크산틴산화효소

Xanthine oxidase
크산틴 산화효소/산화효소
XanthineOxidase-1FIQ.png
소 크산틴 산화효소의 결정학적 구조(모노머)[1]
경계 FAD(빨간색), FeS-클러스터(주황색), 몰리브덴(노란색), 살리실산(파란색)이 있는 몰리브도프테린 공동 인자(주황색)가 표시된다.
식별자
EC 번호1.17.3.2
CAS 번호.9002-17-9
데이터베이스
인텐츠IntEnz 뷰
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PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBsum
진 온톨로지아미고 / 퀵고
크산틴 산화효소/산화효소
식별자
기호XDH
엔씨비유전자7498
HGNC12805
오밈607633
PDB1FIQ
RefSeqNM_000379
유니프로트P47989
기타자료
EC 번호1.17.3.2
로커스2번 씨 p23.1

크산틴산화효소(XO, 때로는 'XAO')는 활성산소종을 생성하는 효소의 일종인 크산틴산화효소의 일종이다.[2] 이 효소들은 저산산산틴에서 크산틴으로의 산화를 촉진하고 크산틴에 대한 산화를 더욱 촉진시킬 수 있다. 이러한 효소들은 인간을 포함한 몇몇 종에서 청주의 강박증에 중요한 역할을 한다.[3]

크산틴 산화효소는 효소 활성(EC 1.17.3.2)으로 정의된다.[4] 인간에게 HGNC 승인 유전자 기호 XDH가 있는 동일한 단백질은 크산틴 탈수소효소 활성(EC 1.17.1.4)[5]도 가질 수 있다. 간 내 단백질의 대부분은 크산틴 탈수소효소 활성이 있는 형태로 존재하지만, 가역성 황하이드릴 산화나 불가역적인 단백질 수정으로 크산틴 산화효소로 전환될 수 있다.[6][7]

반응

크산틴 산화효소에 의해 다음과 같은 화학반응이 촉매된다.

  • 히산산틴 + HO2 + O2 xantine + HO22
  • 크산틴 + HO2 + O2 요산 + HO22
  • 크산틴 산화효소는 또한 특정한 다른 청진, 프테린, 알데히드에도 작용할 수 있다. 예를 들어 1-메틸크산틴(카페인 대사물)을 1-메틸루르산으로 효율적으로 전환하지만 3-메틸크산틴에는 거의 활성도가 없다.[8]
  • 어떤 상황에서는 과산화수소 이온 RH + HO2 + 2 O2 ROH + 22− O + 2 H를+ 생성할 수 있다.[5]

기타반응

XO는 과산화질소를 생성하는 효소로서 일반적 저유특성을 가지고 있기 때문에 다른 화합물 및 효소와 결합하여 반응성 산화제를 만들 수 있으며, 다른 기질도 산화시킬 수 있다.[9]

소바인 크산틴 산화효소(우유에서 추출한)는 원래 시토크롬 c를 감소시키는 결합 부위가 있다고 생각되었으나, 이 단백질을 감소시키는 메커니즘은 XO의 과산화 음이온 부산물을 통한 것으로, 탄산 무수화효소에 의한 경쟁 억제가 있는 것으로 밝혀졌다.[10]

크산틴 산화효소에 의해 촉매되는 또 다른 반응은 반응성 질소종인 S-니트로소티올(RSNO)을 질소산화물(NO)에 분해하는 것으로, 이 질소는 과산화 음이온과 반응하여 에어로빅 조건에서 과산화니트라이트를 형성한다.[11]

XO는 또 카탈로니아와 중탄산염이 존재하는 아세트알데히드 산화로 강한 1전자 산화제 탄산염 급진 음이온을 생산하는 것으로 밝혀졌다. 탄산염 레디컬은 과산화모노카르본산염 중간이 있는 효소의 레독스 중심 중 하나에서 생성되었을 가능성이 있다고 제안되었다.[9]

여기 크산틴 산화효소에 의해 촉매되는 경로를 보여주는 도표가 있다.

A diagram illustrating many of the pathways catalyzed by xanthine oxidase.


크산틴 산화효소는 다른 효소와 함께 포유류 조직에서 질산염을 질산염으로 전환하는 데 참여할 것을 제안한다.[12]

단백질 구조

단백질은 크고 분자량이 270kDa이며, 효소 단위당 2개의 플라빈 분자(FAD로 묶음), 2개의 몰리브덴 원자와 8개의 철 원자가 결합되어 있다. 몰리브데넘 원자는 몰리브도프테린 공효소로 함유되며 효소의 활성 부위다. 철 원자는 [2Fe-2S] 페레독신 철-황산 성단의 일부로서 전자전달 반응에 참여한다.

촉매 메커니즘

XO의 활성 부위는 몰리브데넘 원자와 함께 단자 산소(옥소), 황 원자 및 단자 수산화물로도 조정된 몰리브도프테린 단위로 구성된다. 크산틴과 요산을 형성하기 위한 반응에서, 산소 원자는 몰리브덴에서 크산틴으로 전달되며, 여기서 몇 개의 매개체가 관여하는 것으로 가정된다.[3] 물 추가에 의해 능동 몰리브덴 중심부의 개혁이 일어난다. 다른 알려진 몰리브덴 함유 산화효소와 마찬가지로 XO에 의해 기질에 유입된 산소원자는 다이옥시겐(O2)이 아닌 물에서 발생한다.

임상적 유의성

크산틴산화효소는 혈청과 폐에서 정상적으로 발견되는 과산화수소 생성 효소로 인플루엔자A 감염 시 활동성이 높아진다.[13]

간 손상이 심할 때는 크산틴 산화효소가 혈액으로 배출되기 때문에 XO에 대한 혈액검사는 간 손상이 발생했는지 여부를 판단하는 방법이다.[14]

크산틴산화효소는 요산 형성을 위한 대사 통로인 만큼 통풍 치료에 크산틴산화효소 억제제 알로푸리놀을 사용한다. 크산틴 산화효소는 6-메르카프토푸린의 신진대사에 관여하기 때문에 알로푸리놀과 6-메르카프토푸린 또는 그 프로드러브 아자티오프린을 함께 투여하기 전에 주의를 기울여야 한다.

크산티누리아는 크산틴 산화효소가 부족하면 혈액 내 크산틴 농도가 높아져 신부전 등 건강상의 문제를 일으킬 수 있는 희귀 유전질환이다. 특별한 치료법은 없으며, 환자들은 푸린 함량이 높은 음식을 피하고 고액의 수분 섭취를 유지하도록 의사들에게 권한다. 제1형 크산티누리아는 크산틴 산화효소 활동을 매개하는 XDH 유전자의 돌연변이로 직접 추적되었다. Ⅱ유형 크산티누리아는 일부 중복 활동을 하는 관련 효소인 크산틴 산화효소와 알데히드 산화효소의 활성 부위에 황을 삽입하는 메커니즘의 고장으로 인해 발생할 수 있다(알로푸리놀로의 전환 등).[15]

크산틴 산화효소 억제제가 심혈관 건강 증진 메커니즘으로 제시됐다.[16] 만성폐쇄성폐질환(COPD) 환자가 알로푸리놀을 이용해 크산틴 산화효소를 억제했을 때 글루타티온 산화와 지질 과산화 등 산화 스트레스가 감소했다는 연구결과가 나왔다.[17] 산화 응력은 히드록실 활성산소와 과산화수소에 의해 유발될 수 있는데, 이 두 가지 모두 XO 활동의 부산물이다.[18]

혈청 요산의 농도 증가는 심혈관 건강 인자의 지표로서 연구되어 왔으며, 환자의 사망률, 심장 이식 등을 강력하게 예측하는 데 이용되어 왔다.[16] 그러나 이것이 혈청 요산 농도와 심혈관 건강 사이의 직접적 또는 일상적인 연관성 또는 연관성이 있을지는 확실하지 않다.[19] 높은 세포 교체율과 알코올 섭취 상태는 높은 혈청 요산 농도의 가장 두드러진 사례 중 하나이다.[18]

크산틴 산화효소가 형성될 수 있는 페록시니트라이트와 같은 반응성 질소 종은 DNA, 단백질, 세포와 반응하여 세포 손상이나 독성을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 반응성 질소 신호는 반응성 산소종과 결합하여 심근 및 혈관 기능의 중심부로 밝혀져 크산틴 산화효소가 심혈관계 건강과의 연계를 위해 연구되고 있는 이유를 설명해 왔다.[20]

크산틴 산화효소와 크산틴 산화효소 모두 각막 상피와 내피에도 존재하며 산화 안구 손상에 관여할 수 있다.[21]

억제제

주요기사 : 크산틴산화효소억제제

XO의 억제제로는 allopurinol,[22] oxypurinol,[23] pytic acid 등이 있다.[24] 민간 의학에서 주로 사용되는 부게인빌라 분말리스 윌드(Nyctaginae) 잎(IC50 7.23μM)에서 발견되는 [25]플라보노이드에도 의해 억제되는 것으로 밝혀졌다.[26]

참고 항목

참조

  1. ^ PDB: 1FIQ; Enroth C, Eger BT, Okamoto K, Nishino T, Nishino T, Pai EF (September 2000). "Crystal structures of bovine milk xanthine dehydrogenase and xanthine oxidase: structure-based mechanism of conversion". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (20): 10723–8. Bibcode:2000PNAS...9710723E. doi:10.1073/pnas.97.20.10723. PMC 27090. PMID 11005854.
  2. ^ Ardan T, Kovaceva J, Cejková J (February 2004). "Comparative histochemical and immunohistochemical study on xanthine oxidoreductase/xanthine oxidase in mammalian corneal epithelium". Acta Histochemica. 106 (1): 69–75. doi:10.1016/j.acthis.2003.08.001. PMID 15032331.
  3. ^ a b Hille R, Hall J, Basu P (April 2014). "The Mononuclear Molybdenum Enzymes". Chemical Reviews. 114 (7): 3963–4038. doi:10.1021/cr400443z. PMC 4080432. PMID 24467397.
  4. ^ "KEGG record for EC 1.17.3.2". Genome.jp. Retrieved 23 December 2017.
  5. ^ a b "KEGG record for EC 1.17.1.4". Genome.jp. Retrieved 23 December 2017.
  6. ^ "Entrez Gene: XDH xanthine dehydrogenase". Retrieved 23 December 2017.
  7. ^ 온라인 멘델리아 유전체 인 인간: 크산틴 탈수소효소; XDH - 607633
  8. ^ Birkett DJ, Miners JO, Valente L, Lillywhite KJ, Day RO (February 1997). "1-Methylxanthine derived from caffeine as a pharmacodynamic probe of oxypurinol effect". British Journal of Clinical Pharmacology. 43 (2): 197–200. doi:10.1046/j.1365-2125.1997.53711.x. PMC 2042732. PMID 9131954.
  9. ^ a b Bonini MG, Miyamoto S, Di Mascio P, Augusto O (December 2004). "Production of the carbonate radical anion during xanthine oxidase turnover in the presence of bicarbonate". The Journal of Biological Chemistry. 279 (50): 51836–43. doi:10.1074/jbc.M406929200. PMID 15448145. S2CID 20161424.
  10. ^ McCord JM, Fridovich I (November 1968). "The reduction of cytochrome c by milk xanthine oxidase". The Journal of Biological Chemistry. 243 (21): 5753–60. doi:10.1016/S0021-9258(18)91929-0. PMID 4972775.
  11. ^ Trujillo M, Alvarez MN, Peluffo G, Freeman BA, Radi R (April 1998). "Xanthine oxidase-mediated decomposition of S-nitrosothiols". The Journal of Biological Chemistry. 273 (14): 7828–34. doi:10.1074/jbc.273.14.7828. PMID 9525875. S2CID 10221482.
  12. ^ Jansson, E. A.; Huang, L.; Malkey, R.; Govoni, M.; Nihlén, C.; Olsson, A.; Stensdotter, M.; Petersson, J.; Holm, L.; Weitzberg, E.; Lundberg, J. O. (2008). "A mammalian functional nitrate reductase that regulates nitrite and nitric oxide homeostasis". Nature Chemical Biology. 4 (7): 411–7. doi:10.1038/nchembio.92. PMID 18516050.
  13. ^ Hemilä H (January 1992). "Vitamin C and the common cold" (PDF). The British Journal of Nutrition. 67 (1): 3–16. doi:10.1079/BJN19920004. PMID 1547201.
  14. ^ Battelli MG, Musiani S, Valgimigli M, Gramantieri L, Tomassoni F, Bolondi L, Stirpe F (April 2001). "Serum xanthine oxidase in human liver disease". The American Journal of Gastroenterology. 96 (4): 1194–9. PMID 11316169.
  15. ^ Online Mendelian accession in Man(OMIM): 잔티누리아, 타입 II; XAN2 - 603592
  16. ^ a b Dawson J, Walters M (December 2006). "Uric acid and xanthine oxidase: future therapeutic targets in the prevention of cardiovascular disease?". British Journal of Clinical Pharmacology. 62 (6): 633–44. doi:10.1111/j.1365-2125.2006.02785.x. PMC 1885190. PMID 21894646.
  17. ^ Heunks LM, Viña J, van Herwaarden CL, Folgering HT, Gimeno A, Dekhuijzen PN (December 1999). "Xanthine oxidase is involved in exercise-induced oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease". The American Journal of Physiology. 277 (6 Pt 2): R1697–704. doi:10.1152/ajpregu.1999.277.6.R1697. PMID 10600916.
  18. ^ a b Higgins P, Dawson J, Walters M (2009). "The potential for xanthine oxidase inhibition in the prevention and treatment of cardiovascular and cerebrovascular disease". Cardiovascular Psychiatry and Neurology. 2009: 1–9. doi:10.1155/2009/282059. PMC 2790135. PMID 20029618.
  19. ^ Dawson J, Quinn T, Walters M (2007). "Uric acid reduction: a new paradigm in the management of cardiovascular risk?". Current Medicinal Chemistry. 14 (17): 1879–86. doi:10.2174/092986707781058797. PMID 17627523.
  20. ^ Zimmet JM, Hare JM (October 2006). "Nitroso-redox interactions in the cardiovascular system". Circulation. 114 (14): 1531–44. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.605519. PMID 17015805. S2CID 1572496.
  21. ^ Cejková J, Ardan T, Filipec M, Midelfart A (2002). "Xanthine oxidoreductase and xanthine oxidase in human cornea". Histology and Histopathology. 17 (3): 755–60. doi:10.14670/HH-17.755. PMID 12168784.
  22. ^ Pacher P, Nivorozhkin A, Szabó C (March 2006). "Therapeutic effects of xanthine oxidase inhibitors: renaissance half a century after the discovery of allopurinol". Pharmacological Reviews. 58 (1): 87–114. doi:10.1124/pr.58.1.6. PMC 2233605. PMID 16507884.
  23. ^ Spector T (January 1988). "Oxypurinol as an inhibitor of xanthine oxidase-catalyzed production of superoxide radical". Biochemical Pharmacology. 37 (2): 349–52. doi:10.1016/0006-2952(88)90739-3. PMID 2829916.
  24. ^ Muraoka S, Miura T (February 2004). "Inhibition of xanthine oxidase by phytic acid and its antioxidative action". Life Sciences. 74 (13): 1691–700. doi:10.1016/j.lfs.2003.09.040. PMID 14738912.
  25. ^ Cos P, Ying L, Calomme M, Hu JP, Cimanga K, Van Poel B, Pieters L, Vlietinck AJ, Vanden Berghe D (January 1998). "Structure-activity relationship and classification of flavonoids as inhibitors of xanthine oxidase and superoxide scavengers". Journal of Natural Products. 61 (1): 71–6. doi:10.1021/np970237h. PMID 9461655.
  26. ^ Chang WS, Lee YJ, Lu FJ, Chiang HC (November–December 1993). "Inhibitory effects of flavonoids on xanthine oxidase". Anticancer Research. 13 (6A): 2165–70. PMID 8297130.

외부 링크