BOOK TRANSLATE

(STAH’L ESSENTIAL PSYCHOPHARMACOLOGY 4TH EDITION)

BAGIAN ILMU KEDOKTERAN JIWA

ANTIPSYCHOTIC AGENTS

Pembimbing:
dr. Wiharto, Sp.KJ, M.Kes

Oleh:
Rafa Naufalin G4A017032
Dairotul Khasanah G4A017033
Watub Maulana G4A017035
Ufik Maulena G4A017040
Safira Aulia Rahma G4A017041
Silvana Oktaviana G4A017042
Rasyiqah Fitriyah G4A017043
Firdausa Dwi Ariyanti G4A017044

BAGIAN ILMU KEDOKTERA JIWA

RSUD PROF. DR. MARGONO SOEKARJO
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
PURWOKERTO
2019
 LEMBAR PENGESAHAN

BOOK TRANSLATE
(STAH’L ESSENTIAL PSYCHOPHARMACOLOGY 4TH EDITION)
BAGIAN ILMU KEDOKTERAN JIWA

ANTIPSYCHOTIC AGENTS

Disusun untuk memenuhi salah satu syarat ujian

Kepaniteraan Klinik di Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa
RSUD Prof. Dr. Margono Soekarjo

Oleh:
Rafa Naufalin G4A017032
Dairotul Khasanah G4A017033
Watub Maulana G4A017035
Ufik Maulena G4A017040
Safira Aulia Rahma G4A017041
Silvana Oktaviana G4A017042
Rasyiqah Fitriyah G4A017043
Firdausa Dwi Ariyanti G4A017044

Disetujui
Pada tanggal, April 2019

Pembimbing

dr. Wiharto, Sp.KJ, M.Kes

 CHAPTER 5
ANTIPSYCHOTIC AGENTS

Conventional antipsychotics
What makes an antipsychotic “conventional”?
In this section we will discuss the pharmacologic properties of the first
drugs that were proven to effectively treat schizophrenia. A list of many
conventional antipsychotic drugs is given in Table 5-1. These drugs are usually
called conventional antipsychotics, but they are sometimes also called classical
antipsychotics, or typical antipsychotics, or first-generation antipsychotics. The
earliest effective treatments for schizophrenia and other psychotic illnesses arose
from serendipitous clinical observations more than 60 years ago, rather than from
scientific knowledge of the neurobiological basis of psychosis, or of the
mechanism of action of effective antipsychotic agents. Thus, the first
antipsychotic drugs were discovered by accident in the 1950s when a drug with
antihistamine properties (chlorpromazine) was serendipitously observed to have
antipsychotic effects when this putative antihistamine was tested in schizophrenia
patients. Chlorpromazine indeed has antihistaminic activity, but its therapeutic
actions in schizophrenia are not mediated by this property. Once chlorpromazine
was observed to be an effective antipsychotic agent, it was tested experimentally
to uncover its mechanism of antipsychotic action. Early in the testing process,
chlorpromazine and other antipsychotic agents were all found to cause
“neurolepsis,” known as an extreme form of slowness or absence of motor
movements as well as behavioral indifference in experimental animals. The
original antipsychotics were first discovered largely by their ability to produce this
effect in experimental animals, and are thus sometimes called “neuroleptics.” A
human counterpart of neurolepsis is also caused by these original (i.e.,
conventional) antipsychotic drugs and is characterized by psychomotor slowing,
emotional quieting, and affective indifference.
 Table 5-1 Some conventional antipsychotics still in use

What Makes an Antipsychotic Conventional?

D2 Antagonist Actions

Figure 5-2. D2 antagonist. Conventional antipsychotics, also called first-generation

antipsychotics or typical antipsychotics, share the primary pharmacological property ofD2
antagonism,which is responsible not only for their antipsychotic efficacy but also for many of their
side effects. Shown here is an icon representing this single pharmacological action.

D2 receptor antagonism makes an antipsychotic conventional

By the 1970s it was widely recognized that the key pharmacologic
property of all “neuroleptics” with antipsychotic properties was their ability to
block dopamine D2 receptors (Figure 5-2). This action has proven to be
responsible not only for the antipsychotic efficacy of conventional antipsychotic
drugs, but also for most of their undesirable side effects, including “neurolepsis.”
The therapeutic actions of conventional antipsychotic drugs are hypothetically due
to blockade of D2 receptors specifically in the mesolimbic dopamine pathway
(Figure 5-3). This has the effect of reducing the hyperactivity in this pathway that
is postulated to cause the positive symptoms of psychosis, as discussed in Chapter
4 (Figures 4-12 and 4-13). All conventional antipsychotics reduce positive
psychotic symptoms about equally well in schizophrenia patients studied in large
multicenter trials if they are dosed to block a substantial number of D2 receptors
there (Figure 5-4). Unfortunately, in order to block adequate numbers of D2
receptors in the mesolimbic dopamine pathway to quell positive symptoms, one
must simultaneously block the same number of D2 receptors throughout the brain,
and this causes undesirable side effects as a “high cost of doing business” with
conventional antipsychotics (Figures 5-5 through 5-8). Although modern
neuroimaging techniques are able to measure directly the blockade of D2
receptors in the dorsal (motor) striatum of the nigrostriatal pathway, as shown in
Figure 5-4, for conventional antipsychotics it is assumed that the same number of
D2 receptors is blocked in all brain areas, including the ventral limbic area of
striatum known as the nucleus accumbens of the mesolimbic dopamine pathway,
the prefrontal cortex of the mesocortical dopamine pathway, and the pituitary
gland of the tuberoinfundibular dopamine pathway.
Figure 5-3. Mesolimbic dopamine pathway and D2 antagonists. In untreated schizophrenia, the
mesolimbic dopamine pathway is hypothesized to be hyperactive, indicated here by the pathway
appearing red as well as by the excess dopamine in the synapse. This leads to positive symptoms
such as delusions and hallucinations. Administration of a D2 antagonist, such as a conventional
antipsychotic, blocks dopamine from binding to the D2 receptor, which reduces hyperactivity in
this pathway and thereby reduces positive symptoms as well.

Hypothetical Thresholds for Conventional Antipsychotic Drug Effects

Figure 5-4. Hypothetical thresholds for conventional antipsychotic drug effects. All known
antipsychotics bind to the dopamine 2 receptor, with the degree of binding determining whether
one experiences therapeutic and/or side effects. For most conventional antipsychotics, the degree
of D2 receptor binding in the mesolimbic pathway needed for antipsychotic effects is close to
80%, while D2 receptor occupancy greater than 80% in the dorsal striatum is associated with
extrapyramidal side effects (EPS) and in the pituitary is associated with hyperprolactinemia. For
conventional antipsychotics (i.e,. pure D2 antagonists) it is assumed that the same number of D2
receptors is blocked in all brain areas. Thus, there is a narrow window between the threshold for
antipsychotic efficacy and that for side effects in terms of D2 binding.

Neurolepsis
D2 receptors in the mesolimbic dopamine system are postulated to mediate
not only the positive symptoms of psychosis, but also the normal reward system
of the brain, and the nucleus accumbens is widely considered to be the “pleasure
center” of the brain. It may be the final common pathway of all reward and
reinforcement, including not only normal reward (such as the pleasure of eating
good food, orgasm, listening to music) but also the artificial reward of substance
abuse. IfD2 receptors are stimulated in some parts of the mesolimbic pathway,
this can lead to the experience of pleasure. Thus, if D2 receptors in the
mesolimbic system are blocked, this may not only reduce positive symptoms of
schizophrenia, but also block reward mechanisms, leaving patients apathetic,
anhedonic, lacking motivation, interest, and joy from social interactions, a state
very similar to that of negative symptoms of schizophrenia.The near shutdown of
the mesolimbic dopamine pathway necessary to improve the positive symptoms of
psychosis (Figure 5-4) may contribute to worsening of anhedonia, apathy, and
negative symptoms, and this may be a partial explanation for the high incidence of
smoking and drug abuse in schizophrenia.
Antipsychotics also block D2 receptors in the mesocortical DA pathway
(Figure 5-5), where DA may already be deficient in schizophrenia (see Figures 4-
14 through 4-16). This can cause or worsen negative and cognitive symptoms
even though there is only a low density of D2 receptors in the cortex. An adverse
behavioral state can be produced by conventional antipsychotics, and is
sometimes called the “neurolepticinduced deficit syndrome” because it looks so
much like the negative symptoms produced by schizophrenia itself, and is
reminiscent of “neurolepsis” in animals.
133–137 (INGGRIS)

Muscarinic cholinergic blocking properties of conventional antipsychotics

 In addition to blocking D2 receptors in all dopamine pathways (Figures 5-
3 through 5-8), conventional antipsychotics have other important pharmacologic
pharmacologic action of some conventional antipsychotics is their ability to block
muscarinic M1-cholinergic receptors (Figures 5-9 through 5-11). This can cause
undesirable side effects such as dry mouth, blurred vision, constipation, and
cognitive blunting (Figure 5-10). Differing degrees of muscarinic cholinergic
blockade may also explain why some conventional antipsychotics have a lesser
propensity to produce extrapyramidal side effects (EPS) than others. That is, those
conventional antipsychotics that cause more EPS are the agents that have only
weak anticholinergic properties, whereas those conventional antipsychotics that
cause fewer EPS are the agents that have stronger anticholinergic properties.

Figure 5-8. Tuberoinfundibular dopamine pathway and D2 antagonists. The

tuberoinfundibular dopamine pathway, which projects from the hypothalamus to the pituitary
gland, is theoretically “normal” in untreated schizophrenia. D2 antagonists reduce activity in this
pathway by preventing dopamine from binding to D2 receptors. This causes prolactin levels to
rise, which is associated with side effects such as galactorrhea (breast secretions) and amenorrhea
(irregular menstrual periods).
Figure 5-9. Conventional antipsychotic. Shown here is an icon representing a conventional
antipsychotic drug. Conventional antipsychotics have pharmacological properties in addition to
dopamine D2 antagonism. The receptor profiles differ for each agent, contributing to divergent
side-effect profiles. However, some important characteristics that multiple agents share are the
ability to block muscarinic cholinergic receptors, histamine H1 receptors, and/or α1-adrenergic
receptors.

Figure 5-10. Side effects of muscarinic cholinergic receptor blockade. In this diagram, the icon
of a conventional antipsychotic drug is shown with its M1 anticholinergic/antimuscarinic portion
inserted into acetylcholine receptors, causing the side effects of constipation, blurred vision, dry
mouth, and drowsiness.

How does muscarinic cholinergic receptor blockade reduce the EPS

caused by dopamine D2 receptor blockade in the nigrostriatal pathway? The
reason seems to be based on the fact that dopamine and acetylcholine have a
reciprocal relationship with each other in the nigrostriatal pathway (Figure 5-11).
Dopamine neurons in the nigrostriatal dopamine pathway make postsynaptic
connections with cholinergic neurons (Figure 5-11A). Dopamine normally
inhibits acetylcholine release from postsynaptic nigrostriatal cholinergic neurons,
thus suppressing acetylcholine activity there (Figure 5-11A). If dopamine can no
longer suppress acetylcholine release because dopamine receptors are being
blocked by a conventional antipsychotic drug, then acetylcholine becomes overly
active (Figure 5-11B).

Figure 5-11A. Reciprocal relationship of dopamine and acetylcholine. Dopamine and

acetylcholine have a reciprocal relationship in the nigrostriatal dopamine pathway. Dopamine
neurons here make postsynaptic connections with the dendrite of a cholinergic neuron. Normally,
dopamine suppresses acetylcholine activity (no acetylcholine being released from the cholinergic
axon on the right).
Figure 5-11B. Dopamine, acetylcholine, and D2 antagonism. This figure shows what happens
to acetylcholine activity when dopamine receptors are blocked. As dopamine normally suppresses
acetylcholine activity, removal of dopamine inhibition causes an increase in acetylcholine activity.
Thus if dopamine receptors are blocked at the D2 receptors on the cholinergic dendrite on the left,
then acetylcholine becomes overly active, with enhanced release of acetylcholine from the
cholinergic axon on the right. This is associated with the production of extrapyramidal symptoms
(EPS). The pharmacologicalmechanism of EPS therefore seems to be a relative dopamine
deficiency and a relative acetylcholine excess.

One compensation for this overactivity of acetylcholine is to block it with

an anticholinergic agent (Figure 5-11C). Thus, drugs with anticholinergic actions
will diminish the excess acetylcholine activity caused by removal of dopamine
inhibition when dopamine receptors are blocked (Figures 5-10 and 5-11C). If
anticholinergic properties are present in the same drug with D2 blocking
properties, they will tend to mitigate the effects of D2 blockade in the nigrostriatal
dopamine pathway. Thus, conventional antipsychotics with potent anticholinergic
properties have lower EPS than conventional antipsychotics with weak
anticholinergic properties. Furthermore, the effects of D2 blockade in the
nigrostriatal system can be mitigated by co-administering an agent with
anticholinergic properties. This has led to the common strategy of giving
anticholinergic agents along with conventional antipsychotics in order to reduce
EPS. Unfortunately this concomitant use of anticholinergic agents does not lessen
the ability of the conventional antipsychotics to cause tardive dyskinesia. It also
causes the well-known side effects associated with anticholinergic agents, such as
dry mouth, blurred vision, constipation, urinary retention, and cognitive
dysfunction (Figure 5-10).

Figure 5-11C. D2 antagonism and anticholinergic agents. One compensation for the
overactivity that occurs when dopamine receptors are blocked is to block the acetylcholine
receptors with an anticholinergic agent (M1 receptors being blocked by an anticholinergic on the
far right). Thus, anticholinergics overcome excess acetylcholine activity caused by removal of
dopamine inhibition when dopamine receptors are blocked by conventional antipsychotics. This
also means that extrapyramidal symptoms (EPS) are reduced.

Other pharmacologic properties of conventional antipsychotic drugs

Still other pharmacologic actions are associated with the conventional
antipsychotic drugs. These include generally undesired blockade of histamine H1
receptors (Figure 5-9) causing weight gain and drowsiness, as well as blockade of
α1-adrenergic receptors causing cardiovascular side effects such as orthostatic
hypotension and drowsiness. Conventional antipsychotic agents differ in terms of
their ability to block these various receptors represented in Figure 5-9. For
example, the popular conventional antipsychotic haloperidol has relatively little
anticholinergic or antihistaminic binding activity, whereas the classic
conventional antipsychotic chlorpromazine has potent anticholinergic and
antihistaminic binding. Because of this, conventional antipsychotics differ
somewhat in their side-effect profiles, even if they do not differ overall in their
therapeutic profiles. That is, some conventional antipsychotics are more sedating
than others, some have more ability to cause cardiovascular side effects than
others, some have more ability to cause EPS than others.
 A somewhat old-fashioned way to subclassify conventional antipsychotics
is “low potency” versus “high potency” (Table 5-1). In general, as the name
implies, low-potency agents require higher doses than highpotency agents, but, in
addition, low-potency agents tend to have more of the additional properties
discussed here than do the so-called high-potency agents: namely, low-potency
agents have greater anticholinergic, antihistaminic, and α1 antagonist properties
than high-potency agents, and thus are probably more sedating in general. A
number of conventional antipsychotics are available in long-acting depot
formulations (Table 5-1).

Atypical antipsychotics
What makes an antipsychotic “atypical”?
From a clinical perspective, an “atypical antipsychotic” is defined in part
by the “atypical” clinical properties that distinguish such drugs from conventional
antipsychotics. That is, atypical antipsychotics have the clinical profile of equal
positive symptom antipsychotic actions, but low extrapyramidal symptoms and
less hyperprolactinemia compared to conventional antipsychotics. Thus, they are
“atypical” from what is expected from a classical, conventional, first-generation
antipsychotic. Since almost all of the agents with this atypical profile came after
the introduction of clozapine, sometimes the atypical antipsychotics are also
called second-generation antipsychotics.
From a pharmacological perspective, the current atypical antipsychotics as
a class are defined as serotonin–dopamine antagonists, with simultaneous
serotonin 5HT2A receptor antagonism that accompanies D2 antagonism (Figure
5-12). Pharmacologic actions in addition to 5HT2A antagonism that can
hypothetically also mediate the atypical antipsychotic clinical profile of low EPS
and less hyperprolactinemia with comparable antipsychotic actions include partial
agonist actions at 5HT1A receptors and partial agonist actions at D2 receptors.
Each of these mechanisms will be discussed here. In order to understand the
mechanism of action of atypical antipsychotics and how this differs from
conventional antipsychotics, it is necessary to have a somewhat detailed
understanding of the neurotransmitter serotonin and its receptors; thus serotonin
pharmacology will be discussed in detail throughout this chapter.

Figure 5-12. Serotonin–dopamine antagonist. The “atypicality” of atypical antipsychotics has

often been attributed to the coupling of D2 antagonism with serotonin 5HT2A antagonism. On the
right is an icon representing this dual pharmacological action.

Serotonin synthesis and termination of action

Serotonin is also known as 5-hydroxytryptamine and abbreviated as 5HT.
Synthesis of 5HT begins with the amino acid tryptophan, which is transported into
the brain from the plasma to serve as the 5HT precursor (Figure 5-13). Two
synthetic enzymes then convert tryptophan into serotonin: firstly tryptophan
hydroxylase (TRY-OH) converts tryptophan into 5-hydroxytryptophan, and then
aromatic amino acid decarboxylase (AAADC) converts 5HTP into 5HT (Figure 5-
13). After synthesis, 5HT is taken up into synaptic vesicles by a vesicular
monoamine transporter (VMAT2) and stored there until it is used during
neurotransmission.
5HT action is terminated when it is enzymatically destroyed by
monoamine oxidase (MAO), and converted into an inactive metabolite (Figure 5-
14). Serotonergic neurons themselves contain MAO-B, which has low affinity for
5HT, so much of 5HT is thought to be enzymatically degraded by MAO-A
outside of the neuron once 5HT is released. The 5HT neuron also has a
presynaptic transport pump for serotonin called the serotonin transporter (SERT)
that is unique for 5HT and that terminates serotonin’s actions by pumping it out of
the synapse and back into the presynaptic nerve terminal where it can be re-stored
in synaptic vesicles for subsequent use in another neurotransmission (Figure 5-14)

Figure 5-13. Serotonin is produced. Serotonin (5-hydroxytryptamine [5HT]) is produced

from enzymes after the amino acid precursor tryptophan is transported into the serotonin
neuron. The tryptophan transport pump is distinct from the serotonin transporter. Once
transported into the serotonin neuron, tryptophan is converted by the enzyme tryptophan
hydroxylase (TRY-OH) into 5-hydroxytryptophan (5HTP), which is then converted into 5HT
by the enzyme aromatic amino acid decarboxylase (AAADC). Serotonin is then taken up into
synaptic vesicles via the vesicular monoamine transporter (VMAT2), where it stays until
released by a neuronal impulse.

Figure 5-14. Serotonin’s action is terminated. Serotonin (5HT) action is terminated by the
enzymes monoamine oxidase A (MAO-A) and MAO-B outside the neuron, and by MAO-B
within the neuron when it is present in high concentrations. These enzymes convert serotonin
into an inactive metabolite. There is also a presynaptic transport pump selective for serotonin,
called the serotonin transporter or SERT, that clears serotonin out of the synapse and back
into the presynaptic neuron

5HT2A receptors
 The key to understanding why antipsychotics are atypical is to understand
the pharmacology of 5HT2A receptors, and the significance of what happens
when they are blocked by atypical antipsychotics. All 5HT2A receptors are
postsynaptic, and 5HT2A receptors are located in many brain regions. When they
are located on cortical pyramidal neurons, they are excitatory (Figure 5-15A, box
1) and can thus enhance downstream glutamate release (Figure 5-15A, box 2). As
discussed in Chapter 4, glutamate regulates downstream dopamine release, so
stimulating (Figure 5-15A) or blocking (Figure 5-15B) 5HT2A receptors can
therefore also regulate downstream dopamine release. Cortical 5HT1A receptors
also regulate downstream dopamine release (Figure 5-15C, discussed below).

5HT2A receptors are brakes on dopamine release in the striatum

5HT2A stimulation of cortical pyramidal neurons by serotonin (Figure 5-
15A, box 1) hypothetically blocks downstream dopamine release in the striatum.
It does this via stimulation of glutamate release in the brainstem that triggers
release of inhibitory GABA there (Figure 5-15A, box 2). Release of dopamine
from neurons in the striatum is thus inhibited (Figure 5-15A).

5HT2A antagonism cuts the brake cable

5HT2A antagonism of cortical pyramidal neurons by an atypical
antipsychotic interferes with serotonin applying its braking action to dopamine
release via 5HT2A receptors (Figure 5-15B, box 1). Thus, 5HT2A antagonism in
the cortex hypothetically stimulates downstream dopamine release in the striatum
(Figure 5-15B). It does this by reducing glutamate release in the brainstem, which
in turn fails to trigger the release of inhibitory GABA at dopamine neurons there
(Figure 5-15B, box 2). Release of dopamine from neurons downstream in the
striatum is thus disinhibited, which should theoretically mitigate EPS.

5HT2A receptors in other brain areas are also a brake on dopamine release
in the striatum.
5HT2A receptors theoretically regulate dopamine release from
nigrostriatal dopamine neurons by additional mechanisms in additional brain
areas. That is, serotonin neurons whose cell bodies are in the midbrain raphe may
innervate nigrostriatal dopamine neurons both at the level of the dopamine
neuronal cell bodies in the substantia nigra (Figure 5-16A, box 2) and at the
dopamine neuronal axon terminals in the striatum (Figure 5-16A, box 1). This
innervation may be either via a direct connection between the serotonin neuron
and the dopamine neuron, or via an indirect connection with a GABA interneuron.
5HT2A receptor stimulation by serotonin at either end of substantia nigra neurons
hypothetically blocks dopamine release in the striatum (Figure 5-16A). On the
other hand, 5HT2A receptor antagonism by an atypical antipsychotic at these
same sites hypothetically stimulates downstream dopamine release in the striatum
(Figure 5-16B). Such release of dopamine in the striatum should mitigate EPS,
which is theoretically why antipsychotics with 5HT2A antagonist properties are
atypical. 5HT1A receptors also regulate dopamine release in the striatum (Figure
5-16C, discussed below).
Figure 5-15A. Cortical 5HT2A receptors decrease dopamine release. Shown here is the
mechanism by which serotonin release in the cortex can lead to decreased dopamine release in
the striatum. (1) Serotonin is released in the cortex and binds to 5HT2A receptors on
glutamatergic pyramidal neurons, causing activation of those neurons. (2) Activation of
glutamatergic pyramidal neurons leads to glutamate release in the brainstem, which in turn
stimulates GABA release. GABA binds to dopaminergic neurons projecting from the
substantia nigra to the striatum, inhibiting dopamine release (indicated by the dotted outline of
the dopaminergic neuron)
Figure 5-15B. Blocking cortical 5HT2A receptors increases dopamine release. (1) If
5HT2A receptors on glutamatergic pyramidal neurons are blocked, then these neurons cannot
be activated by serotonin release in the cortex (indicated by the dotted outline of the
glutamatergic neuron). (2) If glutamate is not released from glutamatergic pyramidal neurons
into the brainstem, then GABA release is not stimulated and in turn cannot inhibit dopamine
release from the substantia nigra into the striatum.
Figure 5-15C. Cortical 5HT1A receptor stimulation increases dopamine release.
Serotonin projections from the raphe nucleus to the cortex also make axoaxonic connections
with glutamatergic pyramidal neurons. (1) Serotonin released at these synapses can bind to
5HT1A receptors, which causes inhibition of the glutamatergic neuron (indicated by the
dotted outline of the glutamatergic neuron). (2) If glutamate is not released from
glutamatergic pyramidal neurons into the brainstem, then GABA release is not stimulated and
in turn cannot inhibit dopamine release from the substantia nigra into the striatum. Thus,
cortical 5HT1A receptor stimulation is functionally analogous to cortical 5HT2A receptor
blockade, in that both lead to increased dopamine release in the striatum.
Figure 5-16A. Nigral and striatal 5HT2A receptor stimulation decreases dopamine
release. (1) In the striatum, serotonergic projections synapse directly with dopaminergic
neurons and indirectly via GABAergic neurons. At GABAergic neurons, serotonin binding to
5HT2A receptors disinhibits GABA release, which in turn decreases release of dopamine
(indicated by the dotted outline of the dopaminergic neuron). Similarly, when serotonin binds
to 5HT2A receptors directly on dopamine neurons, this causes a decrease in dopamine
release. (2) Serotonin can also decrease dopamine release in the striatum via 5HT2A binding
in the brainstem. That is, serotonin released in the raphe nucleus binds to 5HT2A receptors on
GABAergic interneurons. This causes GABA to be released onto dopaminergic neurons in the
substantia nigra, thus inhibiting dopamine release into the striatum (indicated by the dotted
outline of the dopaminergic neuron).
Figure 5-16B. Blocking nigral and striatal 5HT2A receptors increases dopamine release.
(1) If 5HT2A receptors on GABAergic interneurons in the striatum are blocked, then
serotonin is unable to stimulate these receptors to cause release of GABA (indicated by the
dotted outline of the GABAergic neuron). Thus, GABA is unable to inhibit dopamine release.
Likewise, blockade of 5HT2A receptors directly on striatal dopaminergic neurons prevents
inhibition of dopamine release, thereby increasing striatal dopamine. (2) In the brainstem,
blockade of 5HT2A receptors on GABAergic interneurons prevents GABA release onto
dopaminergic neurons in the substantia nigra (indicated by the dotted outline of the
GABAergic neuron). Thus, dopamine can be released into the striatum.
Figure 5-16C. Raphe 5HT1A receptor stimulation increases dopamine release. Serotonin
binding to 5HT1A receptors in the raphe nucleus inhibits serotonin release (indicated by the
dotted outline of the serotonin neurons). (1) In the striatum, reduced serotonin release means
that 5HT2A receptors on GABAergic and dopaminergic neurons are not stimulated, which in
turn means that dopamine release is not inhibited. (2) Similarly, in the brainstem, reduced
serotonin release means that 5HT2A receptors on GABAergic interneurons are not stimulated
and therefore GABA is not released (indicated by the dotted outline of the GABAergic
neuron). Thus, dopamine can be released into the striatum.
Figure 5-17. Enlarged view of serotonin (5HT) and dopamine (DA) interactions in the
nigrostriatal DA pathway at axon terminals in the striatum. Normally, 5HT inhibits DA
release. (A) DA is being released because no 5HT is stopping it. Specifically, no 5HT is present at
its 5HT2A receptor on the nigrostriatal DA neuron. (B) Now DA release is being inhibited by 5HT
in the nigrostriatal dopamine pathway. When 5HT occupies its 5HT 2A receptor on the DA neuron
(lower red circle), this inhibits DA release, so there is no DA in the synapse (upper red circle).

5HT2A receptor antagonism theoretically makes an antipsychotic atypical:

low EPS
So, exactly how does this dopamine release by 5HT2A antagonism reduce
EPS? The answer to this is shown in Figures 5-17 and 5-18. Normally, serotonin
reduces dopamine release from the striatum by actions of serotonin at the various
5HT2A receptors discussed above (Figures 5-15A, 5-16A, 5-17). By contrast, the
two actions of an atypical antipsychotic, namely blocking both D2 receptors and
5HT2A receptors, are shown in Figure 5-18, one at a time. On the left, D2
receptors are blocked by the D2 antagonist actions of the atypical antipsychotic,
just like a conventional antipsychotic (Figure 5-18A). If this were the only action
of the drug, there would be EPS if occupancy of D2 receptors reached 80% or
more (Figure 5-18A). This is exactly what happens with a conventional
antipsychotic. However, atypical antipsychotics have a second property, namely
to block 5HT2A receptors, which as discussed above have multiple mechanisms by
which they increase dopamine release in the striatum (Figures 5-15B, 5-16B, 5-
18B). The result of this increased dopamine release is that dopamine competes
with D2 receptor antagonists in the striatum, and reduces the D2 receptor binding
there below 80% to more like 60%, enough to eliminate extrapyramidal symptoms
(Figure 5-18B). This is the hypothesis most frequently linked to the explanation
for the mechanism of the most important distinguishing clinical properties of
atypical antipsychotics, namely low extrapyramidal symptoms (EPS) with
comparable antipsychotic actions.

Figure 5-18. Serotonin 2A antagonists in the nigrostriatal pathway. (A) Postsynaptic

dopamine 2 (D2) receptors are being blocked by a serotonin–dopamine antagonist (SDA) in the
nigrostriatal dopamine pathway. This shows what would happen if D2 blockade were the only
active action of an atypical antipsychotic – the drug would only bind to postsynaptic D2 receptors
and block them. In contrast, (B) shows the dual action of the SDAs, in which both D2 and 5HT 2A
receptors are blocked. The interesting thing is that the second action of 5HT 2A antagonism actually
reverses the first action of D2 antagonism. This happens because dopamine is released when
serotonin can no longer inhibit its release. Another term for this is disinhibition. Thus, blocking a
5HT2A receptor disinhibits the dopamine neuron, causing dopamine to pour out of it. The
consequence of this is that dopamine can then compete with the SDA for the D2 receptor and
reverse the inhibition there. As D2 blockade is thereby reversed, SDAs cause little or no
extrapyramidal symptoms (EPS) or tardive dyskinesia.

5HT2A receptor antagonism theoretically makes an antipsychotic atypical:

low hyperprolactinemia
How do 5HT2A antagonist actions reduce hyperprolactinemia? Serotonin
and dopamine have reciprocal roles in the regulation of prolactin secretion
fromthe pituitary lactotroph cells. That is, dopamine inhibits prolactin release via
stimulating D2 receptors (Figure 5-19), whereas serotonin promotes prolactin
release via stimulating 5HT2A receptors (Figure 5-20). Thus, when D2 receptors
alone are blocked by a conventional antipsychotic, dopamine can no longer inhibit
prolactin release, so prolactin levels rise (Figure 5-21). However, in the case of an
atypical antipsychotic, there is simultaneous inhibition of 5HT2A receptors, so
serotonin can no longer stimulate prolactin release (Figure 5-22). This mitigates
the hyperprolactinemia of D2 receptor blockade. Although this is interesting
theoretical pharmacology, in practice, not all serotonin–dopamine antagonists
reduce prolactin secretion to the same extent, and others do not reduce prolactin
elevations at all.

Figure 5-19. Dopamine inhibits prolactin. Dopamine inhibits prolactin release from pituitary
lactotroph cells in the pituitary gland when it binds to D2 receptors (red circle).

Figure 5-20. Serotonin stimulates prolactin. Serotonin (5HT) stimulates prolactin release from
pituitary lactotroph cells in the pituitary gland when it binds to 5HT 2A receptors (red circle). Thus,
serotonin and dopamine have a reciprocal regulatory action on prolactin release.

5HT2A receptor antagonism theoretically makes an antipsychotic atypical:

comparable antipsychotic actions
 Why doesn’t 5HT2A antagonism reverse antipsychotic actions? Although a
conventional antipsychotic can only decrease dopamine, and will do this at D2
receptors throughout the brain, atypical antipsychotics with their additional 5HT2A
antagonist properties have much more complicated net actions on dopamine
activity, since they not only decrease dopamine activity by blocking D2 receptors
but they can also increase dopamine release and thus increase dopamine activity
by indirectly stimulating dopamine receptors. However, these actions seem to be
very different in different parts of the brain. In the nigrostriatal dopamine pathway
and in the tuberoinfundibular dopamine pathway, there is sufficient dopamine
release by atypical antipsychotics to reverse, in part, the unwanted actions of EPS
and hyperprolactinemia. This does not appear to occur in the mesolimbic
dopamine pathway, as antipsychotic actions of atypical antipsychotics are just as
robust as those of conventional antipsychotics, presumably due to regional
differences in the way in which 5HT2A receptors can or cannot exert control over
dopamine release. The trick has been to exploit these differing regional
pharmacological mechanisms to get the best clinical results by simultaneous
blockade of D2 receptors and 5HT2A receptors that can fortuitously have net
blockade of differing amounts of D2 receptors in different areas of the same brain
at the same time with the same drug! Although there are obviously many other
factors at play here, and this is an overly simplistic explanation, it is a useful
starting point for beginning to appreciate the pharmacological actions of
serotonin–dopamine antagonists as a unique class of atypical antipsychotic drugs.

The making of a therapeutic window

One way to display this phenomenon of the atypical antipsychotics’
differing clinical actions is to contrast what happens to dopamine D2 binding in
the striatum when a pure D2 antagonist is given (Figure 5-4) versus when an
atypical antipsychotic that combines equal or greater potency for blocking 5HT2A
receptors with D2 antagonism is given (Figure 5-23). In the case of a pure D2
antagonist like a conventional antipsychotic, the amount of D2 receptor
antagonism shown in Figure 5-4 for the striatum is assumed to be the same
amount in the limbic area and in the pituitary. This is why you get EPS and
hyperprolactinemia at the same dose as you get antipsychotic actions, namely
when all of these D2 receptors in all of these brain areas are blocked substantially
(many estimate this to be approximately 80%). There is little if any wiggle room
between therapeutic actions and side effects (Figure 5-4).

Figure 5-21. Conventional antipsychotics and prolactin. Conventional antipsychotic drugs are
D2 antagonists and thus oppose dopamine’s inhibitory role on prolactin secretion from pituitary
lactotrophs. Thus, these drugs increase prolactin levels (red circle).

Figure 5-22. Atypical antipsychotics and prolactin. This figure shows how 5HT2A antagonism
reverses the ability of D2 antagonism to increase prolactin secretion. As dopamine and serotonin
have reciprocal regulatory roles in the control of prolactin secretion, one cancels the other. Thus,
stimulating 5HT2A receptors reverses the effects of stimulating D2 receptors. The same thing
works in reverse, namely, blockade of 5HT2A receptors (shown here) reverses the effects of
blocking D2 receptors (shown in Figure 5-21).

However, in the case of an atypical antipsychotic, where essentially all of

these drugs have an affinity for blocking 5HT2A that is equal to or greater than
their affinity for blocking D2 receptors, the amount of D2 antagonism in the
striatum is lowered at the same dose where the drugs have antipsychotic actions.
This creates a window between the dose that exerts antipsychotic actions and the
dose that causes EPS or elevated prolactin levels (Figure 5-23). While D2
receptors are assumed to be blocked by 80% in the limbic areas to cause
antipsychotic actions, the D2 receptors in both the striatum and the pituitary are
assumed to be blocked by only approximately 60%, below the threshold for side
effects. Of course, if an atypical antipsychotic has its dose raised high enough,
there will eventually be 80% blockade of even the striatum and pituitary, and the
drug will lose its atypical properties. Thus, the drug is only “atypical” in the
dosing window shown in Figure 5-23. This window is created by the fact that
atypical antipsychotics almost always have higher affinity for 5HT2A receptors
than they do for D2 receptors.

Figure 5-23. Hypothetical thresholds for atypical antipsychotic drug effects. All known
antipsychotics bind to the dopamine 2 receptor, with the degree of binding determining whether
one experiences therapeutic and/or side effects. For most atypical antipsychotics, D2 receptor
occupancy greater than 80% in the mesolimbic pathway is needed for therapeutic effects, while D2
occupancy greater than 80% in the dorsal striatum is associated with extrapyramidal side effects
(EPS) and D2 occupancy greater than 80% in the pituitary is associated with hyperprolactinemia.
For conventional antipsychotics (i.e,. pure D2 antagonists) it is assumed that the same number of
D2 receptors is blocked in all brain areas (see Figure 5-4). However, the 5HT2A and 5HT1A
properties of atypical antipsychotics can presumably lower the amount of D2 antagonism in the
dorsal striatum and in the pituitary but not in the limbic area; thus, there may be greater occupancy
of 2 receptors in the limbic area of nucleus accumbens (not shown), perhaps up to 80% occupancy,
while nigrostriatal and pituitary D2 receptors are only occupied at 60% due to the 5HT2A and
5HT1A properties of atypical antipsychotics.
Figure 5-24. 5HT2A binding by atypical antipsychotics. Shown here is a visual depiction of the
binding profiles of atypical antipsychotics (see Figure 5-1). Each colored box represents a different
binding property, with the size and positioning of the box reflecting the binding potency of the
property (i.e., size indicates potency relative to a standard Ki scale, while position reflects potency
relative to the other binding properties of that drug). The vertical dotted line cuts through the
dopamine 2 (D2) receptor binding box, with binding properties that are more potent than D2 on the
left and those that are less potent than D2 on the right. Interestingly, D2 binding is not the most
potent property for any of the atypical antipsychotics. (A) The “pines” (clozapine, olanzapine,
quetiapine, asenapine) all bind much more potently to the 5HT2A receptor than they do to the D2
receptor. (B) The “dones” (risperidone, paliperidone, ziprasidone, iloperidone, lurasidone) also
bind more potently to the 5HT2A receptor than to the D2 receptor, or show similar potency at both
receptors. (C) Aripiprazole and cariprazine both bind more potently to the D2 receptor than to the
5HT2A receptor, while brexpiprazole has similar potency at both receptors.

You can visualize the relative receptor actions of atypical antipsychotics

on 5HT2A receptors versus D2 receptors by viewing simultaneously the relative
potencies of the individual atypical antipsychotic drugs for binding 5HT2A
receptors versus D2 receptors (Figure 5-24). The atypical antipsychotics can be
categorized many ways, but for our discussion throughout this chapter, we will
organize them as either the “pines” (peens) (Figure 5-24A), the “dones” (Figure 5-
24B), or “two pips and a rip” (Figure 5-24C). Specifically, the pharmacologic
binding properties of each drug are represented as a row of semi-quantitative and
rank-order relative binding potencies at numerous neurotransmitter receptors.
These figures are conceptual and not precisely quantitative, can differ from one
laboratory to another, fromspecies to species, and from method to method, and the
consensus values for binding properties evolve over time. More potent binding
(higher affinity) is shown to the left of the value for the D2 receptor, less potent
binding (lower affinity) is shown to the right. Since these agents are all dosed to
occupy about 60% or more of striatal D2 receptors (Figure 5-23), all receptors to
the left ofD2 in Figure 5-24 are occupied at the level of 60% or more at
antipsychotic dosing levels. For these receptors to the left, there are also
potentially clinically relevant receptor actions even at doses below those for
treating psychosis. The receptors to the right of D2 in Figure 5-24 are occupied at
a level of less than 60% at antipsychotic dosing levels. Only those receptors that
are bound by drug within an order of magnitude of potency of D2 affinity are
shown to the right of D2. These receptor actions have potentially relevant clinical
actions despite lower levels of occupancy than D2 receptors, with dwindling
occupancy levels as the receptor is listed further and further to the right, and also
when given at lower doses than normal antipsychotic dosing levels.
The point is that although no two atypical antipsychotics have exactly the
same pharmacologic binding profiles, it is easy to see that for the pines (Figure 5-
24A) and for the dones (Figure 5-24B), 5HT2A receptor binding is always to the
left of D2 binding. This binding property of greater 5HT2A than D2 binding
potency is what is widely thought to make these drugs “atypical” antipsychotics
and to create the “window” of atypical antipsychotic action that is theoretically
linked to low EPS as well as to low propensity to elevate prolactin. Note that for
two pips and a rip, the 5HT2A binding potency is to the right of D2 binding, and
thus less potent than D2 binding (Figure 5-24C). The fact that the two pips and a
rip are still atypical antipsychotics in their clinical properties is attributed to other
actions, as will be explained in the sections below on 5HT1A receptors and partial
agonism of D2 receptors. Rather than having more potent 5HT2A than D2
binding, as is the case for the pines and the dones, binding at 5HT1A receptors
and partial agonism of D2 receptors may account for the atypical properties of the
two pips and a rip.

5HT1A partial agonism can also make an antipsychotic atypical

In order to understand how 5HT1A partial agonism can also reduce EPS, it
is important to grasp how 5HT1A receptors function in various parts of the brain,
and how they can regulate dopamine release in the striatum.

Postsynaptic 5HT1A receptors in prefrontal cortex are accelerators for

dopamine release in striatum
If 5HT2A stimulation is the “brake” stopping downstream dopamine
release (Figure 5-15A), and 5HT2A antagonism “cuts the brake cable”,
enhancingdopamine release (Figure 5-15B), what is the accelerator for
downstream dopamine release in the striatum? The answer is postsynaptic 5HT1A
receptors on pyramidal neurons in the cortex (Figure 5-15C, box1). 5HT1A
receptor stimulation in the cortex hypothetically stimulates downstream dopamine
release in the striatum, by reducing glutamate release in the brainstem, which in
turn fails to trigger the release of inhibitory GABA at dopamine neurons there
(Figure 5-15C, box2). Dopamine neurons are thus disinhibited, just as they are by
a 5HT2A antagonist. This would theoretically cause dopamine release in striatum,
and mitigate EPS.
Presynaptic 5HT1A receptors in raphe are also accelerators for dopamine
release in the striatum
5HT1A receptors can not only be postsynaptic throughout the brain
(Figures 5-15C, 5-16B, 5-16C), but also they can be presynaptic on the dendrites
and cell bodies of serotonin neurons in the midbrain raphe (Figure 5-25A). In fact,
the only type of presynaptic 5HT receptor at the somatodendritic end of a
serotonin neuron is a 5HT1A receptor (Figure 5-25A). When 5HT is detected at
presynaptic somatodendritic 5HT1A receptors on neuronal dendrites and on the
neuronal cell body, this activates an autoreceptor function that causes a slowing of
neuronal impulse flow through the serotonin neuron and a reduction of serotonin
release from its axon terminal (Figure 5-25B). Downregulation and
desensitization of these presynaptic 5HT1A somatodendritic autoreceptors are
thought to be critical to the antidepressant actions of drugs that block serotonin
reuptake, and this is discussed in Chapter 7 on antidepressants.
When serotonin occupies a presynaptic 5HT1A somatodendritic
autoreceptor in the midbrain raphe, where they are located (Figure 5 15C, box 2;
Figure 5-16C, box 2), this turns off serotonin neurons. The serotonin pathways
from raphe (Figure 5-16C, box 2) to substantia nigra (Figure 5-16C, box 2) and to
striatum (Figure 5-16C, box 1) are thus “off” in the presence of serotonin at
presynaptic 5HT1A receptors; as a consequence, serotonin is not released onto
postsynaptic 5HT2A receptors on nigrostriatal neurons, activation of which would
ordinarily inhibit dopamine release in the striatum (Figure 5-16A). Lack of
serotonin release due to stimulation of presynaptic 5HT1A receptors thereby
allows the nigrostriatal dopamine neurons to be active and thus to release
dopamine in the striatum (Figure 5-16C). Pre- and postsynaptic 5HT1A receptors
work together to enhance dopamine release in the striatum, and when both are
stimulated by certain atypical antipsychotics, this theoretically mitigates EPS.
Some, but not all, atypical antipsychotics have potent 5HT1A partial
agonist properties (Figure 5-26). In particular, the two pips and a rip, namely
aripiprazole and the experimental antipsychotics brexpiprazole and cariprazine, all
have 5HT1A partial agonist actions not only more potent than their 5HT2A
antagonist actions, but comparable to their D2 antagonist actions (Figure 5-26C).
The 5HT2A antagonist actions may also contribute to the atypical properties of
these three agents (Figure 5-26C), but the reduction of EPS for these agents is
likely given a major boost by the additional presence of potent 5HT1A partial
agonist actions. In addition, note that potentially clinically relevant 5HT1A partial
agonist actions are present for a few of the pines (especially clozapine and
quetiapine)

Figure 5-25. 5HT1A autoreceptors. Presynaptic 5HT1A receptors are autoreceptors located on
the cell body and dendrites, and are therefore called somatodendritic autoreceptors
(A) When serotonin (5HT) binds to these 5HT 1A receptors, it causes a shutdown of 5HT neuronal
impulse flow, depicted here as decreased electrical activity and a reduction in the release of 5HT
from the synapse on the right (B).
Figure 5-26. 5HT1 Binding by atypical antipsychotics. Discuss here is a visual description of
the atypical antipsychotic binding profile (see Figure 5-1).
(A) Clozapine and quetiapine that bind more strongly to the 5HT 1A receptor than they did on D2
receptor, while asenapine binds less strongly to the 5HT 1 receptor and olanzapine does not bind at
all.
(B) All "done" (risperidone, paliperidone, ziprasidone, iloperidone, lurasidone) binds to the 5HT 1A
receptor with a potential that is smaller than the D2 receptor.
(C) Aripiprazole, brexpiprazole, and kariprazine each have the same relative function for the D2
and 5HT1 receptors. 5HT1A binding before AR is the most powerful property of Brexpiprazole.

The most dopamine release in striatum and fewest EPS may come when you
take your foot off the brake and also step on the accelerator
If blocking 5HT2A receptors is like taking your foot off the brake, and if
stimulating 5HT1A receptors is like stepping on the accelerator, this could account
for why both of these actions that release dopamine from the striatum might be
additive. It may also potentially explain why atypical antipsychotics with either
potent 5HT2A antagonism (Figure 5-24) or potent 5HT1A agonist/partial agonist
properties (Figure 5-26), or with both actions, have a reduced incidence of EPS.
Thus, either pharmacologic action alone or both pharmacologic actions together
seem to contribute to the atypical antipsychotic profiles of specific atypical
antipsychotic drugs.
Not only do several atypical antipsychotics have 5HT1A partial agonist
actions (Figure 5-26), but so do various agents with known or suspected
antidepressant actions, from vilazodone to buspirone (augmentation of selective
serotonin reuptake inhibitors [SSRIs]/serotonin–norepinephrine reuptake
inhibitors [SNRIs]), to experimental agents with selective or mixed 5HT1A partial
agonism (e.g., vortioxetine). This has led to speculation that those atypical
antipsychotics with 5HT1A partial agonist actions that are proven antidepressants
(such as quetiapine and aripiprazole) may be working in part through this
mechanism, and that other atypical antipsychoticswith 5HT1A partial agonist
actions are also potential antidepressants (such as brexpiprazole, cariprazine,
lurasidone, iloperidone, and others). The mechanism of how 5HT1A partial
agonism exerts its possibleantidepressant efficacy is unknown, but could be linked
to release of dopamine and norepinephrine in prefrontalcortex or to the
potentiation of serotonin levels in the presence of a serotonin reuptake inhibitor,
which would be theoretically linked to antidepressant actions.

5HT1B/D receptors
Presynaptic 5HT receptors are autoreceptors, and detect the presence of
5HT, causing a shutdown of further 5HT release and 5HT neuronal impulse flow.
Discussed above are the 5HT1A presynaptic receptors at the somatodendritic end
of the serotonin neuron (Figure 5-25). There is also another type of presynaptic
serotonin receptor, and it is located at the other end of the neuron, on the axon
terminals (Figure 5-27). When 5HT is detected in the synapse by presynaptic 5HT
receptors on axon terminals, it occurs via a 5HT1B/D receptor which is also called
aterminal autoreceptor (Figure 5-27). In the case of the 5HT1B/D terminal
autoreceptor, 5HT occupancy of this receptor causes a blockade of 5HT release
(Figure 5-27B). On the other hand, drugs that block the 5HT1B/Dautoreceptor can
promote 5HT release, and this could hypothetically result in antidepressant
actions, as for the experimental antidepressant vortioxetine discussed in Chapter
7. Among the atypical antipsychotics, only iloperidone, ziprasidone (Figure 5-
28B), and asenapine (Figure 5-28A), unproven yet as antidepressants, have
5HT1B/D binding more potent than or comparably potent to D2 binding, although
many other agents have low potency at this receptor (Figure 5-28), including the
proven antidepressants olanzapine, quetiapine, and aripiprazole. However, the link
of 5HT1B/D to the antidepressant actions of these agents, although plausible,
remains unproven.

5HT2C receptors
5HT2C receptors are postsynaptic, and regulate both dopamine and
norepinephrine release. Stimulation of 5HT2C receptors is one experimental
approach to a novel antipsychotic, since this suppresses dopamine release,
curiously more from the mesolimbic than from the nigrostriatal pathways,
yielding an excellent preclinical profile: namely, an antipsychotic without EPS.
One such agent, the 5HT2C selective agonist vabacaserin, has entered clinical trials
for the treatment of schizophrenia. Stimulating 5HT2C receptors is also an
experimental approach to the treatment of obesity, since this leads to weight loss
in both preclinical and clinical studies. Another 5HT2C selective agonist,
lorcaserin, is now approved for the treatment of obesity. Psychopharmacological
treatments for obesity, including lorcaserin, are discussed in Chapter 14.
Blocking 5HT2C receptors stimulates dopamine and norepinephrine
release in prefrontal cortex, and has pro-cognitive but particularly antidepressant
actions in experimental animals. Several known and experimental antidepressants
are 5HT2C antagonists, ranging from certain tricyclic antidepressants to
mirtazapine, to agomelatine, and these are discussed in Chapter 7 on
antidepressants. Some atypical antipsychotics have potent 5HT2C antagonist
properties, especially the pines, including those with known antidepressant action,
namely quetiapine and olanzapine (Figure 5-29A). Olanzapine is often combined
with fluoxetine to boost olanzapine’s antidepressant actions in treatment-resistant
and bipolar depression. Fluoxetine is not only a well-known SSRI, but also has
potent 5HT2C antagonist properties that may not only contribute to its
antidepressant effects as monotherapy, but also add to the 5HT2C antagonist
actions of olanzapine when an olanzapine–fluoxetine combination is given. For
quetiapine, there is some evidence for pharmacologic synergism between its
norepinephrine reuptake blocking properties and its 5HT2C antagonist properties
(see NET for quetiapine in Figure 5-47, to the left and more potent than 5HT2C
antagonism). These two mechanisms can each boost dopamine and
norepinephrine release in prefrontal cortex, something theoretically linked to
antidepressant actions. This is discussed as well in Chapter 7 on antidepressants.
Potent 5HT2C antagonist actions suggests theoretical antidepressant effects for
asenapine (Figure 5-29A), but there are only relatively weak 5HT2C binding
potencies for most of the other atypical antipsychotics (Figure 5-29 B and C).

Figure 5-27. 5HT1B/D autoreceptors. Presynaptic 5HT1B/D receptors are autoreceptors

located on the presynaptic axon terminal.
They act by detecting the presence of serotonin (5HT) in the synapse and causing a shutdown of
further 5HT release. When 5HT builds up in the synapse (A), it is available to bind to the
autoreceptor, which then inhibits serotonin release (B)
Figure 5-28. 5HT1B/D binding by atypical antipsychotics. Shown here is a visual depiction of the
binding profiles of atypical antipsychotics (see Figure 5-1). (A) Clozapine, olanzapine, and
asenapine all bind relatively weakly to the 5HT 1B receptor, while quetiapine and asenapine bind to
the 5HT1D receptor. (B) Risperidone, paliperidone, ziprasidone, and iloperidone all have some
affinity for the 5HT 1B and 5HT1D receptors. In particular, ziprasidone binds more potently to the
5HT1B receptor than to the D2 receptor. Lurasidone does not bind to 5HT 1B/D. (C) Aripiprazole and
brexpiprazole each bind weakly to the 5HT 1B receptor; aripiprazole also binds to the 5HT 1D
receptor; cariprazine does not bind to 5HT 1B/D.

Antidepressants
 Some atypical antipsychotics have potent 5HT2C antagonist properties,
especially the pines, including those with known antidepressant action, namely
quetiapine and olanzapine (Figure 5-29A). Olanzapine is often combined with
fluoxetine to boost olanzapine’s antidepressant actions in treatment-resistant and
bipolar depression. Fluoxetine is not only a well-known SSRI, but also has potent
5HT2C antagonist properties that may not only contribute to its antidepressant
effects asmonotherapy, but also add to the 5HT2C antagonist actions of olanzapine
when an olanzapine–fluoxetine combination is given. For quetiapine, there is
some evidence for pharmacologic synergism between its norepinephrine reuptake
blocking properties and its 5HT2C antagonist properties (see NET for quetiapine in
Figure 5-47, to the left and more potent than 5HT2C antagonism). These two
mechanisms can each boost dopamine and norepinephrine release in prefrontal
cortex, something theoretically linked to antidepressant actions. This is discussed
as well in Chapter 7 on antidepressants. Potent 5HT2C antagonist actions suggests
theoretical antidepressant effects for asenapine (Figure 5-29A), but there are only
relatively weak 5HT2C binding potencies for most of the other atypical
antipsychotics (Figure 5-29B and C).

5HT3 Receptors
5HT3 receptors are postsynaptic and regulate inhibitory GABA
interneurons in various brain areas that in turn regulate the release of a number of
neurotransmitters, from serotonin itself to acetylcholine, norepinephrine,
dopamine, and histamine. 5HT3 receptors are also involved in centrally mediated
vomiting and possibly also in nausea. Peripheral 5HT3 receptors in the gut
regulate bowel motility. Blocking 5HT3 receptors in the chemoreceptor trigger
zone of the brainstem is an established therapeutic approach to mitigating the
nausea and vomiting caused by cancer chemotherapy.
Blocking 5HT3 receptors on GABA interneurons increases the release of
serotonin, dopamine, norepinephrine, acetylcholine, and histamine in the cortex
and is thus a novel approach to an antidepressant and to a pro-cognitive agent. The
proven antidepressant mirtazapine and the experimental antidepressant
vortioxetine are potent 5HT3 antagonists, and this may contribute to the
antidepressant actions of such agents, especially in combination with inhibition of
serotonin, norepinephrine, and/or dopamine reuptake. Antidepressant actions
linked to 5HT3 receptors and other serotonin receptors are discussed in Chapter 7
on antidepressants. Among the atypical antipsychotics, only clozapine has 5HT3
binding potency comparable to its D2 binding potency, and the others have very
weak or essentially no affinity for this receptor, so 5HT3 antagonism does not
likely contribute to the clinical actions of atypical antipsychotics.

5HT6 Receptors
5HT6 receptors are postsynaptic and may be key regulators of the release
of acetylcholine and cognitive processes. Blocking this receptor improves learning
and memory in experimental animals. 5HT6 antagonists have been proposed as
novel pro-cognitive agents for the cognitive symptoms of schizophrenia when
added on to an atypical antipsychotic. Some atypical antipsychotics are potent
5HT6 antagonists (clozapine, olanzapine, asenapine) relative to D2 binding (Figure
5-30A) and other atypical antipsychotics have moderate or weak binding to 5HT6
receptors relative to D2 binding (quetiapine, ziprasidone, iloperidone, aripiprazole,
brexpiprazole) (Figure 5-30A, B, C), but it remains unclear how this action
contributes to any of their clinical profiles.

5HT7 Receptors
5HT7 receptors are postsynaptic and are important regulators of serotonin
release. When blocked, serotonin release is disinhibited, especially when 5HT7
antagonismis combined with serotonin reuptake inhibition. This is discussed in
further detail later in this chapter and also in Chapter 7 on antidepressants. Novel
5HT7-selective antagonists are thought to be regulators of circadian rhythms,
sleep, and mood in experimental animals. Several proven antidepressants have at
least moderate affinity for 5HT7 receptors as antagonists, including amoxapine,
desipramine, imipramine, mianserin, fluoxetine, and the experimental
antidepressant vortioxetine. Several of the pines and dones are potent 5HT7
antagonists relative to D2 binding (to the left of D2 for clozapine, quetiapine, and
asenapine in Figure 5-30A, and to the left of D2 for risperidone, paliperidone, and
lurasidone in Figure 5-30B). Other pines, dones, and the two pips and a rip have
moderate affinities as well (to the right in Figure 5-30A, B, C) which are
potentially clinically relevant.
It is plausible but unproven that 5HT7 antagonism contributes to the
known antidepressant actions of quetiapine, especially in combination with
SSRIs/ SNRIs, and in combination with its other potential antidepressant
mechanisms discussed above for quetiapine such as NET inhibition, 5HT2C
antagonism, and 5HT1A partial agonism. It is also plausible but unproven that
5HT7 antagonism could contribute to the known antidepressant actions of
aripiprazole, especially in combination with SSRIs/SNRIs and in combination
with its 5HT1A partial agonism. This leads to speculation that lurasidone,
asenapine, brexpiprazole, and others could have antidepressant potential in
unipolar major depressive disorder, especially in combination with SSRIs/SNRIs,
but more clinical trials are necessary at this time to prove this. Recent data already
indicate antidepressant actions of lurasidone in bipolar depression.
Figure 5-29. 5HT2C binding by atypical antipsychotics. Shown here is a visual depiction of the
binding profiles of atypical antipsychotics (see Figure 5-1). (A) All of the “pines” (clozapine,
olanzapine, quetiapine, asenapine) bind more potently to the 5HT 2C receptor than they do to the D2
receptor. (B) All of the “dones” (risperidone, paliperidone, ziprasidone, iloperidone, lurasidone)
have some affinity for the 5HT 2C receptor, though none with more potency than at the D 2 receptor.
(C) Aripiprazole, brexpiprazole, and cariprazine all have relatively weak affinity for the 5HT2C
receptor.

Figure 5-30. 5HT6 and 5HT7 binding by atypical antipsychotics. Shown here is a visual depiction
of the binding profiles of atypical antipsychotics (see Figure 5-1). (A) Clozapine, olanzapine, and
asenapine each bind more potently to the 5HT6 receptor, whereas binding of quetiapine to 5HT 6
receptors is relatively weak. Clozapine, quetiapine, and asenapine each have greater affinity for the
5HT7 receptor compared to the D2 receptor. Olanzapine also binds to the 5HT 7 receptor, but with
relatively weak potency. (B) Of the dones, only ziprasidone and iloperidone bind to 5HT 6, and in
both cases this 5HT6 affinity is weaker than for the D2 receptor. Risperidone, paliperidone, and
lurasidone have greater affinity for the 5HT 7 receptor than for the D2 receptor. Ziprasidone also
has relatively potent binding at the 5HT 7 receptor, though with less affinity than for D 2 receptors.
(C) Aripiprazole and brexpiprazole have relatively weak affinity for 5HT 6 receptors. Aripiprazole,
brexpiprazole, and cariprazine all bind to the 5HT 7 receptor, though none with more potency than
for the D2 receptor.

It is plausible but unproven that 5HT7 antagonism contributes to the

known antidepressant actions of quetiapine, especially in combination with
SSRIs/ SNRIs, and in combination with its other potential antidepressant
mechanisms discussed above for quetiapine such as NET inhibition, 5HT2C
antagonism, and 5HT1A partial agonism. It is also plausible but unproven that
5HT7 antagonism could contribute to the known antidepressant actions of
aripiprazole, especially in combination with SSRIs/SNRIs and in combination
with its 5HT1A partial agonism. This leads to speculation that lurasidone,
asenapine, brexpiprazole, and others could have antidepressant potential in
unipolar major depressive disorder, especially in combination with SSRIs/SNRIs,
but more clinical trials are necessary at this time to prove this. Recent data already
indicate antidepressant actions of lurasidone in bipolar depression.

D2partial agonism (DPA) makes an antipsychotic atypica

Some antipsychotics act to stabilize dopamine neurotransmission in a state
between silent antagonism and full stimulation/agonist action by acting as partial
agonists at D2 receptors (Figure 5-31). Partial agonist actions at G-protein-linked
receptors, which is how D2 receptors are categorized, are explained in Chapter 2
and illustrated in Figures 2-3 through 2-10. Dopamine partial agonists (DPAs)
theoretically bind to the D2 receptor in a manner that is neither too antagonizing
like a conventional antipsychotic (“too cold,” with antipsychotic actions but
extrapyramidal symptoms: Figure 5-32A), nor too stimulating like a stimulant or
dopamine itself (“too hot,” with positive symptoms of psychosis: Figure 5-32B).
Instead, a partial agonist binds in an intermediary manner (“just right,” with
antipsychotic actions but no extrapyramidal symptoms: Figure 5-32C). For this
reason, partial agonists are sometimes called “Goldilocks” drugs if they get the
balance “just right” between full agonism and complete antagonism. However, as
we shall see, this explanation is an oversimplification and the balance is different
for each drug in the D2 partial agonist class.

Figure 5-31. D2 partial agonism. A third property that may render an antipsychotic atypical is
that of dopamine 2 partial agonism (DPA). These agents may stabilize dopamine
neurotransmission in a state between silent antagonism and full stimulation
Figure 5-32. Spectrum of dopamine neurotransmission. Simplified explanation of actions on
dopamine. (A) Conventional antipsychotics bind to the D2 receptor in a manner that is “too cold”;
that is, they have powerful antagonist actions while preventing agonist actions and thus can reduce
positive symptoms of psychosis but also cause extrapyramidal symptoms (EPS). (B) D2 receptor
agonists, such as dopamine itself, are “too hot” and can therefore lead to positive symptoms. (C)
D2 partial agonists bind in an intermediary manner to the D2 receptor and are therefore “just
right,” with antipsychotic actions but no EPS.

Partial agonists have the intrinsic ability to bind receptors in a manner that
causes signal transduction from the receptor to be intermediate between full
output and no output (Figure 5-33). The naturally occurring neurotransmitter
generally functions as a full agonist, and causes maximum signal transduction
from the receptor it occupies (Figure 5-33, top) whereas antagonists essentially
shut down all output from the receptor they occupy and make them “silent” in
terms of communicating with downstream signal transduction cascades (Figure 5-
33, middle). Partial agonists cause receptor output that is more than the silent
antagonist, but less than the full agonist (Figure 5-33, bottom). Thus, many
degrees of partial agonism are possible between these two extremes. Full agonists,
antagonists, and partial agonists may cause different changes in receptor
conformation that lead to a corresponding range of signal transduction output
from the receptor (Figure 5-34).

Figure 5-33. Dopamine receptor output. Dopamine itself is a full agonist and causes full
receptor output (top). Conventional antipsychotics are full antagonists and allow little if any
receptor output (middle). The same is true for atypical antipsychotics that are serotonin–
dopamine antagonists. However, D2 partial agonists (DPAs) can partially activate dopamine
receptor output and cause a stabilizing balance between stimulation and blockade of
dopamine receptors (bottom).
Figure 5-34. Agonist spectrum and receptor conformation. This figure depicts changes in
receptor conformation in response to full agonists versus antagonists versus partial agonists.
With full agonists, the receptor conformation is such that there is robust signal transduction
through the G-protein-linked second-messenger system of D2 receptors (on the left).
Antagonists, on the other hand, bind to the D2 receptor in a manner that produces a receptor
conformation that is not capable of any signal transduction (middle). Partial agonists, such as
a dopamine partial agonist (DPA), cause a receptor conformation such that there is an
intermediate amount of signal transduction (on the right). However, the partial agonist does
not induce as much signal transduction as a full agonist.

An amazing characteristic of D2 receptors is that it only takes a very small

amount of signal transduction through D2 receptors in the striatum for a dopamine
D2 receptor partial agonist to avoid extrapyramidal side effects. Thus a very slight
degree of partial agonist property, sometimes called “intrinsic activity,” can have
a very different set of clinical consequences compared to a fully silent and
completely blocked D2 receptor, which is what almost all known conventional
and atypical antipsychotics do. Those agents all lie to the far left on the D2 partial
agonist spectrum in Figure 5-35. Partial agonists capable of treating schizophrenia
lie far to the left on the D2 partial agonist spectrum, but not all the way to full
antagonist. By contrast, dopamine itself, the naturally occurring full agonist, is all
the way to the right on the D2 partial agonist spectrum in Figure 5-35. Agents
capable of treating Parkinson’s disease (such as ropinirole and pramipexole) lie
far to the right on the D2 partial agonist spectrum.
 What is so interesting is how very small movements off the far left and up
the partial agonist spectrum in Figure 5-35 can have profound effects upon the
clinical properties of an antipsychotic: just slightly too close to a pure antagonist
(too far to the left), and it is just a conventional antipsychotic with EPS and
akathisia unless it has other 5HT2A/5HT1A properties that compensate for being
too far to the left (comparable to “too cold” in Figure 5-32A). On the other hand,
just slightly too far to the right, and it is an atypical antipsychotic without EPS or
akathisia, but one that is too activating, capable of worsening positive symptoms
of schizophrenia and also causing intolerable nausea and vomiting (comparable to
“too hot” in Figure 5-32B). The elusive Goldilocks solution of a drug that is a
tolerable high-dose antipsychotic without EPS and a tolerable low-dose
antidepressant is being sought empirically by iterative introduction of a series of
partial agonists each differing in their intrinsic activity that demonstrate the
consequences of being either too close to the antagonist end of the spectrum, or
too far off that end of the spectrum. This is just a theory of how building tiny bits
of partial agonism into a D2 antagonist can dramatically change its clinical
properties, but there is some reasonable evidence for this possibility, given that
there are several agents with significant clinical testing or experience that are
available and that have tested this pharmacological concept in patients with
schizophrenia.
For example, it is possible that the older agents sulpiride and amisulpride
(not available in the US) are just barely off the antagonist part of the spectrum,
without sufficient 5HT2A or 5HT1A actions to forgive this, and thus have low but
not zero EPS with robust antipsychotic activities at high doses, plus anecdotal but
not well-tested antidepressant and negative symptom clinical actions at low doses
(Figure 5-35). Fairly extensive testing has been carried out of five other partial
agonists shown in Figure 5-35, with progressively increasing amounts of partial
agonist action as they go from left to right. The first dart thrown at the partial
agonist spectrum was OPC4392 (structurally and pharmacologically related to
both aripiprazole and brexpiprazole, which were tested later). OPC4392 landed
too close to the agonist part of the curve, although it had relatively little intrinsic
activity. This surprised investigators, who discovered that although OPC4392
improved negative symptoms of schizophrenia, it also activated rather than
consistently improved positive symptoms of schizophrenia, and in balance did not
have the profile of an acceptable antipsychotic so was never marketed.
However, investigators threw another dart closer to the antagonist part of
the spectrum and it landed as aripiprazole. This agent is indeed an atypical
antipsychotic in which the balance was improved so that it ameliorated positive
symptoms without activating negative symptoms at higher antipsychotic doses,
while proving to be an antidepressant at lower doses. Aripiprazole still has some
akathisia, and some thought this was because it might be a bit too close to the
antagonist end of the spectrum. Thus another dart, called bifeprunox, was aimed
further up the spectrum, landing as more of an agonist than aripiprazole but less of
an agonist than OPC4392, hoping for an improvement compared with
aripiprazole, with less akathisia. What happened is that bifeprunox is too much of
an agonist: it causes nausea and vomiting from dopamine agonist actions (and
5HT1A partial agonist actions), and bifeprunox’s antipsychotic actions, although
better than placebo, were not as robust as a full antagonist atypical antipsychotic,
so the US Food and Drug Administration (FDA) did not approve it.
Two more agents with antagonist actions greater than aripiprazole are in
late-stage clinical testing, namely a second “pip,” brexpiprazole, and the “rip”
cariprazine (Figure 5-35). So far, both appear to have efficacy in schizophrenia,
and clinical trials and dose finding in mania and depression are ongoing, but both
agents, although having subtle pharmacologic differences, are looking as though
they will have significant clinical differences not only from aripiprazole but also
from each other. The take-away point here is that D2 partial agonism can make an
antipsychotic atypical, and that subtle changes in the degree of intrinsic efficacy
along the partial agonist scale at the full antagonist end of the spectrum can have
profound clinical consequences.

Links between antipsychotic binding properties and clinical actions

Although D2 antagonist/partial agonist properties can explain the
antipsychotic efficacy for positive symptoms as well as many side effects of
antipsychotics, and the 5HT2A antagonist, 5HT1A partial agonist and muscarinic
antagonist properties can explain the reduced propensity for EPS or elevating
prolactin of various antipsychotics, there are many additional pharmacologic
properties of these drugs. In fact, the atypical antipsychotics as a class have
perhaps the most complicated pattern of binding to neurotransmitter receptors of
any drug class in psychopharmacology, and no two agents have an identical
portfolio of these additional properties (Figure 5-24). Binding properties of each
individual atypical antipsychotic are discussed later in this chapter. In this section,
we will review a number of other receptor interactions for the class of atypical
antipsychotic drugs in general, and show where the potential links may exist
between pharmacology and clinical actions. Although many of the actions of these
drugs on the various receptors are fairly well established, the link between
receptor binding and clinical actions remains hypothetical, with some links better
established than others.
Antidepressant actions in bipolar and unipolar depression
Atypical antipsychotics are really misnamed, because they also have
antidepressant actions alone and in combination with other antidepressants. It does
not seem likely that D2 antagonism or 5HT2A antagonism are the mechanisms for
this, because agents with only those properties are not effective antidepressants,
and antipsychotics with these properties often work at doses lower than those
necessary for antipsychotic actions, perhaps due to other pharmacologic actions.
The actions hypothetically linked to antidepressant effects are those that exist for
proven antidepressants, although not every atypical antipsychotic with a potential
antidepressant mechanism is proven to be an antidepressant in clinical trials. The
hypothetical antidepressant actions of one or more of the atypical antipsychotics
are shown in Figure 5-36, and each of these pharmacologic actions is discussed in
more detail in Chapter 7.
 TERJEMAHAN
BAB 5
AGEN ANTIPSIKOTIK

Antipsikotik konvensional
Apa yang membuat antipsikotik “konvensional”?
Pada bagian ini kita akan membahas sifat farmakologis dari obat pertama
yang terbukti secara efektif mengobati skizofrenia. Daftar banyak obat
antipsikotik konvensional ditampilkan pada Tabel 5-1. Obat-obatan ini biasanya
disebut antipsikotik konvensional, tetapi kadang-kadang juga disebut antipsikotik
klasik, atau antipsikotik tipikal atau antipsikotik generasi pertama. Pengobatan
paling awal yang efektif untuk skizofrenia dan penyakit psikotik lainnya muncul
dari pengamatan klinis yang tidak sengaja sejak lebih dari 60 tahun yang lalu,
daripada dari pengetahuan ilmiah tentang dasar neurobiologis psikosis, atau dari
mekanisme aksi agen antipsikotik yang efektif.
Dengan demikian, obat antipsikotik pertama ditemukan secara tidak
sengaja pada 1950-an ketika obat dengan sifat antihistamin (chlorpromazine)
secara kebetulan diamati memiliki efek antipsikotik ketika antihistamin sedang
diuji pada pasien skizofrenia. Klorpromazin memang memiliki aktivitas
antihistamin, tetapi tindakan terapeutiknya dalam skizofrenia tidak dimediasi oleh
sifat ini. Setelah chlorpromazine diamati menjadi agen antipsikotik yang efektif,
kemudian diuji secara eksperimental untuk mengungkap mekanisme aksi
antipsikotik.
Pada awal proses pengujian, klorpromazin dan agen antipsikotik lainnya
semuanya ditemukan menyebabkan "neurolepsis," yang dikenal sebagai bentuk
lambat atau tidak adanya gerakan motorik serta ketidakpedulian perilaku pada
hewan percobaan. Antipsikotik yang asli ditemukan dari kemampuan mereka
untuk menghasilkan efek ini pada hewan percobaan, dan dengan demikian
kadang-kadang disebut "neuroleptik." Seorang manusia yang neurolepsis juga
disebabkan oleh obat antipsikotik asli (yaitu, konvensional) dan ditandai oleh
perlambatan psikomotor, ketenangan emosi, dan ketidakpedulian afektif.
Tabel 5-1 Beberapa antipsikotik konvensional masih digunakan
Nama Umum Nama Dagang Penjelasan
Chlorpromazine Thorazine Potensi rendah
Cyamemazine Tercian Atypical dengan dosis
rendah;
populer di Perancis; tidak
tersedia di AS
Flupenthixol Depixol Depot; tidak tersedia
di Amerika
Fluphenazine Prolixin Potensi tinggi; depot
Haloperidol Haldol Potensi tinggi; depot
Loxapine Loxitane Tidak lazim pada dosis
rendah
Mesoridazine Serentil Potensi rendah; masalah
QTc lini kedua
Perphenazine Trilafon Potensi tinggi
Pimozide Orap Potensi tinggi;
Sindrom Tourette;
Masalah QTc; lini kedua
Piportiazine Piportil Depot; tidak tersedia di
Amerika Serikat
Sulpiride Dolmatil Mungkin mempunyai
beberapa sifat atipikal;
tidak tersedia di AS
Thioridazine Mellaril Potensi rendah; masalah
QTc; lini kedua
Thiothixene Navane Potensi tinggi
Trifluoperazine Stelazine Potensi tinggi
Zuclopenthixol Clopixol Depot; tidak tersedia di
Amerika Serikat
Apa yang Membuat Antipsikotik Konvensional?
Aksi Antagonis D2

Gambar 5-2. Antagonis D2. Antipsikotik konvensional, juga disebut antipsikotik generasi
pertama atau antipsikotik tipikal, memiliki khasiat farmakologis utama dari antagonis D2, yang
bertanggung jawab tidak hanya untuk efikasi antipsikotik, tetapi juga memiliki banyak efek
sampingnya. Yang ditampilkan di sini adalah ikon yang mewakili aksi farmakologis tunggal ini.

Antagonisme reseptor D2 membuat antipsikotik konvensional

Pada 1970-an secara luas diakui bahwa kunci farmakologis dari semua
"neuroleptik" dengan sifat antipsikotik adalah kemampuan mereka untuk
memblokir reseptor dopamin D2 (Gambar 5-2). Tindakan ini telah terbukti
bertanggung jawab tidak hanya untuk efikasi antipsikotik dari obat antipsikotik
konvensional, tetapi juga untuk sebagian besar efek samping yang tidak
diinginkan, termasuk "neurolepsis." Tindakan terapeutik dari obat antipsikotik
konvensional secara hipotetis disebabkan oleh blokade reseptor D2 khususnya di
jalur dopamin mesolimbik (Gambar 5-3). Ini memiliki efek mengurangi
hiperaktivitas di jalur ini yang dipostulatkan menyebabkan gejala-gejala psikosis
positif, seperti yang dibahas dalam Bab 4 (Gambar 4-12 dan 4-13).
Semua antipsikotik konvensional mengurangi gejala psikotik positif , juga
sama baiknya pada pasien skizofrenia yang diteliti dalam uji coba multicenter
yang besar jika mereka didosiskan untuk memblokir sejumlah besar reseptor D2
di sana (Gambar 5-4). Sayangnya, untuk memblokir jumlah yang cukup dari
reseptor D2 di jalur dopamin mesolimbic untuk memadamkan gejala positif,
seseorang harus secara bersamaan memblokir jumlah reseptor D2 yang sama di
seluruh otak, dan ini menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan sebagai
sebuah “biaya tinggi melakukan bisnis” dengan antipsikotik konvensional
(Gambar 5-5 hingga 5-8).
Meskipun teknik neuroimaging modern dapat mengukur secara langsung
blokade reseptor D2 di striatum (motor) dorsal jalur nigrostriatal, seperti yang
ditunjukkan pada Gambar 5-4, untuk antipsikotik konvensional diasumsikan
bahwa jumlah reseptor D2 yang sama diblokir di semua area otak, termasuk area
ventral limbik striatum yang dikenal sebagai nucleus accumbens dari jalur
dopamin mesolimbik, korteks prefrontal dari jalur dopamin mesokortikal, dan
kelenjar hipofisis jalur dopamin tuberoinfundibular.

Gambar 5-3. Jalur dopamin mesolimbik dan antagonis D2. Pada skizofrenia yang tidak
diobati, jalur dopamin mesolimbik dihipotesiskan akan menjadi hiperaktif, ditunjukkan di sini oleh
jalur yang muncul merah serta oleh kelebihan dopamin dalam sinaps. Ini mengarah pada gejala
positif seperti delusi dan halusinasi. Pemberian antagonis D2, seperti antipsikotik konvensional,
menghalangi dopamin untuk berikatan dengan reseptor D2, yang mengurangi hiperaktivitas di
jalur ini dan dengan demikian mengurangi gejala positif juga.

Ambang Hipotetis untuk Efek Obat Antipsikotik Konvensional

Gambar 5-4. Ambang hipotetis untuk efek obat antipsikotik konvensional. Semua antipsikotik
diketahui berikatan dengan reseptor dopamin 2, dengan tingkat ikatan menentukan apakah
seseorang mengalami efek terapi dan / atau efek samping. Untuk sebagian besar antipsikotik
konvensional, tingkat pengikatan reseptor D2 pada jalur mesolimbik yang dibutuhkan untuk efek
antipsikotik mendekati 80%, sementara hunian reseptor D2 lebih besar dari 80% pada striatum
dorsal dikaitkan dengan efek samping ekstrapiramidal (EPS) dan pada hipofisis dikaitkan dengan
hiperprolaktinemia. Untuk antipsikotik konvensional (mis. Antagonis D2 murni) diasumsikan
bahwa jumlah reseptor D2 yang sama diblokir di semua area otak. Dengan demikian, ada jendela
sempit antara ambang batas untuk kemanjuran antipsikotik dan bahwa untuk efek samping dalam
hal pengikatan D2.

Neurolepsis
Reseptor D2 dalam sistem dopamin mesolimbik dipostulasikan untuk
memediasi tidak hanya gejala psikosis positif, tetapi juga sistem reward normal
otak, dan nucleus accumbens secara luas dianggap sebagai "pusat kesenangan"
otak. Ini mungkin merupakan jalur umum terakhir dari semua reward dan
penguatan, termasuk tidak hanya reward normal (seperti kesenangan makan
makanan enak, orgasme, mendengarkan musik) tetapi juga reward buatan
penyalahgunaan zat. Jika reseptor D2 distimulasi di beberapa bagian jalur
mesolimbik, ini dapat mengarah pada pengalaman kesenangan. Dengan demikian,
jika reseptor D2 dalam sistem mesolimbik diblokir, ini mungkin tidak hanya
mengurangi gejala positif skizofrenia, tetapi juga memblokir mekanisme
penghargaan, membuat pasien apatis, anhedonik, kurang motivasi, minat, dan
kegembiraan dari interaksi sosial, keadaan yang sangat mirip dengan bahwa gejala
negatif skizofrenia. Tutup dekat jalur dopamin mesolimbik yang diperlukan untuk
meningkatkan gejala positif psikosis (Gambar 5-4) dapat berkontribusi pada
memburuknya anhedonia, apatis, dan gejala negatif, dan ini mungkin merupakan
penjelasan parsial untuk tingginya insiden merokok dan obat-obatan
penyalahgunaan skizofrenia.
Antipsikotik juga memblokir reseptor D2 di mesokortikal Jalur DA
(Gambar 5-5), di mana DA mungkin juga kurang pada skizofrenia (lihat Gambar
4-14 hingga 4-16). Ini dapat menyebabkan atau memperburuk gejala negatif dan
kognitif meskipun hanya ada densitas rendah reseptor D2 di korteks. Keadaan
perilaku yang merugikan dapat dihasilkan oleh antipsikotik konvensional, dan
kadang-kadang disebut "sindrom defisit neuroleptic terinduksi" karena sangat
mirip dengan gejala negatif yang dihasilkan oleh skizofrenia itu sendiri, dan
mengingatkan pada "neurolepsis" pada hewan.

133–137 (BAHASA INDONESIA)

Sifat kolinergic muskarinic blocking dari antipsikotik konvensional
Selain memblokir reseptor D2 di semua jalur dopamin (Gambar 5-3
hingga 5-8), antipsikotik konvensional memiliki sifat farmakologis penting
lainnya (Gambar 5-9). Salah satu bentuk farmakologis yang paling penting dari
beberapa antipsikotik konvensional adalah kemampuannya untuk memblokir
reseptor muskarinik M1-kolinergik (Gambar 5-9 hingga 5-11). Hal Ini dapat
menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan seperti mulut kering,
penglihatan kabur, konstipasi, dan gangguan kognitif (Gambar 5-10). Perbedaan
tingkat blokade kolinergik muskarinik juga dapat menjelaskan mengapa beberapa
antipsikotik konvensional memiliki kecenderungan yang lebih rendah untuk
menghasilkan efek samping ekstrapiramidal (EPS) daripada yang lain. Yaitu,
antipsikotik konvensional yang menyebabkan lebih banyak EPS adalah agen yang
hanya memiliki sifat antikolinergik yang lemah, sedangkan antipsikotik
konvensional yang menyebabkan lebih sedikit EPS adalah agen yang memiliki
sifat antikolinergik yang lebih kuat.

Gambar 5-8. Jalur Dopamin Tuberoinfundibular dan Antagonis D2. Jalur dopamin
tuberoinfundibular, yang diproyeksikan dari hipotalamus ke kelenjar hipofisis, secara teori
"normal" pada skizofrenia yang tidak diobati. Antagonis D2 mengurangi aktivitas di jalur ini
dengan mencegah dopamin dari mengikat ke reseptor D2. Ini menyebabkan kadar prolaktin
meningkat, yang berhubungan dengan efek samping seperti galaktorea (sekresi payudara) dan
amenorea (periode menstruasi tidak teratur).
Gambar 5-9 Yang ditampilkan di sini adalah gambaran yang mewakili obat antipsikotik
konvensional. Antipsikotik konvensional memiliki sifat farmakologis selain antagonisme
dopamin D2. Profil reseptor berbeda untuk setiap agen, berkontribusi pada profil efek samping
yang berbeda. Namun, beberapa karakteristik penting yang dimiliki beberapa agen adalah
kemampuan untuk memblokir reseptor muskarinik muskarinik, reseptor histamin H1, dan / atau
reseptor α1-adrenergik.

Gambar 5-10 Dalam diagram ini, obat antipsikotik konvensional ditunjukkan dengan bagian
antikolinergik / antimuskarinin M1-nya dimasukkan ke dalam reseptor asetilkolin, menyebabkan
efek samping konstipasi, pandangan kabur, pandangan kabur, mulut kering, dan kantuk.

Bagaimana blokade reseptor kolinergik muskarinik mengurangi EPS yang

disebabkan oleh blokade reseptor dopamin D2 pada jalur nigrostriatal? Alasannya
tampaknya didasarkan pada fakta bahwa dopamin dan asetilkolin memiliki
hubungan timbal balik satu sama lain dalam jalur nigrostriatal (Gambar 5-11).
Neuron dopamin dalam jalur dopamin nigrostriatal membuat koneksi pascasinaps
dengan neuron kolinergik (Gambar 5-11A). Dopamin normalnya menghambat
pelepasan asetilkolin dari neuron kolinergik nigrostriatal postsinaptik, sehingga
menekan aktivitas asetilkolin di sana (Gambar 5-11A). Jika dopamin tidak lagi
dapat menekan pelepasan asetilkolin karena reseptor dopamin diblokir oleh obat
antipsikotik konvensional, maka asetilkolin menjadi terlalu aktif (Gambar 5-11B).

Gambar 5-11A Hubungan Timbal Balik Dopamin dan Asetilkolin. Dopamin dan
asetilkolin memiliki hubungan timbal balik dalam jalur dopamin nigrostriatal. Neuron
dopamin di sini membuat koneksi pascasinaps dengan dendrit neuron kolinergik. Biasanya,
dopamin menekan aktivitas asetilkolin (tidak ada asetilkolin yang dilepaskan dari akson
kolinergik di sebelah kanan).

Gambar 5-11 B Dopamin, asetilkolin, dan antagonisme D2. Gambar ini menunjukkan apa
yang terjadi pada aktivitas asetilkolin ketika reseptor dopamin diblokir. Karena dopamin
biasanya menekan aktivitas asetilkolin, penghilangan penghambatan dopamin menyebabkan
peningkatan aktivitas asetilkolin. Jadi jika reseptor dopamin diblokir pada reseptor D2 pada
dendrit kolinergik di sebelah kiri, maka asetilkolin menjadi terlalu aktif, dengan pelepasan
asetilkolin yang ditingkatkan dari akson kolinergik di sebelah kanan. Ini terkait dengan
timbulnya gejala ekstrapiramidal (EPS). Mekanisme farmakologis EPS tampaknya merupakan
defisiensi dopamin relatif dan kelebihan asetilkolin relatif

Salah satu kompensasi untuk aktivitas asetilkolin berlebih ini adalah

dengan membloknya dengan agen antikolinergik (Gambar 5-11C). Dengan
demikian, obat-obatan dengan aksi antikolinergik akan mengurangi aktivitas
asetilkolin berlebih yang disebabkan oleh penghilangan penghambatan dopamin
ketika reseptor dopamin diblokir (Gambar 5-10 dan 5-11C). Jika sifat
antikolinergik ada dalam obat yang sama dengan sifat memblokir reseptor D2,
mereka akan cenderung mengurangi efek blokade D2 dalam jalur dopamin
nigrostriatal. Jadi, antipsikotik konvensional dengan sifat antikolinergik yang kuat
memiliki EPS lebih rendah daripada antipsikotik konvensional dengan sifat
antikolinergik yang lemah. Selanjutnya, efek blokade D2 dalam sistem
nigrostriatal dapat dikurangi dengan bersama agen yang bersifat antikolinergik.
Hal ini telah mengarah pada strategi umum dari pemberian agen antikolinergik
bersama dengan antipsikotik konvensional untuk mengurangi EPS. Sayangnya,
penggunaan agen antikolinergik secara bersamaan ini tidak mengurangi
kemampuan antipsikotik konvensional untuk menyebabkan tardive dyskinesia. Ini
juga menyebabkan efek samping yang diketahui terkait dengan agen
antikolinergik, seperti mulut kering, penglihatan kabur, konstipasi, retensi urin,
dan disfungsi kognitif (Gambar 5-10).

Gambar 5-11 C Antagonisme D2 dan Agen Antikolinergik. Salah satu kompensasi untuk
overaktivitas yang terjadi ketika reseptor dopamin diblokir adalah dengan memblokir reseptor
asetilkolin dengan agen antikolinergik (reseptor M1 diblokir oleh antikolinergik di paling
kanan). Dengan demikian, antikolinergik dapat mengatasi aktivitas asetilkolin berlebih yang
disebabkan oleh penghilangan penghambatan dopamin ketika reseptor dopamin dihambat oleh
antipsikotik konvensional. Ini juga berarti bahwa gejala ekstrapiramidal (EPS) berkurang.

Sifat farmakologis lainnya dari obat antipsikotik konvensional

Masih ada aksi farmakologis lainnya yang terkait dengan obat antipsikotik
konvensional. Ini termasuk blokade reseptor histamin H1 yang umumnya tidak
diinginkan (Gambar 5-9) yang menyebabkan kenaikan berat badan dan kantuk,
serta blokade reseptor α1-adrenergik yang menyebabkan efek samping
kardiovaskular seperti hipotensi ortostatik dan kantuk. Agen antipsikotik
konvensional berbeda dalam hal kemampuan mereka untuk memblokir berbagai
reseptor lain dalam Gambar 5-9. Sebagai contoh, antipsikotik konvensional yang
populer seperti haloperidol memiliki aktivitas pengikatan antikolinergik atau
antihistamin yang relatif sedikit, sedangkan antipsikotik konvensional klasik
seperti klorpromazin memiliki pengikatan antikolinergik dan antihistamin yang
kuat/poten. Karena itu, antipsikotik konvensional agak berbeda dalam profil efek
sampingnya, bahkan jika mereka tidak berbeda secara keseluruhan dalam profil
terapi mereka. Artinya, beberapa antipsikotik konvensional lebih bersifat sedasi
daripada yang lain, beberapa memiliki kemampuan lebih untuk menyebabkan efek
samping kardiovaskular daripada yang lain, beberapa memiliki kemampuan lebih
untuk menyebabkan EPS daripada yang lain.
Cara lama untuk mensubklasifikasikan antipsikotik konvensional adalah
“potensi rendah” versus “potensi tinggi” (Tabel 5-1). Secara umum, seperti
namanya, agen dengan potensi rendah memerlukan dosis yang lebih tinggi
daripada agen dengan potensi tinggi, tetapi, di samping itu, agen dengan potensi
rendah cenderung memiliki lebih banyak sifat tambahan yang dibahas di sini
daripada apa yang disebut agen dengan potensi tinggi: yaitu , agen dengan potensi
rendah memiliki sifat anticholinergic, antihistaminic, dan antagonis α1 yang lebih
besar daripada agen dengan potensi tinggi, dan mungkin lebih bersifat sedasi pada
umumnya. Sejumlah antipsikotik konvensional tersedia dalam formulasi untuk
jangka panjang (Tabel 5-1).

Tabel 5-1 Beberapa antipsikotik konvensional yang masih digunakan

Antipsikotik Atipikal
Apa yang membuat antipsikotik “atipikal”?
Dari perspektif klinis, "antipsikotik atipikal" sebagian didefinisikan oleh
sifat klinis "atipikal" yang membedakan obat-obatan tersebut dari antipsikotik
konvensional. Artinya, antipsikotik atipikal memiliki profil klinis dari tindakan
antipsikotik gejala positif yang sama, tetapi gejala ekstrapiramidal yang rendah
dan hiperprolaktinemia yang lebih rendah dibandingkan dengan antipsikotik
konvensional. Dengan demikian, mereka “atipikal” dari apa yang diharapkan dari
antipsikotik klasik, konvensional, generasi pertama. Karena hampir semua agen
dengan profil atipikal ini datang setelah pengenalan obat clozapine, kadang-
kadang antipsikotik atipikal juga disebut antipsikotik generasi kedua.
Dari perspektif farmakologis, antipsikotik atipikal saat ini didefinisikan
sebagai golongan antagonis serotonin-dopamin, dengan antagonisme reseptor
serotonin 5HT2A simultan yang menyertai antagonisme D2 (Gambar 5-12).
Tindakan farmakologis selain antagonisme 5HT2A yang secara hipotetis juga
dapat memediasi profil klinis antipsikotik atipikal EPS rendah dan
hiperprolaktinemia yang kurang dengan tindakan antipsikotik sebanding termasuk
aksi agonis parsial pada reseptor 5HT1A dan aksi agonis parsial pada reseptor D2.
Masing-masing mekanisme ini akan dibahas di sini. Untuk memahami mekanisme
aksi antipsikotik atipikal dan bagaimana ini berbeda dari antipsikotik
konvensional, perlu untuk memiliki pemahaman yang agak terperinci tentang
neurotransmitter serotonin dan reseptornya; dengan demikian farmakologi
serotonin akan dibahas secara rinci di seluruh bab ini.

Gambar 5-12 Antagonis Serotonin-Dopamin. "Atipikalitas" antipsikotik atipikal sering

dikaitkan dengan kopling antagonisme D2 dengan antagonisme serotonin 5HT2A. Di sebelah
kanan adalah gambar yang melambangkan aksi farmakologis ganda ini.

Sintesis serotonin dan penentuan mekanisme aksi

Serotonin juga dikenal sebagai 5-hydroxytryptamine dan disingkat sebagai
5HT. Sintesis 5HT dimulai dari asam amino triptofan, yang diangkut ke dalam
otak dari plasma yang berfungsi sebagai prekursor 5HT (Gambar 5-13). Dua
enzim sintetik kemudian mengubah tryptophan menjadi serotonin: pertama
tryptophan hidroksilase (TRY-OH) mengubah tryptophan menjadi 5-
hydroxytryptophan, dan kemudian asam amino aromatik decarboxylase
(AAADC) mengubah 5HTP menjadi 5HT (Gambar 5-13). Setelah disintesis, 5HT
dimasukkan ke dalam vesikula sinaptik oleh transporter monoamine vesikular
(VMAT2) dan disimpan dalam vesikula sinaptik sampai digunakan selama
transmisi saraf.
Mekanisme aksi 5HT ditentukan secara enzimatis ketika 5HT
dihancurkan oleh monoamine oxidase (MAO), dan diubah menjadi metabolit
inaktif (Gambar 5-14). Neuron serotonergik itu sendiri mengandung MAO-B,
yang memiliki afinitas rendah untuk 5HT, sehingga banyak dari 5HT yang
terdegradasi secara enzimatis oleh MAO-A di luar neuron setelah 5HT dilepaskan.
Neuron 5HT juga memiliki pompa transport presinaptik untuk serotonin yang
disebut serotonin transporter (SERT), yang khusus untuk 5HT dan yang
menentukan mekanisme aksi serotonin dengan memompa keluar dari sinaps dan
kembali ke terminal saraf prasinaps di mana ia dapat disimpan kembali di vesikula
sinaptik untuk digunakan dalam neurotransmisi lain (Gambar 5-14).

Gambar 5-13. Produksi Serotonin. Serotonin (5-hydroxytryptamine [5HT]) diproduksi dari

enzim setelah asam amino prekursor tryptophan diangkut ke dalam neuron serotonin. Pompa
transport triptofan berbeda dari transporter serotonin. Sekali diangkut ke neuron serotonin,
triptofan dikonversi oleh enzim tryptophan hydroxylase (TRY-OH) menjadi 5-hydroxytryptophan
(5HTP), kemudian diubah menjadi 5HT oleh enzim asam amino aromatik decarboxylase
(AAADC). Serotonin kemudian diangkut ke vesikula sinaptik melalui vesikular transporter
monoamine (VMAT2), dan akan tetap disana hingga dilepaskan oleh impuls neuron.
Gambar 5-14. Penghentian mekanisme aksi serotonin. Mekanisme aksi serotonin (5HT)
diakhiri oleh enzim monoamine oksidase A (MAO-A) dan MAO-B di luar neuron, dan oleh MAO-
B dalam neuron ketika konsentrasi tinggi. Enzim ini mengubah serotonin menjadi metabolit
inaktif. Terdapat juga pompa transport presinaps selektiff untuk serotonin, yang disebut transporter
serotonin atau SERT, yang membersihkan serotonin keluar dari sinaps dan kembali ke dalam
neuron presinaptik.

Reseptor 5HT2A
Kunci untuk memahami antipsikotik atipikal adalah memahami
farmakologi reseptor 5HT2A, dan perubahan sig ifikan yang terjadi ketika
mereka diblokir oleh antipsikotik atipikal. Semua reseptor 5HT2A adalah
postsynaptic, dan reseptor 5HT2A terletak di banyak regio otak. Ketika mereka
berada di neuron piramidal kortikal, mereka akan dilepaskan (Gambar 5-15A,
Kotak 1) dan dengan demikian dapat meningkatkan pelepasan glutamat (Gambar
5-15A, kotak 2). Seperti yang dibahas dalam Bab 4, glutamat mengatur pelepasan
dopamin, menjadi menstimulasi (Gambar 5-15A) atau memblok (Gambar 5-15B)
Reseptor 5HT2A, karenanya dapat juga mengatur pelepasan dopamin. Reseptor
5HT1A kortikal juga mengatur pelepasan dopamin (Gambar 5-15C, didiskusikan
di bawah).

Reseptor 5HT2A menghentikan pelepasan dopamin di striatum

Stimulasi 5HT2A dari neuron piramidal kortikal oleh serotonin (Gambar
5-15A, kotak 1) diduga menghalangi pelepasan dopamin di striatum. Hal itu
dilakukan dengan cara menstimulasi pelepasan glutamat dibatang otak yang
memicu pelepasan inhibitor GABA (Gambar 5-15A, kotak 2). Dengan demikian
pelepasan dopamin dari neuron di striatum dihambat (Gambar 5-15A).

Antagonis 5HT2A memotong jalur penghentian

Antagonis 5HT2A dari neuron piramidal kortikal oleh antipsikotik atipikal
mengganggu serotonin menerapkan penghentiannya untuk melepaskan dopamin
melalui reseptor 5HT2A (Gambar 5-15B, kotak 1). Jadi, antagonis 5HT2A di
korteks diduga menstimulasi pelepasan dopamin di striatum (Gambar 5-15B). Hal
ini dilakukan dengan mengurangi pelepasan glutamat di batang otak, yang
akhirnya gagal memicu pelepasan dari inhibutor GABA di neuron dopamin
(Gambar 5-15B, kotak 2). Dengan demikian pelepasan dopamin dari ujung neuron
di striatum dihambat, yang secara teoritis mengurangi EPS.

Reseptor 5HT2A pada area otak lainnya juga menghentikan pelepasan

dopamin di striatum
Secara teori reseptor 5HT2A mengatur pelepasan dopamin dari neuron
dopamin nigrostriatal oleh mekanisme tambahan di area otak. Yaitu, neuron
serotonin yang tubuh selnya berada pada penghubung otak tengah mungkin
mempersarafi neuron dopamin nigrostriatal baik pada tingkat badan sel neuron
dopamin di substantia nigra (Gambar 5-16A, kotak 2) maupun pada terminal
akson neuron dopamin di striatum (Gambar 5-16A, secara tidak langsung dengan
interneuron GABA. Stimulasi reseptor 5HT2A oleh serotonin di kedua ujung
neuron substantia nigra diduga memblokir pelepasan dopamin di striatum
(Gambar 5-16A). Di sisi lain, antagonis reseptor 5HT2A oleh antipsikotik atipikal
pada saat yang sama diduga merangsang pelepasan dopamin di striatum (Gambar
5-16B). Pelepasan dopamin dalam striatum seharusnya mengurangi EPS, itulah
mengapa secara teoritis antipsikotik dengan antagonis 5HT2A disebut atipikal.
Reseptor 5HT1A juga mengatur pelepasan dopamin di striatum (Gambar 5-16C,
dibahas di bawah).
Gambar 5-15A. Reseptor 5HT2A kortikal mengurangi pelepasan dopamin. Terlihat
mekanisme pelepasan serotonin dalam korteks dapat menyebabkan penurunan pelepasan dopamin
di striatum. (1) Serotonin dilepaskan di korteks dan berikatan dengan reseptor 5HT2A pada neuron
piramidal glutamatergik, menyebabkan aktivasi neuron tersebut. (2) Aktivasi neuron piramidal
glutamatergik menyebabkan pelepasan glutamat di batang otak, yang akan merangsang pelepasan
GABA. GABA berikatan dengan neuron dopaminergik yang diproyeksikan dari substantia nigra
ke striatum, menghambat pelepasan dopamin (ditunjukkan oleh garis putus-putus neuron
dopaminergik)
Gambar 5-15B. Penghambatan reseptor 5HT2A kortikal meningkatkan pelepasan dopamin.
(1) Jika reseptor 5HT2A pada neuron piramidal glutamatergik diblokir, maka neuron ini tidak
dapat diaktifkan oleh pelepasan serotonin di korteks (garis bertitik menunjukkan neuron
glutamatergik). (2) Jika glutamat tidak dilepaskan dari neuron piramidal glutamatergik ke batang
otak, maka pelepasan GABA tidak distimulasi dan tidak dapat menghambat pelepasan dopamin
dari substantia nigra ke dalam striatum.
Gambar 5-15C. Stimulasi reseptor 5HT1A kortikal meningkatkan pelepasan dopamin.
Proyeksi serotonin dari raphe nucleus ke korteks juga membuat koneksi axoaxonic dengan neuron
piramidal glutamatergik. (1) Serotonin yang dilepaskan pada sinapsis ini dapat berikatan dengan
5HT1A reseptor, yang menghambat neuron glutamatergik (garis putus-putus menunjukkan neuron
glutamatergik). (2) Jika glutamat tidak dilepaskan dari neuron piramidal glutamatergik ke batang
otak, maka pelepasan GABA tidak terstimulasi dan tidak dapat menghambat pelepasan dopamin
dari substantia nigra ke dalam striatum. Dengan demikian, stimulasi reseptor 5HT1A kortikal
secara fungsional mirip dengan blokade reseptor 5HT2A kortikal, yang keduanya menyebabkan
peningkatan pelepasan dopamin di striatum.
Gambar 5-16A. Stimulasi reseptor 5HT2A nigral dan striatal mengurangi pelepasan
dopamin. (1) Dalam striatum, proyeksi serotonergik sinaps secara langsung dengan neuron
dopaminergik dan secara tidak langsung melalui neuron GABAergik. Di neuron GABAergic,
serotonin yang berikatan dengan 5HT2A reseptor akan menghilangkan pelepasan GABA, yang
akan mengurangi pelepasan dopamin (garis putus-putus menunjukkan neuron dopaminergik).
Demikian pula, ketika serotonin berikatan dengan reseptor 5HT2A secara langsung pada neuron
dopamin juga akan menurunkan pelepasan dopamin. (2) Serotonin juga dapat mengurangi
pelepasan dopamin di striatum melalui ikatan 5HT2A di batang otak. Serotonin yang dilepaskan
dalam raphe nucleus berikatan dengan reseptor 5HT2A pada interneuron GABAergic. Ini
menyebabkan GABA dilepaskan ke neuron dopaminergik di substantia nigra, yang akan
menghambat pelepasan dopamin ke dalam striatum (ditunjukkan oleh garis putus-putus neuron
dopaminergik).
Gambar 5-16B. Penghambatan reseptor 5HT2A nigral dan striatal meningkatkan pelepasan
dopamin. (1) Jika reseptor 5HT2A pada GABAergic interneuron di striatum dihambat, maka
serotonin tidak mampu menstimulasi reseptor untuk melepaskan GABA (garis putus-putus pada
neuron GABAergik). Dengan demikian, GABA tidak dapat menghambat pelepasan dopamin.
Demikian juga, blokade reseptor 5HT2A secara langsung pada neuron dopaminergik striatal
mencegah penghambatan pelepasan dopamin, sehingga meningkatkan dopamin striatal. (2) Di
batang otak, blokade reseptor 5HT2A pada interneuron GABAergic mencegah pelepasan GABA
ke neuron dopaminergik di substantia nigra (garis putus-putus pada neuron GABAergik). Dengan
demikian, dopamin dapat dilepaskan ke striatum.
Gambar 5-16C. Stimulasi reseptor 5HT1A Raphe meningkatkan pelepasan dopamin.
Serotonin yang berikatan dengan reseptor 5HT1A dalam raphe nukleus menghambat pelepasan
serotonin (ditunjukkan oleh garis putus-putus neuron serotonin). (1) Di striatum, berkurangnya
pelepasan serotonin menunjukkan bahwa reseptor 5HT2A pada neuron GABAergik dan
dopaminergik tidak distimulasi, yang berarti pelepasan dopamin tidak terhambat. (2) Demikian
pula di batang otak, berkurangnya pelepasan serotonin menunjukkan bahwa reseptor 5HT2A pada
interneuron GABAnergik tidak distimulasi dan karena itu GABA tidak dilepaskan (ditunjukkan
oleh garis putus-putus neuron GABAergik). Dengan demikian, dopamin dapat dilepaskan ke
dalam striatum.
Gambar 5-17. Pandangan yang diperbesar dari interaksi serotonin (5HT) dan dopamin (DA)
di jalur DA nigrostriatal pada terminal akson di striatum. Normalnya, 5HT menghambat
pelepasan DA. (A) DA sedang dirilis karena tidak ada 5HT yang menghentikannya. Secara
khusus, tidak ada 5HT hadir pada reseptor 5HT 2A pada neuron DA nigrostriatal. (B) Sekarang
pelepasan DA sedang dihambat oleh 5HT di jalur dopamin nigrostriatal. Ketika 5HT menempati
reseptor 5HT2A pada neuron DA (lingkaran merah bawah), ini menghambat pelepasan DA,
sehingga tidak ada DA di sinaps (lingkaran merah atas).

Antagonisme reseptor 5HT2A secara teoritis membuat atipikal antipsikotik:

EPS rendah
Jadi, bagaimana tepatnya pelepasan dopamin ini dengan antagonisme
5HT2A mengurangi EPS? Jawabannya ditunjukkan pada Gambar 5-17 dan 5-18.
Biasanya, serotonin mengurangi pelepasan dopamin dari striatum oleh kerja
serotonin pada berbagai reseptor 5HT2A yang dibahas di atas (Gambar 5-15A, 5-
16A, 5-17). Sebaliknya, dua kerja antipsikotik atipikal, yaitu memblokir reseptor
D2 dan reseptor 5HT2A, ditunjukkan pada Gambar 5-18, satu per satu. Di sebelah
kiri, reseptor D2 diblokir oleh kerja antagonis D2 dari antipsikotik atipikal, sama
seperti antipsikotik konvensional (Gambar 5-18A). Jika ini adalah satu-satunya
mekanisme kerja obat, akan ada EPS jika reseptor D2 terisi mencapai 80% atau
lebih (Gambar 5-18A). Inilah yang terjadi dengan antipsikotik konvensional.
Namun, antipsikotik atipikal memiliki sifat kedua, yaitu untuk memblokir reseptor
5HT2A, yang seperti dibahas di atas, memiliki beberapa mekanisme dimana
mereka meningkatkan pelepasan dopamin di striatum (Gambar 5-15B, 5-16B, 5-
18B). Hasil dari peningkatan pelepasan dopamin ini adalah bahwa dopamin
bersaing dengan antagonis reseptor D2 di striatum, dan mengurangi ikatan
reseptor D2 di bawah 80% menjadi lebih seperti 60%, cukup untuk
menghilangkan gejala ekstrapiramidal (Gambar 5-18B). Ini adalah hipotesis yang
paling sering dikaitkan dengan penjelasan untuk mekanisme sifat klinis pembeda
yang paling penting dari antipsikotik atipikal, yaitu gejala ekstrapiramidal rendah
(EPS) dengan tindakan antipsikotik yang sebanding.
Gambar 5-18. Antagonis Serotonin 2A di jalur nigrostriatal. (A) Reseptor dopamin 2 (D2)
postsinaptik sedang diblokir oleh antagonis serotonin-dopamin (SDA) di jalur dopamin
nigrostriatal. Ini menunjukkan apa yang akan terjadi jika blokade D2 adalah satu-satunya
mekanisme aktif dari antipsikotik atipikal - obat hanya akan berikatan dengan reseptor D2 post-
sinaptik dan memblokirnya. Sebaliknya, (B) menunjukkan mekanisme ganda SDA, di mana
reseptor D2 dan 5HT 2A diblokir. Yang menarik adalah bahwa aksi kedua dari antagonisme 5HT 2A
sebenarnya membalikkan aksi pertama dari antagonisme D2. Ini terjadi karena dopamin
dilepaskan ketika serotonin tidak lagi dapat menghambat pelepasannya. Istilah lain untuk ini
adalah disinhibition. Dengan demikian, memblokir reseptor 5HT 2A melumpuhkan neuron
dopamin, menyebabkan dopamin mengalir keluar darinya. Konsekuensi dari ini adalah bahwa
dopamin kemudian dapat bersaing dengan SDA untuk reseptor D2 dan membalikkan
penghambatan di sana. Karena blokade D2 dengan demikian dibalik, SDA menyebabkan sedikit
atau tidak ada gejala ekstrapiramidal (EPS) atau tardive dyskinesia.

Antagonisme reseptor 5HT2A secara teoritis membuat atipikal antipsikotik:

hiperprolaktinemia rendah
Bagaimana tindakan antagonis 5HT2A mengurangi hiperprolaktinemia?
Serotonin dan dopamin memiliki peran timbal balik dalam regulasi sekresi
prolaktin dari sel-sel laktotrof hipofisis. Yaitu, dopamin menghambat pelepasan
prolaktin melalui stimulasi reseptor D2 (Gambar 5-19), sedangkan serotonin
mempromosikan pelepasan prolaktin melalui stimulasi reseptor 5HT2A (Gambar
5-20). Jadi, ketika reseptor D2 saja diblokir oleh antipsikotik konvensional,
dopamin tidak dapat lagi menghambat pelepasan prolaktin, sehingga kadar
prolaktin meningkat (Gambar 5-21). Namun, dalam kasus antipsikotik atipikal,
ada penghambatan reseptor 5HT2A secara simultan, sehingga serotonin tidak lagi
dapat merangsang pelepasan prolaktin (Gambar 5-22). Ini mengurangi
hiperprolaktinemia yang disebabkan oleh blokade reseptor D2. Meskipun ini
adalah farmakologi teoretis yang menarik, dalam praktiknya, tidak semua
antagonis serotonin-dopamin mengurangi sekresi prolaktin pada tingkat yang
sama, dan yang lain tidak mengurangi peningkatan prolaktin sama sekali.
Gambar 5-19. Dopamin menghambat prolaktin. Dopamin menghambat pelepasan prolaktin
dari sel-sel laktotrof hipofisis di kelenjar hipofisis ketika ia berikatan dengan reseptor D2
(lingkaran merah).

Gambar 5-20. Serotonin merangsang prolaktin. Serotonin (5HT) merangsang pelepasan

prolaktin dari sel-sel laktotrof hipofisis di kelenjar hipofisis ketika ia berikatan dengan reseptor
5HT2A (lingkaran merah). Dengan demikian, serotonin dan dopamin memiliki aksi pengaturan
timbal balik pada pelepasan prolaktin.

Antagonisme reseptor 5HT2A secara teoritis membuat atipikal antipsikotik:

tindakan antipsikotik sebanding
Mengapa antagonisme 5HT2A tidak membalikkan tindakan antipsikotik?
Meskipun antipsikotik konvensional hanya dapat menurunkan dopamin, dan akan
melakukan ini pada reseptor D2 di seluruh otak, antipsikotik atipikal dengan
tambahan sifat antagonis 5HT2A memiliki mekanisme yang jauh lebih rumit pada
aktivitas dopamin, karena mereka tidak hanya mengurangi aktivitas dopamin
dengan memblokir reseptor D2 tetapi mereka juga dapat meningkatkan pelepasan
dopamin dan dengan demikian meningkatkan aktivitas dopamin dengan secara
tidak langsung merangsang reseptor dopamin. Namun, mekanisme ini tampaknya
sangat berbeda di berbagai bagian otak. Dalam jalur dopamin nigrostriatal dan
jalur dopamin tuberoinfundibular, ada pelepasan dopamin yang cukup oleh
antipsikotik atipikal untuk membalikkan, sebagian, tindakan EPS dan
hiperprolaktinemia yang tidak diinginkan. Ini tampaknya tidak terjadi pada jalur
dopamin mesolimbik, karena tindakan antipsikotik dari antipsikotik atipikal sama
kuatnya dengan antipsikotik konvensional, mungkin karena perbedaan regional
dalam cara di mana reseptor 5HT2A dapat atau tidak dapat melakukan kontrol atas
pelepasan dopamin. Kuncinya adalah untuk mengeksploitasi mekanisme
farmakologis regional yang berbeda ini untuk mendapatkan hasil klinis terbaik
dengan blokade simultan reseptor D2 dan reseptor 5HT2A yang secara kebetulan
dapat memiliki blokade bersih dengan jumlah yang berbeda dari reseptor D2 di
berbagai area otak yang sama pada saat yang sama dengan obat yang sama!
Walaupun jelas ada banyak faktor lain yang berperan di sini, dan ini adalah
penjelasan yang terlalu sederhana, ini adalah titik awal yang berguna untuk mulai
menghargai tindakan farmakologis dari antagonis serotonin-dopamin sebagai
kelas unik dari obat antipsikotik atipikal.

Pembuatan jendela terapetik

Salah satu cara untuk menunjukkan fenomena aksi klinis antipsikotik
atipikal adalah dengan membandingkan apa yang terjadi pada pengikatan dopamin
D2 pada striatum ketika D2 antagonis murni diberikan (Gambar 5-4)
dibandingkan saat antipsikotik atipikal yang berpotensi menghambat reseptor
5HT2A dengan D2 antagonis diberikan (Gambar 5-23). Pada kasus dengan D2
antagonis murni seperti pada antipsikotik konvensional, jumlah antagonis reseptor
D2 yang ditunjukkan pada Gambar 5-4 pada striatum diasumsikan sama dengan
jumlah di area limbik dan pituitary. Inilah mengapa Anda bisa terkena EPS dan
hiperprolaktinemia pada dosis yang sama dengan dosis antipsikotik, yaitu ketika
semua reseptor D2 di semua area otak ini terblok secara substansial (banyak yang
memperkirakan kira-kira 80%). Hanya ada sedikit jika ada selang antara aksi
terapetik dan efek samping (Gambar 5-4).
Gambar 5-21. Antipsikotik konvensional dan prolaktin. Obat antipsikotik konvensional
merupakan antagonis D2 dan dengan demikian menghambat peran dopamin dalam penghambatan
sekresi prolaktin dari hipofisis. Oleh karena itu, obat-obatan ini meningkatkan kadar prolaktin
(lingkaran merah).

Gambar 5-22. Antipsikotik atipikal dan prolaktin. Gambar ini menunjukkan bagaimana
antagonis 5HT2A mempunyai fungsi berkebalikan dengan antagonis D2 untuk meningkatkan
prolaktin sekresi. Seperti dopamin dan serotonin memiliki peran pengaturan timbal balik
dalam kontrol sekresi prolaktin, satu membatalkan yang lain. Dengan demikian, stimulasi reseptor
5HT2A membalikkan efek stimulasi reseptor D2. Hal yang sama bekerja sebaliknya, yaitu
penghambatan reseptor 5HT2A (ditampilkan di sini) membalikkan efek penghambatan
reseptor D2 (ditunjukkan pada Gambar 5-21).

Namun, dalam kasus antipsikotik atipikal, di mana pada dasarnya semua

obat ini memiliki afinitas untuk memblokir 5HT2A yang sama atau lebih besar
dari afinitasnya untuk memblokir reseptor D2, jumlah antagonis D2 di striatum
menurun pada saat yang sama dengan dosis di mana obat mempunyai aksi
antipsikotik. Ini menciptakan jendela antara dosis terapetik antipsikosis dan dosis
yang menyebabkan EPS atau peningkatan kadar prolaktin (Gambar 5-
23). Sementara reseptor D2 dianggap menyebabkan aksi antipsikotik jika diblokir
80% di daerah limbik, reseptor D2 di striatum maupun hipofisis dianggap diblokir
60%, di bawah ambang batas untuk menimbulkan efek samping. Tentu saja, jika
suatu dosis antipsikotik atipikal dinaikkan cukup tinggi, akhirnya akan mencapai
penghambatan 80% dari striatum dan hipofisis, dan obat akan kehilangan nya sifat
atipikalnya. Dengan demikian, obat ini "atipikal" pada rentang dosis yang
ditunjukkan pada Gambar 5-23. Rentang ini dibuat oleh fakta bahwa antipsikotik
atipikal hampir selalu memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk reseptor
5HT2A daripada reseptor D2.

Gambar 5-23. Ambang batas untuk efek obat antipsikotik atipikal. Semua antipsikotik
berikatan dengan reseptor dopamin 2, dengan derajat pengikatan yang menentukan apakah
seseorang akan mendapatkan efek terapi dan / atau efek samping. Untuk sebagian besar
antipsikotik atipikal, untuk menghasilkan efek terapi reseptor D2 harus menempati lebih dari 80%
di jalur mesolimbik, sedangkan reseptor D2 lebih dari 80% di striatum punggung dikaitkan dengan
efek samping ekstrapiramidal (EPS) dan D2 lebih besar dari 80% di hipofisis dikatkan dengan efek
hiperprolaktinemia. Untuk antipsikotik konvensional (mis., Antagonis D2 murni), diasumsikan
bahwa reseptor D2 dengan jumlah yang sama diblokir di semua area otak (lihat Gambar 5-
4). Namun, sifat 5HT2A dan 5HT1A dari antipsikosis atipikal mungkin dapat menurunkan jumlah
antagonis D2 di striatum dorsal dan di hipofisis tetapi tidak di daerah limbik; dengan demikian,
mungkin ada jumlah yang lebih besar dari 2 reseptor di area limbik dari nucleus accumbens (tidak
diperlihatkan), mungkin jumlahnya hingga 80%, sementara reseptor D2 di nigrostriatal dan
hipofisis hanya ditempati 60% karena sifat 5HT2A dan 5HT1A dari antipsikotik atipikal.
Gambar 5-24. 5HT2A mengikat oleh antipsikotik atipikal. Diperlihatkan di sini adalah
gambaran visual dari profil antipsikotik atipikal (lihat Gambar 5-1). Setiap kotak berwarna
mewakili sifat pengikatan yang berbeda, dengan ukuran dan posisi kotak mencerminkan potensi
pengikatan (yaitu, ukuran menunjukkan potensi relatif terhadap skala Ki standar, sementara posisi
mencerminkan potensi relatif terhadap sifat mengikat lainnya dari obat itu). Garis putus-putus
vertikal yang memotong kotak reseptor dopamin 2 (D2), dengan sifat mengikat yang lebih kuat
dari D2 ada di sebelah kiri dan yang kurang kuat dari D2 di sebelah kanan. Menariknya,
pengikatan D2 bukanlah sifat paling poten dari antipsikotik atipikal. (A) Kelompok
"pine" (clozapine, olanzapine, quetiapine, asenapine) semua mengikat lebih kuat ke reseptor
5HT2A daripada reseptor D2. (B) Kelompok "done" (risperidone, paliperidone,
ziprasidone, iloperidone, lurasidone) juga mengikat lebih kuat ke reseptor 5HT2A
daripada reseptor D2, atau menunjukkan potensi serupa di kedua reseptor. (C) Aripiprazole dan
kariprazin keduanya mengikat lebih kuat reseptor D2 daripada ke 5HT2A reseptor, sedangkan
brexpiprazole memiliki kesamaan potensi pada kedua reseptor.

Anda dapat memvisualisasikan aksi reseptor yang relatif dari antipsikotik

atipikal pada reseptor 5HT2A dibanding reseptor D2 dengan melihat secara
bersamaan potensi relatif dari obat antipsikotik atipikal untuk mengikat reseptor
5HT2A versus reseptor D2 (Gambar 5-24). Antipsikotik atipikal dapat
dikategorikan dalam berbagai macam cara, tetapi untuk diskusi kita pada bab ini,
kami akan mengkategorikan mereka sebagai "pin" (Gambar 5-24A), "done"
(Gambar 5-24B), atau “Dua pip dan rip” (Gambar 5-24C).
Secara khusus, sifat mengikat farmakologis dari masing-masing obat
diwakili sebagai deretan semi-kuantitatif dan urutan peringkat
neurotransmitter reseptor. Angka-angka ini konseptual dan tidak persis kuantitatif,
dapat berbeda dari satu laboratorium dengan yang lain, dari spesies ke spesies,
dan dari metode ke metode, dan nilai-nilai konsensus untuk sifat
mengikat berkembang seiring berjalan waktu. Sifat pengikatan yang lebih kuat
(afinitas tinggi) ditampilkan di sebelah kiri untuk reseptor D2, pengikatan kurang
kuat (afinitas rendah) ditunjukkan di sebelah kanan. Karena semua agen ini
terikat menempati sekitar 60% atau lebih reseptor D2 striatal (Gambar 5-23),
semua reseptor di sebelah kiri D2 pada Gambar 5-24 ditempati 60% atau lebih
pada dosis antipsikosis. Untuk reseptor ini di sebelah kiri, juga mempunyai
potensi klinis walaupun dengan dosis dibawah dosis untuk mengobati psikosis.
Reseptor di sebelah kanan D2 pada Gambar 5-24 ditempati pada tingkat kurang
dari 60% pada tingkat dosis antipsikotik. Hanya reseptor yang terikat oleh obat di
dalam urutan besarnya potensi afinitas D2 ditampilkan di sebelah kanan D2. Aksi
reseptor ini mempunyai potensi aksi klinis yang relevan meskipun kadar
jumlahnya lebih rendah dari reseptor D2, dengan tingkat jumlah reseptor semakin
ke kanan semakin berkurang, dan juga ketika diberikan pada dosis yang lebih
rendah daripada tingkat dosis antipsikotik normal.
Intinya meski tidak ada antipsikotik atipikal yang memiliki sifat
farmakologis yang persis sama, dapat dilihat untuk “pin” (Gambar 5-24A) dan
untuk “done” (Gambar 5-24B), pengikatan reseptor 5HT2A selalu di sebelah kiri
pengikatan D2. Sifat mengikat 5HT2A lebih besar dari mengikat D2, inilah yang
sering dipikirkan untuk membuat obat antipsikotik "Atipikal" dan untuk
menciptakan "jendela" dari aksi antipsikotik atipikal yang secara teoritis terkait
minimal EPS serta kecenderungan rendah untuk meningkatkan
prolaktin. Perhatikan bahwa untuk dua pip dan rip, ikatan 5HT2A berada di
sebelah kanan pengikatan D2, dan karenanya kurang kuat dari pada pengikatan
D2 (Gambar 5-24C). Fakta bahwa dua pip dan rip masih disebut antipsikotik
atipikal dikaitkan dengan aksi lain, seperti yang akan terjadi dijelaskan pada
bagian di bawah tentang reseptor 5HT1A dan agonisme parsial reseptor
D2. Daripada memiliki sifat pengikatan 5HT2A lebih kuat daripada pengikatan D,
seperti halnya untuk “pin” dan “done”, pengikatan reseptor 5HT1A dan agonis
parsial reseptor D2 dapat menjelaskan sifat-sifat atipikal dari dua pips dan rip.

Agonis parsial 5HT1A juga dapat membuat antipsikotik atipikal

Untuk memahami bagaimana agonis parsial 5HT1A juga dapat
mengurangi EPS, penting untuk memahami bagaimana fungsi reseptor 5HT1A di
berbagai bagian otak, dan bagaimana mereka dapat mengatur pelepasan dopamin
di striatum.

Reseptor postsinaptik 5HT1A dalam korteks prefrontal adalah akselerator

untuk pelepasan dopamin di striatum
Jika stimulasi 5HT2A adalah "rem" yang menghentikan pelepasan
dopamin hilir (Gambar 5-15A), dan antagonisme 5HT2A "memotong kabel rem",
meningkatkan pelepasan dopamin (Gambar 5-15B), apa hal yang mempercepat
untuk pelepasan dopamin hilir di striatum ? Jawabannya adalah reseptor 5HT1A
postsinaptik pada neuron piramidal di korteks (Gambar 5-15C, kotak 1). Stimulasi
reseptor 5HT1A di korteks secara hipotetis merangsang pelepasan dopamin hilir di
striatum, dengan mengurangi pelepasan glutamat di batang otak, yang pada
gilirannya gagal memicu pelepasan GABA penghambatan di neuron dopamin di
sana (Gambar 5-15C, kotak 2). Neuron-neuron dopamin dengan demikian
dihambat, seperti halnya oleh antagonis 5HT2A. Ini secara teoritis akan
menyebabkan pelepasan dopamin di striatum, dan mengurangi EPS.

Reseptor presinaptik 5HT1A dalam otak juga mempercepat untuk pelepasan

dopamin di striatum
Reseptor 5HT1A tidak hanya dapat bersifat postsinaptik di seluruh otak
(Gambar 5-15C, 5-16B, 5-16C), tetapi juga reseptor presinaptik pada dendrit dan
badan sel neuron serotonin di otak tengah (Gambar 5-25A) . Faktanya, satu-
satunya tipe reseptor presinaptik 5HT pada ujung neuron serotonin
somatodendritik adalah reseptor 5HT1A (Gambar 5-25A). Ketika 5HT dideteksi
pada reseptor somatodendritic presinaptik 5HT1A pada dendrit neuron dan pada
tubuh sel neuron, ini mengaktifkan fungsi autoreseptor yang menyebabkan
perlambatan aliran impuls neuron melalui neuron serotonin dan pengurangan
pelepasan serotonin dari terminal aksonnya (Gambar 5-6). 25B). Penurunan
pengaturan dan desensitisasi autoreseptor somatodendritic presinaptik 5HT1A ini
dianggap penting untuk tindakan antidepresan obat yang menghambat
pengambilan kembali serotonin, dan ini dibahas dalam Bab 7 tentang
antidepresan.
Ketika serotonin menempati autoreseptor somatodendritic presinaptik
5HT1A di otak tengah, di mana mereka berada (Gambar 5 15C, kotak 2; Gambar
5-16C, kotak 2), ini mematikan neuron serotonin. Jalur serotonin dari otak tengah
(Gambar 5-16C, kotak 2) ke substantia nigra (Gambar 5-16C, kotak 2) dan ke
striatum (Gambar 5-16C, kotak 1) dengan demikian "mati" dengan adanya
serotonin di presinaptik. Reseptor 5HT1A; sebagai akibatnya, serotonin tidak
dilepaskan ke reseptor postsinaptik 5HT2A pada neuron nigrostriatal, aktivasi yang
biasanya akan menghambat pelepasan dopamin di striatum (Gambar 5-16A).
Kurangnya pelepasan serotonin karena stimulasi reseptor 5HT1A presinaptik
dengan demikian memungkinkan neuron dopamin nigrostriatal menjadi aktif dan
dengan demikian untuk melepaskan dopamin di striatum (Gambar 5-16C).
Reseptor 5HT1A sebelum dan pascasinaps bekerja bersama untuk meningkatkan
pelepasan dopamin dalam striatum, dan ketika keduanya distimulasi oleh
antipsikotik atipikal tertentu, ini secara teoritis meredakan EPS.
Beberapa, tetapi tidak semua, antipsikotik atipikal memiliki sifat agonis
parsial 5HT1A (Gambar 5-26). Secara khusus, dua pip dan rip, yaitu aripiprazole
dan eksperimental antipsikotik brexpiprazole dan kariprazine, semuanya memiliki
aksi agonis parsial 5HT1A tidak hanya lebih kuat daripada aksi antagonis 5HT2A
mereka, tetapi sebanding dengan aksi antagonis D2 mereka (Gambar 5-26C).
(Gambar 5-26A) dan beberapa yang dikerjakan (terutama lurasidone, iloperidone,
dan ziprasidone) (Gambar 5-26B), dengan sifat pengikatan lebih jauh ke kiri
menjadi relatif lebih kuat dan dengan demikian berpotensi lebih relevan secara
klinis serta pada dosis antipsikotik level Tindakan antagonis 5HT2A juga dapat
berkontribusi pada sifat atipikal dari ketiga agen ini (Gambar 5-26C), tetapi
pengurangan EPS untuk agen ini kemungkinan akan memberikan dorongan besar
dengan kehadiran tambahan aksi agonis parsial 5HT1A yang kuat. Selain itu,
perhatikan bahwa tindakan agonis 5HT1 yang berpotensi secara klinis relevan ada
untuk beberapa pinus (terutama clozapine dan quetiapine).
Gambar 5-25. 5HT1A autoreseptor. Reseptor presinaptik 5HT1A adalah reseptor autor yang
terletak di badan sel dan dendrit, dan oleh karena itu disebut reseptor somatodendritic
(A) Ketika serotonin (5HT) berikatan dengan reseptor 5HT 1A ini, itu menyebabkan penghentian
aliran impuls neuronal 5HT, yang digambarkan di sini sebagai penurunan aktivitas listrik dan
pengurangan pelepasan 5HT dari sinaps di kanan (B).
Gambar 5-26. 5HT1 Mengikat oleh antipsikotik atipikal. Diskusikan di sini adalah deskripsi
visual dari profil pengikatan antipsikotik atipikal (lihat Gambar 5-1).
(A) Clozapine dan quetiapine yang mengikat lebih kuat pada reseptor 5HT 1A dari pada reseptor
D2, sedangkan asenapine mengikat kurang kuat pada reseptor 5HT 1 dan olanzapine tidak mengikat
sama sekali.
(B) Semua "selesai" (risperidon, paliperidon, ziprasidone, iloperidone, lurasidone) berikatan
dengan reseptor 5HT1A dengan potensi yang lebih kecil daripada reseptor D2.
(C) Aripiprazole, brexpiprazole, dan kariprazine masing-masing memiliki fungsi relatif yang sama
untuk reseptor D2 dan 5HT1. 5HT1A mengikat sebelum AR adalah properti paling kuat dari
Brexpiprazole.

Pelepasan dopamin dalam striatum dan EPS paling sedikit mungkin muncul
ketika Anda melepas rem dan menginjak pedal gas.
Jika memblokir reseptor 5HT2A adalah seperti melepaskan kaki anda
dari rem, dan jika merangsang reseptor 5HT1A adalah seperti menginjak pedal gas,
ini bisa menjelaskan mengapa kedua tindakan yang melepaskan dopamin dari
striatum ini mungkin aditif. Ini mungkin juga berpotensi menjelaskan mengapa
antipsikotik atipikal dengan antagonisme 5HT2A yang poten (Gambar 5-24) atau
agonis 5HT1A yang kuat / agonis parsial (Gambar 5-26), atau dengan kedua
tindakan, memiliki insiden EPS yang berkurang. Dengan demikian, baik tindakan
farmakologis saja atau kedua tindakan farmakologis bersama-sama tampaknya
berkontribusi terhadap profil antipsikotik atipikal dari obat antipsikotik atipikal
spesifik.
Tidak hanya beberapa antipsikotik atipikal memiliki tindakan agonis
parsial 5HT1A (Gambar 5-26), tetapi juga berbagai agen dengan tindakan
antidepresan yang diketahui atau dicurigai, dari vilazodone menjadi buspirone
(augmentasi inhibitor reuptake serotonin selektif [SSRI] / serotonin-norepinefrin
inhibitor reuptake] [SNRIs]), untuk agen percobaan dengan agonis parsial 5HT1A
selektif atau campuran (misalnya, vortioxetine). Hal ini menimbulkan spekulasi
bahwa antipsikotik atipikal dengan tindakan agonis parsial 5HT1A yang terbukti
sebagai antidepresan (seperti quetiapine dan aripiprazole) dapat bekerja sebagian
melalui mekanisme ini, dan bahwa antipsikotik atipikal lainnya dengan aksi
agonis 5HT1A juga merupakan antidepresan parsial potensial (seperti
brexpiprazole, cariprazine, lurasidone, iloperidone, dan lainnya). Mekanisme
bagaimana agonis 5HT1A parsial mengerahkan kemanjurannya yang mungkin
sebagai antidepresan tidak diketahui, tetapi dapat dikaitkan dengan pelepasan
dopamin dan norepinefrin di cortex prefrontal atau potensiasi kadar serotonin
dengan adanya serotonin reuptake inhibitor, yang secara teori akan dikaitkan
dengan tindakan antidepresan,
Reseptor 5HT1B / D
Reseptor 5HT presinaptik adalah autoreseptor, dan mendeteksi
keberadaan 5HT, menyebabkan penghentian pelepasan 5HT lebih lanjut dan
aliran impuls neuronal 5HT. Dibahas di atas adalah reseptor presinaptik 5HT1A
pada ujung somatodendritik neuron serotonin (Gambar 5-25). Ada juga tipe lain
dari reseptor serotonin presinaptik, dan terletak di ujung neuron yang lain, di
terminal akson (Gambar 5-27). Ketika 5HT terdeteksi dalam sinaps oleh reseptor
5HT presinaptik pada terminal akson, itu terjadi melalui reseptor 5HT1B/D yang
juga disebut aterminal autoreceptor (Gambar 5-27). Dalam kasus autoreceptor
terminal 5HT1B / D, hunian 5HT dari reseptor ini menyebabkan blokade
pelepasan 5HT (Gambar 5-27B). Di sisi lain, obat-obatan yang menghalangi
autoreceptor 5HT1B/D dapat mempromosikan pelepasan 5HT, dan ini secara
hipotesis dapat menghasilkan tindakan antidepresan, seperti untuk eksperimen
antidepresan vortioxetine yang dibahas pada Bab 7. Di antara antipsikotik atipikal,
hanya iloperidone, ziprasidone (Gambar 5- 28B), dan asenapine (Gambar 5-28A),
belum terbukti tetapi sebagai antidepresan, memiliki 5HT1B/D mengikat lebih kuat
dari pada atau berpotensi kuat untuk mengikat D2, meskipun banyak agen lain
memiliki potensi rendah pada reseptor ini (Gambar 5-28), termasuk antidepresan
olanzapine, quetiapine, dan aripiprazole yang terbukti. Namun, hubungan
5HT1B/D dengan aksi antidepresan agen-agen ini, meskipun masuk akal, tetap
tidak terbukti.

Reseptor 5HT2C
Reseptor 5HT2C bersifat postinaptik, dan mengatur pelepasan dopamin
dan norepinefrin. Stimulasi reseptor 5HT2C adalah salah satu pendekatan
eksperimental untuk antipsikotik baru, karena ini menekan pelepasan dopamin,
lebih aneh dari mesolimbik daripada dari jalur nigrostriatal, menghasilkan profil
praklinis yang sangat baik: yaitu, antipsikotik tanpa EPS. Salah satu agen seperti
itu, vabacaserin agonis selektif 5HT2C, telah memasuki uji klinis untuk
pengobatan skizofrenia. Merangsang reseptor 5HT2C juga merupakan pendekatan
eksperimental untuk pengobatan obesitas, karena ini mengarah pada penurunan
berat badan dalam studi praklinis dan klinis. Agonis selektif 5HT2C lainnya,
lorcaserin, sekarang disetujui untuk pengobatan obesitas. Perawatan
psikofarmakologis untuk obesitas, termasuk lorcaserin, dibahas pada Bab 14.
Memblokir reseptor 5HT2C merangsang pelepasan dopamin dan
norepinefrin di korteks prefrontal, dan memiliki tindakan pro-kognitif tetapi
terutama antidepresan pada hewan percobaan. Beberapa antidepresan yang
diketahui dan eksperimental adalah antagonis 5HT2C, mulai dari antidepresan
trisiklik tertentu hingga mirtazapine, hingga agomelatine, dan ini dibahas pada
Bab 7 tentang antidepresan. Beberapa antipsikotik atipikal memiliki sifat
antagonis 5HT2C yang kuat, terutama pinus, termasuk yang dengan aksi
antidepresan yang dikenal, yaitu quetiapine dan olanzapine (Gambar 5-29A).
Olanzapine sering dikombinasikan dengan fluoxetine antidepresan. Beberapa
antipsikotik atipikal memiliki sifat antagonis 5HT2C yang kuat, terutama pinus,
termasuk yang dengan aksi antidepresan yang dikenal, yaitu quetiapine dan
olanzapine (Gambar 5-29A). Olanzapine sering dikombinasikan dengan
fluoxetine untuk meningkatkan aksi antidepresan olanzapine dalam resistan
terhadap pengobatan dan depresi bipolar. Fluoxetine tidak hanya SSRI yang
terkenal, tetapi juga memiliki sifat antagonis 5HT2C yang kuat yang mungkin
tidak hanya berkontribusi terhadap efek antidepresannya sebagai monoterapi,
tetapi juga menambah aksi antagonis 5HT2C dari olanzapine ketika kombinasi
olanzapine-fluoxetine diberikan. Untuk quetiapine, ada beberapa bukti sinergisme
farmakologis antara sifat-sifat pemblokiran norepinefrin norepinefrin dan sifat
antagonis 5HT2C-nya (lihat NET untuk quetiapine pada Gambar 5-47, di sebelah
kiri dan lebih kuat daripada antagonisme 5HT2C). Kedua mekanisme ini masing-
masing dapat meningkatkan pelepasan dopamin dan norepinefrin dalam korteks
prefrontal, sesuatu yang secara teoritis terkait dengan tindakan antidepresan. Ini
juga dibahas dalam Bab 7 tentang antidepresan. Tindakan antagonis 5HT 2C yang
kuat menunjukkan efek antidepresan teoritis untuk asenapine (Gambar 5-29A),
tetapi hanya ada potensi mengikat 5HT2C yang relatif lemah untuk sebagian besar
antipsikotik atipikal lainnya (Gambar 5-29 B dan C).

Gambar 5-27. 5HT1B/D autoreseptor. Presinaptik 5HT1B/D reseptor adalah autoreseptor yang
terletak di terminal akson presinaptik. Mereka bertindak dengan mendeteksi keberadaan serotonin
(5HT) di sinaps dan menyebabkan penutupan pelepasan 5HT lebih lanjut. Ketika 5HT menumpuk
di sinaps (A), itu tersedia untuk mengikat autoreceptor, yang kemudian menghambat pelepasan
serotonin (B)

Gambar 5.28 5HT1B/D diikat dengan antisikotik atipikal. Gambar ini menunjukan penggambaran
visual dari pengikatan antipsikotik atypical (lihat gambar 5-1). (A) Clozapine, olanzapine, dan
asenapine semua terikat relatif lemah ke reseptor 5HT 1B, dimana quetiapine dan asenapine
berikatan ke reseptor 5HT1D. (B) Risperidon, paliperidone, ziprasidone, dan iloperidone semua
memiliki afinitas terhadap reseptor 5HT 1B dan 5HT1D. Secara khusus, ziprasidone lebih poten
berikatan dengan reseptor 5HT 1B daripada dengan reseptor 5HT 1D. Lurasidone tidak beikatan
dengan 5HT1B/D. (C) Aripiprazole dan brexipiprazol masing-masing berikatan secara lemah
dengan reseptor 5HT1B, aripiprazole juga berikatan dengan reseptor 5HT 1D, cariprazine tidak
berikatan dengan 5HT1B/D.

Antidepresan
 Beberapa antipsikotik atipikal memiliki antagonis 5HT2C poten, khususnya
kelompok “pines”, yang memiliki aksi antidepresan yang diketahui, yang disebut
quetiapin dan olanzapin (Gambaran 5-29A). Olanzapin sering dikombinasikan
dengan fluoxetin untuk meningkatkan efek antidepresan olanzapin pada kasus
resisten obat dan depresi bipolar. Fluoxetin tidak hanya dikenal sebagai SSRI,
namun juga antagonis poten dari 5HT2C yang mungkin tidak hanya
mengakibatkan efek antidepresan sebagai monoterapi tapi juga ditambahkan
untuk efek antagonis reseptor 5HT2C dari olanzapin ketika kombinasi olanzapin-
fluoxetin diberikan. Untuk Quetiapin, ada beberapa bukti untuk sinergime
farmakologi antara penghambatan reuptake norepinefrin dan sifat antagonis dari
norepinefrin (lihat NET dari quetiapin pada gambar 5-47, ke kiri dan lebih poten
daripada antagonis 5HT2C). Dua mekanisme tersebut dapat meningkatkan
pengeluaran dopamin maupun norepinefrin pada korteks prefrontall, yang
berhubungan secara teoritis dengan aksi antidepresan. Ini didiskusikan lebih
lengkap pada BAB 7 tentang antidepresan. Aksi antagonis 5HT2C poten memberi
efek antidepresan secara teoritis untuk asenapine (gambar 5-29A), namun hanya
ada beberapa potensi pengikatan lemah dari 5HT2C untuk antipsikotik atypical lain
(Gambar 5-29B dan C).

Reseptor 5HT3
Reseptor 5HT3 adalah reseptor postsinaptik dan mengatur interneuron
GABA inhibitor pada bermacam area di otak yang kembali mengatur pengeluaran
sejumlah neurotransmiter, mulai dari serotonin itu sendiri sampai asetilkolin,
norepinefrin, dopamin, dan histamin. Reseptor 5HT3 juga terlibat pada muntah
yang dimediasi dari pusat dan mual. Reseptor 5HT3 perifer pada zona triger
kemoreseptor di batang otak adalah pendekatan terapi yang dbangun untuk
mengurangi mual dan muntah yang disebabkan oleh kemoterapi kanker.
Penghambatan reseptor 5HT3 pada interneuron GABA meningkatkan
pengeluaran dari serotonin, dopamin, norepinefrin, asetilkolin dan histamin pada
kortex dan ini adalah pendekatan terbaru untuk antidepresan dan untuk anti pro-
kognitif. Mirtazapine antidepresan yang teruji dan vortioxetin merupakan
antagonis 5HT3 yang poten, dan ini mungkin memberi efek antidepresan,
khususnya pada kombinasi dengan penghambat serotonin, norepinefrin, dan/atau
reuptake dopamin. Kerja antidepresan berhubungan dengan reseptor 5HT3 dan
reseptor serotonin lain yang didiskusikan pada BAB 7 tentang antidepresan.
Diantara antipsikotik atypical, hanya clozapine yang memiliki ikatan poten 5HT3
dibandingkan dengan postensi ikatannya dengan D2, dan ikatan yang lain
memiliki ikatan yang lemah atau secara natural tidak ada afinitas terhadap
reseptor ini, jadi antagonis 5HT3 tidak memberi efek klinis pada antipsikotik
atipikal.

Reseptor 5HT6
Reseptor 5HT6 merupakan reseptor postsinaptik dan mungkin menjadi
kunci pengatur dari pengeluaran asetilkolin dan proses kognitif. Penghambatan
dari reseptor ini meningkatkan pembelajaran dan memori pada percobaan dengan
binatang. Antagonis 5HT6 pernah diajukan sebagai agen pro-kognitif untuk gejala
kognitif pada skizofrenia ketika ditambahkan dengan antipsikotik atipikal.
Beberapa antipsikotik atipikal merupaka antagonis 5HT6 (clozapine, olanzapine,
asenapine) relatif terhadap ikatan (Gambar 5-30) dan antipsikotik atipikal lain
memiliki ikatan sedang atau lemah terhadap reseptor 5HT6 relatif terhadap ikatan
D2 (quetiapine, ziprasidone, iloperidone, aripprazole, brexpiprazole) (Gambar 5-
30A, B, C), namun tidak jelas bagaimana aksi ini berkontribusi terhadap profil
klinis.

Resptor 5HT7
Reseptor 5HT7 adalah reseptor postsinaptik dan sangat penting dalam
pengaturan keluarnya serotonin. Ketika dihambat, pengeluaran serotonin tidak
terhambat, khususnya ketika antagonis 5HT7 dikombinasikan dengan penghambat
reuptake serotonin. Ini akan didiskusikan lebih lanjut pada bab ini dan juga pada
bab 7 tentang antidepresan. Antagonis selektif 5HT7 terbaru dipertimbangkan
untuk menjadi pengatur irama sirkardian, tidur, mood pada percobaan pada
binatang. Beberapa antidepresi yang telah terbukti memiliki setidaknya afinitas
yang sedang untuk reseptor 5HT7 sebagai antagonis, meliputi amoxapin,
desipramine, imipramine, mianserin, fluoxetin, dan vortioxine antidepresan
percobaan. Beberapa kelompok “pine” dan “done” merupakan antagonis poten
dari 5HT7 relatif terhadap ikatan D2 (ke sebelah kiri dari D2 untuk clozapine,
quetiapine, dan asenapine pada Gambar 5-30 dan ke sebelah kiri dari D2 untuk
risperidon, paliperidone dan lurasidone pada Gambar 5-30B). Kelompok “pine”
dan “done” yang lain dan dua “pip” (aripiprazole dan brexipiprazole) serta satu
“rip” (cariprazine) memiliki afinitas yang sedang (ke sebelah kanan pada gambar
5-30 A, B, C) yang berpotensi berhubungan secara klinis.

Merupakan hal yang masuk akal namun belum terbukti bahwa antagonis
5HT7 memberi kontribusi terhadap aksi antidepresan dari quetiapin, khususnya
kombinasi dengan SSRI/SNRI, dan pada kombinasi dengan mekanisme
antidepresan potensial lainnya didiskusikan di atas untuk quetiapine seperti
inhibisi NET, antagonis 5HT2C dan antagonis parsial 5HT1A. Juga merupakan hal
yang masuk akal namun belum terbukti bahwa antagonis 5HT7 dapat
berkontribusi pada aksi antidepresan dari aripiprazole, khususnya kombinasi
dengan SSRI/SNRI dan pada kombinasi dengan agonis parsial 5HT1A. Hal ini
menyebabkan spekulasi bahwa lurasidone, asenapine, brexiprazole, dan lainnya
dapat memiliki potensial antidepresan pada gangguan depresi mayor unipolar,
khususnya pada kombinasi dengan SSRI/SNRI, namun penelitian klinis
diperlukan untuk membuktikan hal ini. Data saat ini sudah menunjukan aksi
antidepresan lurasidone pada depresi bipolar.
Gambar 5-29. 5HT2C berikatan dengan antipsikotik atipikal. Ditunjukan disini gambaran
visual dari ikatan antipsikotik atipikal (Lihat Gambar 5-1). (A) Semua “pines” (clozapine,
olanzapine, quetiapine, asenapine) berikatan lebih poten dengan reseptor 5HT2C daripada ikatan
mereka dengan reseptor D2. (B) Semua “dones” (risperidone, palliperidone, ziprasidone,
iloperidone, lurasidone) memiliki beberapa afinitas terhadap reseptor 5HT2C, walaupun tidak ada
yang lebih poten daripada reseptor D2. (C) Aripiprazol, brexiprazole, dan cariprazine semua
memiliki afinitas yang relatif lemah terhadap reseptor 5HT2C.
Gambar 5-30. 5HT6 dan 5HT7 berikatan dengan antipsikotik atipikal. Ditunjukkan disini
gambaran visual dari ikatan antipsikotik atipikal (lihat Gambar 5-1). (A) Clozapine, olanzapine,
dan asenapine masing-masing berikatan lebih poten terhadap reseptor 5HT 6, dimana ikatan
quetiapine dengan reseptor 5HT 6 relatif lemah. Clozapine, quetiapine, dan asenapine masing-
masing memiliki afinitas yang lebih baik terhadap reseptor 5HT 7 dibandingkan reseptor D2.
Olanzapine juga berikatan dengan reseptor 5HT 7 namun dengan potensi yang relatif lebih lemah.
(B) dari golongan “dones”, hanya ziprasidone dan iloperidone berikatan dengan 5HT 6 dan pada
kasus sama afinitas 5HT6 lebih lemah daripada untuk reseptor D2. Risperidone, paliperidone, dan
lurasidone memiliki afinitas yang lebih baik terhadap reseptor 5HT 7 daripada untuk reseptor D2.
Ziprasidone juga relatif poten berikatan dengan reseptor 5HT 7, meskipun dengan afinitas yang
lebih lemah daripada reseptor D2. (C) Aripiprazole dan brexiprazole memiliki afinitas yang relatif
lemah terhadap reseptor 5HT 6. Aripiprazole, brexiprazole dan cariprazine semua berikatan dengan
reseptor 5HT7, meskipun tidak ada yang lebih poten daripada reseptor D 2.

Adalah hal yang masuk akal meskipun belum terbukti bahwa antagonis
5HT7 berkontribusi terhadap aksi antidepresan quetiapine, terutama dalam
kombinasi dengan SSRI/SNRIs, dan dalam kombinasi dengan mekanisme
antidepresan potensial lainnya yang dibahas sebelumnya untuk quetiapine seperti
penghambatan NET, antagonis 5HT2C, dan agonis parsial 5HT1A . Menjadi hal
yang masuk akal juga meskipun belum terbukti bahwa antagonis 5HT7 dapat
berkontribusi pada aksi antidepresan seperti aripiprazole, terutama dalam
kombinasi dengan SSRI / SNRI dan dalam kombinasi dengan agonis parsial
5HT1A-nya. Ini mengarah pada spekulasi bahwa lurasidone, asenapine,
brexpiprazole, dan lainnya dapat memiliki antidepresan potensial pada gangguan
depresi mayor unipolar, terutama dalam kombinasi dengan SSRI / SNRIs. Butuh
lebih banyak uji klinis untuk membuktikan hal ini. Data terbaru sudah
menunjukkan tindakan antidepresan lurasidone pada depresi bipolar.

Agonisme parsial D2 (DPA) membuat atipikal antipsikotik

Beberapa antipsikotik bertindak untuk menstabilkan neurotransmisi
dopamin antara silent antagonism dan full stimulation/agonis dengan bertindak
sebagai agonis parsial pada reseptor D2 (Gambar 5-31). Aktivitas parsial agonis
pada reseptor terkait protein-G, yang merupakan reseptor D2 dikategorikan,
dijelaskan dalam Bab 2 dan diilustrasikan dalam Gambar 2-3 hingga 2-10. Agonis
parsial Dopamin (DPA) secara teori mengikat reseptor D2 dengan cara yang tidak
terlalu antagonis seperti antipsikotik konvensional (“terlalu dingin,” dengan
tindakan antipsikotik tetapi gejala ekstrapiramidal: Gambar 5-32A), atau terlalu
merangsang seperti stimulan atau dopamin itu sendiri (“terlalu panas,” dengan
gejala psikosis positif: Gambar 5-32B). Sebaliknya, agonis parsial mengikat
secara perantara ("tepat", dengan aksi antipsikotik tetapi tanpa gejala
ekstrapiramidal: Gambar 5-32C). Untuk alasan ini, agonis parsial kadang-kadang
disebut obat "Goldilocks" jika mereka mendapatkan keseimbangan "tepat" antara
agonisme penuh dan antagonisme lengkap. Namun, seperti yang akan kita lihat,
penjelasan ini adalah penyederhanaan yang berlebihan dan keseimbangannya
berbeda untuk setiap obat dalam kelas agonis parsial D2.
Gambar 5-31. D2 agonisme parsial. Ketiga properti yang dapat menyebabkan atipikal
antipsikotik adalah agonis dopamin 2 parsial (DPA). Agen-agen ini dapat menstabilkan
neurotransmisi dopamin dalam keadaan antara silent-antagonism dan full-stimulation.
Gambar 5-32. Spektrum neurotransmiter dopamin. Penjelasan sederhana tentang tindakan
pada dopamin. (A) Antipsikotik konvensional mengikat reseptor D2 dengan cara yang "terlalu
dingin"; yaitu, mereka memiliki tindakan antagonis yang kuat sambil mencegah aksi agonis dan
dengan demikian dapat mengurangi gejala psikosis positif tetapi juga menyebabkan gejala
ekstrapiramidal (EPS). (B) Agonis reseptor D2, seperti dopamin itu sendiri, "terlalu panas" dan
karena itu dapat menyebabkan gejala positif. (C) Agonis parsial D2 berikatan secara perantara
dengan reseptor D2 dan karenanya “tepat,” dengan aksi antipsikotik tetapi tanpa EPS.

Agonis parsial memiliki kemampuan intrinsik untuk berikatan dengan

reseptor yang menyebabkan transduksi sinyal dari reseptor menjadi perantara
antara output penuh dan tidak ada output (Gambar 5-33). Neurotransmitter secara
umum berfungsi sebagai agonis penuh, dan menyebabkan transduksi sinyal
maksimum dari reseptor yang ditempuhnya (Gambar 5-33, atas) sedangkan
antagonis pada dasarnya mematikan semua output dari reseptor yang mereka
tempati dan membuatnya "diam" dalam hal berkomunikasi dengan kaskade
transduksi sinyal hilir (Gambar 5-33, tengah). Agonis parsial menyebabkan
keluaran reseptor yang lebih daripada"silent" antagonis, tetapi kurang dari agonis
penuh (Gambar 5-33, bawah). Dengan demikian, banyak derajat agonisme parsial
dimungkinkan antara kedua ekstrem ini. Agonis penuh, antagonis, dan agonis
parsial dapat menyebabkan perubahan yang berbeda dalam konformasi reseptor
yang mengarah ke kisaran yang sesuai dari output transduksi sinyal dari reseptor
(Gambar 5-34). Karakteristik luar biasa dari reseptor D2 adalah hanya mengambil
sedikit transduksi sinyal melalui reseptor D2 dalam striatum untuk agonis parsial
reseptor Dopamin D2 untuk menghindari efek samping ekstrapiramidal. Jadi,
sedikit derajat agonis parsial dapat memiliki serangkaian konsekuensi klinis yang
sangat berbeda dibandingkan dengan reseptor D2 yang sepenuhnya sunyi dan
sepenuhnya diblokir, yang hampir semuanya diketahui.

Gambar 5-33. Keluaran Reseptor Dopamin. Dopamine merupakan sebuah full-agonis dan
menyebabkan keluaran reseptor yang penuh (gambar atas). Antipsikotik konvensional merupakan
full-antagonis dan menyebabkan keluaran reseptor yang lemah (gambar tengah). Hal yang sama
terjadi pada antipsikosis atipikal yaitu antagoni serotonin-domamin. Meskipun demikian, agonis
parsial D2 (DPAs) dapat mengaktivasi secara parsial keluaran reseptor dopamin dan menyebabkan
stimulasi stabilisasi kesetimbangan dan memblokade reseptor dopamin.
Gambar 5-34. Spektrum agonis dan Konformasi Reseptor. Gambar ini memperlihatkan
perubahan pada konformasi reseptor terhadap respon dari full-agonis dibandingkan dengan
antagonis, juga agonis parsial. Dengan full-agonis, konformasi reseptornya menghasilkan
transduksi sinyal yang kuat terhadap G-protein-linked second-messenger system dari D2 (gambar
kiri). Sebaliknya pada antagonis, pengikatan pada reseptor D2 menghasilkan konformasi reseptor
yang tidak menghasilkan transduksi sinyal (tengah). Agonis parsial seperti dopamin partial agonis
(DPA) menyebabkan konformasi reseptor yang menghasilkan transduksi sinyal yang tidak sebesar
pada transduksi full-agonis (kanan).

Karakteristik menakjubkan dari Reseptor D2 adalah hanya membutuhkan sedikit

transduksi pada reseptor D2 pada striatum untuk dopamin reseptor D2 agonis
parsial untuk mencegah efek samping ekstrapiramidal. Properti dari agonis
parsial, kadang disebut “aktivitas intrinsik” dapat mempunyai konsekuensi klinis
yang sangat berbeda dibandingkan dengan yang memblokade penuh reseptor D2,
yang kebanyakan diketahui dilakukan pada obat antipsikosi konvensional dan
atipikal. Agonis parsial dapat menjadi terapi skizofrenia berada pada spektrum
agonis parsial D2 (Gambar 5-35) tetapi tidak semua full antagonis. Sebaliknya,
dopamin itu sendiri, agonis penuh yang terjadi secara alami, adalah semua jalan
ke kanan pada spektrum agonis parsial D2 pada Gambar 5-35. Agen yang mampu
mengobati penyakit Parkinson (seperti ropinirole dan pramipexole) berada jauh di
sebelah kanan pada spektrum agonis parsial D2.
Gambar 5-35. Sprektrum dari dopamin parsial agonis. Agonis parsial Dopamin sendiri dapat
jatuh dalam spektrum, dengan beberapa memiliki tindakan lebih dekat dengan silent antagonis dan
yang lain memiliki tindakan lebih dekat dengan full-agonis. Agen dengan agonisme terlalu banyak
mungkin bersifat psikotomimetik dan oleh karena itu tidak efektif sebagai antipsikotik.
Sebaliknya, agonis parsial yang lebih dekat ke ujung spektrum antagonis (seperti aripiprazole,
kariprazin, atau brexpiprazole, tetapi tidak bifeprunox) tampaknya memiliki profil yang
menguntungkan. Amisulpride dan sulpiride mungkin agonis parsial, dengan sifat klinis agonis
parsial mereka lebih jelas pada dosis yang lebih rendah.

Yang sangat menarik adalah bagaimana gerakan yang sangat kecil di

sebelah kiri dan atas spektrum agonis parsial pada Gambar 5-35 dapat memiliki
efek mendalam pada sifat klinis antipsikotik: sedikit terlalu dekat dengan
antagonis murni (terlalu jauh ke kiri) ), dan itu hanya antipsikotik konvensional
dengan EPS dan akathisia kecuali ia memiliki sifat 5HT2A / 5HT1A lainnya yang
mengkompensasi terlalu jauh ke kiri (sebanding dengan "terlalu dingin" pada
Gambar 5-32A). Di sisi lain, hanya sedikit terlalu jauh ke kanan adalah
antipsikotik atipikal tanpa EPS atau akathisia, tetapi yang terlalu aktif sehingga
mampu memperburuk gejala skizofrenia positif dan juga menyebabkan mual dan
muntah yang tidak tertahankan (sebanding dengan “terlalu panas ”pada Gambar 5-
32B). Solution Goldilocks dari obat yang merupakan antipsikotik dosis tinggi
yang dapat ditoleransi tanpa EPS dan antidepresan dosis rendah yang dapat
ditoleransi sedang dalam percobaan secara empiris dengan memperkenalkan
serangkaian agonis parsial yang masing-masing berbeda dalam aktivitas
intrinsiknya yang mendemonstrasikan konsekuensi terlalu dekat dengan ujung
spektrum antagonis, atau terlalu jauh dari ujung spektrum tersebut. Ini hanya teori
tentang bagaimana membangun agonisme parsial kecil menjadi antagonis D2
dapat secara dramatis mengubah sifat klinisnya, tetapi ada beberapa bukti yang
masuk akal untuk kemungkinan ini, mengingat bahwa ada beberapa agen dengan
uji klinis signifikan atau pengalaman yang tersedia dan yang telah menguji konsep
farmakologis ini pada pasien dengan skizofrenia.
Sebagai contoh, adalah mungkin bahwa agen sulpiride dan amisulpride
(tidak tersedia di AS) hampir tidak cocok dengan bagian antagonis dari spektrum,
tanpa aksi yang cukup dari 5HT2A atau 5HT1A tindakan untuk menanggulaingi
ini, dan dengan demikian memiliki EPS rendah dengan aktivitas antipsikotik
yang kuat pada dosis tinggi, ditambah antidepresan anekdotal tetapi tidak teruji
dengan baik dan tindakan klinis gejala negatif pada dosis rendah (Gambar 5-35).
Pengujian yang cukup ekstensif telah dilakukan terhadap lima agonis parsial lain
yang ditunjukkan pada Gambar 5-35, dengan semakin banyak aksi agonis parsial
yang meningkat dari kiri ke kanan. Anak panah pertama yang dilemparkan pada
spektrum agonis parsial adalah OPC4392 (secara struktural dan farmakologis
terkait dengan aripiprazole dan brexpiprazole, yang diuji kemudian). OPC4392
terlalu dekat dengan bagian agonis dari kurva, meskipun memiliki aktivitas
intrinsik yang relatif sedikit. Ini mengejutkan para peneliti, yang menemukan
bahwa meskipun OPC4392 memperbaiki gejala negatif skizofrenia, itu juga
mengaktifkan gejala skizofrenia positif, dan secara seimbang tidak memiliki
profil antipsikotik yang dapat diterima sehingga tidak pernah dipasarkan.
Namun, para peneliti melemparkan anak panah lain lebih dekat ke bagian
antagonis spektrum yaitu aripiprazole. Agen ini memang merupakan antipsikotik
atipikal di mana keseimbangan ditingkatkan sehingga memperbaiki gejala positif
tanpa mengaktifkan gejala negatif pada dosis antipsikotik yang lebih tinggi,
sementara terbukti menjadi antidepresan pada dosis yang lebih rendah.
Aripiprazole masih memiliki beberapa akathisia, dan beberapa mengira ini karena
mungkin agak terlalu dekat dengan ujung spektrum antagonis. Jadi anak panah
lain, yang disebut bifeprunox, diarahkan lebih jauh ke spektrum, mendarat lebih
sebagai agonis daripada aripiprazole tetapi lebih sedikit agonis daripada
OPC4392, berharap untuk perbaikan dibandingkan dengan aripiprazole, dengan
sedikit akathisia. Apa yang terjadi adalah bahwa bifeprunox adalah agonis yang
terlalu banyak: ia menyebabkan mual dan muntah akibat aksi agonis dopamin
(dan aksi agonis parsial 5HT1A), dan tindakan antipsikotik bifeprunox, meskipun
lebih baik daripada plasebo, tidak sekuat antipsikotik atipikal antagonis penuh,
sehingga Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) tidak menyetujuinya.
Dua agen lebih banyak dengan aksi antagonis lebih besar dari aripiprazole
berada dalam tahap akhir pengujian klinis, yaitu "pip" kedua, brexpiprazole, dan
cariprazine "rip" (Gambar 5-35). Sejauh ini, keduanya tampaknya memiliki
kemanjuran dalam skizofrenia, dan uji klinis dan temuan dosis mania dan depresi
sedang berlangsung, tetapi kedua agen, meskipun memiliki perbedaan
farmakologis yang tipis, tampak seolah-olah mereka akan memiliki perbedaan
klinis yang signifikan tidak hanya dari aripiprazole tetapi juga dari satu sama lain.
Poin yang dapat diambil di sini adalah bahwa agonisme parsial D2 dapat membuat
atipikal antipsikotik, dan bahwa perubahan halus dalam tingkat kemanjuran
intrinsik sepanjang skala agonis parsial pada ujung spektrum antagonis penuh
dapat memiliki konsekuensi klinis yang mendalam.
Hubungan antara sifat pengikatan antipsikotik dan tindakan klinis
Hubungan antara sifat pengikatan antipsikotik dan tindakan
klinisMeskipun sifat antagonis / agonis parsial D2 dapat menjelaskan khasiat
antipsikotik untuk gejala positif serta banyak efek samping antipsikotik, dan
antagonis 5HT2A, 5HT1A parsial agonis, antagonis muskarinik dapat
menjelaskan kecenderungan berkurangnya EPS atau peningkatan prolaktin dari
berbagai antipsikotik, ada banyak sifat farmakologis tambahan dari obat ini.
Bahkan, kelas antipsikotik atipikal mungkin memiliki pola yang paling rumit
untuk mengikat reseptor neurotransmitter dari setiap kelas obat dalam
psikofarmakologi, dan tidak ada dua agen yang memiliki portofolio identik dari
sifat tambahan ini (Gambar 5-24). Sifat-sifat pengikatan dari masing-masing
antipsikotik atipikal dibahas selanjutnya pada bab ini. Pada bagian ini, kami akan
meninjau sejumlah interaksi reseptor lain untuk kelas obat antipsikotik atipikal
secara umum, dan menunjukkan di mana hubungan potensial mungkin ada antara
farmakologi dan tindakan klinis. Meskipun banyak dari tindakan obat ini pada
berbagai reseptor cukup mapan, hubungan antara pengikatan reseptor dan
tindakan klinis tetap hipotetis, dengan beberapa hubungan yang lebih baik
daripada yang lain.
Tindakan antidepresan pada depresi bipolar dan unipolar
Penamaan antipsikotik atipikal sebenarnya keliru, karena mereka juga
memiliki fungsi sebagai antidepresan sendiri dan dalam kombinasi dengan
antidepresan lainnya. Tampaknya tidak mungkin bahwa antagonis D2 atau
antagonism 5HT2A adalah mekanisme untuk ini, karena agen dengan hanya sifat-
sifat tersebut bukalah antidepresan yang efektif, dan antipsikotik dengan sifat-sifat
ini sering bekerja pada dosis yang lebih rendah daripada yang diperlukan untuk
tindakan antipsikotik yang mungkin disebabkan aksi farmakologis lainnya.
Hipotesis terkait dengan efek antidepresan adalah ada untuk antidepresan yang
terbukti, meskipun tidak setiap antipsikotik atipikal dengan mekanisme
antidepresan potensial terbukti sebagai antidepresan dalam uji klinis. Hipotesis
tentang aksi antidepresan dari satu atau lebih antipsikotik atipikal ditunjukkan
pada Gambar 5-36, dan masing-masing tindakan farmakologis ini dibahas secara
lebih rinci dalam Bab 7.