazomskih inhibitora u kombinaciji sa hemoterapijom, za akutnu limfoblastičnu leukemiju B-ćelija.<ref>{{cite journal | vauthors = Messinger YH, Gaynon PS, Sposto R, van der Giessen J, Eckroth E, Malvar J, Bostrom BC | title = Bortezomib with chemotherapy is highly active in advanced B-precursor acute lymphoblastic leukemia: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Study | journal = Blood | volume = 120 | issue = 2 | pages = 285–90 | date = 2012 | pmid = 22653976 | doi = 10.1182/blood-2012-04-418640 }}</ref> Proteazomni inhibitori mogu usmrtiti neke tipove kultivisanih ćelija leukemije koje su rezistentne na [[glukokortikoid]]e.<ref>{{cite journal | vauthors = Lambrou GI, Papadimitriou L, Chrousos GP, Vlahopoulos SA | title = Glucocorticoid and proteasome inhibitor impact on the leukemic lymphoblast: multiple, diverse signals converging on a few key downstream regulators | journal = Molecular and Cellular Endocrinology | volume = 351 | issue = 2 | pages = 142–51 | date = 2012 | pmid = 22273806 | doi = 10.1016/j.mce.2012.01.003 }}</ref>

Molekul [[ritonavir]], u prodaji kao Norvir, razvijen je kao [[Proteazni inhibitor (farmakologija)|proteazni inhibitor]] i korišten je za tretiranje -{[[HIV]]}- infekcije. 
Međutim, pokazalo se da inhibira proteazome kao i slobodne proteaze; specifičnije, ritonavir inhibira proteazomnu aktivnost koja je nalik na [[himotripsin]], dok je aktivnost slična [[tripsin]]u donekle pojačana.<ref name="Schmidtke">{{cite journal | vauthors = Schmidtke G, Holzhütter HG, Bogyo M, Kairies N, Groll M, de Giuli R, Emch S, Groettrup M | title = How an inhibitor of the HIV-I protease modulates proteasome activity | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 274 | issue = 50 | pages = 35734–40 | date = 1999 | pmid = 10585454 | doi = 10.1074/jbc.274.50.35734 }}</ref> Studije na životinjskim modelima ukazuju na to da ritonavir može  da ima inhibitorni efekat na rast ćelija [[gliom]]a.<ref name="Laurent">{{cite journal | vauthors = Laurent N, de Boüard S, Guillamo JS, Christov C, Zini R, Jouault H, Andre P, Lotteau V, Peschanski M | title = Effects of the proteasome inhibitor ritonavir on glioma growth in vitro and in vivo | journal = Molecular Cancer Therapeutics | volume = 3 | issue = 2 | pages = 129–36 | date = 2004 | pmid = 14985453 | doi = }}</ref>

Proteazomni inhibitori su takođe pokazali obećavajuće rezultate u lečenju autoimunih bolesti na životinjskim modelima. Na primer, studije na miševima sa [[skin graft|presađenom]] ljudskom kožom pokazale su smanjenje veličine lezija usled [[псоријаза|psorijaze]] nakon lečenja proteazomnim inhibitorom.<ref name="Zollner">{{cite journal | vauthors = Zollner TM, Podda M, Pien C, Elliott PJ, Kaufmann R, Boehncke WH | title = Proteasome inhibition reduces superantigen-mediated T cell activation and the severity of psoriasis in a SCID-hu model | url = https://archive.org/details/sim_journal-of-clinical-investigation_2002-03_109_5/page/671 | journal = The Journal of Clinical Investigation | volume = 109 | issue = 5 | pages = 671–9 | date = 2002 | pmid = 11877475 | pmc = 150886 | doi = 10.1172/JCI12736 }}</ref> Inhibitori takođe pokazuju pozitivne efekte u [[glodar]]skim modelima [[астма|astme]].<ref name="Elliott">{{cite journal | vauthors = Elliott PJ, Pien CS, McCormack TA, Chapman ID, Adams J | title = Proteasome inhibition: A novel mechanism to combat asthma | journal = The Journal of Allergy and Clinical Immunology | volume = 104 | issue = 2 Pt 1 | pages = 294–300 | date = 1999 | pmid = 10452747 | doi = 10.1016/S0091-6749(99)70369-6 }}</ref>

Obeležavanje i inhibicija proteazoma takođe je od interesa za laboratorijske postavke i za ''in vitro'' i ''in vivo'' istraživanje proteazomske aktivnosti u ćelijama. Najčešće korišćeni laboratorijski inhibitori su [[laktacistin]] i peptidni aldehid [[MG132]] koji je inicijalno razvila laboratorija Goldberg. [[Fluorescencija|Fluorescentni]] inhibitori su takođe razvijeni da specifično obeležavaju aktivna mesta sklopljenog proteazoma.<ref name="Verdoes">{{cite journal | vauthors = Verdoes M, Florea BI, Menendez-Benito V, Maynard CJ, Witte MD, van der Linden WA, van den Nieuwendijk AM, Hofmann T, Berkers CR, van Leeuwen FW, Groothuis TA, Leeuwenburgh MA, Ovaa H, Neefjes JJ, Filippov DV, van der Marel GA, Dantuma NP, Overkleeft HS | title = A fluorescent broad-spectrum proteasome inhibitor for labeling proteasomes in vitro and in vivo | journal = Chemistry & Biology | volume = 13 | issue = 11 | pages = 1217–26 | date = 2006 | pmid = 17114003 | doi = 10.1016/j.chembiol.2006.09.013 }}</ref>

== Klinički značaj ==

Proteazom i njegove podjedinice su od kliničkog značaja iz najmanje dva razloga: (1) kompromitovani kompleksni sklop ili disfunkcionalni proteazom mogu biti povezani sa osnovom patofiziologije specifičnih bolesti, i (2) oni se mogu koristiti kao mete za lekove u terapeutskim intervencijama. U novije vreme uloženo je više napora da se razmotri proteazom za razvoj novih dijagnostičkih markera i strategija. Poboljšano i sveobuhvatno razumevanje patofiziologije proteazoma trebalo bi da dovede do kliničkih primena u budućnosti.

Proteazomi formiraju središnju komponentu ubikuitin-proteazomnog sistema (UPS)<ref>{{cite journal | vauthors = Kleiger G, Mayor T | title = Perilous journey: a tour of the ubiquitin-proteasome system | journal = Trends in Cell Biology | volume = 24 | issue = 6 | pages = 352–9 | date = 2014 | pmid = 24457024 | doi = 10.1016/j.tcb.2013.12.003 | pmc=4037451}}</ref> i odgovarajuće ćelijske kontrole kvaliteta proteina (PKC). [[Ubikvitin|Ubikvitacija]] proteina i naknadna [[proteoliza]] i razgradnja proteazomom su važni mehanizmi u regulaciji [[животни циклус ћелије|ćelijskog ciklusa]], [[ćelijski rast|ćelijskom rastu]] i diferencijaciji, transkripciji gena, transdukciji signala i [[апоптоза|apoptozi]].<ref>{{cite journal | vauthors = Goldberg AL, Stein R, Adams J | title = New insights into proteasome function: from archaebacteria to drug development | journal = Chemistry & Biology | volume = 2 | issue = 8 | pages = 503–8 | date = 1995 | pmid = 9383453 | doi=10.1016/1074-5521(95)90182-5}}</ref> Nakon toga, kompromitovani kompleks i funkcija proteazoma dovode do smanjenja proteolitičkih aktivnosti i nakupljanja oštećenih ili pogrešno sklopljenih proteina. Takvo nagomilavanje proteina može doprineti [[Патогенеза|patogenezi]] i [[fenotip]]skim karakteristikama [[Неуродегенерација|neurodegenerativnih]] bolesti,<ref>{{cite journal | vauthors = Sulistio YA, Heese K | title = The Ubiquitin-Proteasome System and Molecular Chaperone Deregulation in Alzheimer's Disease | journal = Molecular Neurobiology | date = 2015 | pmid = 25561438 | doi = 10.1007/s12035-014-9063-4 | volume=53 | issue = 2 | pages=905–31}}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Ortega Z, Lucas JJ | title = Ubiquitin-proteasome system involvement in Huntington's disease | journal = Frontiers in Molecular Neuroscience | volume = 7 | pages = 77 | date = 2014 | pmid = 25324717 | doi = 10.3389/fnmol.2014.00077 | pmc=4179678}}</ref> [[Kardiovaskularna bolest|kardiovaskularnim bolestima]],<ref>{{cite journal | vauthors = Sandri M, Robbins J | title = Proteotoxicity: an underappreciated pathology in cardiac disease | journal = Journal of Molecular and Cellular Cardiology | volume = 71 | pages = 3–10 | date = 2014 | pmid = 24380730 | doi = 10.1016/j.yjmcc.2013.12.015 | pmc=4011959}}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Drews O, Taegtmeyer H | title = Targeting the ubiquitin-proteasome system in heart disease: the basis for new therapeutic strategies | journal = Antioxidants & Redox Signaling | volume = 21 | issue = 17 | pages = 2322–43 | date = 2014 | pmid = 25133688 | doi = 10.1089/ars.2013.5823 | pmc=4241867}}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Wang ZV, Hill JA | title = Protein quality control and metabolism: bidirectional control in the heart | journal = Cell Metabolism | volume = 21 | issue = 2 | pages = 215–26 | date = 2015 | pmid = 25651176 | doi = 10.1016/j.cmet.2015.01.016 | pmc=4317573}}</ref> upalnim odgovorima i autoimunskim bolestima,<ref name="Karin M 2000">{{cite journal | vauthors = Karin M, Delhase M | title = The I kappa B kinase (IKK) and NF-kappa B: key elements of proinflammatory signalling | journal = Seminars in Immunology | volume = 12 | issue = 1 | pages = 85–98 | date = 2000 | pmid = 10723801 | doi = 10.1006/smim.2000.0210 }}</ref> i sistemskim odgovorima oštećenja DNK koja dovode do [[Рак (болест)|malignih]] oboljenja.<ref>{{cite journal | vauthors = Ermolaeva MA, Dakhovnik A, Schumacher B | title = Quality control mechanisms in cellular and systemic DNA damage responses | journal = Ageing Research Reviews | date = 2015 | pmid = 25560147 | doi = 10.1016/j.arr.2014.12.009 | volume=23 | issue = Pt A | pages=3–11 | pmc=4886828}}</ref>

Nekoliko eksperimentalnih i kliničkih studija je pokazalo da aberacije i deregulacije UPS doprinose patogenezi nekoliko neurodegenerativnih i miodegenerativnih poremećaja, uključujući [[Алцхајмерова болест|Alchajmerovu bolest]],<ref>{{cite journal | vauthors = Checler F, da Costa CA, Ancolio K, Chevallier N, Lopez-Perez E, Marambaud P | title = Role of the proteasome in Alzheimer's disease | journal = Biochimica et Biophysica Acta | volume = 1502 | issue = 1 | pages = 133–8 | date = 2000 | pmid = 10899438 | doi=10.1016/s0925-4439(00)00039-9}}</ref> [[Паркинсонова болест|Parkinsonovu bolest]]<ref name="ReferenceA">{{cite journal | vauthors = Chung KK, Dawson VL, Dawson TM | title = The role of the ubiquitin-proteasomal pathway in Parkinson's disease and other neurodegenerative disorders | journal = Trends in Neurosciences | volume = 24 | issue = 11 Suppl | pages = S7–14 | date = 2001 | pmid = 11881748 | doi=10.1016/s0166-2236(00)01998-6}}</ref> i [[Pickova bolest|Pikovu bolest]],<ref name="ReferenceB">{{cite journal | vauthors = Ikeda K, Akiyama H, Arai T, Ueno H, Tsuchiya K, Kosaka K | title = Morphometrical reappraisal of motor neuron system of Pick's disease and amyotrophic lateral sclerosis with dementia | journal = Acta Neuropathologica | volume = 104 | issue = 1 | pages = 21–8 | date = 2002 | pmid = 12070660 | doi = 10.1007/s00401-001-0513-5 }}</ref> [[Amiotrofična lateralna skleroza|amiotofičnu lateralnu sklerozu]] ([[Amiotrofična lateralna skleroza|ALS]]),<ref name="ReferenceB"/> [[Хантингтонова хореа|Hantingtonovu bolest]],<ref name="ReferenceA"/> [[Кројцфелд—Јакобова болест|Krojcfeldt-Jakobovu bolest]],<ref>{{cite journal | vauthors = Manaka H, Kato T, Kurita K, Katagiri T, Shikama Y, Kujirai K, Kawanami T, Suzuki Y, Nihei K, Sasaki H | title = Marked increase in cerebrospinal fluid ubiquitin in Creutzfeldt–Jakob disease | journal = Neuroscience Letters | volume = 139 | issue = 1 | pages = 47–9 | date = 1992 | pmid = 1328965 | doi=10.1016/0304-3940(92)90854-z}}</ref> i motorno neuronske bolesti, poliglutaminske (-{PolyQ}-) bolesti, [[Muscular dystrophy|mišićne distrofije]]<ref>{{cite journal | vauthors = Mathews KD, Moore SA | title = Limb-girdle muscular dystrophy | journal = Current Neurology and Neuroscience Reports | volume = 3 | issue = 1 | pages = 78–85 | date = 2003 | pmid = 12507416 | doi=10.1007/s11910-003-0042-9}}</ref> i nekoliko retkih oblika neurodegenerativnih bolesti povezanih sa [[Деменција|demencijom]].<ref>{{cite journal | vauthors = Mayer RJ | title = From neurodegeneration to neurohomeostasis: the role of ubiquitin | journal = Drug News & Perspectives | volume = 16 | issue = 2 | pages = 103–8 | date = 2003 | pmid = 12792671 | doi=10.1358/dnp.2003.16.2.829327}}</ref> Kao deo ubikvitin-proteazomnog sistema (UPS), proteazom održava srčanu proteinsku homeostazu i na taj način igra značajnu ulogu u srčanom [[Исхемија|ishemijskom]] oštećenju,<ref>{{cite journal | vauthors = Calise J, Powell SR | title = The ubiquitin proteasome system and myocardial ischemia | journal = American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology | volume = 304 | issue = 3 | pages = H337–49 | date = 2013 | pmid = 23220331 | pmc = 3774499 | doi = 10.1152/ajpheart.00604.2012 }}</ref> [[Ventricular hypertrophy|ventrikularnoj hipertrofiji]]<ref>{{cite journal | vauthors = Predmore JM, Wang P, Davis F, Bartolone S, Westfall MV, Dyke DB, Pagani F, Powell SR, Day SM | title = Ubiquitin proteasome dysfunction in human hypertrophic and dilated cardiomyopathies | journal = Circulation | volume = 121 | issue = 8 | pages = 997–1004 | date = 2010 | pmid = 20159828 | pmc = 2857348 | doi = 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.904557 }}</ref> i [[Zatajenje srca|zatajenju srca]].<ref>{{cite journal | vauthors = Powell SR | title = The ubiquitin-proteasome system in cardiac physiology and pathology | journal = American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology | volume = 291 | issue = 1 | pages = H1–H19 | date = 2006 | pmid = 16501026 | doi = 10.1152/ajpheart.00062.2006 }}</ref> Uz to, gomilaju se dokazi da UPS igra ključnu ulogu u malignoj transformaciji. UPS proteoliza igra veliku ulogu u odgovorima ćelija raka na stimulativne signale koji su kritični za razvoj raka. Shodno tome, ekspresija gena degradacijom [[transkripcioni faktor|transkripcionih faktora]], kao što su -{[[p53]]}-, -{[[c-Jun]]}-, -{[[c-Fos]]}-, -{[[NF-κB]]}-, -{[[myc|c-Myc]]}-, -{HIF-1α}-, -{MATα2}-, -{[[STAT3]]}-, sterolom regulisani proteini vezivanja elemenata i [[Androgen receptor|androgeni receptori]] su svi kontrolisani putem UPS-a i na taj način uključeni u razvoj raznih maligniteta.<ref>{{cite journal | vauthors = Adams J | title = Potential for proteasome inhibition in the treatment of cancer | journal = Drug Discovery Today | volume = 8 | issue = 7 | pages = 307–15 | date = 2003 | pmid = 12654543 | doi=10.1016/s1359-6446(03)02647-3}}</ref> Štaviše, UPS reguliše razgradnju tumorsko supresorskih gena  kao što je [[Adenomatous polyposis coli|adenomatozna polipoza koli]] (-{APC}-) kod kolorektalnog karcinoma, [[Ретинобластом|retinoblastoma]] (-{Rb}-) i [[Von Hippel–Lindau tumor suppressor|fon Hipel-Lindau supresora tumora]] (-{VHL}-), kao i niz [[Onkogen|proto-onkogena]] ([[Raf kinase|Raf]], [[Myc]], [[MYB (gene)|Myb]], [[NF-κB|Rel]], [[Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src|Src]], [[MOS (gene)|Mos]], [[Abl (gen)|Abl]]). UPS je takođe uključen u regulaciju upalnih reakcija. Ova aktivnost se obično pripisuje ulozi proteazoma u aktivaciji -{NF-κB}-, čime se dalje reguliše ekspresija proupalnih [[citokin]]a poput -{[[Faktor nekroze tumora-alfa|TNF-α]]}-, -{IL-β}-, [[Interleukin 8|-{IL}--8]], [[Ћелијски адхезивни молекули|adhezivnih molekula]] ([[ICAM-1]], [[VCAM-1]], [[P-selectin|P-selektin]]), [[prostaglandin]]i i [[Азот-моноксид|azotni oksid]] (-{NO}-).<ref name="Karin M 2000"/> Pored toga, UPS takođe igra ulogu u upalnim reakcijama kao regulatorima proliferacije leukocita, uglavnom proteolizom ciklina i degradacijom [[Ciklin-zavisna kinaza|CDK]] inhibitora.<ref>{{cite journal | vauthors = Ben-Neriah Y | title = Regulatory functions of ubiquitination in the immune system | journal = Nature Immunology | volume = 3 | issue = 1 | pages = 20–6 | date = 2002 | pmid = 11753406 | doi = 10.1038/ni0102-20 }}</ref> Konačno, pacijenti sa [[autoimune bolesti|autoimunskom bolešću]] sa [[Лупус|SLE]], [[Шегренов синдром|Šegrenovim sindromom]] i [[Реуматоидни артритис|reumatoidnim artritisom]] (RA) uglavnom pokazuju cirkulišuće proteazome koji se mogu primeniti kao klinički biomarkeri.<ref>{{cite journal | vauthors = Egerer K, Kuckelkorn U, Rudolph PE, Rückert JC, Dörner T, Burmester GR, Kloetzel PM, Feist E | title = Circulating proteasomes are markers of cell damage and immunologic activity in autoimmune diseases | url = https://archive.org/details/sim_journal-of-rheumatology_2002-10_29_10/page/2045 | journal = The Journal of Rheumatology | volume = 29 | issue = 10 | pages = 2045–52 | date = 2002 | pmid = 12375310 }}</ref>

== Vidi još ==
* [[Mapa proteolize]]
* [[Eksozomski kompleks|Eksozom]]

== Reference ==
{{reflist|30em}}

== Literatura ==
{{Литература|30em}}
* {{cite journal |last1=Glickman |first1=Michael H. |last2=Adir |first2=Noam |title=The Proteasome and the Delicate Balance between Destruction and Rescue |journal=PLoS Biology |volume=2 |issue=1 |pages=e13 |year=2004 |pmid=14737189 |pmc=314468 |doi=10.1371/journal.pbio.0020013}}
* {{cite web |author= |url=http://biochemie.web.med.uni-muenchen.de/feldmann/proteasome_units.html |title=The Yeast 26S Proteasome with list of subunits and pictures |date= |website= |publisher= |access-date= |archive-date=18. 06. 2013 |archive-url=https://web.archive.org/web/20130618053955/http://biochemie.web.med.uni-muenchen.de/feldmann/proteasome_units.html |url-status=unfit }}
* {{cite journal |last1=Ciechanover |first1=A |title=Early work on the ubiquitin proteasome system, an interview with Aaron Ciechanover |journal=Cell Death and Differentiation |volume=12 |issue=9 |pages=1167–77 |year=2005 |doi=10.1038/sj.cdd.4401691 |pmid=16094393}}
* {{cite journal |last1=Hershko |first1=A |title=Early work on the ubiquitin proteasome system, an interview with Avram Hershko |journal=Cell Death and Differentiation |volume=12 |issue=9 |pages=1158–61 |year=2005 |doi=10.1038/sj.cdd.4401709 |pmid=16094391}}
* {{cite journal |last1=Adams |first1=J |title=Early work on the ubiquitin proteasome system, an interview with Irwin Rose |journal=Cell Death and Differentiation |volume=12 |issue=9 |pages=1162–6 |year=2005 |pmid=16094392 |doi=10.1038/sj.cdd.4401700}}
* {{cite journal |pmid=17979756 |last1=Cvek |year=2007 |first1=B |pages=3155–67 |issue=30 |volume=13 |last2=Dvorak |journal=Current pharmaceutical design |first2=Z |title=Targeting of nuclear factor-kappaB and proteasome by dithiocarbamate complexes with metals |url=http://www.benthamdirect.org/pages/content.php?CPD/2007/00000013/00000030/0010B.SGM |doi=10.2174/138161207782110390 |access-date=25. 08. 2018 |archive-url=https://archive.today/20120729184749/http://www.benthamdirect.org/pages/content.php?CPD/2007/00000013/00000030/0010B.SGM |archive-date=29. 07. 2012 |url-status=dead |df= }}
* {{Cite book |ref= harv|vauthors=Lodish H, Berk A, Matsudaira P, Kaiser CA, Krieger M, Scott MP, Zipursky SL, Darnell J |title=Molecular cell biology |publisher=W.H. Freeman and CO |location=New York |year=2004 |pages=66–72 |edition=5th |chapter=3 |isbn=0-7167-4366-3 |oclc= |doi= }}
{{Литература крај}}

== Spoljašnje veze ==
{{Commons category-lat|Proteasomes}}
* [https://web.archive.org/web/20160304094702/http://www.vivabioscience.com/proteasome-nomenclature-guide/ -{Proteasome subunit nomenclature guide}-] {{en}}
* [http://www.pdbe.org/emsearch/proteasome -{3D proteasome structures in the EM Data Bank(EMDB)}-] {{en}}

{{Proteinske teme-lat}}
{{Authority control-lat}}
{{Portal bar-lat|Molekularna i ćelijska biologija}}
{{Сјајан чланак}}

[[Категорија:Протеини]]
[[Категорија:Протеински комплекси]]
[[Категорија:Органеле]]
[[Категорија:Апоптоза]]