2025年1月1日，来自美国耶鲁大学Kaya Bilguvar等研究人员合作在《自然》杂志上发表了标题为“Dysregulation of mTOR signalling is a converging mechanism in lissencephaly. ”的研究成果，发现mTOR信号通路的失调是平脑症的汇聚机制。利用两种不同类型的无脑回畸形患者细胞构建的无脑回畸形类器官，证实了mTOR 通路活性低下是无脑回畸形的临床相关分子机制。
据了解，人类大脑皮层的发育是一个高度复杂且协调的过程，受到严格的基因调控。罕见的突变改变基因的表达或功能，可能会破坏大脑皮层的结构，导致一系列神经系统疾病。无脑回畸形（lissencephaly，也叫做平滑脑），就是这样一组罕见的遗传异质性先天性脑畸形，患者大脑表面平滑，且大脑皮层更厚，完全性无脑回畸形患者通常在2岁前死亡，不完全性无脑回畸形患者可长期存活，但通常伴有癫痫和智力残疾。然而，这类疾病发病的分子机制仍不清楚。
研究团队构建了两种遗传上不同（一种是携带了 PIDD1 基因隐形突变，一种是由于染色体 17p13.3 区域杂合微缺失导致了 MDLS 综合征）的无脑回畸形患者来源的大脑类器官。
具体来说，研究团队从上述两种无脑回畸形患者的头发中提取细胞（毛囊细胞），将其重变成为iPS细胞，再定向诱导为神经元，这些神经元一起生长为三维类器官。
iPS细胞和脑类器官的研究设计、生成和表征
研究人员确立了mTOR通路的低活性作为平脑症谱系疾病中的临床相关分子机制。研究人员表征了两种来源于遗传不同的平脑症个体的脑类器官，这些个体分别携带隐性突变p53诱导死亡结构蛋白1（PIDD1）或异合子染色体17p13.3微缺失，导致米勒-迪克尔平脑症综合症（MDLS）。
PIDD1突变脑类器官和MDLS脑类器官再现了人类平脑症的典型增厚皮层，并展示了蛋白质翻译、代谢和mTOR通路的失调。特异性激活mTOR复合物1的脑选择性激活剂能够防止并逆转平脑症类器官中的细胞和分子缺陷。这些发现表明，汇聚的分子机制有助于两种遗传上不同的平脑症谱系疾病的发生。
文章来源：
Zhang, Ce, Liang, Dan, Ercan-Sencicek et al,Dysregulation of mTOR signalling is a converging mechanism in lissencephaly. DOI: 10.1038/s41586-024-08341-9，Nature：最新IF：69.504
