228 Rev Invest Med Sur Mex, 2012; 19 (4): 228-234

Bilirrubina
Bilirrubina,
una vieja amiga con una nueva historia
* Posgrado en Ciencias Mdicas, Odontolgicas y de la Salud, UNAM. Investigacin Biomdica, Fundacin Clnica Mdica Sur.
Correspondencia:
Jorge Al an Lpez Vel zquez Jorge Al an Lpez Vel zquez Jorge Al an Lpez Vel zquez Jorge Al an Lpez Vel zquez Jorge Al an Lpez Vel zquez
Biol., Candidato M. en C. Investigacin Biomdica, Fundacin Clnica Mdica Sur. Silln de Mendoza, Nm. 110.
Col. Toriello Guerra. Deleg. Tlalpan, C.P. 14050, Mxico, D.F. Tel.: 5424-7200. Correo electrnico: [email protected]
Jorge Alan Lpez-Velzquez*
Rev Invest Med Sur Mex, Octubre-Diciembre 2012; 19 (4): 228-234
ARTCULO DE REVISIN
ABSTRACT ABSTRACT ABSTRACT ABSTRACT ABSTRACT
Bilirubin is the main pigment in bile. Is formed in endoplasmic
reticulum from heme group breakdown. In 1916 it was first identi-
fied in pigmented bodies, and until 1950, was considered only a
waste product. However, currently bilirubin is one of the liver func-
tion test, included to determine hepatocyte excretion. Therefore,
molecular, biochemical, and clinical studies have allowed it seve-
ral beneficial functions as a potent antioxidant to slightly elevated
plasma concentrations but also has been attributed a toxic role in
nerve cells at high concentrations. Because of its complex structure
and being a photosensitive molecule, it has been difficult to study
their chemical properties. Researches to clarify their physicochemi-
cal properties took boom following the description of the role of
hyperbilirubinemia in the newborn (kernicterus). The current out-
look is focus on the study of antioxidant property and their possible
therapeutic implications in diabetes, cardiovascular disease and
other related diseases. This review demonstrates the clinical signi-
ficance of bilirubin from the understanding of the structure and
biochemistry in the body, as well as the physiological implications
that have become it more than just a yellow waste.
Key words. Key words. Key words. Key words. Key words. Hepatic liver failure. Bile pigment. Jaundice. Ker-
nicterus. Chronic liver disease.
RESUMEN RESUMEN RESUMEN RESUMEN RESUMEN
La bilirrubina es el principal pigmento biliar. Se forma en el retculo
endotelial a partir de la degradacin del grupo hemo. En 1916 fue
identificada por primera vez en cadveres pigmentados, y hasta
1950 era considerada slo un producto de desecho. Hoy en da la
determinacin sangunea de esta molcula forma parte de las prue-
bas de laboratorio que evalan la funcin excretora del hgado.
Adems, las evidencias moleculares, bioqumicas y clnicas actua-
les han permitido atribuirle diversas funciones benficas como un
potente antioxidante a concentraciones plasmticas ligeramente
elevadas; pero tambin se le ha atribuido una funcin txica a altas
concentraciones sobre clulas del sistema nervioso central. Debido
a su compleja estructura y fotosensibilidad, as como las limitantes
existentes para su estudio y entendimiento fisicoqumico, se haba
considerado una molcula olvidada en el campo de la investiga-
cin. Los estudios para clarificar la qumica de la molcula tomaron
auge a raz de la descripcin del papel fundamental de la hiperbi-
lirrubinemia en el neonato (kernicterus). El panorama actual est
dirigido al estudio de la propiedad antioxidante de esta molcula y
su posible implicacin teraputica en la diabetes, las enfermeda-
des cardiovasculares y otras patologas relacionadas. El presente
trabajo demuestra la importancia clnica de la bilirrubina a partir
del entendimiento de su estructura y bioqumica dentro del orga-
nismo, as como las implicaciones fisiolgicas que la han converti-
do en algo ms que un desecho de color amarillo.
Palabras clave. Palabras clave. Palabras clave. Palabras clave. Palabras clave. Insuficiencia heptica. Pigmento biliar. Ictericia.
Kernicterus. Hepatopata.
QUMICA DE LA BILIRRUBINA:
UNA MOLCULA COMPLEJA
Qumicamente la bilirrubina est formada por cuatro
anillos pirrlicos unidos a travs de enlaces de carbono,
su estructura estereoqumica, casi simtrica, est deter-
minada por la presencia de grupos hidroflicos, como los
cidos propinicos, los cuales son grupos funcionales que
pueden ionizarse dependiendo del pH del plasma, la bilis
o la orina, condicionando la forma de esta molcula como
dicida (sin carga), monoaninica o dianinica.
2
Por otro
lado, los grupos hidroflicos interactan por medio de puen-
tes de hidrgeno y hacen que la molcula asemeje una
forma espacial de libro semi-abierto.
1
La presencia de estas
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Lpez-Velzquez JA
interacciones covalentes al interior de la bilirrubina deter-
mina la alta hidrofobicidad de la molcula en medio acuo-
so (Figura 1).
Figura 1. Estructura qumica de la bilirrubina no conjugada IXa.
Las interacciones al interior de la molcula hacen que adopte
espacialmente una forma que asemeja a un libro semi-abierto.
Las lneas punteadas representan los enlaces de hidrgeno
intramoleculares que le dan la propiedad de molcula lipoflica y
neurotxica.
27
Figura 2. Metabolismo de la bilirrubina. 1. De-
gradacin de hemoprotenas en sistema retcu-
loendotelial. 2. Sntesis de biliverdina por la hemo
oxigenasa. 3. La biliverdina reductasa transfor-
ma biliverdina en bilirrubina. 4. En el hepatocito
se desprende la albmina unida a la bilirrubina. 5.
La UDP-glucuronil acil transferasa forma conju-
gados de bilirrubina que se excretan en la bilis.
6. Las bacterias del intestino delgado forman uro-
bilingeno. 7. En el colon se forma estercobilina
que da color a las heces. 8. En el rin se forma
urobilina que da color a la orina.
Los dobles enlaces internos de cada uno de los anillos
explican la inestabilidad de la molcula por su capacidad
altamente oxidable y fotosensible que, aunado a su baja
solubilidad, la hacen una molcula difcilmente manipu-
lable en el laboratorio, que requiere condiciones muy con-
troladas en cuanto a niveles de pH, oxgeno y luz.
3
METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
En una persona sana, la produccin diaria promedio
de bilirrubina es aproximadamente de 0.5 mmol (250-300
mg).
4
La bilirrubina se forma despus de la degradacin
del grupo hemo proveniente de la hemoglobina de eritro-
citos senescentes (80%) y otras hemoprotenas, como ci-
tocromos, catalasa, peroxidasa, pirrolasa y mioglobina.
La degradacin del grupo hemo y posterior formacin de
bilirrubina son catalizadas por dos enzimas, una microso-
mal y otra citoslica: la hemooxigenasa y la biliverdina
reductasa, respectivamente. Ambas enzimas utilizan al
NADPH (nicotinamida adenina dinucletido fosfato) como
cofactor y estn presentes en todos los tejidos, pero abun-
dan principalmente en clulas del retculo endotelial,
hepatocitos, tbulos renales y en la mucosa intestinal.
5
La degradacin del grupo hemo se considera el primer
paso en la formacin de la bilirrubina, as como la reac-
cin limitante (Figura 2). En este proceso se forma una
molcula de monxido de carbono y una de biliverdina,
que es convertida a bilirrubina por la accin de la enzima
biliverdina reductasa.
4,6
La bilirrubina circulante es trans-
portada por medio de su unin reversible y no covalente
Biliverdina
Bilirrubina
2
3
4
Bilirrubina
conjugada
5
Ncleo
ER
Golgi
1 Grupo Hemo
Urobilingeno
6
Estercobilina 7 Urobilina 8
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Bilirrubina
con la albmina, la fraccin resultante se le denomina
bilirrubina indirecta o no conjugada.
7
Una vez que la bili-
rrubina indirecta unida a la albmina es transportada al
hgado, atraviesa la membrana basolateral de los hepato-
citos y se disocia de la albmina, a travs del OATP2 (trans-
portador de aniones orgnicos tipo 2), un miembro de la
familia de transportadores de aniones orgnicos.
8
Dentro
del citosol, protenas citoslicas, como la ligandina Y y Z,
se unen a la bilirrubina y la transportan hacia el retculo
endoplsmico liso del hepatocito para su conjugacin con
cido glucurnico, y as evitar el regreso del pigmento
libre hacia el plasma.
9
En presencia del co-sustrato uridi-
na difosfato (UDP), la enzima uridina difosfoglucuronil acil
transferasa (UDP-GT) cataliza la conjugacin de la bilirru-
bina en su forma hidrofbica a conjugados monoglucur-
nidos y diglucurnidos de bilirrubina (hidroflicos), a los
cuales en conjunto se les denomina como bilirrubina di-
recta, siendo capaces de ser excretados; llevndose a cabo
desde el retculo endoplsmico hacia la membrana celu-
lar canalicular, dentro del canalculo biliar por medio de
una bomba exportadora dependiente de adenosin trifos-
fato, conocida como protena 2 de resistencia mltiple a
frmacos (MRP2). Esta etapa constituye el paso limitante
en la sntesis de la bilirrubina, por lo que en el dao hep-
tico agudo y crnico se promueve el aumento de bilirrubi-
na conjugada.
3
Cabe mencionar que la actividad de la
UDP-GT se mantiene an en presencia de dao hepato-
celular agudo o crnico, incluso aumenta en la colestasis
debido al aumento en la expresin de la familia de genes
(UGT1 en humanos) que la codifica.
10,11
Las concentraciones sricas de bilirrubina se ven in-
fluenciadas por diversos factores, incluyendo el tabaco, el
gnero, al ayuno, la ingesta de productos herbceos y
medicamentos, la altitud, la raza y la edad.
12
La bilirrubina total es la suma de las fracciones no con-
jugada y conjugada. El equilibrio entre la formacin y
depuracin hepticas de bilirrubina posibilita concentra-
ciones plasmticas relativamente bajas, entre 5.1 y 17.1
mol/L (0.3 a 1.0 mg/100 mL). La excrecin heptica de
bilirrubina se desarrolla en
cuatro pasos: captacin
heptica de la bilirrubina
circulante, trnsito y alma-
cenamiento celular, con-
jugacin y secrecin bi-
liar.
13,14
En la vescula biliar,
80-85% de la bilis se en-
cuent ra f ormada por
En el hgado la
bilirrubina en complejo
con albmina, puede
difundir libremente a travs
del endotelio poroso
sinusoidal hasta alcanzar
la membrana basolateral
de los hepatocitos en el
espacio de Disse.
En humanos, la
conjugacin microsomal
de bilirrubina ocurre
principalmente con cido
glucurnico; sin embargo,
en otras especies pueden
formarse conjugada con
glucosa y xilosa.
Como ocurre con
otros aniones orgnicos,
la secrecin canalicular
de conjugados de bilirrubina es
exacerbada por un gradiente
elctrico, que resulta de un
potencial electronegativo
originado por la Na/K
ATPasa de la membrana
basolateral de
los hepatocitos.
Clostridium perfringens,
difficile y ramosum,
as como
Bacteroides fragilis,
son bacterias capaces de
reducir bilirrubina
no conjugada en el
intestino de
los humanos.
diglucurnidos de bilirrubina, mientras que 15-19% la cons-
tituyen monoglucurnidos de bilirrubina; la composicin
restante se conforma de trazas de bilirrubina no con-
jugada.
15
La bilirrubina conjugada excretada dentro de la bilis
fluye hacia el duodeno y atraviesa sin cambios el intestino
delgado proximal hasta que alcanza el intestino delgado
distal y el colon, donde es hidrolizada a bilirrubina no conju-
gada por medio de la enzima glucuronidasa provenien-
te de las bacterias intestinales. La bilirrubina resultante es
reducida por la flora intestinal hacia urobilingeno; 80-
90% de ste es excretado en las heces fecales sin cam-
bios u oxidado a urobilina o estercobilina, productos que
confieren el color caracterstico de la orina y las heces,
respectivamente. De 10-20% restante del urobilingeno
es absorbido de forma pasiva y recirculado a travs de la
circulacin enteroheptica para su reconjugacin y poste-
rior excrecin hacia la bilis. Trazas de esta bilirrubina
absorbida en la circulacin enteroheptica escapa de
la captacin heptica hacia la circulacin sistmica, siendo
filtrada a travs del glomrulo para ser excretada en
la orina.
16
IMPORTANCIA BIOQUMICA
Y CLNICA DE LA BILIRRUBINA
La ictericia y la hiperbilirrubinemia son indicadores de
hepatopata. La ictericia se define como la coloracin
amarillenta de la piel, las esclerticas y las membranas
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Lpez-Velzquez JA
mucosas, debido a una elevacin anormal de la concen-
tracin de bilirrubina srica, considerndose como el pri-
mer signo ms comn de las hepatopatas El depsito de
bilirrubina en los tejidos se presenta slo cuando existe
hiperbilirrubinemia, siendo generalmente un signo de dis-
funcin heptica, aunque es menos comn que exista
como resultado de un desorden hemoltico
9,17
(Tabla 1).
En la hepatitis aguda con frecuencia se presentan epi-
sodios de ictericia que generalmente se resuelven. Por el
contrario, en otras alteraciones hepatocelulares, como
hepatitis alcohlica, cirrosis alcohlica, cirrosis no alcoh-
lica y en el dao heptico inducido por drogas (DILI, por
sus siglas en ingls), la ictericia tiene un mal pronstico.
La evidencia muestra la asociacin de la ictericia con un
pronstico elevado de mortalidad en pacientes con septi-
cemia o politraumatizados. Por otro lado, en la cirrosis
biliar primaria la ictericia se ha clasificado como un indi-
cador principal de pronstico pobre, siendo las determi-
naciones seriales de bilirrubina empleadas por el clnico
con el fin de definir el tiempo apropiado de trasplante
heptico.
10
Cabe mencionar que las alteraciones del flujo
biliar originadas por obstruccin del conducto biliar intra o
extraheptico conducen a ictericia.
10
Diversos estudios han demostrado que altas concen-
traciones de bilirrubina, tanto en plasma como tisulares,
son citotxicas. En la hiperbilirrubinemia no conjugada
severa, como en los neonatos y en el sndrome de Crigler-
Najjar, se pueden formar depsitos de bilirrubina en el
sistema nervioso central (SNC), ocasionando dao neuro-
lgico.
18
Estudios in vitro recientes demuestran que la frac-
cin de bilirrubina libre plasmtica determina la difusin
de bilirrubina indirecta hacia las clulas y su neurotoxici-
Tabla 1. Hiperbilirrubinemia.
Metabolismo normal Alteracin Tipo de
hiperbilirrubinemia
1. Produccin (250-300 mg/da) a partir de: Hemlisis No conjugada
Degradacin de hemoglobina eritrocitaria Diseritropoyesis
Degradacin de mioglobina
Sntesis de hemo en la mdula sea.
2. Transporte en plasma unido a albmina Unin competitiva a salicilatos,
algunos cidos grasos, sulfonamidas.
3. Captacin en los hepatocitos:
Transporte por OATP Inhibicin por indinavir, ciclosporina A,
rifamicina.
Inmadurez neonatal de ligandina.
Unin a ligandinas y a Sndrome de Rotor.
protenas de unin a AG
4. Conjugacin en microsomas Inmadurez neonatal.
Sndrome de Crigler-Najjar.
Sndrome de Gilbert.
Inhibicin por novobiocina, atazanavir, ketoconazol.
Falta de conjugacin (cirrosis, TIPS).
5. Secrecin biliar Inmadurez neonatal. Conjugada
Canalculo biliar Defectos en MRP2: Sndrome Dubin-Johnson.
MDR3/PFIC3: colestasis del embarazo.
Conducto biliar Cirrosis, hepatitis.
6. Destino intestinal Ausencia neonatal de bacterias.
Deconjugacin enzimtica
Reduccin bacteriana a urobilingenos
Eliminacin fecal
Alteraciones en el metabolismo y transporte de bilirrubina. OATP: protena transportadora de aniones orgnicos tipo 2. AG: cidos gra-
sos. TIPS: derivacin porto-sistmica intraheptica transyugular, por sus siglas en ingls. MRP2: protena de resistencia a mltiples
drogas tipo 2. MDR3: bomba exportadora de fosfolpidos. PFIC3: colestasis intraheptica familiar progresiva tipo 3, por sus siglas en
ingls.
232 Rev Invest Med Sur Mex, 2012; 19 (4): 228-234
Bilirrubina
dad, ms que la concentracin total de bilirrubina indirec-
ta.
19
El depsito de bilirrubina en el SNC es selectivo y
difiere en cuanto a la sensibilidad de las clulas hacia la
citotoxicidad de la bilirrubina; otros factores determinan
tambin el nivel de toxicidad de la bilirrubina libre, por
ejemplo:
20-23
La capacidad del SNC para exportar bilirrubina no con-
jugada, dado por la presencia del transportador de-
pendiente de ATP(MRP1) en el epitelio del plexo co-
roideo, neuronas y astrocitos.
Disponibilidad de ligandina y otras protenas de unin
a la bilirrubina en el citosol de las clulas del SNC.
La capacidad de las clulas del SNC de metabolizar
bilirrubina no conjugada hacia productos menos txi-
cos, por medio de conjugacin y/u oxidacin.
El balance entre los niveles y actividad oxidante/an-
tioxidante y factores apoptticos/antiapoptticos regu-
lados en las clulas del SNC, as como su regulacin
por parte de la bilirrubina.
HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL
La tambin conocida ictericia fisiolgica del neonato
es causada por la retencin de bilirrubina no conjugada
durante un periodo posnatal transitorio de desequilibrio
en la produccin y eliminacin de bilirrubina. Cuando este
proceso se exacerba, la acumulacin anormal de bilirrubi-
na IX alfa conlleva a la muerte del neonato o, en el mejor
de los casos, se presenta clnicamente acompaado de
un conjunto de secuelas conocidas como kernicterus (pa-
rlisis cerebral, disfuncin audititva, alteraciones cogniti-
vas, trastornos en el movimiento ocular).
24,25
Este dao
neurolgico inducido por la bilirrubina ocurre como resul-
tado de diversos factores que suceden en el recin naci-
do, por ejemplo:
Existe una gran cantidad de hemoglobina en el neo-
nato comparado con el adulto, lo cual aumenta la pro-
duccin de bilirrubina.
Niveles disminuidos de albmina plasmtica, lo
que favorece la disminucin del transporte hacia
el hgado.
Tasa de conjugacin disminuida a consecuencia de la
baja cantidad de UDP-glucurnidos, as como la inma-
durez de la enzima UDP-glucuronilaciltransferasa.
Inmadurez del aparato de secrecin biliar.
Ausencia de flora bacteriana que resulta en la eleva-
cin de la degradacin de bilirrubina, as como un au-
mento en la desconjugacin de mono o diglucurni-
dos de bilirrubina hacia bilirrubina no conjugada debi-
do a la circulacin enteroheptica.
23,26,27
NUEVAS IMPLICACIONES
Durante la formacin de bilirrubina diversas enzimas
estn implicadas en la regulacin de las reacciones limitan-
tes, como la hemooxigenasa, biliverdina y la uridina difos-
foglucuronil transferasa 1A1.
28
Recientemente, en cada una
de ellas, incluyendo a la bilirrubina, se ha demostrado su
impacto en el desarrollo de algunas enfermedades meta-
blicas, eventos cardiovasculares, sndrome metablico,
diabetes, hipertensin arterial y obesidad.
12,29
Desde 1954 se demostr la actividad antioxidante de
la bilirrubina.
30
Sin embargo, ha sido hasta los ltimos
aos que la investigacin cientfica se ha enfocado en
explorar esta implicacin fisiolgica. Se ha descubierto
que la bilirrubina posee un efecto protector antioxidante
sobre los lpidos de las membranas, siendo mayor con
respecto al glutatin, el cual bsicamente slo confiere
proteccin a las protenas.
31
Ms an, la bilirrubina ha
mostrado tener un efecto protector sobre la oxidacin de
LDL, treinta veces mayor con respecto a los anlogos
de la vitamina E.
32
Aunado a esto, la bilirrubina se ha
propuesto como la principal molcula que contribuye a la
capacidad antioxidante total plasmtica. Por otro lado,
en los ltimos aos se han demostrado propiedades anti-
inflamatorias por medio de estudios in vitro, basadas en
la inhibicin del factor de necrosis tumoral alfa (TNF),
regulando positivamente a la E-selectina, la molcula 1
de adhesin celular vascular (VCAM-1) y la molcula de
adhesin intercelular (ICAM-1).
33
En el mbito metablico
se ha demostrado consistentemente que sujetos que
presentan niveles bajos de bilirrubina presentan mayor ries-
go de desarrollar enfermedad coronaria y ateroesclertica
perifrica.
34
Por el contrario, en sujetos con sndrome de
Gilbert, quienes cursan con hiperbilirrubinemia mode-
rada, presentan un menor riesgo de enfermedad cardio-
vascular.
35
La evidencia clnica ha demostrado que con-
centraciones ligeramente elevadas de bilirrubina en
pacientes diabticos predisponen a la disminucin en las
complicaciones de base,
36,37
existiendo una correlacin
negativa entre los niveles de bilirrubina y las pruebas de
tolerancia a la glucosa,
38
as como una baja prevalencia
de sndrome metablico
39,40
y de obesidad abdominal.
41
CONCLUSIONES
La bilirrubina, el principal pigmento biliar en mamfe-
ros, es el producto final del metabolismo del grupo hemo.
233 Rev Invest Med Sur Mex, 2012; 19 (4): 228-234
Lpez-Velzquez JA
Esta molcula, antiguamente descubierta, es una mol-
cula interesante por las propiedades fisicoqumicas que
presenta, dadas en esencia por su estructura. Aun-
que en elevadas concentraciones sricas resulta severa-
mente neurotxica en humanos, niveles ligeramente
elevados de bilirrubina ejercen una accin citoprotectora a
travs de capturar especies reactivas de oxgeno. Diversas
y crecientes evidencias sugieren que los productos bio-
qumicos involucrados en el metabolismo del hemo
tienen efectos moleculares cruciales con posibles impli-
caciones teraputicas con consecuencias favorables para
mltiples procesos fisiopatolgicos.
ABREVIATURAS
ATP: ATP: ATP: ATP: ATP: adenosin trifosfato.
DILI: DILI: DILI: DILI: DILI: drug induced liver injury (dao heptico induci-
do por drogas).
ICAM-1: ICAM-1: ICAM-1: ICAM-1: ICAM-1: molcula de adhesin intercelular tipo 1.
LDL: LDL: LDL: LDL: LDL: low density lipoprotein (lipoprotena de baja den-
sidad).
mmol: mmol: mmol: mmol: mmol: milimolar.
MRP1: MRP1: MRP1: MRP1: MRP1: protena resistente a mltiples drogas tipo 1.
MRP2: MRP2: MRP2: MRP2: MRP2: protena resistente a mltiples drogas tipo 2.
NADPH: NADPH: NADPH: NADPH: NADPH: nicotinamida adenina dinucletido reduci-
do.
OATP2: OATP2: OATP2: OATP2: OATP2: protena transportadora de aniones orgni-
cos tipo 2.
pH: pH: pH: pH: pH: potencial de hidrgeno.
SNC: SNC: SNC: SNC: SNC: sistema nervioso central.
TNF TNF TNF TNF TNF : :: :: tumor necrosis factor alfa, factor de necrosis
tumoral alfa.
UDP: UDP: UDP: UDP: UDP: uridina difosfato.
UDP-GT: UDP-GT: UDP-GT: UDP-GT: UDP-GT: uridina difosfato glucuronil aciltransferasa.
VCAM-1: VCAM-1: VCAM-1: VCAM-1: VCAM-1: molcula de adhesin vascular tipo 1.
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