Strategies To Enhance Drug Absorption Via Nasal and Pulmonary Routes Es Es

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5.4 6.9
Consulte
Estrategias para mejorar la

absorción de fármacos por vía
nasal y pulmonar
Maliheh Ghadiri, Paul M. Young y Daniela Traini
Número especial
Potenciadores de la absorción transmucosa en el campo de la administración de fármacos
Editado por
Dr. Luca Casettari, Dr. Sam Maher y Prof. Lisbeth Illum
https://doi.org/10.3390/pharmaceutics11030113
farmacia
Consulte
Estrategias para mejorar la absorción de fármacos por
vía nasal y pulmonar
Maliheh Ghadiri * , Paul M. Young y Daniela Traini
Respiratory Technology, Woolcock Institute of Medical Research and Discipline of
Pharmacology, Faculty of Medicine and Health, The University of Sydney, Camperdown, NSW
2006, Australia; [email protected] (P.M.Y.); [email protected] (D.T.)
* Correspondencia: [email protected]; Tel.: +61(2)911-40366
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Recibido: 16 de enero de 2019; Aceptado: 5 de marzo de 2019; Publicado: 11 de marzo de 2019 ror
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Resumen: Cada año se desarrollan nuevos agentes t e r a p é u t i c o s , como proteínas, péptidos y

agentes basados en ácidos nucleicos, por lo que resulta vital encontrar una vía no invasiva, como la
nasal o la pulmonar, para su administración. Sin embargo, uno de los principales problemas de
algunos de estos nuevos agentes terapéuticos es su escasa absorción. Por ello, se han investigado
potenciadores de la absorción para abordar este importante problema de administración. En este
artículo se describen los conceptos básicos de la administración transmucosa de fármacos y, en
particular, el uso de las vías pulmonar o nasal para la administración de fármacos d e a b s o r c i ó
n d e f i c i e n t e . Se discuten estrategias para la explotación de potenciadores de
la absorción para la mejora de la administración pulmonar o nasal, incluyendo el uso de
surfactantes, ciclodextrinas, inhibidores de la proteasa y moduladores de la unión estrecha, así
como la aplicación de portadores como liposomas y nanopartículas.
Palabras clave: nasal; pulmonar; administración de fármacos; potenciadores de la absorción; nanopartícula; y

liposoma
1. Fondo
Los potenciadores de la absorción son excipientes funcionales que se incluyen en las
formulaciones para mejorar la absorción de los fármacos a través de las barreras biológicas. Se han
investigado durante muchos años, sobre todo para mejorar la eficacia de péptidos, proteínas y otros
compuestos farmacológicamente activos que tienen una permeabilidad de barrera deficiente [1]. El
potenciador de la absorción ideal debe ser aquel que proteja a los agentes biológicos frente a la
degradación enzimática y provoque una rápida apertura de la barrera correspondiente, al tiempo que
mejora la absorción de forma transitoria.
Como vía de administración no invasiva, la administración nasal y pulmonar presenta varias
ventajas frente a la medicación oral tradicional o la inyección. La administración nasal y pulmonar
son vías de administración no invasivas que dirigen la dosis administrada directamente al lugar de
acción del fármaco [2,3]. Además, la administración de fármacos en la zona respiratoria también
puede utilizarse para la administración sistémica de péptidos y proteínas debidoala gran superficie
de absorción del fármaco. La administración pulmonar y nasal evita el metabolismo de primer paso
que se observa en la administración oral, y el pulmón y la cavidad nasal tienen un entorno de
metabolización de fármacos bajo [4]. A pesar de todas estas ventajas, mejorar la absorción del
agente activo por estas vías supone un reto importante. En las dos últimas décadas se han
investigado potenciadores de la absorción nasal y pulmonar para aumentar la tasa de absorción
mediante diferentes mecanismos [5,6]. Estos mecanismos consisten en mejorar la permeación de los
materiales a través de la barrera epitelial mediante mecanismos intracelulares o paracelulares (Figura
1) o en mejorar la estabilidad y la solubilidad en el moco de los fármacos a nivel regional. Sin
embargo, hasta la fecha, ningún potenciador de la absorción seguro para la administración pulmonar
de fármacos se ha traducido en productos comerciales. Su uso ha generado problemas de seguridad
debido a la posible alteración irreversible de la membrana celular epitelial, que podría hacer que el
pulmón fuera susceptible a la entrada de alérgenos exógenos. Aunque existen
Pharmaceutics 2019, 11, 113; doi:10.3390/pharmaceutics11030113 www.mdpi.com/journal/pharmaceutics

Farmacéutica 2019, 11, 113 2 de 20
Aunque no existen en el mercado potenciadores de la absorción para la administración pulmonar de

fármacos, bastantes parecen estar a punto de convertirse en productos para la administración nasal.
Esta revisión evalúa de forma crítica los avances en el campo de los potenciadores de la
absorción para la administración nasal y pulmonar de fármacos. También se presentan los
diversos agentes utilizados para aumentar la absorción de fármacos poco permeables, sus
mecanismos de acción, seguridad y eficacia.
Figura 1. Mecanismos de absorción Mecanismos de absorción Los mecanismos de absorción incluyen: (a)
difusión transcelular, (b) transporte paracelular, (c) transporte mediado por vesículas y (d) transporte mediado por
portadores.
2. Los obstáculos
El primer requisito para la absorción de fármacos es que el principio activo farmacéutico (API,
o fármaco) alcance la barrera de absorción. En el sistema respiratorio, el fármaco debe depositarse
en la superficie luminal de la membrana epitelial y absorberse antes de ser eliminado o degradado.
Además, la absorción adecuada del API también puede requerir el control de su perfil de liberación
a medida que atraviesa múltiples barreras biológicas. Estas barreras incluyen: (1) la capa de
surfactante, la capa de moco, (2) la capa epitelial, (3) el intersticio y la membrana basal, y (4) el
endotelio capilar (Figura 2).
La capa mucosa es la primera barrera. El fármaco depositado debe disolverse o atravesar la
c a p a m u c o s a antes de degradarse debido a la actividad enzimática o al aclaramiento por la
actividad mucociliar. Dado que la acción ciliar es relativamente rápida en la eliminación del fármaco
del lugar de absorción, los potenciadores de la permeabilidad deben actuar rápidamente para
aumentar la biodisponibilidad. Es importante conocer el grosor de la capa mucosa y la velocidad de
eliminación para desarrollar estrategias de administración de fármacos que superen los mecanismos
de eliminación de la mucosa. En el pulmón, el grosor del gel de moco luminal es de ~5-10 µm [7].
La capa de sol subyacente, menos viscoelástica, también conocida como líquido periciliario, cubre
los cilios y tiene un grosor adicional de 5-10 µm [7]. Sin embargo, otros estudios basados en
fluorescencia confocal
microscopía sugieren que el espesor del moco de las vías respiratorias puede oscilar entre 5 y 55 µm
[8,9]. El tracto nasal
tiene una fina capa de moco que es fácilmente accesible y se considera muy permeable en
comparación con otras superficies mucosas [10]. En el tracto nasal, el movimiento ciliar transporta
moco con un flujo de unos 5 mm por minuto, y la capa de moco se renueva aproximadamente cada
20 min [11,12]. Del mismo modo, la capa de gel luminal del moco del tracto respiratorio se renueva
cada 10 a 20 min, [11]. Mientras que la capa sol del moco respiratorio tiene una tasa de eliminación
más lenta que la capa de gel luminal, más sólida. La absorción del fármaco a través de la nariz
depende de su eliminación de la cavidad nasal, que viene determinada por el aclaramiento
mucociliar nasal (CLN). En un estudio de Inoue et al. se estimó cuantitativamente el efecto del CM
nasal en la absorción in vivo de norfloxacino tras su administración intranasal a ratas. Este estudio
dio lugar a un modelo para estimar con precisión la absorción nasal del fármaco [13].
Figura 2. Barreras contra la absorción de fármacos en la administración pulmonar de fármacos

Barreras contra la absorción de fármacos en la administración pulmonar de fármacos, que incluyen:
(1) capa mucosa, (2) capa epitelial, (3) intersticio y membrana basal, y (4) endotelio capilar.
La segunda barrera es la membrana celular epitelial. Está formada por una capa de células
columnares pseudoestratificadas interconectadas a través de uniones estrechas. La mayoría de los
fármacos se absorben principalmente por difusión transcelular, atravesando la membrana de la
célula epitelial. Las pequeñas moléculas hidrofóbicas pueden atravesar las membranas biológicas
mediante un gradiente de concentración. Las moléculas hidrofílicas suelen requerir algún tipo de
sistema de transporte selectivo para atravesar la bicapa lipídica. Los fármacos grandes y polares
pueden absorberse mediante un mecanismo paracelular, y la estructura de la unión estrecha
representa la barrera a la absorción paracelular.
Una vez que una molécula de fármaco ha atravesado la cara basolateral del epitelio, la siguiente
barrera es el endotelio capilar para su absorción en la sangre. Aunque esto no es crítico para los
fármacos de acción local, sí es importante para los principios activos de acción sistémica.
Las estrategias utilizadas para superar estas barreras a la absorción incluyen: A. Prevención de
la degradación/metabolismo; B. Aumento de la permeabilidad de la barrera mediante la apertura
transitoria de las uniones estrechas, C. Alteración del
empaquetamiento/complejación/emparejamiento portador/ión de la bicapa lipídica; y D. Aumento
del tiempo de residencia/retraso del aclaramiento mucociliar (Figura 3).
En las siguientes secciones se analizan los potenciadores de la absorción utilizados para superar
estas barreras en las vías de administración nasal y pulmonar.
Figura 3. Obstáculos para la absorción de fármacos por vía inhalatoria.

3. Se investigan potenciadores de la absorción para la administración nasal y pulmonar de fármacos

En la Tabla 1 se enumeran los potenciadores de la permeación más comunes investigados para
la administración nasal y pulmonar de fármacos, así como su clasificación. La mayoría de estos
agentes se han dividido en una de las siguientes clasificaciones principales: (I) surfactantes, (II)
ciclodextrinas, (III) inhibidores de la proteasa,
(IV) polímeros catiónicos, y (V) moduladores de la unión estrecha. Cada una de estas clasificaciones se
analiza con más detalle a continuación.
Tabla 1. Potenciadores comunes de la permeación de la absorción - aplicación para la administración nasal y

pulmonar.
Clase Potenciadores Ejemplos Referencias
Taurocolato de sodio [14,15]
TensioactivosVentas b iliares Desoxicolato sódico [16]
Glucodeoxicolato [17,18]
Ácido palmítico [19]
Ácido palmitoleico
Tensioactivos Ácidos grasos y Ácido esteárico
derivados Alcohol oleílico

Ácido oleico
Ácido cáprico [20,21]
DHA, EPA [20]
Dipalmitoil fofatidil colina, soja
Tensioactivos Fosfolípidos lecitina, fosfatidilcolina [22,23]
Polímeros catiónicos Polímeros Chitosán y sus derivados [24-26]
Inhibidores enzimáticos Inhibidor de la elastasa de neutrófilos humanos
(ER143)
Ciclodextrinas Beta-ciclodextrina [27]
Modulad
Moduladores Enterotoxina de Clostridium perfringens [28]
o
de la unión
Claudine
estrecha
Modulador ZO Toxina Zonula occludens (ZOT) [29]
3.1. Tensioactivos
Los agentes tensioactivos, o surfactantes, son moléculas anfifílicas que poseen residuos
lipofílicos e hidrofílicos. Los surfactantes tienen diversas aplicaciones en la administración
pulmonar de fármacos, debido a su elevada actividad interfacial; una de ellas es como potenciador
de la absorción [30]. Los tensioactivos pueden mejorar la absorción con más de un mecanismo; entre
ellos, la alteración de la membrana celular por lixiviación de proteínas de membrana, la apertura de
uniones estrechas o la prevención de la degradación enzimática de los fármacos [31]. Estos
tensioactivos se utilizan y estudian principalmente en la administración oral de fármacos; sin
embargo, se han realizado pocos estudios sobre su aplicación en la administración nasal y pulmonar
de fármacos. Los tensioactivos utilizados como potenciadores de la absorción pueden clasificarse en:
(A) fosfolípidos [32], (B) sales biliares (como el taurocolato sódico, etc.) [33], (C) tensioactivos no
iónicos [31], (D) sales de ácidos grasos [20] y (E) alquilglucósidos (por ejemplo, tetradecilmaltosido, N-
lauril-b-d-maltopiranósido, etc.) [34].
(a) Fosfolípidos: El surfactante pulmonar natural es una mezcla compleja de fosfolípidos (90%) y
proteínas (10%). La función principal de este surfactante es reducir la tensión superficial en la
interfase aire-líquido alveolar de los pulmones para evitar el colapso alveolar [35]. También se
ha demostrado que los fosfolípidos pueden mejorar la absorción de agentes activos en el
pulmón [36]. En una revisión realizada por Wauthoz se analiza ampliamente su papel en la
administración pulmonar de fármacos [36]. Por ejemplo, la dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC)
es un componente principal del surfactante pulmonar, representando el 40% en peso [37]. La
DPPC se ha utilizado como potenciador de la absorción pulmonar en varios estudios
Farmac[é2u3tic,3a 820, 3199, ]1;1p, 1o1r3 ejemplo, se utilizó para optimizar la absorción de paratiroides. 5 de 20
hormona 1-34 (PTH) de los pulmones al torrente sanguíneo [38]. También se han utilizado
como potenciadores de la absorción otros surfactantes pulmonares, como la fosfatidilcolina
(35%), el fosfatidilglicerol (10%), el fosfatidilinositol (2%), la fosfatidiletanolamina (3%), la
esfingomielina (2,5%) y el lípido neutro (3%). Estos surfactantes pulmonares naturales (PS) y
su sustituto artificial fosfolípido hexadecanol tyloxapol (PHT) se han probado como
potenciadores de la absorción para promover la absorción in vivo de insulina humana
recombinante (Rh-ins) desde el pulmón en un modelo de rata diabética [40]. En otro estudio,
los mismos fosfolípidos se probaron in vitro en el modelo Calu-3 ALI (cultivo aire-líquido)
[41] para investigar más a fondo su potencial de absorción. Este estudio in vitro demostró una
mayor permeación de Rh-ins y de dextrano marcado con isotiocianato de fluoresceína (FD-4)
(4000 Dalton de peso molecular) a través de la capa celular. Por lo tanto, la PS demostró un
mayor efecto potenciador de la absorción que la PHT. Sin embargo, no pudieron identificar el
mecanismo subyacente de la mejora de la absorción. Se sugirió que el PS y la PHT podrían
interactuar directamente con las uniones estrechas y aumentar la absorción a través de la vía
paracelular.
(b) Sales biliares; una de las principales funciones de las sales biliares y sus derivados en la
administración de fármacos es su capacidad para mejorar la absorción [42]. Para aplicaciones
de administración pulmonar de fármacos, se han probado sales de colato, desoxicolato,
glucocolato, glucodesoxicolato, taurocolato y taurodesoxicolato [43] como potenciadores de la
absorción. El taurocolato sódico es una de las sales biliares más utilizadas para aumentar la
biodisponibilidad de las proteínas, especialmente de la insulina [33] por v í a pulmonar. La
clasificación de la mejora de la insulina mediante sales biliares es la siguiente: desoxicolato
sódico > colato sódico > glucococolato sódico > glucodesoxicolato sódico (GDCA) >
taurodesoxicolato sódico [33]. Aunque las sales biliares y sus derivados han demostrado su
potencial como potenciadores de la absorción, su toxicidad en la superficie epitelial constituye
un reto importante en las aplicaciones clínicas. En un estudio reciente se investigó el efecto de
las sales biliares inhaladas sobre la función del surfactante pulmonar como potenciadores de la
absorción en dos modelos in vitro y luego se correlacionó con los efectos pulmonares in vivo
[44]. Este estudio demostró que las sales biliares in vitro alteraban la función del surfactante e
in vivo inducían irritación pulmonar. Por lo tanto, aunque las sales biliares no afectaron a la
integridad de la barrera ni a la viabilidad de las células epiteliales de las vías respiratorias
humanas en las dosis ensayadas, han mostrado toxicidad en cierta medida.
(c) Ácidos grasos; Los ácidos grasos, los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) y sus sales
también se han investigado como potenciadores de la absorción por vía nasal y pulmonar [21].
En cierta medida, han mostrado un efecto modulador de la unión estrecha y una mayor
permeabilidad de los fármacos a través de la barrera celular epitelial. Aunque aún se desconoce
el mecanismo exacto, estudios anteriores han sugerido que pueden alterar la permeabilidad de
la membrana, aumentando su fluidez o a través de mecanismos de unión estrecha dependientes
delCa2+ [45]. Su potencial como potenciador de la absorción se ha demostrado tanto en estudios
in vitro [20] como in vivo [16]. Por ejemplo, los efectos del ácido araquidónico como
potenciador de la absorción combinado con el aminoácido taurina mejoraron la absorción de
isotiocianato de fluoresceína 4000 (FD-4) por vía pulmonar [46]. Entre los ácidos grasos, los
ácidos grasos de cadena media, como el ácido cáprico y el ácido láurico, se h a n estudiado
ampliamente como potenciadores de la absorción debido a su seguridad y eficacia [45,47]. El
mecanismo sugerido para el ácido cáprico (caprato sódico) es probablemente la activación de la
fosfolipasa-C y el aumento de los niveles de calcio intracelular, lo que provoca la contracción
de los microfilamentos de actina y la dilatación de las uniones estrechas [45].
(d) Tensioactivos no iónicos-Los tensioactivos no iónicos, formados por un grupo de cabeza
hidrófilo y una cola hidrófoba, no tienen carga y son relativamente atóxicos [48]. El
poloxámero 188, un tensioactivo no iónico, se ha estudiado ampliamente como sistema de
administración intranasal de fármacos [49]. Los estudios in vitro e in vivo demostraron que el
poloxámero 188 desempeñaba un papel clave en la promoción de la absorción intranasal tanto
del dinitrato de isosorbida [49] como del succinato de sumatriptán [50] en ratas. Se informó de
que la incorporación de poloxámero 188 podía influir en la elasticidad de los vehículos
nanocúbicos para la administración intranasal [51]. Otros tensioactivos no iónicos como el
cremophor EL, el éster laurato de sacarosa (SE) y el cocoato de sacarosa también han demostrado
propiedades de mejora de la absorción por v í a nasal. SE
ha demostrado un eficaz efecto potenciador de la absorción de fármacos poco permeables [31];

además, la administración intranasal de una formulación de insulina que contenía un 0,5% de
cocoato de sacarosa mostró un rápido y significativo aumento del nivel plasmático de insulina,
con una disminución concomitante del nivel de glucosa en sangre [52]. Los alquilglucósidos (AG) son
una clase de tensioactivos no iónicos con grupos como maltosa, sacarosa o monosacáridos (por ejemplo,
glucosa) unidos a cadenas alquílicas de longitud variable. El tetradecilmaltosido y el N-lauril-b-
d-maltopiranósido son los AG más utilizados. Han demostrado propiedades eficaces de mejora
de la absorción nasal a concentraciones extremadamente bajas. Pillion y sus colegas
demostraron que los AG podían utilizarse eficazmente para mejorar la absorción nasal de la
insulina, la calcitonina y el glucagón [53]. Sintetizaron una serie de nuevos glucósidos con
cadenas laterales alquílicas extendidas (C13-16) unidas a maltosa o sacarosa y probaron su
eficacia como potenciadores de la penetración para la administración de insulina nasal en ratas
anestesiadas [54]. De los AG probados, el tetradecil maltosido (TDM), una cadena alquílica de
14 carbonos unida a un anillo de maltosa, ha demostrado ser el más eficaz para mejorar la
absorción nasal de insulina. Los efectos del TDM sobre el epitelio respiratorio han demostrado
ser reversibles, y el epitelio recupera su función de barrera fisiológica normal 120 minutos
después de la exposición a estos agentes. El mecanismo molecular implicado en estos efectos
potenciadores de la absorción in vivo no está claro. Se ha sugerido que los AG tienen un efecto
directo sobre la capa epitelial, probablemente a través de la vía paracelular [55]. Aunque los
A G han mostrado un efecto potenciador de la absorción, presentan una toxicidad significativa
para las células epiteliales de las vías respiratorias (células Calu-3), probablemente por un
efecto dañino para la membrana [56].
(e) Biosurfactantes-Los biosurfactantes son sustancias tensioactivas sintetizadas por células vivas como
bacterias, hongos y levaduras. Los biosurfactantes no suelen ser tóxicos, son inocuos para el
medio ambiente y biodegradables. Los biosurfactantes se han investigado anteriormente como
potenciadores de la absorción de fármacos [57]. Una de las clases de biosurfactantes mejor
caracterizadas son los ramnolípidos. Se ha informado del efecto de los ramnolípidos en la
permeabilidad epitelial de FD-4 y FD-10 a través de monocapas Caco-2 y Calu-3 [58]. Se
demostró que los ramnolípidos aumentaban la permeabilidad de la FD-4 y la FD-10 a través de
ambas líneas celulares a una concentración segura con un efecto dependiente de la dosis.
(f) Surfactantes derivados de animales: se utilizó el surfactante derivado de animales poractant
alfa (Curosurf®) para administrar polimixina E y gentamicina al pulmón en un modelo de
conejo neonatal [59]. En este estudio, la polimixina E se mezcló con poractant alfa y se
administró a un c o n e j o recién nacido. Esta mezcla aumentó el efecto bactericida de los
antibióticos contra Pseudomonas aeruginosa in vivo. Esto puede deberse a una difusión más
eficaz mediada por las interacciones entre los fármacos y el tensioactivo.
3.2. Inhibidores enzimáticos

El líquido de la superficie de las vías respiratorias y el moco contienen un elevado número
de enzimas, incluidas proteasas y nucleasas, que pueden degradar los agentes activos antes de
que sean absorbidos [60]. Entre estas enzimas, las serina proteasas y las aminopeptidasas
constituyen la mayoría de las enzimas degradantes presentes en el pulmón. Dado el elevado
número de enzimas en el pulmón, éstas pueden metabolizar los fármacos respiratorios antes de que
alcancen la membrana absorbente. Los fármacos basados en peptidos, proteínas y ácidos
nucleicos son especialmente vulnerables al metabolismo. Por lo tanto, en algunos casos puede
ser necesaria una estrategia para proteger los fármacos contra la degradación enzimática dentro
del pulmón y la cavidad nasal. Algunos de los inhibidores de la proteasa estudiados en la última
década en la administración pulmonar/nasal de fármacos como potenciadores de la absorción
son: mesilato de nafamostat [61], aprotinina [62], bacitracina [63], inhibidor de la tripsina de la soja
[63], fosforamidón [15], leupeptina [64] y bestatina [65]. En un estudio, se utilizaron aprotinina,
bacitracina y tripsina de soja como inhibidores de la proteasa en combinación con otros
potenciadores de la absorción (glucocolato sódico, micelas mixtas de ácido linoleico y surfactante,
y N-lauril-β-d-maltopiranósido) y se probaron en pulmones de rata para la absorción de
insulina y Asu (1,7)) eel-calcitonina (ECT) [62,63]. Durante el estudio mencionado, las ratas recibieron
insulina with protease inhibitor via intratraqueal administration. La absorción de insulina desde el
pulmón se evaluó mediante su respuesta hipoglucémica e hipocalcémica cuando se utilizó con estos
aditivos [62,63]. En presencia de inhibidores de la proteasa, la concentración plasmática de glucosa
alcanzó un
mínimo del 24,0-66,7% del valor basal a los 90 min de la administración de la solución. También se
comprobó que la bacitracina (20 mM) era más eficaz para potenciar la absorción pulmonar de insulina que la
aprotinina y el inhibidor de tripsina de soja. En el mismo estudio, se investigaron los efectos de estos
inhibidores de la proteasa sobre la estabilidad de la insulina en el homogeneizado de pulmón de rata,
para dilucidar los mecanismos de mejora de estos inhibidores de la proteasa. Todos los inhibidores
de la proteasa fueron eficaces en la reducción de la degradación de la insulina y estos resultados
sugieren que la combinación de potenciadores de la absorción e inhibidores de la proteasa sería un
enfoque útil para mejorar la absorción pulmonar de fármacos biológicamente activos. Los estudios
han demostrado que cuando el mesilato de nafamostat, que inhibe fuertemente una variedad de
proteasas, como la tripsina, la plasmina y el kallikaren, se coadministró con insulina en el pulmón, la
biodisponibilidad relativa de la insulina fue aproximadamente el doble de la obtenida cuando el
péptido se administró solo [66].
Durante la inflamación y la infección pulmonar crónica, proteasas como la elastasa de
neutrófilos (NE), una serina proteasa específica de neutrófilos contra P. aeruginosa, se liberan en la
luz pulmonar para combatir los patógenos implicados en las infecciones pulmonares [67]. Se cree
que la acumulación excesiva de NE en los fluidos y tejidos pulmonares de los pacientes con
infección pulmonar crónica reduce la absorción de los fármacos inhalados. Por lo tanto, los
inhibidores de la elastasa de neutrófilos (NEI) han demostrado su potencial como potenciadores de
la absorción al proteger las moléculas del fármaco de la degradación por la elastasa de neutrófilos
[68]. El uso potencial de los NEI,
tales como las clorometilcetonas peptídicas o los aldehídos peptídicos reversibles, las cetonas
tripéptidas, las β-lactamasas específicas de la NE modificadas o los ácidos borónicos peptídicos
han sido sustituidos en gran medida por el desarrollo de EPI-HNE-4. El EPI-HNE-4 es un inhibidor
de la NE de acción rápida y potente [69] que puede nebulizarse potencialmente en los pacientes con
FQ [70], un inhibidor de la NE de acción rápida y potente [69] que puede nebulizarse
potencialmente a los pacientes con FQ [70]. Sin embargo, aún está por demostrar la eficacia clínica
de este inhibidor de la NE.
3.3. Catiónicos polymers as potenciators of absorption

Los sistemas poliméricos con cargas positivas o modificados con entidades catiónicas,
incorporadas en su columna vertebral y/o cadenas laterales, se consideran polímeros catiónicos [71].
Los polímeros catiónicos tienen el potencial de mejorar la absorción de macromoléculas [72]. Las
gelatinas catiónicas [72], los pullulanos catiónicos, la poli-L-arginina, la polietilenamina (PEI), el
quitosano y sus derivados son tipos de polímeros catiónicos. Los polímeros catiónicos interactúan
con las barreras mucosas y mejoran la absorción de macromoléculas hidrosolubles mediante la
modificación de las uniones estrechas. Por ejemplo, en el caso de la insulina con cargas negativas en
soluciones neutras, la interacción entre los polímeros catiónicos y la insulina es importante para
promover una absorción eficaz de la insulina. Una interacción adecuada puede ayudar a la insulina a
acceder a la superficie celular; sin embargo, una interacción fuerte puede inhibir la absorción de
insulina. La PEI es un polímero catiónico y muy soluble en agua que ha demostrado su potencial
como portador para la administración nasal de fármacos. También se demostró que el grado de carga
positiva se correlacionaba linealmente con el efecto de mejora de la absorción del PEI, lo que
sugiere que la carga positiva del PEI podría estar relacionada con sus mecanismos de absorción para
mejorar la absorción pulmonar de insulina en ratas [73]. El dextrano esperminado (SD), un polímero
catiónico, se ha estudiado como potenciador de la absorción para la aplicación pulmonar de
fármacos peptídicos [74]. Sus efectos potenciadores sobre la absorción de insulina y la permeación
de FD-4 a través de células Calu-3 aumentaron con el incremento del peso molecular del SD, en el
rango 10-70 kDa. El mecanismo de acción del SD aún no se conoce del todo, pero la hipótesis es
que la molécula puede interactuar directamente con la superficie luminal de las barreras mucosas a
través de una interacción ión-ión, induciendo la apertura de las uniones estrechas, lo que da lugar a
la permeación intercelular de fármacos hidrosolubles [74]. El quitosano y sus derivados son
excelentes ejemplos de polielectrolitos catiónicos. Se han utilizado ampliamente para desarrollar
polímeros mucoadhesivos [25,75] y presentan características favorables como biocompatibilidad,
biodegradación y baja toxicidad. Estas características los hacen adecuados como excipiente
farmacéutico [76]. El quitosano interactúa electrostáticamente con las cadenas de mucina cargadas
negativamente, demostrando así propiedades mucoadhesivas. Esta mucoadhesión prolonga el tiempo
de residencia del fármaco y mejora así la absorción del API [77]. Sin embargo, los derivados del
quitosano son poco solubles en agua a pH fisiológico, lo que limita su aplicación. El quitosano
presenta excelentes propiedades mucoadhesivas cuando se disuelve en un medio neutro o alcalino,
por lo que, para superar los problemas de solubilidad, se han sintetizado diferentes derivados [78].
Los oligómeros de quitosano [79], por ejemplo, han
tienen una solubilidad relativamente alta en agua en comparación con el quitosano convencional y
se ha comprobado su potencial para mejorar la absorción pulmonar [25]. Por ejemplo, se ha
demostrado que la absorción pulmonar de interferón-α es eficaz cuando se utilizan oligómeros de
quitosán [25]. De estos oligómeros de quitosano, el hexámero de quitosano al 0,5% p/v pareció ser
más eficaz para mejorar la absorción pulmonar del IFN que otros oligómeros a la misma
concentración, y el valor AUC del IFN con el hexámero de quitosano aumentó 2,6 veces en
comparación con el control. En un estudio reciente, el O-palmitoil quitosano, sintetizado a partir de quitosano
y cloruro de palmitoilo, demostró mejores propiedades mucoadhesivas y de mejora de la absorción
[80]. Además, las propiedades bioadhesivas del quitosano pueden ser útiles para mejorar la
absorción del fármaco tras la inhalación [81].
Se ha demostrado que los pullulanos esperminados (SP) mejoran la absorción pulmonar de
insulina en ratas, y que sus efectos potenciadores están correlacionados con el contenido de grupos
amino y su peso molecular [82]. Los SP actuaron como potenciadores de la absorción de insulina
cuando se aplicó una solución al 0,1% p/v con insulina simultáneamente in vivo. Ikada et al.
estudiaron el uso de microesferas de gelatina con carga negativa y positiva para la administración
pulmonar de calcitonina de salmón en ratas [83]. El efecto farmacológico tras la administración de
calcitonina de salmón en microesferas de gelatina cargadas positivamente fue significativamente
superior al de las microesferas de gelatina cargadas negativamente. Además, la administración de
calcitonina de salmón en microesferas de gelatina cargadas positivamente con partículas de menor
tamaño produjo un mayor efecto farmacológico. El efecto farmacológico tras la administración
pulmonar de calcitonina de salmón
calcitonina en microesferas de gelatina cargadas positivamente con tamaños de partícula de 3,4 y 11,2
µm se
aproximadamente el 50% [83].
También se ha comprobado que las poliaminas aumentan la absorción [84]. Las poliaminas
espermidina y espermina se encuentran comúnmente en todas las células de mamíferos [84]. Son
esenciales para el mantenimiento del crecimiento celular en muchos tejidos. Concretamente, en el
caso de los pulmones, He et al. demostraron que las poliaminas, en particular la espermina y la
espermidina, pueden mejorar eficazmente la absorción pulmonar de insulina y otras macromoléculas
hidrosolubles sin dañar la membrana de los tejidos pulmonares en ratas [84]. Se sugirió que el
mecanismo de mejora de la absorción de la espermina incluye en parte la apertura de las uniones
estrechas epiteliales. También se han estudiado los dextranos esperminados como potenciadores de
la absorción con diferentes pesos moleculares medios (PM; 10, 40 y 70 kDa) y números de grupos
amino, preparados como polímeros cationizados [74]. Los dextranos esperminados aumentaron la
absorción pulmonar de insulina en ratas y también la permeación de FD-4 a través de monocapas de
células Calu-3 in vitro [74].
3.4. Moduladores de unión estrecha

Los espacios intercelulares entre células epiteliales adyacentes están sellados por uniones
estrechas (TJ). La modulación de las TJ es una estrategia eficaz para la absorción de fármacos a
través de la vía paracelular. El transporte paracelular no es adecuado para el transporte de
macromoléculas de gran tamaño y suele estar restringido a los compuestos de radios moleculares
inferiores a 11 Å. Los fármacos hidrófilos de bajo peso molecular, los péptidos y las proteínas suelen
tener una biodisponibilidad deficiente. Sin embargo, se ha demostrado que algunos fármacos
peptídicos, como la octreotida, la desmopresina y la hormona liberadora de tirotropina, se absorben
por esta vía, en la que las uniones estrechas desempeñan un papel fundamental [85]. Los
moduladores de las uniones estrechas que actúan sobre proteínas TJ como Claudina y ZO son
extremadamente potentes en la apertura de estas uniones estrechas, 400 veces más potentes que otros
agentes [86]. Hasta ahora se han ensayado principalmente en las barreras de la unión estrecha
intestinal y dérmica [87] [88,89] y en la barrera hematoencefálica [90]. De estos moduladores, dos se
han probado para la administración pulmonar de fármacos.
(A) Enterotoxina de Clostridium perfringens (CPE)-Se sabe que el fragmento C-terminal de la
CPE (C-CPE) modula la función de barrera de la claudina [28]. La claudina es uno de los
componentes estructurales y funcionales clave del sello TJ (70). Por lo tanto, se ha sugerido que
la claudina puede ser un objetivo potencial para la administración paracelular de API. El C-CPE
es un potente potenciador de la absorción y esta actividad potenciadora es mayor que la de los
potenciadores utilizados clínicamente. El principal problema de los moduladores de la unión
estrecha es su toxicidad [91]; por lo tanto, se han sintetizado muchas variantes de CPE para
disminuir la toxicidad [86]. En un estudio sobre la absorción nasal y pulmonar de la hormona
paratiroidea humana hPTH
in ratas, se utilizó C-CPE como potenciador de la absorción. Se instiló en cada fosa nasal y al cabo
de 4 h se administró hPTH por vía intranasal. Se utilizó un micropulverizador para pulverizar C-
CPE en los pulmones de las ratas y, después de 4 h, se administró hPTH. Este estudio demostró que
el C-CPE mejoraba la absorción nasal pero no pulmonar de la hPTH [89].
(B) La toxina Zonula occludens (ZOT) es otro modulador de la unión estrecha. Zot es una
proteína de Vibrio cholera, y la zonulina es el análogo de Zot que gobierna la permeabilidad de las
TJ intercelulares [92]. Zot y los derivados de Zot son abridores reversibles de las TJ que potencian la
administración de fármacos por vía paracelular. El dominio activo de la toxina zonula occludens (ZOT) se
denomina AT-1002 [93]. La AT-1002, un peptido hexámero, indujo el desmontaje de la unión estrecha
en la capa epitelial de la tráquea [29]. En este estudio, la administración intratraqueal in vivo de
calcitonina de salmón en ratas con 1 mg de AT-1002 produjo un aumento de 5,2 veces en la
absorción de calcitonina con respecto al grupo de control [29].
4. Otras estrategias para mejorar la absorción
4.1. Nanopartículas (NPs)

Las nanopartículas (NP) se han utilizado como transportadores de fármacos para superar el
aclaramiento mucociliar y evitar la fagocitosis de los macrófagos alveolares, aumentando así la
absorción de fármacos en el sistema respiratorio [94]. Se ha demostrado que los macrófagos alveolares son
menos eficientes para fagocitar partículas ultrafinas en comparación con partículas más grandes [95] y las NP
superan la barrera del moco y consiguen un mayor tiempo de retención en la superficie celular,
penetrando eficazmente en la capa de moco y acumulándose en la superficie epitelial. Para penetrar
en el moco, las nanopartículas deben evitar la adhesión a las fibras de mucina y ser lo bastante
pequeñas para evitar una inhibición estérica significativa por la densa malla de fibras [96]. En un
estudio de Schneider, se sintetizaron partículas muco-penetrantes (MPP) de poliestireno de distintos
tamaños y se investigó su absorción en los pulmones tras la inhalación. Demostraron que las MPP de
hasta 300 nm presentaban una distribución uniforme y una retención notablemente mejorada en el
pulmón [96]. Las NP también pueden mejorar la administración de fármacos de la nariz al cerebro,
ya que son capaces de proteger el fármaco encapsulado de la degradación biológica y/o química, y
del transporte extracelular por las proteínas de eflujo P-gp [97]. La retención de las NPs
bioadhesivas en la superficie mucosa de la cavidad nasal, así como su capacidad de abrir
transitoriamente las uniones estrechas del epitelio mucoso, deberían contribuir a mejorar la
absorción nasal [98].
4.2. Liposomas
Una forma de mejorar la penetración en las mucosas consiste en encapsular fármacos en liposomas. Los
liposomas están formados por una o más bicapas de fosfolípidos y pueden incorporar sustancias
hidrófilas en su cavidad interior y sustancias hidrófobas en la bicapa lipídica. Se han investigado los
liposomas y los fosfolípidos para la absorción sistémica de proteínas tras la administración
intratraqueal [99]. Se sugiere que el mecanismo de absorción es impulsado por los fosfolípidos en
los liposomas que se infunden con el surfactante pulmonar de rápido reciclaje que conduce a una
mayor captación de la molécula de proteína en la circulación sistémica [99]. También se sabe que
los liposomas favorecen un aumento del tiempo de retención del fármaco y reducen su toxicidad tras
la administración [23]. Varios factores influyen en la liberación y absorción de fármacos cargados
en liposomas, como la composición de lípidos y el tamaño de los liposomas utilizados [100].
También se ha demostrado que la presencia de colesterol y fosfolípidos con cadenas de
hidrocarburos saturados aumenta el tiempo de residencia del fármaco en el pulmón [23]. Varias
formulaciones de liposomas nebulizables han alcanzado la fase de ensayo clínico. Por ejemplo,
Arikace® (amikacina liposomal) y Pulmaquin® (ciprofloxacino liposomal) son formulaciones
antibacterianas actualmente en fase avanzada de desarrollo.
Los glicerosomas son vesículas compuestas de fosfolípidos, glicerol y agua, y se han utilizado como
novedosos portadores vesiculares para la administración transmucosa de fármacos. Los
glicerosomas están compuestos por una amplia gama de fosfolípidos y un alto porcentaje de glicerol
(20-40%, v/v). Son transportadores vesiculares flexibles, en los que el componente de glicerol altera
la fluidez de la membrana vesicular, y están constituidos por diferentes
sustancias como el colesterol que aumentan la estabilidad de la bicapa lipídica. También pueden
contener moléculas lipídicas básicas o ácidas que ajustan la carga eléctrica de las superficies
vesiculares y disminuyen la agregación de los liposomas. Los glicerosomas pueden prepararse
mediante las mismas técnicas habituales que se emplean para la preparación de liposomas
convencionales.
Por ejemplo, la curcumina se incorporó a glicerosomas para su administración en los pulmones.
En este estudio, la curcumina se cargó en glicerosomas que luego se combinaron con dos polímeros,
hialuronato sódico y trimetil quitosano, para formar polímeros-glicerosomas [101]. El estudio
demostró que las vesículas de curcumina nebulizada eran capaces de proteger in vitro las células
A549 sometidas a estrés con peróxido de hidrógeno, restaurando las condiciones saludables, no sólo
por la eliminación directa de radicales libres, sino también por la inhibición indirecta de la
producción de citoquinas IL6 e IL8. Además, los resultados in vivo en ratas mostraron la gran
capacidad de estos glicerosomas para favorecer la acumulación de curcumina en los pulmones, lo
que confirma su uso potencial como sistema de administración pulmonar de fármacos. En otro
estudio, los glicerosomas cargados con rifampicina, vesículas compuestas de fosfolípidos, glicerol y agua, se
combinaron con cloruro de trimetil quitosano (TMC) para preparar glicerosomas TMC o con
hialuronato sódico (HY) para obtener glicerosomas HY [102]. Estas nuevas nanovesículas híbridas
se ensayaron como portadores para la administración pulmonar de rifampicina. La
nanoincorporación de rifampicina en vesículas redujo la toxicidad in vitro del fármaco en células A549,
además de aumentar su eficacia contra Staphylococcus aureus. Por último, la biodistribución y
acumulación in vivo, evaluadas tras la administración intratraqueal a ratas, confirmaron la mejora de
la acumulación de rifampicina en pulmón.
4.3. Dendrímeros
Los dendrímeros poseen una alta solubilidad en agua y, como promotores de absorción muy
eficaces, pueden penetrar fácilmente a través de las barreras. Además, pueden utilizarse como
portadores para diferentes vías de administración de fármacos [103,104]. Los dendrímeros se han
estudiado intensamente como portadores de fármacos en sistemas de administración [103,104].
Como nueva clase de macromoléculas artificiales, los dendrímeros de poliamidoamina (PAMAM) han
mostrado un excelente rendimiento en sistemas de administración de fármacos debido a sus
propiedades físicas y químicas únicas [105]. Se probaron dendrímeros PAMAM de generación 0 a
generación 3 (G0-G3) y concentraciones (0,1-1,0%) en cuanto a su capacidad para mejorar la
absorción pulmonar de macromoléculas [105]. Los resultados mostraron que el tratamiento con un
dendrímero PAMAM G3 al 0,1% podía aumentar la secreción de los transportadores de cationes
orgánicos (OCT), OCT1, OCT2 y OCT3, lo que podría estar relacionado con los mecanismos de
mejora de la absorción pulmonar de la macromolécula.
4.4. Exosomas
Los exosomas son un subgrupo de vesículas extracelulares (VE) de 30-100 nm de tamaño
secretadas por las células al medio extracelular. Las VE tienen la clara ventaja de que sus
membranas son estructuralmente similares a la membrana celular. Esto significa que la composición
lipídica, la fluidez, las membranas proteicas y otras proteínas fusogénicas de las VE son similares a
las que se encuentran en las membranas celulares. Debido a esta propiedad única, la captación celular de las
VE supera la de otros portadores más tradicionales, como los liposomas o las nanopartículas. Los
exosomas pueden utilizarse como nanoplataforma biológica para mejorar la administración de fármacos [106].
Sus ventajas incluyen su pequeño tamaño para penetrar en tejidos profundos, un potencial zeta
ligeramente negativo para una larga circulación y un citoesqueleto deformable, así como su similitud con las
membranas celulares [107]. Además, algunos exosomas también muestran una mayor capacidad para escapar
a la degradación o eliminación por parte del sistema inmunitario [108]. Los exosomas se han
desarrollado como vehículos de administración de diversos fármacos [109,110]. Los exosomas derivados de
tumores son de gran importancia para guiar la terapia dirigida del cáncer de pulmón, y los propios
exosomas pueden ser una diana para el tratamiento. Por ejemplo, GW4869, un inhibidor neutro de la
esfingomielasa (regula la biosíntesis de ceramida, promueve el brote hacia el interior de los
exosomas), probado en ratas, demostró la inhibición de la producción de exosomas con una
reducción de la metástasis en el cáncer de pulmón [111]. En otro estudio, los exosomas derivados de
células tratadas con curcumina aliviaron el estrés oxidativo, las proteínas de las uniones estrechas
(ZO-1, claudina, ocludina), las uniones adherentes (VE-cadherina) y la permeabilidad de la capa de
células endoteliales [112]. Una nanoformulación consistente en exosomas cargados con paclitaxel
(PTX),
un agente quimioterapéutico de uso común, desarrollado por Batrakova et al. [113], mostró eficacia
en el tratamiento de células cancerosas multirresistentes a fármacos. La incorporación de PTX en
exosomas aumentó la citotoxicidad más de 50 veces en células MDCKMDR1 (Pgp+) resistentes a
fármacos y mostró un potente efecto anticancerígeno en el modelo murino de metástasis pulmonares
de carcinoma de pulmón de Lewis. Se demostró que los exosomas cargados con PTX pueden alterar
el tráfico intracelular de fármacos y eludir el sistema de eflujo de fármacos. También se ha
investigado el potencial de los exosomas administrados por vía intranasal como vehículos de
administración para el tratamiento de enfermedades neuroinflamatorias. Tras la administración
intranasal de exosomas cargados con un potente antioxidante, se detectaron cantidades considerables
de catalasa en un modelo de cerebro de ratón con enfermedad de Parkinson (EP). Proporcionó
efectos neuroprotectores significativos en modelos in vitro e in vivo de EP [114]. También se han
cargado antioxidantes de bajo peso molecular [115], agentes anticancerígenos, doxorrubicina (Dox)
[116], y un fármaco modelo, la rodamina [117], en exosomas o vesículas similares a exosomas para
la administración nasal de fármacos con el fin de mejorar su absorción y eficacia.
4.5. Péptidos de penetración celular (PPC)

Mejorar la translocación de los fármacos a través de la membrana plasmática aumentará
significativamente su absorción. Por lo tanto, el uso de péptidos penetrantes celulares (PPC) para
mejorar la penetración de los fármacos tiene el potencial de reducir significativamente la cantidad de
fármaco a administrar, reduciendo así los posibles efectos secundarios. Los peptidos penetrantes
celulares son peptidos cortos que permiten la ingesta/absorción celular de diversas moléculas con
escasa permeabilidad a través de las barreras epiteliales y endoteliales [118]. Los CPP pueden
transportar varios tipos de cargas, por ejemplo proteínas, macromoléculas basadas en ácidos
nucleicos como siRNA, ADN plasmídico y pequeñas moléculas de fármacos, para superar las
barreras biológicas celulares naturales [119]. El mecanismo de acción de las CPPs sigue siendo objeto de
debate. Algunas investigaciones sugieren que las CPPs podrían atravesar la membrana plasmática por
una vía independiente de la energía, mientras que otras afirman la formación de micelas en la
membrana [120], o la translocación directa a través de la bicapa lipídica [121]. Múltiples estudios
han consolidado la alta eficacia de la administración de fármacos mediada por CPP in vitro. Por
ejemplo, las CPP se han utilizado con éxito para liberar macromoléculas [122], oligonucleótidos
[119,123] y péptidos [124] a través de diferentes barreras celulares. En concreto, las CPP se han
investigado recientemente en la administración nasal y pulmonar de fármacos [125-127], donde se
han utilizado como conjugado de liposomas y nanopartículas para mejorar la absorción de ADN
modelo [128]. La administración conjunta de CPP podría mejorar el transporte de fármacos de la
nariz al cerebro. En el estudio de Kamei, se demostró que, la insulina era transportada al cerebro
cuando se coadministraba con CPP anfipáticas, y finalmente la insulina alcanzaba las regiones más
profundas del cerebro, como el hipocampo, tanto en ratones como en ratas [126]. El examen
inmunohistológico del hipocampo demostró que una mayor administración de insulina de la nariz al
cerebro tenía un efecto neuroprotector parcial, pero aumentó inesperadamente la deposición de placa
β amiloide. Por lo tanto, las CPP parecen ser muy prometedoras como agentes de administración de
biomacromoléculas. Sin embargo, la liberación mediada por CPP no parece ser específica de tejido o
tipo de célula, por lo que para fines de orientación específica es necesario incluir agentes adicionales
en el sistema de liberación de fármacos.
4.6. Modificación de la superficie

Para mejorar la absorción de fármacos poco permeables, otra estrategia consiste en modificar la
superficie de las partículas inhaladas con agentes que mejoren su absorción. Por ejemplo, al recubrir las
partículas con lípidos, se puede reducir la alteración de las partículas en la capa celular [129].
Además, las partículas recubiertas de lípidos pueden ser fácilmente envueltas por la capa
tensioactiva para formar estructuras vesiculares que pueden fusionarse con la membrana celular.
El recubrimiento polimérico de nanopartículas y liposomas es otra estrategia para mejorar la
penetración de partículas en la mucosa por vía nasal/pulmonar [130]. Por ejemplo, los
liposomas recubiertos de polímeros secados por pulverización compuestos de fosfatidilcolina de
soja y fosfolípido dimiristoilfosfatidilglicerol recubiertos de alginato, quitosano o trimetil
quitosano, aumentaron
la penetración de los liposomas a través de la mucosa nasal con respecto a los liposomas sin
recubrimiento cuando se administraron como polvo seco [130]. También se investigaron liposomas
modificados superficialmente para la administración pulmonar de péptidos. Por ejemplo, el
oligosacárido de quitosano (oligoCS) y el alcohol polivinílico (PVA-R) con un
como modificadores de superficie [131]. El efecto de los liposomas modificados en superficie sobre la
toxicidad potencial por inhalación se evaluó in vitro e in vivo. Los estudios in vitro en células epiteliales
alveolares (células A549) demostraron que la modificación PVA-R reducía la interacción con esta línea
celular, mientras que la modificación oligoCS aumentaba electrostáticamente la interacción celular. La
eficacia terapéutica de un peptido (elcatonina) tras su administración pulmonar a ratas aumentó
significativamente y se prolongó durante 48 h tras su administración por separado con liposomas
modificados con oligoCS o PVA-R. Además, los liposomas modificados con oligoCS aumentaron la
residencia de los liposomas en el pulmón y tuvieron un efecto de apertura de las uniones estrechas. Por
otra parte, los liposomas modificados con PVA-R indujeron la retención a largo plazo de la elcatonina en
el líquido pulmonar, lo que condujo a una absorción sostenida. La lactoferrina, una proteína natural
fijadora de hierro cuyo receptor está altamente expresado tanto en las células epiteliales respiratorias
como en las neuronas, se utilizó para facilitar la administración nasal de agentes terapéuticos de base
nucleica. Por ejemplo, recientemente se desarrollaron NPs de PEG-co-PCL modificadas con la
lactoferrina para mejorar la administración cerebral de un péptido neuroprotector NAPVSIPQ tras su
administración intranasal [132]. En otro estudio, la rotigotina, un agonista dopaminérgico para el
tratamiento de la EP, se cargó en nanopartículas de lactoferrina (Lf) modificadas con poli(etilenglicol)-
ácido poli(láctico-co-glicólico) (PEG-PLGA). Tras la administración intranasal, la administración
cerebral de rotigotina fue más eficaz con las Lf-NPs que con las NPs solas. La distribución cerebral de la
rotigotina fue heterogénea, con una mayor concentración en el cuerpo estriado, la principal región
afectada en la PE. Esto sugiere fuertemente que las Lf-NPs permiten la entrega dirigida de rotigotina para
el tratamiento de la E P .
4.7. Ciclodextrinas (CD)

Las ciclodextrinas (CD) son una familia distinta de reactivos químicos que contienen seis, siete
u ocho unidades de monosacáridos en un anillo ciclizado con una cavidad central que puede alojar
otros agentes [133]. Las moléculas de fármacos hidrófobos o las partes hidrófobas de los fármacos
se introducen en las cavidades apolares de los CD, presentando así la posibilidad de modificar las
propiedades del fármaco inhalado. Por ejemplo, Shimpi et al. demostraron que los CD tienen un
efecto sobre la absorción de macromoléculas hidrofílicas por vía pulmonar y nasal [27]. Han
demostrado muchas ventajas en la administración pulmonar de fármacos, como mejoras en la
solubilidad acuosa, la absorción sistémica y la biodisponibilidad de los fármacos. También se ha
demostrado que las CD modificadas, como la β-ciclodextrina metilada (M-β-CD), la dimetil-β-ciclodextrina
(DM-β-CD) y la hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP-β-CD) como sus derivados mejoran
notablemente la absorción intranasal de fármacos [134]. Las β-ciclodextrinas (β-CD) se han estudiado
ampliamente como potenciadores de la absorción intranasal [49]. El efecto de las CD sobre la
permeabilidad de la capa celular respiratoria se investigó in vitro y se demostró que era dependiente
de la concentración y variable según el tipo de CD, el tipo de modificación química y el grado de
sustitución [135]. Se ha demostrado que los CD, en general, no causan una disminución de la
viabilidad celular a concentraciones ≤1 mM, mientras que se observaron diferencias entre varios CD
a concentraciones ≥2 mM [136,137]. Las HP-β-CD y las CD naturales son las más seguras en
términos de citotoxicidad, mientras que las M-β-CD fueron las menos seguras para la administración
pulmonar [138]. En particular, se ha demostrado que las CD son más eficaces en los estudios con
animales en comparación con los estudios in vitro como potenciadores de la absorción [134].
El mecanismo de mejora de la absorción con las CD aún no está claro; sin embargo, hay
informes de que las M-β-CD aumentan el movimiento transcelular, así como paracelular, de los fármacos
peptídicos [135]. Las CD también pueden tener un efecto disruptivo directo sobre la membrana epitelial
alveolar, como lo demuestra la extracción de lípidos y proteínas de la membrana [139]. Los
derivados de las CD también pueden estimular la absorción transmucosa de fármacos peptídicos. Es
importante destacar que los M-β-CD, como los DM-β-CD, aumentan fuertemente la absorción
transmucosa de insulina, mientras que la ciclodextrina no modificada tiene poco efecto sobre la absorción de
insulina [139]. Se sugiere que tanto la DM-β-CD como la ciclodextrina tetradecil-beta-maltosida
(TDM-CD) mejoran la absorción de insulina por diferentes mecanismos. Se ha demostrado que las
CD mejoran la absorción transmucosa de la insulina mediante la formación de un complejo de inclusión con la
insulina o por acción directa sobre la membrana [139]. Esto último puede implicar la eliminación de
proteínas de la m e m b r a n a , la formación de complejos con diferentes componentes de la
membrana o la inhibición de la actividad de enzimas proteolíticas. Sin embargo, se ha afirmado que
el TDM-CD puede actuar abriendo las uniones herméticas célula-célula. Existe un producto
comercial de CD disponible en
en el mercado llamado Kleptose® HPB (hidroxipropilβ-ciclodextrina) que se ha sugerido como

un excipiente atractivo para la administración nasal y pulmonar de fármacos debido a su
potencial en la solubilización de fármacos, la mejora de la absorción de fármacos y el perfil de
baja toxicidad.
5. Productos en desarrollo
En la actualidad, hay pocos productos en desarrollo que empleen una tecnología de mejora de la
absorción para formulaciones nasales y pulmonares, como se observa en la Tabla 2.
Tabla 2. Productos nasales y para inhalación en desarrollo que emplean potenciadores de la

penetración.
Potenciador de la
Desarrollo
Tecnología Productos biológicos Etapa de absorción
la empresa
utilizado en la
tecnología
Ciclopenta Comercial Testosterona (Testim) CPEX Pharmaceuticals
Tensoactivo
Decalactona izado Nocturia Serenity
Fase 2
Apomorfina intranasal
ChiSysTM Diazepam intranasal Archimedes Pharma Administración
PecSysTM Fase 2
Citrato de fentanilo Ltd. basada en
Fase 2
intranasal (NasalFent) quitosano
Fase 3
Proteínas (IFN-β, EPO) y
Neurelis, Inc. (Aegis
IntravailTM péptidos (PTH, GLP-1),
Fase 1 Therapeutics Inc.) Polímeros
Sumatriptán
Fase 2 Opiant Pharmaceuticals catiónicos-
Naltrexona, Nalmefeno
Fase 1 Alquil sacárido
GelSite
Laboratorios Carrington
Catiónico
GelVac™ polvo Fase 1 Vacunas polímeros-
(Delsite Biotech)
seco nasal Polisacáridos
Granisetrón-zolmitriptán
Péptidos: (insulina, Polímero-Celulosa
µco™ Fase II SNBL, Ltd.
PTH, FSH, GHRP) microcristalina
Fase 1 G2B Pharma Inc.
Formulación nasal (polvo)
de epinefrina
6. Conclusiones
Varias tecnologías para mejorar la absorción de biomoléculas terapéuticas poco permeables han
progresado desde los primeros estudios. Han demostrado la mejora de la permeabilidad en un
modelo de barrera aislada, y varias tecnologías de mejora de la absorción, especialmente para
aplicaciones nasales, se encuentran ahora en fase de ensayo clínico. Estos potenciadores de la
absorción aumentan la absorción sistémica de biomoléculas, como indica la mejora de la
biodisponibilidad o la bioactividad, y parecen representar posibles alternativas a los productos
existentes, cuya biodisponibilidad no es óptima. Sin embargo, uno de los retos para la aplicación
clínica de estos agentes es su falta de seguridad. Comprender el mecanismo de mejora de la
absorción puede ser muy útil para reducir sus efectos secundarios y mejorar su eficacia antes de que
puedan considerarse futuras plataformas para la formulación inhalatoria de fármacos con escasa
permeabilidad.
Financiación: Esta investigación no ha recibido financiación externa.

Conflictos de i n t e r e s e s : Los autores declaran no tener ningún conflicto de i n t e r e s e s .
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2019 por los autores. Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza. Este artículo es un artículo de
acceso abierto distribuido bajo los términos y condiciones de la licencia Creative
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Estrategias para mejorar la

Maliheh Ghadiri, Paul M. Young y Daniela Traini

Resumen: Cada año se desarrollan nuevos agentes t e r a p é u t i c o s , como proteínas, péptidos y

Palabras clave: nasal; pulmonar; administración de fármacos; potenciadores de la absorción; nanopartícula; y

Pharmaceutics 2019, 11, 113; doi:10.3390/pharmaceutics11030113 www.mdpi.com/journal/pharmaceutics

Aunque no existen en el mercado potenciadores de la absorción para la administración pulmonar de

Figura 2. Barreras contra la absorción de fármacos en la administración pulmonar de fármacos

Figura 3. Obstáculos para la absorción de fármacos por vía inhalatoria.

3. Se investigan potenciadores de la absorción para la administración nasal y pulmonar de fármacos

Tabla 1. Potenciadores comunes de la permeación de la absorción - aplicación para la administración nasal y

derivados Alcohol oleílico

ha demostrado un eficaz efecto potenciador de la absorción de fármacos poco permeables [31];

3.2. Inhibidores enzimáticos

3.3. Catiónicos polymers as potenciators of absorption

3.4. Moduladores de unión estrecha

4. Otras estrategias para mejorar la absorción

4.1. Nanopartículas (NPs)

4.5. Péptidos de penetración celular (PPC)

4.6. Modificación de la superficie

4.7. Ciclodextrinas (CD)

en el mercado llamado Kleptose® HPB (hidroxipropilβ-ciclodextrina) que se ha sugerido como

Tabla 2. Productos nasales y para inhalación en desarrollo que emplean potenciadores de la

Financiación: Esta investigación no ha recibido financiación externa.

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