티모시 증후군
Timothy syndrome| 티모시 증후군 | |
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| 전문 | 신경학  |
티모시 증후군은 신체적 기형이 특징인 희귀한 자가면역 장애로 심장 QT-장기, 심장 부정맥, 구조적 심장 결함, 신디악티(손가락과 발가락의 웨빙), 자폐 스펙트럼 장애 등 신경학적·발달적 결함이 있다. 티모시 증후군은 종종 유아기의 죽음으로 끝난다.
징후 및 증상
티모시 증후군의 가장 두드러진 징후는 단일 환자에서 신디락시(출산의 약 0.03%)와 롱 QT 증후군(연간 1%)이 공존하는 것이다. 그 밖에 흔한 증상으로는 심장 부정맥(94%), 심장 기형(59%), 자폐증이나 자폐 스펙트럼 장애(평가할 수 있을 만큼 오래 생존하는 80%) 등이 있다. 코뼈가 납작해진 것과 같은 얼굴 이상형도 환자의 약 절반에서 발생한다. 이 질환을 가진 아이들은 에나멜 코팅이 잘 되지 않아 치아 충치가 잘 생기지 않아 치아를 제거해야 하는 경우가 많다. 이런 증상의 합병증으로 인한 평균 사망연령은 2.5세.[1][2][3]
비정형 티모시 증후군은 고전적인 형태와 대체로 같은 증상을 보인다. 비정형적 형태의 차이점은 신디플레이션의 부족, 근골격계 문제(특히 과불연성 관절), 심방세동이다. 비정형 티모시 증후군을 앓고 있는 환자들도 이마와 혀가 튀어나오는 등 안면 기형이 더 많다. 마지막으로, 비정형 티모시 증후군을 가진 한 환자는 상체가 정상적으로 발달하지 못하는 신체발육 불일치를 보였는데, 그녀의 하반신은 2살이나 3살과 닮았다.[4]
티모시 증후군을 가진 아이들은 태아의 고통으로 제왕절개를 통해 태어나는 경향이 있다.[1][2]
병리학
티모시 증후군은 클래식(타입1)과 비정형(타입2)의 두 가지 인정된 유형이 있다. 둘 다 칼슘 채널 Ca1v.2 α 서브 유닛을 인코딩하는 유전자인 CACNA1C의 돌연변이에 의해 발생한다. Timothy 증후군이 CACNA1C에서 돌연변이를 일으켜 채널 폐쇄가 지연되어 세포의 흥분성이 증가하였다.[citation needed]
고전적인 티모시 신드롬과 비정형적인 티모시 신드롬 모두 CACNA1C의 돌연변이에 의해 발생한다. 이러한 돌연변이는 exon 8(비정상적 형태)과 exon 8a(클래식 형태)로, 대안으로 쪼개진 exon이다. 엑손 8a는 심장, 뇌, 위장계, 폐, 면역계, 평활근 등에서 고도로 표현된다. 엑손8은 이들 지역에서도 표현되며 엑손8a 표현보다 수준이 대략 5배 높다.[citation needed]
도메인 1(D1S6)의 여섯 번째 멤브레인 스패닝 구간을 바로 지나 위치한 고전적 티모시 증후군 G406R 환자들에게서 하나의 돌연변이가 발견된다. 이 위치에서 보존된 글리신은 이 점에서 돌연변이가 부족하기 때문에 적절한 전압 의존적 비활성화에 필수적인 것으로 보인다.[3] 비정형 티모시 증후군 돌연변이는 유사하며 하나는 다른 이음매 형태의 동일한 G406R 돌연변이고 두 번째 돌연변이는 몇 개의 아미노산에 위치한 G402S이다. 이러한 돌연변이가 채널 기능에 미치는 영향은 고전적인 티모시 증후군의 G406R 돌연변이와 동일하다.[4] 이러한 돌연변이의 적절한 전압 의존적 비활성화는 심장 작용 전위 동안 장기적 내부 전류와 탈극화를 야기한다. 이것은 긴 QT 증후군과 그에 따른 부정맥으로 이어진다. exon 8은 exon 8a에 비해 심장의 발현력이 크기 때문에 비정형 티모시 증후군을 가진 환자들은 고전적인 형태를 가진 환자에 비해 심장의 결함을 악화시켰다.[citation needed]
진단
신디플레이와 다른 기형은 일반적으로 태어날 때 관찰되고 진단된다. 롱 QT 증후군은 때때로 신디악틱하게 교정하는 수술로 인해 합병증으로 나타나기도 한다. 어떤 때는 아이들이 놀다가 자연스레 쓰러지기도 한다. 모든 경우에 심전도 측정으로 확인된다. CACNA1C 유전자의 염기서열 분석을 통해 진단이 더욱 확인된다.[citation needed]
치료
수술은 일반적으로 구조적인 심장 결함과 신디악틱하게 교정하는데 사용된다. 프로판올이나 베타 아드레날린 차단기가 처방되는 경우가 많고, 심장 박동을 제대로 유지하기 위해 심박조율기를 삽입하기도 한다. 티모시 증후군 돌연변이가 특징화되면서 칼슘 전류의 결함을 유발하는 것으로 나타나면서 칼슘 통로 차단제가 치료제로서 효과적일 수 있다.[4]
예후
티모시 증후군으로 진단받은 환자들의 예후가 매우 좋지 않다. 한 연구에서 분석한 17명의 아이들 중 10명은 평균 2.5세로 사망했다. 생존한 사람들 중 3명은 자폐증 진단을 받았고, 1명은 자폐 스펙트럼 장애를 가지고 있으며, 마지막은 언어 발달이 심각하게 지연되었다.[3] 비정상적인 티모시 증후군을 가진 한 환자는 심장 부정맥을 제외하고는 대부분 정상이었다.[4] 마찬가지로 티모시 증후군 환자 두 명의 어머니도 돌연변이를 옮겼지만 뚜렷한 표현형은 부족했다. 그러나 이 두 경우 모두 무질서가 심각하지 않은 것은 모자이크주의 때문이었다.[citation needed]
역사
티모시 증후군에서 관찰된 이상 징후 중 일부는 1990년대에 설명되었다. 하지만 2004년 칼슘 통로 이상과 연계돼 당시 이 장애는 캐서린 W를 기리기 위해 티모시 증후군이라는 이름이 붙었다. 가장 먼저 사건을 규명하고 다른 이상을 드러내는 표현파 분석을 많이 한 티모시.[3]
참조
- ^ a b Marks M, Whisler S, Clericuzio C, Keating M (1995). "A new form of long QT syndrome associated with syndactyly". J Am Coll Cardiol. 25 (1): 59–64. doi:10.1016/0735-1097(94)00318-K. PMID 7798527.
- ^ a b Marks M, Trippel D, Keating M (1995). "Long QT syndrome associated with syndactyly identified in females". Am J Cardiol. 76 (10): 744–745. doi:10.1016/S0002-9149(99)80216-1. PMID 7572644.
- ^ a b c d Splawski I, Timothy K, Sharpe L, Decher N, Kumar P, Bloise R, Napolitano C, Schwartz P, Joseph R, Condouris K, Tager-Flusberg H, Priori S, Sanguinetti M, Keating M (2004). "Ca(V)1.2 calcium channel dysfunction causes a multisystem disorder including arrhythmia and autism". Cell. 119 (1): 19–31. doi:10.1016/j.cell.2004.09.011. PMID 15454078. S2CID 15325633.
- ^ a b c d Splawski I, Timothy K, Decher N, Kumar P, Sachse F, Beggs A, Sanguinetti M, Keating M (2005). "Severe arrhythmia disorder caused by cardiac L-type calcium channel mutations". Proc Natl Acad Sci USA. 102 (23): 8089–8096. Bibcode:2005PNAS..102.8089S. doi:10.1073/pnas.0502506102. PMC 1149428. PMID 15863612.
