Ваенная і палітычная кар’ера Генрыка пачалася вельмі рана. У лістападзе1567 ён прызначаны генерал-лейтэнантам і атрымаў камандаванне над каралеўскім войскам Францыі. Генрыху прыпісваюць дзве перамогі над гугенотамі пры Ярнаке ў сакавіку1569 і пры Манкантры ў верасні1569. Хоць на самой справе кіраўніцтва войскам ажыццяўлялі больш дасведчаныя палкаводцы, у Парыж ён вярнуўся авеяны славай гэтых перамог. Генрык быў любімым сынам Кацярыны Медычы і існуе меркаванне, што яна жадала каб менавіта ён атрымаў каралеўскі сталец.
Баючыся палітычнага ўзмацнення Генрыха ў Францыі, яго брат Карл IX Валуа падтрымаў прапанову ажаніць яго з Ганнай Ягелонкай, каб пасля смерці Жыгімонта Аўгуста ён стаў спадкаемцам Рэчы Паспалітай і такім чынам пазбавіцца ад Генрыха ў Францыі і адначасова не дапусціць на трон Рэчы Паспалітай Габсбургаў. Але звесткі пра Варфаламееўскую ноч (24 жніўня1572), у падрыхтоўцы якой удзельнічаў Генрых, выклікалі выступленні супраць яго кандыдатуры пратэстантаў Рэчы Паспалітай. Прадстаўнік Францыі біскуп дэ Манлюк усё ж такі здолеў атрымаць падтрымку большасці сенатараў і шляхты, што сабраліся на выбары. Ён даў пісьмовае пацвярджэнне ўмоў, на якіх Генрых будзе абраны каралём, г.зв. «Генрыкавых артыкулаў». Генрых абавязваўся таксама пабрацца шлюбам з Ганнай Ягелонкай адразу па прыездзе ў Рэч Паспалітую. Таксама была падпісана дамоўленасць пра ваенныя і фінансавыя адносіны паміж Рэччу Паспалітай і Францыяй, умовы пакарання французскім урадам удзельнікаў Варфаламееўскай разні і ўстанаўленне міру з гугенотамі. На элекцыйным сойме ў Варшаве (11 мая1573) гнезненскі архібіскуп Уханскі абвясціў абранне Генрыха каралём польскім і вялікім князем літоўскім. 16 мая 1573 пасля атрымання канчатковай згоды часткі паслоў-пратэстантаў надворныя маршалкі, каронны і літоўскі, афіцыйна абвясцілі абранне на стальцы Генрыха. 18 лютага1574 Генрык прыехаў у Кракаў, 24 лютага 1574 адбыліся каранацыя і прысяга ў адпаведнасці з «Генрыкавымі артыкуламі».
Большасць паслоў сойма, бачачы няздольнасць Генрыха выканаць фінансавыя і ваенныя абавязкі, патрабавала паўторнай прысягі па кожным пункце артыкулаў асобна. У шмат якіх ваяводствах пачаўся рух за пазбаўленне Генрыха кароны. Не ўдалося, як гэта прадугледжвалі «Генрыкавы артыкулы», стварыць пры каралю дарадчы орган з 16 сенатараў і паслоў. Незадавальненне выклікала нежаданне Генрыха ажаніцца з Ганнай Ягелонкай.
30 мая 1574 у ва Францыі памёр Карл IX. Сенат Рэчы Паспалітай пастанавіў, што рашэнне аб ад’ездзе караля можа прыняць толькі вальны сойм. У ноч на 19 чэрвеня 1574 Генрых тайна выехаў з Кракава. Падкаморы каронны Ян Тэнчынскі дагнаў яго, але дамогся толькі абяцання вярнуцца ў Рэч Паспалітую, як толькі ўладкуе справы ў ва Францыі. У Францыі Генрыха абралі каралём пад імем Генрыха III. У Рэч Паспалітую ён не вярнуўся, але да канца жыцця карыстаўся тытулам караля польскага і вялікага князя літоўскага.
Стаўшы каралём Францыі, Генрых пайшоў на значныя саступкі гугенотам. Гэта выклікала незадавальненне католікаў, і ў 1576герцаг Генрых дэ Гіз заснаваў Каталіцкую лігу для супрацьдзеяння зменам. У 1585 пачалася чарговая рэлігійная вайна. Увясну 1588 Генрых дэ Гіз увайшоў у Парыж, кароль быў вымушаны бегчы. У снежні таго ж года Генрых дэ Гіз і яго брат, кардыналЛюдовік дэ Гіз, былі забітыя людзьмі Генрыха III. Затым кароль у саюзе з лідарам гугенотаў, каралём наварскім Генрыхам, пачаў аблогу Парыжа. Падчас аблогі ён быў забіты манахам дамініканскага ордэна Якавам Клеманам. Генрых Наварскі змяніў яго на французскім троне.