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11-04-2021
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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO
Refero 550 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 550 mg de rifaximina.
Excipientes:
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película.
Comprimidos revestidos por película ovais, biconvexos, cor-de-rosa, de
10 mm x 19 mm, com a gravação «RX» num dos lados.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Refero é indicado para a redução da recorrência de episódios de encefalopatia
hepática franca em doentes com idade ≥ a 18 anos (ver secção 5.1).

Devem ser tomadas em consideração as orientações oficiais sobre o uso apropriado

de agentes antibacterianos.
4.2 Posologia e modo de administração
Posologia
Dose recomendada: 550 mg duas vezes ao dia como tratamento de longa duração
para a redução da recorrência de episódios de encefalopatia hepática (ver secções
4.4, 5.1 e 5.2).
No estudo essencial, 91% dos doentes utilizavam concomitantemente lactulose (ver
seção 5.1).
Refero pode ser administrado com ou sem alimentos.

População pediátrica
A segurança e eficácia de Refero em doentes pediátricos (com menos de 18 anos)
não foram estabelecidas.
Idosos
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Não é necessário ajuste posológico, pois os dados de segurança e eficácia de Refero
não revelaram diferenças entre os doentes idosos e os mais jovens.
Compromisso hepático
Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência hepática (ver
secção 4.4).
Compromisso renal
Embora não seja de esperar que exista necessidade de alterar a posologia, há que
ter cautela em doentes com compromisso da função renal (ver secção 5.2).
Modo de administração
Via oral, com um copo de água.
4.3 Contraindicações
- Hipersensibilidade à substância ativa, a derivados da rifamicina ou a qualquer dos
excipientes mencionados na secção 6.1.
- Casos de obstrução intestinal.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Foram reportados casos de ocorrência de diarreia associada a Clostridium difficile
(DACD) com a utilização de praticamente todos os agentes antibacterianos, incluindo
a rifaximina. Não é possível excluir uma potencial associação entre o tratamento com
rifaximina e DACD e colite pseudomembranosa (CP).
Devido à inexistência de dados e ao potencial de destruição grave da flora intestinal,
com consequências desconhecidas, não é recomendada a administração
concomitante de rifaximina e outras rifamicinas.
Os doentes devem ser informados de que a rifaximina, à semelhança de todos os
derivados da rifamicina, pode provocar uma coloração avermelhada na urina, não
obstante a absorção do fármaco ser negligenciável (menos de 1%).
Compromisso hepático: utilizar com cautela em doentes com compromisso hepático
grave (classe C de Child-Pugh) e em doentes com pontuação > 25 segundo o MELD
(Modelo para Doença Hepática Terminal), ver secção 5.2.
Deve ser tida precaução aquando da utilização concomitante de rifaximina e
inibidores da P-glicoproteína, tais como a ciclosporina (ver secção 4.5).

Foram reportados casos de aumento e diminuição da relação normalizada

internacional (em alguns casos com hemorragias) em doentes que faziam varfarina e
que foi administrado rifaximina. Caso seja necessária a utilização concomitante, a
relação normalizada internacional deve ser cuidadosamente monitorizada em casos
de adição ou suspensão da rifaximina. Poderão ser necessários ajustes posológicos
na dose oral de anticoagulantes para manter o nível adequado de anticoagulação
(ver secção 4.5).
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Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido,
ou seja, é praticamente “isento de sódio”
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Não existe experiência com a administração de rifaximina em indivíduos que estejam
a tomar outro agente antibacteriano derivado da rifamicina para tratar infeções
bacterianas sistémicas.
Os dados in vitro mostram que a rifaximina não inibiu as principais enzimas do
citocromo P450 (CYP) metabolizadoras de fármacos (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 e 3A4). Em estudos in vitro, a rifaximina não induziu a CYP1A2 e a
CYP 2B6, embora tenha constituído um indutor fraco da CYP3A4.
Em indivíduos saudáveis, os estudos clínicos de interação medicamentosa
demonstraram que a rifaximina não afetava significativamente a farmacocinética dos
substratos da CYP3A4; contudo, em doentes com compromisso hepático, não se
pode excluir a possibilidade de a rifaximina diminuir a exposição de substratos
concomitantes da CYP3A4 administrados (p. ex., varfarina, antiepiléticos,
antiarrítmicos, contracetivos orais), devido à maior exposição sistémica
relativamente a indivíduos saudáveis.
Um estudo in vitro sugeriu que a rifaximina é um substrato moderado da P-
glicoproteína (P-gp) e que é metabolizado pela CYP3A4. Não se sabe se fármacos
concomitantes que inibem o CYP3A4 podem aumentar a exposição sistémica da
rifaximina.
Foram reportados casos de aumento e diminuição da relação normalizada em
doentes que faziam varfarina e que foi administrado rifaximina. Caso seja necessária
a utilização concomitante, a relação normalizada internacional deve ser
cuidadosamente monitorizada em casos de adição ou suspensão da rifaximina.
Poderão ser necessários ajustes posológicos na dose oral de anticoagulantes para
manter o nível adequado de anticoagulação.
Em indivíduos saudáveis, a co-administração de uma dose única de ciclosporina (600
mg), um potente inibidor da P-glicoproteína, com uma dose única de rifaximina (550
mg) resultou em um aumento da Cmax média e AUC∞ da rifaximina de 83 e 124
vezes. O significado clínico deste aumento da exposição sistémica é desconhecido.

O potencial de ocorrência de interações medicamentosas ao nível dos sistemas

transportadores foi avaliado in vitro, sugerindo estes estudos que a interação clínica
entre a rifaximina e outros compostos cujo efluxo se dá através da P-gp e outras
proteínas transportadoras (MRP2, MRP4, BCRP e BSEP) é improvável.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
Os dados sobre a utilização de rifaximina em mulheres grávidas são limitados ou
inexistentes.
Os estudos em animais mostraram efeitos transitórios na ossificação e variações
esqueléticas no feto (ver secção 5.3).
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Como medida de precaução, não é recomendado o uso de rifaximina durante a
gravidez.
Amamentação
Desconhece-se se a rifaximina/metabolitos são excretados no leite humano.
Não pode ser excluído qualquer risco para as crianças amamentadas.
Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a
descontinuação/abstenção da terapêutica com rifaximina tendo em conta o benefício
da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.
Fertilidade
Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que
respeita à fertilidade masculina e feminina.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Foram reportados casos de tonturas em ensaios clínicos controlados. Contudo, os
efeitos de rifaximina sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas são
desprezáveis.
4.8 Efeitos indesejáveis
Ensaios clínicos:
A segurança de rifaximina em doentes em remissão de encefalopatia hepática (EH)
foi avaliada em dois estudos, um estudo de Fase 3 aleatorizado, com dupla ocultação
e controlado por placebo, RFHE3001, e um estudo aberto de longa duração,
RFHE3002.
O estudo RFHE3001 comparou 140 doentes tratados com rifaximina (dose de 550
mg duas vezes ao dia durante 6 meses) com 159 doentes tratados com placebo,
enquanto o estudo RFHE3002 tratou 322 doentes, dos quais 152 do estudo
RFHE3001, com rifaximina 550 mg duas vezes ao dia durante 12 meses (66% dos
doentes) e durante 24 meses (39% dos doentes), tendo a mediana da exposição
sido de 512,5 dias.
Além disso, em três estudos de apoio, 152 doentes com EH foram tratados por um
período de até 14 dias com doses de rifaximina que variaram entre 600 mg e
2400 mg por dia.
Todas as reações adversas que ocorreram nos doentes tratados com rifaximina com
uma incidência ≥ 5% e com uma incidência superior à do placebo (≥ 1%) no estudo
RFHE3001 encontram-se na tabela que se segue.
Tabela 1: Reações adversas que ocorreram em ≥ 5% dos doentes tratados com
rifaximina e com uma incidência superior do que nos doentes tratados com placebo
no RFHE3001
Classe de Sistema de Evento Placebo Rifaximina
Órgãos MedDRA N=159 N= 140
n % n %
Doenças do sangue e do Anemia 6 3,8 11 7,9
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Classe de Sistema de Evento Placebo Rifaximina
Órgãos MedDRA N=159 N= 140
n % n %
sistema linfático
Doenças gastrointestinais Ascite 15 9,4 16 11,4
Náuseas 21 13,2 20 14,3
Dor abdominal 8 5,0 9 6,4
superior
Perturbações gerais e Edema periférico 13 8,2 21 15,0
alterações no local de Pirexia 5 3,1 9 6,4
administração
Afeções Espasmos 11 6,9 13 9,3
musculosqueléticas e dos musculares
tecidos conjuntivos Artralgia 4 2,5 9 6,4
Doenças do sistema Tonturas 13 8,2 18 12,9
nervoso
Perturbações do foro Depressão 8 5,0 10 7,1
psiquiátrico
Doenças respiratórias, Dispneia 7 4,4 9 6,4
torácicas e do mediastino
Afeções dos tecidos Prurido 10 6,3 13 9,3
cutâneos e subcutâneos
Rash 6 3,8 7 5,0
A Tabela 2 inclui as reações adversas observadas no estudo controlado por placebo
RFHE3001 e no estudo de longa duração RFHE3002 e da experiência pós-
comercialização, indicadas por classe de sistemas de órgãos MedDRA e por categoria
de frequência.
As categorias de frequência são definidas utilizando as seguintes convenções:
Muito frequentes (≥1/10); Frequentes (≥1/100, <1/10); Pouco frequentes
(≥1/1.000, <1/100); Raros (≥1/10.000, <1/1.000); Muito raros (<1/10.000),
Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro
de cada classe de frequência.
Tabela 2: Reações adversas indicadas por classe de sistemas de órgãos MedDRA e
por categoria de frequência
Classe de Sistema Frequente Pouco Raro Desconhecido
de Órgãos MedDRA frequente
Infeções e Infeção por Pneumonia,
infestações Clostridium inflamação
spp., infeção do tecido
do trato celular,
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Classe de Sistema Frequente Pouco Raro Desconhecido
de Órgãos MedDRA frequente
urinário, infeção das
candidíase vias
respiratórias
superiores,
rinite
Doenças do Anemia Trombocitopenia
sangue e do
sistema linfático
Doenças do Reações
sistema imunitário anafiláticas,
angiodemas,
hipersensibilidade
Doenças do Anorexia, Desidratação
metabolismo e da hipercaliemia
nutrição
Perturbações do Depressão Estado
foro psiquiátrico confusional,
ansiedade,
hipersónia,
insónia
Doenças do Tonturas, Perturbação
sistema nervoso cefaleia do equilíbrio,
amnésia,
convulsão,
distúrbios da
atenção,
hipoestesia,
perda de
memória
Vasculopatias Afrontamentos Hipertensão, Pré-síncope,
hipotensão síncope
Doenças Dispneia Derrame Doença
respiratórias, pleural pulmonar
torácicas e do obstrutiva
mediastino crónica
Doenças Dor Dor Obstipação
gastrointestinais abdominal abdominal,
superior, hemorragia de
distensão varizes
abdominal, esofágicas,
diarreia, boca seca,
náuseas, desconforto
vómitos, gástrico
ascite
Afeções Anomalias das
hepatobiliares provas de função
hepática
Afeções dos Rash, Dermatite,
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Classe de Sistema Frequente Pouco Raro Desconhecido
de Órgãos MedDRA frequente
tecidos cutâneos e prurido eczema
subcutâneos
Afeções Espasmos Mialgia Dorsalgia
musculosqueléticas musculares,
e dos tecidos artralgia
conjuntivos
Doenças renais e Disúria, Proteinúria
urinárias polaquiúria
Perturbações Edema Edema, Astenia
gerais e alterações periférico pirexia
no local de
administração
Exames Anomalias da
complementares relação
de diagnóstico normalizada
internacional
(INR)
Complicações de Queda Contusões,
intervenções dor
relacionadas com relacionada
lesões e com
intoxicações intervenção
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é
importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-
risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer
suspeitas de reações adversas através:
INFARMED, I.P.
Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram
(preferencialmente)
ou através dos seguintes contactos:
Direção de Gestão do Risco de Medicamentos
Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53
1749-004 Lisboa
Tel: +351 21 798 73 73
Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)
E-mail: [email protected]
4.9 Sobredosagem
Não há registo de casos de sobredosagem.
Em ensaios clínicos com doentes que sofrem de diarreia do viajante, foram toleradas
doses até 1800 mg/dia sem qualquer sinal clínico grave. Mesmo em
doentes/participantes com flora bacteriana normal, dosagens de rifaximina até
2400 mg/dia, durante 7 dias, não resultaram em quaisquer sintomas clínicos
relevantes relacionados com a dosagem elevada.
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Em caso de sobredosagem acidental, sugere-se o tratamento dos sintomas e
cuidados médicos de apoio.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Refero contém rifaximina (4-desoxi-4’metilpirido (1’,2’-1,2) imidazo (5,4-c)
rifamicina SV), sob a forma α polimórfica.
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 1.1.11 Medicamentos anti-infeciosos. Antibacterianos.
Outros antibacterianos, código ATC: A07AA11.
Mecanismo de ação
A rifaximina é um fármaco antibacteriano da classe das rifamicinas que se liga
irreversivelmente à subunidade beta da enzima bacteriana ARN polimerase
dependente de ADN e que, consequentemente, inibe a síntese de ARN bacteriano.
A rifaximina tem um largo espectro antimicrobiano contra a maioria das estirpes
bacterianas, tanto Gram-positivas como Gram-negativas, aeróbias e anaeróbias,
incluindo espécies produtoras de amónia. A rifaximina pode inibir a divisão de
bactérias desaminadoras de ureia, reduzindo assim a produção de amónia e de
outros compostos que se crê serem importantes na patogénese da encefalopatia
hepática.
Mecanismo de resistência
O desenvolvimento de resistência da rifaximina deve-se principalmente a uma
alteração cromossómica monofásica e reversível no gene rpoB que codifica a ARN
polimerase bacteriana.
Ensaios clínicos que investigaram alterações na suscetibilidade da flora intestinal de
doentes com diarreia do viajante não detetaram o aparecimento de microrganismos
fármaco-resistentes Gram-positivos (ex.: enterococci) e Gram-negativos (E. coli)
durante o tratamento de 3 dias com rifaximina.
O desenvolvimento de resistência entre a flora bacteriana intestinal normal foi
investigado com doses elevadas e repetidas de rifaximina em voluntários saudáveis e
em indivíduos com Doença Inflamatória do Intestino. Desenvolveram-se resistências
à rifaximina, mas as estirpes foram instáveis e não colonizaram o trato
gastrointestinal nem substituíram as estirpes sensíveis à rifaximina. Quando o
tratamento foi interrompido as estirpes resistentes desapareceram rapidamente.
Os dados experimentais e clínicos sugerem que o tratamento com rifaximina em
doentes com Mycobacterium tuberculosis ou Neisseria meningitidis não promovem a
seleção de estirpes resistentes à rifampicina.
Suscetibilidade
A rifaximina é um antibacteriano não-absorvível. Os ensaios de suscetibilidade in
vitro não podem ser utilizados com confiança para estabelecer fiavelmente a
suscetibilidade ou a resistência bacteriana à rifaximina. Atualmente não existem
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dados suficientes para apoiar a definição de um valor de concentração crítica nos
testes de suscetibilidade.
A rifaximina foi avaliada in vitro em diversos agentes patogénicos, incluindo em
bactérias produtoras de amónia como Escherichia coli spp, Clostridium spp,
Enterobacteriaceae, Bacteroides spp. Devido a muito baixa absorção no trato
gastrointestinal, a rifaximina não é clinicamente eficaz contra agentes patogénicos
invasivos, mesmo que estas bactérias sejam suscetíveis in vitro.
Eficácia clínica
A eficácia e a segurança de rifaximina 550 mg duas vezes ao dia em doentes adultos
em remissão de EH foram avaliadas no RFHE3001, um estudo essencial de Fase 3
controlado por placebo, com dupla ocultação, aleatorizado e com a duração de seis
meses.
Foram aleatorizados 299 doentes para o tratamento com rifaximina 550 mg duas
vezes ao dia (n=140) ou placebo (n=159) durante 6 meses. No estudo essencial,
91% dos participantes de ambos os grupos foram tratados concomitantemente com
lactulose. Não foram incluídos quaisquer doentes com pontuação MELD >25.
O critério principal de avaliação foi o tempo até ao primeiro episódio de recaída de
EH franca e os doentes foram retirados após um episódio de recaída de EH franca.
Trinta e um de 140 participantes (22%) do grupo da rifaximina e 73 de 159 (46%)
participantes do grupo placebo sofreram um episódio de recaída de EH franca
durante um período de 6 meses. A rifaximina reduziu o risco de recaída de EH em
58% (p<0,0001) e o risco de hospitalizações relacionadas com EH em 50%
(p<0,013), comparado com placebo.
A segurança e a tolerabilidade de maior duração de rifaximina 550 mg duas vezes ao
dia, administrado durante pelo menos 24 meses, foi avaliada em 322 participantes
em remissão de EH no estudo RFHE3002. Cento e cinquenta e dois participantes
transitaram do estudo RFHE3001 (70 do grupo da rifaximina e 82 do grupo placebo)
e 170 participantes foram novos. Oitenta e oito por cento dos doentes foram
concomitantemente tratados com lactulose.
O tratamento com rifaximina durante períodos até 24 meses (estudo de extensão
aberta RFHE3002) não resultou em perdas de efeito relativamente à proteção de
episódios de recaída de EH franca e a redução da carga de hospitalização. A análise
do tempo até ao primeiro episódio de recaída de EH franca demonstrou a
manutenção de longa duração da remissão em ambos os grupos de doentes, tanto
novos como os que continuavam o tratamento com rifaximina.
Numa revisão sistemática e meta-análise de quatro ensaios clínicos aleatorizados e
três ensaios observacionais envolvendo 1822 doentes, verificou-se uma diminuição
estatisticamente significativa da mortalidade em doentes com EH tratados com
terapêutica concomitante de rifaximina e lactulose em comparação com os que foi
administrada lactulose isoladamente (diferença de risco (RD) -0,11, IC 95% -0,19 a
-0,03, p = 0,009). Análises de sensibilidade adicionais confirmaram estes resultados.
Notavelmente, uma análise agregada de dois ensaios aleatorizados - incluindo 320
doentes tratados até 10 dias e seguidos durante a fase de hospitalização –
demonstrou uma redução estatisticamente significativa da mortalidade (RD -0,22, IC
95% -0,33 a
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-0,12, p <0,0001).
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Estudos farmacocinéticos em ratos, cães e seres humanos demonstraram que, após
a administração oral, a rifaximina na forma α polimórfica é mal absorvida (menos de
1%). Após a administração repetida de doses terapêuticas de rifaximina em
voluntários saudáveis e doentes com mucosa intestinal danificada (doença
inflamatória crónica), os níveis plasmáticos são negligenciáveis (menos de
10 ng/ml). Em doentes com EH, a administração de rifaximina 550 mg duas vezes ao
dia revelou uma exposição média à rifaximina aproximadamente 12 vezes superior
do que à observada em voluntários saudáveis após o mesmo regime posológico.
Observou-se um aumento da absorção da rifaximina nos 30 minutos após a ingestão
de um pequeno-almoço rico em gorduras, mas sem relevância clínica.
Distribuição
A rifaximina liga-se moderadamente às proteínas plasmáticas humanas. In vivo,
após a administração de rifaximina 550 mg, a taxa média de ligação às proteínas foi
de 67,5% em participantes saudáveis e de 62% em doentes com compromisso
hepático.
Biotransformação
A análise de extratos fecais demonstrou que a rifaximina é encontrada na forma de
molécula intacta, implicando que não é degradada nem metabolizada durante a sua
passagem pelo trato gastrointestinal.
Num estudo que utilizou rifaximina radiomarcada, a recuperação urinária de
rifaximina foi de 0,025% da dose administrada, tendo <0,01% da dose sido
recuperada na forma de 25-desacetilrifaximina, o único metabolito da rifaximina
identificado em seres humanos.
Eliminação
Um estudo com rifaximina radiomarcada sugeriu que a 14C-rifaximina é quase
exclusiva e completamente excretada nas fezes (96,9 % da dose administrada). A
recuperação urinária de 14C-rifaximina não excede 0,4% da dose administrada.
Linearidade/não-linearidade
A taxa e a extensão da exposição sistémica dos seres humanos à rifaximina
aparentaram ser caracterizadas por uma cinética não-linear (dependente da dose),
que está de acordo com a possibilidade de absorção limitada pela taxa de dissolução
da rifaximina.
Populações especiais
Compromisso renal
Não existem dados disponíveis sobre a utilização de rifaximina em doentes com
insuficiência renal.
Compromisso hepático
Os dados clínicos disponíveis sobre doentes com compromisso hepático mostraram
que a exposição sistémica é superior à observada em participantes saudáveis. A
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exposição sistémica à rifaximina foi cerca de 10, 13 e 20 vezes mais elevada em
doentes com compromisso hepático ligeiro (classe A de Child-Pugh), moderado
(classe B de Child-Pugh) e grave (classe C de Child-Pugh), respetivamente, em
comparação com os voluntários saudáveis. O aumento da exposição sistémica à
rifaximina em indivíduos com compromisso hepático deve ser interpretado à luz da
ação gastrointestinal local da rifaximina e da sua baixa biodisponibilidade sistémica,
assim como dos dados de segurança disponíveis para a rifaximina em indivíduos com
cirrose.
Por conseguinte, não pode ser feita qualquer recomendação quanto a ajustes
posológicos, dado que a rifaximina atua a nível local.
População pediátrica
A farmacocinética da rifaximina não foi estudada em doentes pediátricos de qualquer
idade. A população estudada tanto na redução da recorrência de encefalopatia
hepática (EH) como no tratamento agudo de EH incluiu doentes com idade ≥ 18
anos.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo
estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida,
genotoxicidade e potencial carcinogénico.
Num estudo de desenvolvimento embriofetal em ratos, foi observado um atraso
ligeiro e transitório da ossificação, que não afetou o desenvolvimento normal da
ninhada, a 300 mg/kg/dia (2,7 vezes a dose clínica proposta para a encefalopatia
hepática, ajustada segundo a área de superfície corporal). Em coelhos, foi observado
um aumento da incidência de variações esqueléticas após a administração oral de
rifaximina durante a gestação (em doses semelhantes às clinicamente propostas
para a encefalopatia hepática). A relevância clínica destes resultados é desconhecida.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Núcleo do comprimido:
Glicolato de amido sódico (tipo A)
Distearato de glicerilo
Sílica coloidal anidra
Talco
Celulose microcristalina
Película de revestimento (opadry oy-s-34907):
Hipromelose
Dióxido de titânio (E171)
Edetato de sódio
Propilenoglicol
Óxido de ferro vermelho (E172)
6.2 Incompatibilidades
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Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de PVC-PE-PVDC/Alu em embalagens contendo 14, 28, 42, 56 ou 98
comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo
com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Alfasigma Portugal, Lda
Avenida José Malhoa nº 2, Edifício Malhoa Plaza, piso-escritório 2.2
1070-325 Lisboa
Portugal
Tel.: 00351 217 226 110
Fax: 00351 217 226 119

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Registo nº 5557632 - 14 comprimidos revestidos por película, blister de PVC-PE-
PVDC/Alu.
Registo nº 5557640 - 28 comprimidos revestidos por película, blister de PVC-PE-
PVDC/Alu.
Registo nº 5557657 - 42 comprimidos revestidos por película, blister de PVC-PE-
PVDC/Alu.
Registo nº 5557665 - 56 comprimidos revestidos por película, blister de PVC-PE-
PVDC/Alu.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO
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Data da primeira autorização: 22 de abril de 2013.
Data da última renovação: 29 de novembro 2017
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO