ÜBERSICHTEN / REVIEW ARTICLES

Präkonditionierung – Organprotektion durch Anästhetika

(CME 9/04)?
Preconditioning – anaesthetic-induced organ protection?

D. Ebel, J. Müllenheim und W. Schlack

Klinik für Anästhesiologie, Universitätsklinikum Düsseldorf (Direktor: Prof. Dr. J. Tarnow)

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Zusammenfassung: Die ischämische Präkonditionierung endogenous mechanism protecting the myocardium from the
(PC) ist der stärkste endogene Protektionsmechanismus des consequences of subsequent more prolonged ischaemia.
Myokards, bei dem kurze Ischämien das Herz gegen die There is an early phase of protection that has its onset imme-
Folgen einer längeren Ischämien schützen. Eine frühe Phase diately following the preconditioning ischaemia and lasts for
der Protektion setzt sofort nach der präkonditionierenden 2 - 3 hours; and a late phase delayed by 12 - 24 hours and
Ischämie ein und schützt das Herz für 2 - 3 Stunden, die lasting for days. The protective effect of PC comprises a
späte Phase der Protektion beginnt hingegen nach 12 - 24 reduction in the frequency of arrhythmias and infarct size
Stunden und hält mehrere Tage an. Durch die PC resultiert and improved postischaemic functional recovery. The clinical
eine Abnahme von Arrhythmiehäufigkeit und Infarktgröße relevance of preconditioning is shown by the observation
sowie eine Verbesserung der postischämischen Funktions- that acute myocardial infarction patients with previous
erhohlung. Die klinische Relevanz dieses Phänomens zeigt angina have a lower in-hospital mortality rate than those
sich u.a. in der Tatsache, dass Patienten mit Angina pectoris with no pre-infarction angina. While early preconditioning is
vor einem Myokardinfarkt eine niedrigere Krankenhaus- triggered and mediated by the activation of channels and
sterblichkeit haben als Patienten ohne Präinfarktangina. proteins, late preconditioning is characterised by protein
Während die frühe Präkonditionierung über Rezeptoren synthesis. Various drugs used in anaesthesia and intensive
und die Aktivierung von Kanälen und Proteinen vermittelt care (adenosine, nitroglycerine, opioids) can mimic or block
wird, ist für die späte Präkonditionierung eine Proteinneu- (naloxone) protection by PC. Volatile anaesthetics clearly
synthese charakteristisch. Verschiedene in der Anästhesie produce a preconditioning effect (early preconditioning) in
und Intensivmedizin gebräuchliche Pharmaka wie Nitro- animals, and, on the basis of initial clinical data, apparently
glycerin, Adenosin und Opioide können eine Protektion in humans as well. Recent clinical data indicate anaesthetic
durch PC auslösen (pharmakologische Präkonditionierung) preconditioning to be a clinically relevant protective effect.
oder blockieren (Naloxon). Tierexperimentell ist der prä- On the other hand, racemic ketamine (but not S-ketamine)
konditionierende Effekt von volatilen Anästhetika (frühe at the usual clinical dosage, blocks cardioprotection both by
Präkonditionierung) unumstritten, und erste klinische early and late preconditioning. The phenomenon of PC is,
Daten sprechen für einen auch beim Patienten klinisch nach- however, not restricted to the myocardium, but has also been
weisbaren Protektionseffekt. Auf der anderen Seite observed in various other organs (liver, kidney, brain,
blockiert razemisches Ketamin (anders als das S-Ketamin) in muscles and blood vessels). A neuroprotective effect of
klinisch üblicher Dosierung die Kardioprotektion sowohl volatile anaesthetics has already been observed in animal
durch frühe als auch durch späte Präkonditionierung. experiments.
Präkonditionierung ist aber nicht auf das Herz beschränkt,
sondern wurde auch an anderen Organen (Leber, Niere,
Gehirn, Muskel, Gefäße) beobachtet. Ein neuroprotektiver
Effekt von volatilen Anästhetika konnte experimentell Schlüsselwörter: Ischämische Präkonditionierung – Inhala-
bereits gezeigt werden. tionsanästhetika – Anästhesie

Summary: Ischaemic preconditioning (PC) is triggered by a Keywords: Ischemic Preconditioning – Inhalation Anaes-
short period of ischaemia (as in angina), and is the strongest thetics – Anaesthesia.

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Definition und Bedeutung der thetika-induzierte Präkonditionierung sind bisher vorwie-

„Präkonditionierung“ gend am Herzen untersucht worden. Im Folgenden wird
daher zunächst unser aktueller Wissensstand zur klassischen
Die Präkonditionierung ist ein Prozess, bei dem ein vorange- und Anästhetika-induzierten Präkonditionierung des
hendes Ereignis (eine kurze Ischämieperiode, oxidativer Herzens zusammengefasst und anschließend ein kurzer
Stress, ein kurzzeitiger Temperaturwechsel oder die Gabe Überblick über andere Organsysteme gegeben.
eines Pharmakons wie z.B. eines Anästhetikums) die
Toleranz eines Organs gegenüber einem nachfolgenden
Ischämie-Reperfusionsereignis entscheidend verbessern Präkonditionierung des Herzens
kann. Solche Ischämie-Reperfusionsereignisse gehören zu Wie bereits dargelegt, bewirken kurze Ischämieperioden, die
unserer täglichen klinischen Routine: herzchirurgische selbst zu kurz sind, um eine Nekrose zu verursachen, eine
Eingriffe mit kardioplegischem Herzstillstand (= Ischämie) drastische Verzögerung des ischämischen Zellunterganges
oder regionale Ischämie bei koronaren Bypassoperationen während einer nachfolgenden längeren Ischämie. Dieser
ohne Herzlungenmaschine, Herz-, Nieren-, Lungen- und endogene Adaptationsmechanismus des Herzens gegen eine
andere Organtransplantationen, Ischämie der Nieren und Ischämie wird als „ischämische Präkonditionierung“ be-
des Darmes während gefäßchirurgischer Eingriffe, freie zeichnet [1]. Neben einer ausgeprägten Verzögerung der
Muskel- und Hautlappenplastiken in der plastischen Myokardinfarktentstehung wurden verschiedene andere
Chirurgie. Längst gehört Präkonditionierung – meist durch Endpunkte, wie die Häufigkeit von Arrhythmien [3], die
den Stimulus einer kurzen Ischämie ausgelöst (= ischä- Erholung der kontraktilen Funktion [4] und metabolische
mische Präkonditionierung) – zum festen Sprachgebrauch Veränderungen bestimmt, um den Präkonditionierungs-
und zum Teil auch bereits zum klinischen Repertoire unserer effekt zu quantifizieren.
operativen Kollegen. Übersehen wird dabei oft sowohl von
Chirurgen als auch von Anästhesisten, dass einige der von Zahlreiche experimentelle Arbeiten untersuchten bislang
uns zur Anästhesie eingesetzten Substanzen grundlegend in die zellulären Mechanismen, die der myokardialen Prä-
den Protektionsprozess der Präkonditionierung eingreifen: konditionierung zugrunde liegen. Es wurde gezeigt, dass die
Für die volatilen Anästhetika ist zum Beispiel bekannt, dass Kardioprotektion auch durch die Gabe von bestimmten
sie Präkonditionierung am Herzen auslösen können und Pharmaka, darunter auch verschiedene Anästhetika, anstelle
dabei eine starke, der ischämischen Präkonditionierung ver- der präkonditionierenden Ischämie induziert werden kann
gleichbare Organprotektion auslösen. Umgekehrt ist z.B. für (pharmakologische Präkonditionierung) [5]. Umgekehrt
Ketamin gezeigt worden, dass bereits eine einzige Bolusgabe konnten wir auch zeigen, dass wiederum andere Anästhetika
die Kardioprotektion nach ischämischer Präkonditionierung die Kardioprotektion durch Präkonditionierung auch
im Tierversuch vollständig aufheben kann. Der Anästhesist blockieren können [6, 7]. Demnach könnte der Anästhesist
greift also vermutlich mit den zur Narkose verwendeten bei der Operation koronarkranker Patienten durch die
Substanzen grundlegend in den Prozess einer möglichen Auswahl geeigneter bzw. ungeeigneter Pharmaka myokar-
perioperativen Organprotektion ein. diale Präkonditionierung vor einer geplanten Myokard-
ischämie (z.B. im Rahmen einer aortokoronaren Bypass-
Entwicklung des Präkonditionierungs- operation) induzieren bzw. blockieren. Für die protektiven
Effekte der volatilen Anästhetika gibt es inzwischen gute kli-
konzeptes nische Hinweise. Pharmakologische Präkonditionierung
Die Möglichkeit, Gewebe durch Präkonditionierung vor den könnte möglicherweise auch die Prognose eines perioperati-
Folgen einer Ischämie zu schützen, wurde zuerst von Murry ven Myokardinfarktes verbessern, der mit einer Inzidenz
et al. [1] erkannt: Sie versuchten, bei Hunden eine Vergröße- von 1,5 - 5,6% [8], abhängig vom operativen Eingriff und
rung des Herzinfarktes herbeizuführen, indem sie mehrere vom kardialen Risiko des Patienten, wesentlich zur periope-
kürzere Ischämieepisoden vor einer längeren Ischämie rativen Morbidität und Letalität dieser Patienten beiträgt.
erzeugten. Überraschenderweise trat aber genau der gegen- Abhängig vom eingesetzten präkonditionierenden Pharma-
teilige Effekt ein: Bei den so vorbehandelten Tieren war das kon wäre dies eine nahezu risikolose Intervention, während
Infarktareal um 75% kleiner als bei den unbehandelten eine ischämische Präkonditionierung, z.B. durch Aorten-
Tieren, die nur der langen Ischämie ohne vorausgegangene abklemmung, ein für den Patienten äußerst riskantes
kürzere Ischämieperioden unterzogen wurden. Das Prinzip Manöver sein kann (Tab. 1).
der Organprotektion durch ischämische Präkonditionierung
war entdeckt. Eine explosionsartig ansteigende Zahl von Mechanismen und zeitlicher Ablauf der myo-
Studien hat dieses Konzept bei bisher allen untersuchten
Spezies einschließlich des Menschen bestätigt. Dabei scheint kardialen ischämischen Präkonditionierung
es sich um einen ubiquitären Mechanismus zu handeln, der In der Signaltransduktionskette der ischämischen Präkondi-
nicht nur am Herzen, sondern auch an anderen Geweben tionierung wird zwischen einer Triggerphase, in der die
nachgewiesen werden kann. Für Anästhesisten besonders Adaptationsvorgänge initiiert werden, und einer Mediator-
interessant ist die zuerst von Cason et al. [2] gemachte phase, in der die Kardioprotektion letztendlich vermittelt
Beobachtung, dass die kurzzeitige Inhalation eines volatilen wird, unterschieden. Der präkonditionierende Stimulus muss
Anästhetikums zu einer der ischämischen Präkonditionie- eine ausreichende Intensität haben, damit weitere Bestand-
rung vergleichbaren Kardioprotektion führt: Das Konzept teile der Signaltransduktionskette aktiviert werden. Dem-
der Anästhetika-induzierten Präkonditionierung war gebo- nach handelt es sich bei der myokardialen Präkon-
ren. Sowohl die ischämische (= klassische) als auch die Anäs- ditionierung um ein „Alles-oder-Nichts-Phänomen“. Die

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Kardioprotektion tritt in zwei Phasen auf: Eine erste frühe

Tabelle 1: Klinische Ischämie/Reperfusions-Situationen.
Phase beginnt unmittelbar nach der präkonditionierenden
Ischämie und hält nur 2 - 3 Stunden an (frühe ischämische Regionale Ischämie
Präkonditionierung) [9]. Mehrere Untersucher konnten die – Angina pectoris
Existenz einer zweiten, später einsetzenden Episode der
– Perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA)
Myokardprotektion nach Präkonditionierung zeigen, die mit
einer Latenz von ca. 24 Stunden einsetzt und ca. 72 Stunden – Akuter Myokardinfarkt mit früher Rekanalisierung
anhält (späte ischämische Präkonditionierung) [10]. Wäh-
rend in der Signaltransduktionskette der frühen Präkondi- globale Ischämie
tionierung eine Aktivierung von bereits vorhandenen Prote-
– Koronarvaskuläre Operationen
inen beteiligt ist, ist für die späte Präkonditionierung eine
Proteinneusynthese charakteristisch [11]. – Operationen an den Herzklappen während Herzstillstand
– Herztransplantation.
Bei bisher allen untersuchten Tierspezies konnte der protek-
tive Effekt der ischämischen Präkonditionierung gezeigt
werden. Folgende klinische Beobachtungen sprechen dafür,
dass auch beim koronarkranken Patienten myokardiale
Präkonditionierung ein bedeutender endogener Protek-
tionsmechanismus ist:
– Als „Warm-up“-Phänomen wird die klinische Beobach-
tung bezeichnet, dass es einem Patienten möglich ist, eine
initial wegen Angina pectoris abgebrochene Belastung
nach einem belastungsfreien Intervall ohne Beschwer-
den erneut durchzuführen (frühe ischämische Präkondi-
tionierung) [12].
– Bei mehrfacher Ballon-Dilatation im Rahmen einer per-
kutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA) ist
das Ausmaß der pektanginösen Beschwerdesymptomatik
und der elektrokardiograpisch verifizierbaren Ischämie-
reaktion während der zweiten und dritten Ballonangio-
plastie im Vergleich zur ersten deutlich vermindert
(frühe ischämische Präkonditionierung) [13]. Abbildung 1: Patienten mit Angina pectoris vor ihrem Infarktereignis
– Patienten, die innerhalb von 24 Stunden vor einem Myo- haben eine bedeutend bessere Prognose. Dies wird als klinisches
kardinfarkt Angina-pectoris-Symptomatik zeigen (Prä- Korrelat zur ischämischen Präkonditionierung als Folge der Angina pec-
toris gewertet (modifiziert nach Kloner et al. [14]).
infarktangina), weisen eine geringere Morbidität (kleine-
res Infarktareal, weniger lebensbedrohliche Arrhyth-
mien, seltener akute Herzinsuffizienz) und Letalität im Untersuchungsergebnisse legen jedoch nahe, dass durch die
Vergleich zu Patienten ohne Präinfarktangina auf (späte Öffnung von KATP-Kanälen noch weitere Schritte in der
ischämische Präkonditionierung) [14]. Signaltransduktionskette getriggert werden. Die Öffnung
von mitochondrialen KATP-Kanälen führt zu einer Frei-
Demnach sind die frühe und die späte ischämische Präkon- setzung von Sauerstoffradikalen, die weitere Kinasen akti-
ditionierung bedeutende endogene Protektionsmecha- vieren, unter denen die Proteinkinase C, Tyrosinkinasen und
nismen koronarkranker Patienten. Zahlreiche Studien Mitogen-aktivierte Kinasen (MAP-Kinasen) als Trigger
untersuchten bislang die der myokardialen Präkonditionie- und/oder Mediatoren der Protektion wesentlich sind [16, 17].
rung zugrunde liegenden zellulären Mechanismen (Abb. 1). Unterschiede hinsichtlich der untersuchten Spezies, Präkon-
ditionierungsprotokolle, verschiedene Isoformen der Kina-
Frühe Präkonditionierung sen, Selektivität eingesetzter Blocker, Nachweismethoden
Die Aktivierung von Adenosin-, α-adrenergen-, muskarini- und Nachweiszeitpunkte erklären unterschiedliche Ergeb-
schen-, Opiod- und Bradykininrezeptoren triggert während nisse bezüglich des zeitlichen Ablaufes des Signaltransduk-
der präkonditionierenden Ischämie die Protektion durch tionsweges.
frühe Präkonditionierung [5]. Eine Aktivierung dieser
Rezeptoren durch entsprechende Agonisten bewirkt dem- Über welchen Mechanismus die Protektion letztendlich ver-
nach eine pharmakologische (chemische) Präkonditionie- mittelt wird, ist nach wie vor ungeklärt. Diskutiert wird eine
rung. Inhibitorische G-Proteine [15], die an die Rezeptoren durch die Aktivierung von Hitzeschockproteinen hervor-
gekoppelt sind, aktivieren die Phospholipasen C und D, die gerufene Stabilisierung des Zytoskeletts, eine Verminderung
wiederum die Proteinkinase C aktivieren. Diese phosphory- der Apoptose sowie eine Verringerung der zytosolischen
liert dann sarkolemmale und/oder mitochondriale ATP-sen- Kalziumkonzentration während der Ischämie. Es konnte
sitive Kalium- (KATP) Kanäle, was zu deren Öffnung führt. gezeigt werden, dass ein durch die Ischämie bedingter erhöh-
Die Öffnung der KATP-Kanäle wurde lange Zeit als gemein- ter zytosolischer Gehalt an freiem Kalzium in Verbindung
samer Effektormechanismus und Endpunkt des Signal- mit erneuter Energiebereitstellung zu Beginn der Reper-
transduktionsweges sowohl der ischämischen als auch der fusion eine unkontrollierte Aktivierung der Myofibrillen mit
pharmakologischen Präkonditionierung betrachtet. Jüngste nachfolgendem mechanischen Schaden der zellulären

Präkonditionierung Anästh Intensivmed 2004;45:501-511

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 Fort- und Weiterbildung / Continuing medical education

Strukturen zur Folge hat. Demnach könnte eine Verringe-

rung der Kalziumkonzentration protektiv wirken. Die ischä-
mische Präkonditionierung führt zudem zu einer Protektion
des Endothels im koronarvaskulären System [18, 19]. Durch
eine verminderte Adhäsion von Granulozyten und Throm-
bozyten während der Reperfusion wird das „No-reflow“-
Phänomen abgeschwächt, was wiederum den Ischämie/
Reperfusionsschaden reduziert.

Späte Präkonditionierung
Der Signaltransduktionsweg der späten ischämischen
Präkonditionierung ist durch eine Neusynthese von
Proteinen gekennzeichnet und unterscheidet sich damit
wesentlich von dem der frühen Präkonditionierung [11].
Über eine Aktivierung der Proteinkinase C, von Tyrosin-
kinasen, Mitogen-aktivierten Kinasen und von Tran-
skriptionsfaktoren (NF-κB) wird eine gesteigerte Gentran- Abbildung 2: Bei Kaninchen wird durch eine 30-minütige Koronar-
skription mit nachfolgender Proteinneusynthese induziert. okklusion ein Infarkt ausgelöst. Eine 5-minütige Ischämie 10 Minuten vor
Bei diesen Proteinen handelt es sich um die induzierbare der Infarktischämie (= frühe Präkonditionierung) oder 24 Stunden vor der
Infarktischämie (= späte Präkonditionierung) führen beide zu einer
NO-Synthase, die Cyclooxygenase 2, Hitzeschockproteine, Halbierung der Infarktgröße. Eine vergleichbar ausgeprägte Kardiopro-
die Aldosereduktase sowie Antioxidantien wie die Super- tektion lässt sich durch 5-minütige Inhalation von 1 MAC Sevofluran
oxiddismutase [20]. Neben einer Proteinneusynthese ist die auslösen, was ebenfalls zu einer Halbierung der Infarktgröße führt
(= Anästhetika-induzierte Präkonditionierung).
Öffnung von KATP-Kanälen ein wesentlicher Mediator-
mechanismus. Wie auch bei der frühen Präkonditionierung
ist der Mechanismus, über den die Protektion letztendlich lation im Vergleich zu Patienten, die eine totale intravenöse
vermittelt wird, ungeklärt. Anästhesie erhielten [27].

Myokardiale Präkonditionierung und Die Mechanismen, die der pharmakologischen Präkonditio-

nierung durch volatile Anästhetika zugrunde liegen, sind bis-
Anästhetika her unzureichend verstanden. Wie auch bei der frühen ischä-
Frühe Präkonditionierung mischen Präkonditionierung ist die Aktivierung von Ade-
Die kurzzeitige Gabe aller bisher untersuchten volatilen nosinrezeptoren [28], von inhibitorischen G-Proteinen [29],
Anästhetika [21 - 24] konnte den Protektionseffekt einer der Proteinkinase C [30 - 32], die Öffnung von KATP-Kanälen
präkonditionierenden Ischämie in verschiedenen tierexperi- [33] und die intrazelluläre Freisetzung von Sauerstoff-
mentellen In-vitro- und/oder In-vivo-Untersuchungen imi- radikalen [32, 34 - 36] entscheidend beteiligt. Einen interes-
tieren und damit das Myokard pharmakologisch präkondi- santen neuen Aspekt untersuchten Hu et al., die beobachte-
tionieren. Abbildung 2 zeigt exemplarisch an einer Studie ten, dass neutrophile Granulozyten nach Behandlung mit
aus dem Labor der Autoren die starke Protektionswirkung Isofluran und Sevofluran ihre Fähigkeit, myokardiale
der Anästhetika-induzierten Präkonditionierung. Vergleich- Dysfunktion zu induzieren, verloren [37]. Auch ein solcher
bar den beiden endogenen Protektionsmechanismen der extrakardialer Mechanismus könnte zum präkonditionieren-
frühen und späten ischämischen Präkonditionierung führt den Effekt der volatilen Anästhetika beitragen.
eine einmalige fünfminütige Inhalation von 1 MAC Sevo-
fluran vor einer kurze Zeit später auftretenden längeren Auch für Opiate konnte nicht nur im Tierversuch, sondern
Ischämie zu einer Halbierung der Infarktgröße. auch an humanem Myokard gezeigt werden, dass sie über
eine Aktivierung von δ1-Rezeptoren, der Proteinkinase C
Die ersten klinischen Befunde zeigen deutlich, dass pharma- und von KATP-Kanälen frühe Präkonditionierung auslösen
kologische Präkonditionierung durch volatile Anästhetika [38].
auch für Patienten bedeutsam ist: Bei Patienten, die sich Neben einer Kardioprotektion durch Anästhetika ist aber
einer koronaren Bypassoperation unterziehen mussten, auch eine Blockade der Präkonditionierung durch Anäs-
konnte durch die vorangehende Gabe von 2.5 MAC (mini- thetika denkbar. So konnte gezeigt werden, dass nicht nur
male alveoläre Konzentration) Isofluran über 5 Minuten Thiopental, sondern auch Ketamin KATP-Kanäle an isolierten
kurz vor einem kardioplegischen Herzstillstand eine Vermin- Herzmuskelzellen blockieren. Während die experimentellen
derung des Myokardschadens (Reduktion der postopera- Befunde für Thiopental zeigen, dass eine Blockade der
tiven Troponin I- und CK-MB-Freisetzung) erzielt werden Präkonditionierung erst oberhalb von klinisch relevanten
[25]. Julier et al. fanden in einer aktuellen Studie durch Sevo- Dosierungen auftritt [39], führt das im Razemat enthaltene
fluranpräkonditionierung vor koronarer Bypassoperation R(+)-Ketamin in vitro [40] und in vivo [41] bereits in klinisch
eine verbesserte postoperative renale und myokardiale üblicher Dosierung zu einer vollständigen Blockade der
Funktion, gemessen anhand biochemischer Marker [26]. Kardioprotektion.
Analog dazu finden De Hert et al. bei Patienten, die sich
unter einer Sevofluran-Anästhesie einer koronaren Bypass- Späte Präkonditionierung
operation unterziehen, eine bessere Ventrikelfunktion und Neben einer kurzen präkonditionierenden Ischämie induzie-
einen geringeren Zellschaden nach extrakorporaler Zirku- ren auch pharmakologische Trigger wie Nitroglycerin,

Anästh Intensivmed 2004;45:501-511 Präkonditionierung

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Übersichten / Review articles

Adenosin, Endotoxin und Opiate [20] späte Präkondi-

tionierung. Ob auch volatile Anästhetika eine späte Präkon-
ditionierung herbeiführen können, ist noch ungeklärt:
Während an neugeborenen Kaninchen eine späte Präkon-
ditionierung nach Isofluran gezeigt wurde [42], ließen sich
diese Befunde am erwachsenen Hund nicht bestätigen [43].
Eine bereits vorbestehende kardioprotektive Wirkung der
späten Präkonditionierung kann durch zusätzliche Präkon-
ditionierung mit volatilen Anästhetika noch verstärkt wer-
den und halbiert im Tierversuch nochmals die Infarktgröße
[44]. Dies könnte klinisch relevant sein, da bei einem Teil der
koronarkranken Patienten aufgrund von regelmäßiger
Angina pectoris oder aufgrund von regelmäßiger Nitrat-
einnahme evtl. bereits eine späte Präkonditionierung vorlie-
gen könnte. Ob sich die spätpräkonditionierenden Wir-
kungen der Opiate auch klinisch nachweisen lassen, ist bis- Abbildung 3: Der Anästhetika-induzierten Präkonditionierung zugrunde
her nicht untersucht. liegende intrazelluläre Mechanismen

AKT (PKB) = Proteinkinase B

Präkonditionierung an anderen eNOS = endotheliale NO-Synthase
ERK1-2 = extrazelluläre signalregulierte Kinasen 1 und 2
Organsystemen (extracellular signalling regulated kinase 1 and 2)
mKATP = mitochondrialer ATP-sensitiver Kaliumkanal
Präkonditionierung ist ein ubiquitärer Mechanismus, der HSP27 = Hitzeschockprotein 27
vermutlich nicht nur am Herzen, sondern auch in anderen HSP90 = Hitzeschockproein 90
Organen abläuft. Leider liegen noch kaum Erkenntnisse zur MKKs = mitogen-aktivierte Proteinkinasekinasen
MKKKs = mitogen-aktivierte Proteinkinasekinasekinasen
Interaktion von Anästhetika und Präkonditionierung an NO = Stickoxyd
anderen Organsystemen vor. Klinisch relevant könnten p38 = mitogen-aktivierte Proteinkinase p38
Präkonditionierungseffekte z.B. für die Transplantations- PDK = Phosphatidylinositoltriphosphat-abhängige Kinase
chirurgie sein. Rattenlebern, die vor der Explantation ischä- (phosphatidylinositoltrisphosphat dependent kinase)
PKC = Proteinkinase C
misch oder pharmakologisch mit Adenosin präkonditioniert PLC = Proteinlipase C
wurden, zeigten ein besseres Transplantatüberleben und eine ROS = freie Sauerstoffradikale (reactive oxygen species)
geringere Transaminasenfreisetzung [45]. In klinischen TK = Tyrosinkinase
Calphostin C und Staurosporin – Blocker der Proteinkinase C
Untersuchungen wurde beim Empfänger eine überraschend L-NAME – Blocker der NO-Synthese
gute Transplantatfunktion gefunden, wenn der Spender MNTBAP und MPG – intrazelluläre Radikalfänger
zuvor einen Kreislaufstillstand hatte. Dies wird ebenfalls als PD98059 – Blocker der ERK1-2
ein Hinweis für eine Präkonditionierung gedeutet [46]. Im 5HD – Blocker der mitochondrialen ATP-sensitiven Kaliumkanäle.
Tierversuch führte die ischämische Präkonditionierung der Die Behandlung mit Anästhetika führt zu einer Aktivierung des mKATP
Lunge zu einer Verbesserung der Lungenfunktion [47, 48]. (Öffnung) – PKC (Phosphorylierung) – Komplex, der sowohl bei der ischä-
Auch an der Niere ließen sich im Tierversuch eine ischämi- mischen als auch bei der Anästhetika-induzierten Präkonditionierung
eine wichtige Rolle spielt. Dieser Komplex ist im Allgemeinen eng mit der
sche und eine pharmakologische Präkonditionierung nach- Aktivierung von Tyrosinkinasen und der Freisetzung von Sauerstoffradi-
weisen [49, 50]. Erste Befunde sprechen für nephroprotekti- kalen verbunden. Eine Blockade der mKATP-Kanalöffnung und der intra-
ve Effekte volatiler Anästhetika [51]. Präkonditionierung zellulären Freisetzung von Sauerstoffradikalen verhindert auch den
Schutz durch Anästhetika-induzierte Präkonditionierung. Auch eine
könnte auch zu einer verbesserten Funktionserholung des Blockade der NO-Synthese, der Aktivierung von Adenosinrezeptoren
Skelettmuskels nach peripheren Gefäßeingriffen führen und von G-Proteinen hebt die Protektion auf. Die genaue Reihenfolge
[50]. An freien Haut- und Muskeltransplantaten ließ sich im der Aktivierung der an der Signaltransduktionskaskade beteiligten
Tierexperiment das Überleben des Transplantates durch Elemente ist weiterhin Gegenstand der Forschung. Es scheint aber gesi-
chert, dass nach der mKATP-Kanalöffnung und der Aktivierung der
Präkonditionierung verbessern [52, 53], und erste Daten Proteinkinase C die Phosphorylierung der mitogen-aktivierten Protein-
sprechen für eine klinische Anwendbarkeit [54]. Das interes- kinase p38 und ihres natürlichen Angriffsziels, des Hitzeschockproteins 27,
santeste Zielorgan zur Anästhetika-induzierten Präkonditio- eine wichtige Rolle spielt. Dabei erscheint eine Beteiligung der mitogen-
aktivierten Kinasekinasen und der mitogen-aktivierten Kinasekinase-
nierung könnte in Zukunft das Gehirn sein, denn auch am kinasen als wahrscheinlich, da sie zur Aktivierung der mitogen-aktivierten
Gehirn scheint Präkonditionierung eine wichtige Rolle zu Kinase p38 notwendig sind. Ob die Aktivierung des Hitzeschockproteins
spielen. Analog zu den Befunden eines kleineren Myokard- 27 für die Protektion wichtig ist oder nur eine zufällige Koaktivierung vor-
infarktes nach vorausgegangener Angina führten vorausge- liegt, ist bislang nicht bekannt. Ein weiterer möglicher Parallelweg scheint
die Aktivierung der EKR1-2 zu sein, aber dazu gibt es bislang nur vorläu-
gangene transiente ischämische Attacken zu einem besseren fige Daten. Die weiteren Schritte bis zum bislang unbekannten End-
„Outcome“ nach einem ischämischen Schlaganfall [55, 56]. effekor, der die Protektion endgültig vermittelt, sind sowohl bei der ischä-
Erste experimentelle Befunde sprechen dafür, dass sich eine mischen als auch bei der Anästhetika-induzierten Präkonditionierung bis-
lang ungeklärt.
Neuroprotektion auch durch volatile Anästhetika auslösen
lässt [67 - 59]. Im Gegensatz zu den eindeutigen Befunden
am Herzen fehlt jedoch bei den anderen Organsystemen der
Nachweis, dass eine Anästhetika-induzierte Präkonditionie-
rung auch klinisch nachweisbare Effekte hat.

Präkonditionierung Anästh Intensivmed 2004;45:501-511

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– Liquidationsrecht – Arbeits- u. Weiterbildungszeugnis
– Beendigung Arbeitsvertrag – Parallelverfahren/Pfleger. Assistenz
– Praxisvertretung und Assistenten – Änderung Haftungsrecht/RöV/SGG
– Zeitpunkt Aufklärung/Zahnschäden – Leitlinien/Sponsoring

2003: 2004:
– Einsatz von AiP/Eingruppierung AiP – Ambulantes Operieren nach § 115 b SGB V
– Wahlleistungsvereinbarung/Sponsoring – Haftung d. gerichtl. Sachverständigen
– Arbeitszeit: EuGH, Ruf- u. Bereitschaftsdienst
– Leichenschau: (nicht-) natürlicher Tod

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Anästh Intensivmed 2004;45:501-511

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Übersichten / Review articles

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Präkonditionierung Anästh Intensivmed 2004;45:501-511

508
 Fort- und Weiterbildung / Continuing medical education

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preconditioning of musculocutaneous flaps: effects of ischemia Klinik für Anästhesiologie
cycle length and number of cycles. Ann Plast Surg 1998; 40(4):430- Universitätsklinikum Düsseldorf
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48(3):552-557. E-Mail: [email protected]

Antworten CME 4/04 (Heft 4/2004)

Frage 1: e Frage 4: c Frage 7: d Frage 10 : a
Frage 2: e Frage 5: d Frage 8: c
Frage 3: b Frage 6: e Frage 9: c

Führungskompetenz Anästhesie (3. Fortbildung)

Zertifiziert durch Berufsverband Deutscher Anästhesisten (BDA)
Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (DGAI) und Managementzentrum St. Gallen

Mit dieser Veranstaltung für Anästhesisten bieten Berufsverband Deutscher Anästhesisten und Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie
und Intensivmedizin in Zusammenarbeit mit dem Management Zentrum St. Gallen eine fokussierte, qualitativ hochwertige und praxisbezo-
gene Fortbildung für Führungskräfte und -nachwuchs in der Anästhesie an.
Modul 1: 12. – 13.11.2004 Wirksames Management
Modul 2: 28. – 29.01.2005 Führen von Mitarbeitern
Modul 3: 01. – 02.04.2005 Management von Veränderungen
Modul 4: 13. – 14.05.2005 Management von Konflikten.
Veranstaltungsort: Nürnberg (alle 4 Module)
Teilnehmerzahl: max. 16 Personen
Kosten: 2.760,– ¡ pro Teilnehmer (inkl. Mittagessen, Tagungsgetränken, Teilnahmeunterlagen)
2.980,– ¡ für Nicht-Mitglieder BDA / DGAI

Weitere Informationen und Anmeldung:

Dr. A. Schleppers · Roritzerstraße 27 · D-90419 Nürnberg · Tel.: 0911 / 933780 · Fax.: 0911 / 3938195 · www.bda.de

Anästh Intensivmed 2004;45:501-511 Präkonditionierung

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Übersichten / Review articles

Multiple-Choice-Fragen (CME 9/04)

1. Welche klinische Beobachtungen sprechen dafür, dass die 6. Welche Aussage ist richtig?
myokardiale Präkonditionierung ein bedeutender endogener Folgende Substanzen können eine späte Präkonditionierung
Protektionsmechanismus beim koronarkranken Patienten ist? induzieren
1. „Warm-up“-Phänomen 1. Betarezeptorenblocker
2. Reduzierte Letalität bei Präinfarktangina 2. Nitroglycerin
3. Letalitätsreduktion durch Glukose-Insulin-Behandlung beim 3. Adenosin
Herzinfarkt 4. Endotoxin
4. Abnahme der Beschwerden nach mehrfacher Ballon- 5. Opiate
Dilatation. 6. Calciumantagonisten.
a) nur 1 ist richtig a) alle sind falsch
b) nur 3 ist richtig b) nur 1, 3 und 5 sind richtig
c) 1 und 2 sind richtig c) nur 2, 4 und 6 sind richtig
d) 1, 2, 4 sind richtig d) 2, 3, 4 und 5 sind richtig
e) alle sind richtig. e) alle sind richtig.

2. Präkonditionierung kann am Herzen folgende Effekte haben 7. Welche Aussage ist richtig?
1. Verzögerung der Myokardinfarktentstehung a) Der präkonditionierende Effekt von volatilen Anästhetika ist
2. Reduktion von Arrhythmiehäufigkeit bislang nur in vitro (im isolierten Organ), nicht aber in vivo
3. Verbesserte postischämische Erholung der kontraktilen nachgewiesen.
Funktion b) Es gibt bislang keine klinischen Untersuchungen zu den
4. metabolische Veränderungen. kardioprotektiven Wirkungen von Inhalationsanästhetika.
a) alle sind falsch c) Der präkonditionierende Effekt von Opiaten ist bereits klinisch
b) nur 1 und 2 sind richtig nachgewiesen.
c) nur 2 und 4 sind richtig d) Opiate können über die Aktivierung von δ1-Rezeptoren frühe
d) nur 1, 3 und 4 sind richtig Präkonditionierung auslösen.
e) nur 2, 3 und 4 sind richtig
f) alle sind richtig. 8. Welche Aussage ist richtig?
1. Bei der Protektion durch ischämische Präkonditionierung wird in
3. Ischämische Präkonditionierung führt nicht zu einer Protektion des eine frühe Phase und eine späte Phase unterschieden (frühe und
Gefäßendothels (Aussage 1), weil ischämische Präkonditionierung späte Präkonditionierung).
am Herzen nur einen Effekt auf die Kardiomyozyten hat (Aussage 2) 2. Die frühe Präkonditionierung ist im Gegensatz zur späten
a) Aussagen 1 und 2 sind richtig Präkonditionierung durch eine Neusynthese von Proteinen
b) Aussage 1 ist richtig, Aussage 2 ist falsch gekennzeichnet.
c) Aussage 1 ist falsch, Aussage 2 ist richtig 3. Bei der späten Präkonditionierung spielt die Aktivierung von
d) Aussagen 1 und 2 sind falsch Proteinkinase C, Tyrosinkinasen, Mitogen-aktivierte Kinasen und
e) Aussagen 1 und 2 sind richtig, Verknüpfung ist falsch. Transkriptionsfaktoren eine wichtige Rolle.
4. Der genaue Mechanismus, über den die Protektion durch frühe
4. Welche Aussage ist richtig? und durch späte Präkonditionierung vermittelt wird, ist bislang
a) Frühe und späte ischämische Präkonditionierung sind zwei ungeklärt.
Begriffe für das gleiche Phänomen. a) nur 1 ist richtig
b) Die frühe Präkonditionierung schützt das Herz für mehrere b) nur 2 ist falsch
Tage vor den Folgen einer Ischämie. c) nur 1 und 3 sind richtig
c) Die späte Präkonditionierung schützt das Herz nur für wenige d) nur 3 und 4 sind richtig
Stunden vor den Folgen einer Ischämie. e) alle sind richtig
d) Bei der frühen Präkonditionierung spielt die f) alle sind falsch.
Proteinneusynthese eine wichtige Rolle.
e) Es handelt sich bei der ischämischen Präkonditionierung um 9. Es liegen keine Erkenntnisse zur Interaktion von Anästhetika und
ein „Alles-oder-Nichts-Phänomen“. Präkonditionierung in anderen Organsystemen außer dem Herzen
vor (Aussage 1), weil alles darauf hindeutet, dass es den präkonditio-
5. Welche Rezeptoren triggern die frühe ischämische nierenden Effekt von Anästhetika nur am Herzen gibt (Aussage 2).
Präkonditionierung? a) Aussagen 1 und 2 sind richtig
1. Adenosinrezeptoren b) Aussage 1 ist richtig, Aussage 2 ist falsch
2. Benzodiazepinrezeptoren c) Aussage 1 ist falsch, Aussage 2 ist richtig
3. α-adrenerge Rezeptoren d) Aussagen 1 und 2 sind falsch
4. Dopaminrezeptoren e) Aussagen 1 und 2 sind richtig, Verknüpfung ist falsch.
5. Bradykininrezeptoren
6. Muskarinische Rezeptoren 10. Welche Aussage ist falsch? Ischämische Präkonditionierung wurde
7. Opioidrezeptoren. bislang an folgenden Geweben nachgewiesen:
a) 2, 4, 7 sind richtig a) Knochen
b) 1, 3, 4, 5 sind richtig b) Herz
c) 1, 3, 5, 6, 7 sind richtig c) Niere
d) 1, 2, 3, 5, 6, 7 sind richtig d) Leber
e) alle sind richtig. e) Lunge.

Präkonditionierung Anästh Intensivmed 2004;45:501-511

510
 Anästhesiologie
&
Intensivmedizin
Auswertungsbogen für die zertifizierte Fortbildung (CME 9/04) (aus Heft 9/2004)

Mitgliedsnummer (bitte immer angeben)

Name: PLZ, Ort

An dieser Auswertung können alle Mitglieder der DGAI und/oder des BDA teilnehmen. Eine korrekte Auswertung ist jedoch nur bei Angabe der
Mitgliedsnummer möglich. Diese finden Sie auf Ihrer Mitgliedskarte oder auf dem Adressaufkleber Ihrer Zeitschrift, in der Mitte der 3. Zeile (siehe unten).
Der Fragebogen bezieht sich auf den vorstehenden Weiter- und Fortbildungsbeitrag. Die richtigen Antworten werden in der „Anästhesiologie & Intensiv-
medizin“ publiziert. Die Teilnahme an dieser Auswertung wird Ihnen Anfang des 2. Quartals des Folgejahres attestiert. Sie erhalten einen Fortbildungs-
punkt je Weiterbildungsbeitrag, wenn mindestens 60% der Fragen richtig beantwortet wurden.
Pro Fragebogen wird eine Bearbeitungsgebühr von 2,50 ¡ berechnet. Nach Zahlungseingang wird Ihnen das Fortbildungszertifikat zugesandt.
Die Bearbeitung erfolgt für Sie kostenlos, falls sie Ihre Antworten online unter folgender Adresse einreichen: http://cme.anaesthesisten.de
Fortbildungszertifikate werden durch die Landesärztekammer Westfalen-Lippe ausgestellt. Sie werden auch von anderen Ärztekammern im Rahmen der
jeweiligen Bestimmungen anerkannt.
Einsendeschluss ist der 31.10.2004.
Bitte senden Sie uns den Fragebogen online (http://cme.anaesthesisten.de) oder per Fax (09 11 / 3 93 81 95) zurück.

Fragen
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

a
Antwortfeld

b
MUSTER
c
DIOmed Verlags GmbH Obere Schmiedgasse 11 DE-90403 Nürnberg
d PvSt. DPAG B 2330 Entgelt bezahlt
01/02 012345 000
e

f
Mitgliedsnummer

Tel.: 0911/93 37 80, Fax: 0911/393 81 95,

DGAI / BDA - Geschäftsstelle E-Mail: [email protected] / http://www.dgai.de
Roritzerstraße 27, D-90419 Nürnberg E-Mail: [email protected] / http://www.bda.de

Geschäftsführung BDA - Referate:

Dipl.-Sozw. Holger Sorgatz
Dr. med. Alexander Schleppers (Ärztl. Geschäftsführer) Referat für Versicherungsfragen
Sekretariat: Ass. iur. Evelyn Weis
Alexandra Hisom, M.A. 0911/933 78 12 Roritzerstraße 27
Monika Gugel 0911/933 78 11 D-90419 Nürnberg
E-Mail: [email protected] Tel.: 0911/ 933 78 17 oder 27, Fax: 0911/ 393 8195
E-Mail: [email protected]
Rechtsabteilung Referat für Krankenhausmanagement und -ökonomie
Dr. iur. Elmar Biermann / Ass. iur. Evelyn Weis Dr. med. Alexander Schleppers
Sekretariat: Sossenheimer Weg 19
Ingeborg Pschorn (L - Z) 0911/933 78 17 D-65843 Sulzbach
Gabriele Schneider-Trautmann (A - K) 0911/933 78 27 Tel.: 06196 / 58 04 41, Fax: 06196 / 58 04 42
E-Mail: [email protected] E-Mail: [email protected]
Mitgliederverwaltung / Buchhaltung Referat für den vertragsärztlichen Bereich
Kathrin Barbian / Karin Rauscher 0911/933 78 16 Elmar Mertens
Helga Gilzer 0911/933 78 15 Niedergelassener Anästhesist
E-Mail: [email protected] Trierer Straße 766
E-Mail: [email protected] D-52078 Aachen
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