Visa källa för Klorambucil

{{Kemibox|Bild=chlorambucil.svg|Bildtext=|Bildbredd=200|Bild2=Chlorambucil ball-and-stick.png|Bild2text=|Vardagligt namn=Klorambucil|Systematiskt namn=4-[4-[bis(2-kloretyl)amino]fenyl]butansyra|Övriga namn=Leukeran|Kemisk formel=C₁₄H₁₉Cl₂NO₂|Utseende=blekt beige grynigt pulver|CAS-nummer=305-03-3|SMILES=c1cc(ccc1CCCC(=O)O)N(CCCl)CCCl|Molmassa=304,211|Densitet=|Löslighet=|LöslighetTemp=|Smältpunkt=65|Smältextra=|Kokpunkt=|Kokextra=|Huvudfara={{GHS-symbol|hälsofarlig}} Sönderfaller till giftiga gaser (HCl och kväveoxider) vid upphettning|NFPA704={{NFPA 704|Hälsa=2 |Eldfarlighet= 1|Reaktivitet=1 |Andra= }}|LD50=76 mg/kg [råtta]<br> 80 mg/kg [mus]|Bildvertikal=Ja|Referens=National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Database; CID=2708, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/2708 (accessed Nov. 22, 2016).}}'''Klorambucil''' (marknadsfört som '''Leukeran''' av [[Glaxo Smith Kline]]) är ett läkemedel för [[kemoterapi]]. Det är en kvävesenapsförening som är ett [[alkyleringsmedel]]<ref>Takimoto CH, Calvo E. [http://www.cancernetwork.com/cancer-management-11/chapter03/article/10165/1402628 "Principles of Oncologic Pharmacotherapy"] {{Wayback|url=http://www.cancernetwork.com/cancer-management-11/chapter03/article/10165/1402628 |date=20090515221337 }} in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) [http://www.cancernetwork.com/cancer-management-11/ Cancer Management: A Multidisciplinary Approach] {{Wayback|url=http://www.cancernetwork.com/cancer-management-11/ |date=20131004224102 }}. 11 ed. 2008.</ref> och kan ges oralt.

Klorambucil finns med på Världshälsoorganisationens lista över essentiella läkemedel.<ref>{{Webbref|url=http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/EML_2015_FINAL_amended_NOV2015.pdf?ua=1|titel=WHO Model List of Essential Medicines|hämtdatum=23 nov 2016}}</ref>

== Historia ==
Kvävesenapsföreningar uppstod genom derivatisering av svavelbaserad [[senapsgas]], efter det att militär personal som exponerats för senapsgas under [[första världskriget]] visade sig ha minskat antal blodkroppar.<ref>{{Webbref|url=http://www.medscape.com/viewarticle/502816_2|titel=Medscape Log In|hämtdatum=2016-11-24|verk=www.medscape.com}}</ref> Eftersom svavelbaserad senapsgas var för giftig för att användas på människa, antog Gilman ''et al.'' att man genom att minska [[Elektrofil|elektrofiliciteten]] hos medlet kunde få fram mindre giftiga läkemedel. För att åstadkomma detta tillverkade de senapsgasanaloger som var mindre elektrofila genom att byta ut svavel mot kväve, vilket ledde till kvävesenapsföreningarna.<ref>{{Bokref|titel=Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics|efternamn=Gilman|förnamn=A.G.|utgivare=Pergamon|år=1990|isbn=|utgivningsort=New York|sid=|efternamn2=Rall|förnamn2=T.W.|efternamn3=Nies|förnamn3=A.S.|efternamn4=Taylor|förnamn4=P.}}</ref>

Med ett godtagbart terapeutiskt index hos människor introducerades kvävesenapsföreningar på klinik 1946.<ref>{{Cite journal|url=|title=The intravenous, subcutaneous and cutaneous toxicity of bis(-chloroethyl) sulfide (mustard gas) and of various derivatives.|last=Anslow|first=W. P.|date=1948|journal=J. Pharmacol. Exp. Ther.|doi=|pmid=}}</ref> Alifatiska kvävesenapsföreningar utvecklades först, såsom mekloretaminhydroklorid som fortfarande används idag.

På 1950-talet började aromatiska kvävesenapsföreningar, som klorambucil, användas som mindre giftiga alkyleringsmedel än sina alifatiska motsvarigheter. De visade sig vara mindre elektrofila och reagerar långsammare med DNA. Dessutom kan de ges oralt, vilket är en viktig fördel.

Klorambucil syntetiserades första gången av Everett och kollegor 1953.<ref>{{Tidskriftsref|författare=Everett, J.J., Roberts, J.J., Ross, W.C.J|redaktör=|rubrik=|år=1953|tidskrift=J. Chem. Soc.|sid=2386}}</ref>

== Medicinsk användning ==
Klorambucil används för närvarande huvudsakligen vid [[kronisk lymfatisk leukemi]], då den tolereras väl av flertalet patienter. Klorambucil har under senare tid bytts ut mot [[fludarabin]] som förstahandsval vid behandling av yngre patienter.<ref>{{cite journal|vauthors=Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, Kolitz J, Elias L, Shepherd L, Hines J, Threatte GA, Larson RA, Cheson BD, Schiffer CA|title=Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia.|journal=N Engl J Med|year=2000|pages=1750–7|volume=343|issue=24|pmid=11114313|doi=10.1056/NEJM200012143432402}}</ref> Klorambucil kan användas för behandling av några olika  typer av [[non-Hodgkins lymfom]], [[Makroglobulinemi|macroglobulinemi]], [[polycythemia vera]], [[trofoblastisk neoplasma]] och [[äggstockscancer]].  Den har även använts som ett [[Immunosuppressiva läkemedel|immunosuppressivt läkemedel]] för olika autoimmuna och inflammatoriska tillstånd, såsom  [[nefrotiskt syndrom]].

== Biverkningar ==
[[Benmärgssuppression]] ([[anemi]], [[neutropeni]], [[trombocytopeni]]) är den vanligaste biverkningen vid användning av klorambucil. Biverkningen går normalt tillbaka då man slutar med läkemedlet. Liksom många andra [[alkyleringsmedel]], har klorambucil kopplats till utvecklingen av andra cancerformer.

Mindre vanliga biverkningar omfattar:
* Gastrointestinal distress ([[illamående]], [[kräkning]], [[diarré]] och sår i munhåla och svalg).
* [[Centrala nervsystemet]]: [[kramper]], [[tremor]], muskelryckningar, förvirring, [[agitation]], [[ataxi]] och [[hallucination]]er. 
* Hudreaktioner 
* [[Hepatotoxicitet]]
* [[Ofrivillig barnlöshet|Infertilitet]]
* [[Håravfall]]

== Farmakologi ==

=== Verkningsmekanism ===
Anticancereffekten hos klorambucil beror på att DNA-replikationen störs och DNA i cellen blir förstört. Klorambucil alkylerar och tvärbinder DNA under alla faser av cellcykeln. Det finns tre mekanismer för hur DNA förstörs:<ref>{{Tidskriftsref|rubrik=Chlorambucil|url=http://www.drugbank.ca/drugs/DB00291|tidskrift=DrugBank|hämtdatum=2016-11-22}}
</ref><ref>{{Tidskriftsref|rubrik=Reprogramming the Mechanism of Action of Chlorambucil by Coupling to a G-Quadruplex Ligand|url=http://dx.doi.org/10.1021/ja5014344|tidskrift=Journal of the American Chemical Society|volym=136|nummer=16|sid=5860–5863|hämtdatum=2016-11-22|doi=10.1021/ja5014344|issn=0002-7863|förnamn=Marco|förnamn2=Keith I. E.|förnamn3=Shankar|efternamn=Di Antonio|efternamn2=McLuckie|efternamn3=Balasubramanian}}</ref>
# Alkylgrupper fäster vid [[DNA]]-baser, vilket resulterar i att DNA fragmenteras av reparationsenzymer när dessa försöker ersätta de alkylerade baserna. Detta hindrar DNA-syntes och RNA-transkription från det påverkade DNA:t.
# DNA förstörs genom tvärbindningar mellan de två strängarna i DNA så att de inte kan separeras och transkriberas.
# Felparning av nukleotiderna framkallas av klorambucil, vilket leder till mutationer.
De exakta mekanismerna för hur klorambucil dödar tumörceller är ännu inte fullständigt klarlagda.

===  Begränsningar i biotillgänglighet ===
En nyligen genomförd studie visar att klorambucil reagerar med mänskligt glutation-[[Transferaser|transferas]], ett enzym som ofta återfinns i onaturligt stora mängder i cancervävnad.<ref>{{Cite journal|title=The anti-cancer drug chlorambucil as a substrate for the human polymorphic enzyme glutathione transferase P1-1: kinetic properties and crystallographic characterisation of allelic variants|journal=Journal of Molecular Biology|date=2008-06-27|issn=1089-8638|pmid=18511072|pages=131–144|volume=380|issue=1|doi=10.1016/j.jmb.2008.04.066|first=Lorien J.|last=Parker|first2=Sarah|last2=Ciccone|first3=Louis C.|last3=Italiano|first4=Alessandra|last4=Primavera|first5=Aaron J.|last5=Oakley|first6=Craig J.|last6=Morton|first7=Nancy C.|last7=Hancock|first8=Mario Lo|last8=Bello|first9=Michael W.|last9=Parker}}</ref> 

Klorambucil, som agerar elektrofil, görs mindre reaktiv genom att binda till glutation och därmed blir läkemedlet mindre giftigt för cellen.

[[Fil:REACTION.PNG|ramlös|455x455px]]

== Syntes ==
Klorambucil framställs ur [[acetanilid]] ('''bild 1)'''  och [[bärnstenssyraanhydrid]] ('''bild 2'''). 

I det första steget sker en [[Friedel-Crafts acylering]] katalyserad av AlCl<sub>3</sub> och produkten är den [[Acylgrupp|acylerade]] [[Etanamid|acetamiden]] ('''bild 3'''). Ketogruppen ('''bild 3''') [[Redox|reduceras]] bort med [[vätgas]] och en palladiumkatalysator (Pd-C).

Reaktionen görs i [[metanol]] och man får då metylestern ('''bild 4'''). Estern behandlas med bas för att hydrolysera både [[amid]]- och [[Estrar|esterfunktionaliteterna]] i molekylen, och produkten blir 4-(4-aminofenyl)butansyra ('''bild 5'''). Reaktion med två molekvivalenter [[etenoxid]] ger produkten ('''bild 6)''', som behandlas med [[fosforylklorid]] varpå alla hydroxylgrupper [[SN2-reaktion|byts ut]] mot klorid. Slutligen tillsätts vatten för att hydrolysera den intermediära [[Syraklorid|syrakloriden]] och slutprodukten är klorambucil.<ref>{{Bokref|efternamn=Vardanyan|förnamn=Ruben|titel=Synthesis of Essential Drugs|url=https://books.google.se/books?id=Jjc7KYWZdOYC&pg=PA396&lpg=PA396&dq=synthesis+of+chlorambucil&source=bl&ots=qR7lPR4Idy&sig=b6JkU0m4ehXm83Tv3KJfVpze7q0&hl=sv&sa=X&ved=0ahUKEwj0h6HC8r7QAhXJBiwKHbGbBP44ChDoAQg5MAQ#v=onepage&q=synthesis%20of%20chlorambucil&f=false|hämtdatum=2016-11-23|datum=2006-03-10|utgivare=Elsevier|språk=en|isbn=9780080462127}}</ref>

[[Fil:Klorambucilsyntes.png|700x700px]]

== Referenser ==
{{Översatt|url=https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Chlorambucil&oldid=749544774|språkversion=engelskspråkiga}}
<references />

== Externa länkar ==
* [http://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19610712000038 FASS om Leukeran]

[[Kategori:Cytostatika]]
[[Kategori:Klororganiska föreningar]]
[[Kategori:Aniliner]]
[[Kategori:Butansyror]]