溶酶体相关细胞死亡（Lysosomal Cell Death，LCD）是一种由溶酶体膜通透性增加（Lysosomal Membrane Permeabilization，LMP）引发的细胞死亡机制。当溶酶体膜受损时，内部酶类如组织蛋白酶等会泄漏到细胞质中，从而引发一系列级联反应，最终导致细胞死亡。LCD在多种生理和病理情况下都有被观察到，也被用作杀死癌细胞的一种策略。尽管LCD的上游分子机制尚不完全清楚，但LMP被认为是其关键特征之一。
需要注意的是：严格来说，溶酶体介导的细胞死亡LCD（就像免疫原性死亡ICD）并不是一种新的死亡方式，这种死亡方式主要强调的是由LMP引发的细胞死亡，但是最终表现出来的特点可能具有坏死、凋亡或类似凋亡的特点，具体取决于溶酶体内容物泄漏（或者累积）的程度和细胞环境。
溶酶体介导（依赖）的细胞死亡相关主题一些国自然项目：
- 基于溶酶体组织蛋白酶泄漏诱发不同形式的细胞程序性死亡探讨糖尿病肾病“毒损肾络”的内在机制
- α半胱氨酸串联蛋白介导溶酶体依赖的细胞死亡在帕金森病发病中的机制研究
- Caspase-8促进肿瘤细胞溶酶体依赖的死亡的分子机制
- 激活CD38分子介导的溶酶体相关细胞死亡通路治疗p53缺失的高危骨髓瘤并克服免疫缺陷的研究
- 植物化学物木犀草素通过溶酶体死亡途径发挥辅助抗肿瘤作用及其上游分子机制研究
下面我们看几篇衰老过程中溶酶体介导细胞死亡相关文章：
溶酶体膜通透性增加导致的“组织蛋白酶释放造成的细胞凋亡”
标题为“Lysosomal cell death mechanisms in aging .”，干燥综合征（SS）中溶酶体相关膜蛋白3（LAMP3）抑制自噬并通过对溶酶体膜通透性增加促进细胞死亡。研究发现SS患者中LAMP3表达增加，导致LAMP1降解，增加溶酶体膜通透性，使组织蛋白酶重新定位到细胞质，破坏自噬流并激活半胱天冬酶，从而促进细胞死亡。
PMID: 26947122 DOI: 10.1016/j.arr.2016.02.009
由于溶酶体“Ca2+和Zn2+释放造成的坏死性细胞死亡”
标题为“Lysosomal Zn2+ release triggers rapid, mitochondria-mediated, non-apoptotic cell death in metastatic melanoma .”，溶酶体Zn2+释放触发快速的线粒体介导的非凋亡细胞死亡，抑制转移性黑色素瘤。研究主要关注“溶酶体Zn2+释放在转移性黑色素瘤中的作用机制”，研究发现与正常细胞相比，转移性黑色素瘤细胞中溶酶体Ca2+和Zn2+释放通道TRPML1显著上调，TRPML1特异性合成激动剂（ML-SAs）可在数小时内诱导转移性黑色素瘤细胞发生溶酶体Zn2+依赖的坏死性细胞死亡，而对正常细胞无影响。ML-SAs引起的线粒体肿胀和功能障碍导致细胞ATP耗竭。药理学抑制或基因沉默TRPML1可防止这种细胞死亡，而在正常细胞中过表达TRPML1则使细胞易受ML-SAs影响。在黑色素瘤小鼠模型中，ML-SAs显示出强大的抑制肿瘤进展的体内疗效。
PMID: 34686351 DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109848
溶酶体“组织蛋白酶释放造成的坏死性凋亡”
标题为“MLKL polymerization-induced lysosomal membrane permeabilization promotes necroptosis .”，MLKL聚合诱导溶酶体膜通透性增加促进坏死性凋亡。研究主要关注“MLKL聚合诱导溶酶体膜通透性增加在坏死性凋亡中的作用机制”，研究发现激活的MLKL在坏死性凋亡诱导过程中转移到溶酶体膜上，随后MLKL的聚合诱导溶酶体聚集、融合和最终的溶酶体膜通透性增加。这导致溶酶体内容物迅速释放到细胞质中，使组织蛋白酶水平急剧上升，其中组织蛋白酶B（CTSB）是导致随后细胞死亡的重要因素，因为它会切割许多对细胞生存至关重要的蛋白。重要的是，化学抑制或敲低CTSB可保护细胞免受坏死性凋亡。此外，诱导MLKL N端结构域（NTD）的聚合也会触发溶酶体膜通透性增加，导致CTSB释放和随后的细胞死亡。
PMID: 37996483 DOI: 10.1038/s41418-023-01237-7
溶酶体“氨积累造成的细胞死亡”
氨诱导的溶酶体和线粒体损伤导致效应CD8+ T细胞死亡。研究主要关注“氨对效应CD8+ T细胞死亡的影响及机制”。研究发现快速增殖的T细胞通过谷氨酰胺分解在细胞线粒体中释放氨，然后氨被转运到溶酶体中储存。过多的氨积累会增加溶酶体pH值，导致溶酶体停止储存氨并使氨反流回线粒体，进而引起线粒体损伤和细胞死亡，其特征为溶酶体碱化、线粒体肿胀和自噬流受损。抑制谷氨酰胺分解或阻断溶酶体碱化可防止氨诱导的T细胞死亡，并改善基于T细胞的抗肿瘤免疫疗法。
PMID: 39261719 DOI: 10.1038/s41556-024-01503-x
