„Haouamin B“ – Versionsunterschied
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| Aggregat = fest (als Pentaacetat)<ref>{{Literatur |Autor=John Buckingham, Keith H. Baggaley, Andrew D. Roberts, Laszlo F. Szabo |Titel=Dictionary of Alkaloids with CD-ROM |Verlag=CRC Press |Datum=2010 |ISBN=978-1-4200-7770-4 |Seiten=857 |Sprache=en |Online={{Google Buch |BuchID=mynNBQAAQBAJ |Seite=857 |Hervorhebung=496962-06-2}}}}</ref> |
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'''Haouamin B''' ist ein Alkaloid |
'''Haouamin B''' ist ein [[Alkaloid]], welches in der [[Seescheide]] ''[[Aplidium haouarianum]]'' vorkommt. Aus dieser an der spanischen Küste entdecken [[Art (Biologie)|Spezies]] wurde auch [[Haouamin A]] isoliert.<ref>{{Literatur |Autor=Leda Garrido, Eva Zubía, María J. Ortega, Javier Salvá |Titel=Haouamines A and B: A New Class of Alkaloids from the Ascidian Aplidium h aouarianum |Sammelwerk=The Journal of Organic Chemistry |Band=68 |Nummer=2 |Datum=2003-01-01 |Seiten=293–299 |DOI=10.1021/jo020487p}}</ref> |
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== Eigenschaften == |
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Die [[Molekülgeometrie|Struktur]] besteht aus einer [[Bisphenole|Bisphenol]]-[[Untereinheit (Chemie)|Untereinheit]], welche an eine vom [[1-Azafluoren]] abgeleitete Untereinheit gebunden ist, die wiederum über ein [[quartäres Kohlenstoffatom]] mit einem dritten, einzelnen [[Phenol]]ring verknüpft ist. Aufgrund dieses Aufbaus kann das Haouamin B den [[Phane|Cyclophanen]] zugeordnet werden. |
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| ⚫ | Haouamin B ist ein Neurotoxin |
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Haouamin B weist sowohl [[planare Chiralität]] (180°-Drehung der [[Phenylgruppe]]) als auch [[Punktchiralität]] auf. Unklar bleibt, ob die entsprechenden Isomere [[Atropisomerie|Atropisomere]] sind oder durch pyramidale Inversion des [[Stickstoff]]es ineinander übergehen können.<ref>{{Literatur |Autor=Noah Z. Burns, Irina N. Krylova, Rami N. Hannoush, Phil S. Baran |Titel=Scalable Total Synthesis and Biological Evaluation of Haouamine A and Its Atropisomer |Sammelwerk=Journal of the American Chemical Society |Band=131 |Nummer=26 |Datum=2009-07-08 |Seiten=9172–9173 |DOI=10.1021/ja903745s |PMC=2740483 |PMID=19530671}}</ref> |
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| ⚫ | Haouamin B ist ein [[Neurotoxin]], das als [[Acetylcholinesterase|Acetylcholinesterase-Hemmer]] wirkt. Das Signal des [[Neurotransmitter]]s [[Acetylcholin]] wird dadurch dauerhaft übermittelt. Diese Überreizung manifestiert sich unter anderem in Muskelschwäche, Lähmung oder auch Atemversagen. Aufgrund dessen kann Haouamin B als [[Insektizid]] und [[Pestizid]] wirken.<ref>{{Literatur |Autor=Wael M. Khamis,Said I. Behiry,Samy A. Marey, Abdulaziz A. Al-Askar, Ghoname Amer,Ahmed A. Heflish, Yiming Su, Ahmed Abdelkhalek, Mohamed K. Gaber |Titel=Houamine B, a novel nicotinic acetylcholine receptor agonist from Pittosporum undulatum, shows insecticidal activity |Verlag=Alexandria University |Datum=2023-10-11 |Sprache=en}}</ref> Allerdings ist dadurch die Verwendung von Haouamin B zur Krebsbekämpfung mit erheblichen Risiken verbunden.<ref>{{Literatur |Autor=Wang, Chenbo |Titel=Synthetic Studies on Haouamine A and Other Biologically Active Heterocycles |Datum=2010}}</ref><ref name="matveenko2012">{{Literatur |Autor=Maria Matveenko, Guangxin Liang, Erica M. W. Lauterwasser, Eva Zubía, Dirk Trauner |Titel=A Total Synthesis Prompts the Structure Revision of Haouamine B |Sammelwerk=Journal of the American Chemical Society |Band=134 |Nummer=22 |Datum=2012-06-06 |Seiten=9291–9295 |DOI=10.1021/ja301326k}}</ref> |
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== Synthesen == |
== Synthesen == |
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=== Biosynthese === |
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Eine Möglichkeit, Haouamin B zu gewinnen, ist Isolierung der natürlich |
Eine Möglichkeit, Haouamin B zu gewinnen, ist die Isolierung der natürlich biosynthetisierten Substanz. Eine solche gelang [[Eva Zubía]]. Der Mechanismus der Biosynthese durch ''Aplidium haouarianum'' ist unklar. Einer Hypothese zufolge sollen [[Phenole]] mithilfe von Enzymen oxidiert werden, wodurch Phenolradikale entstehen, welche durch [[Radikalkupplung]] [[Biscyclohexadienon]]e erzeugen. Weitere [[Oxidation]]en und Kupplungen führen letztlich zu den charakteristischen ''p''-[[Cyclophan]]-[[Makrocyclen]]. Der Ring wird anschließend noch rearomatisiert und durch einige funktionelle Gruppen modifiziert.<ref name="matveenko2012" /> |
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=== Chemische Totalsynthese === |
=== Chemische Totalsynthese === |
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Im Jahr 2012 arbeitete Trauner an einer [[Totalsynthese|totalsynthetischen]] Methode zur Herstellung von Haouamin B. Da die damals angenommene Struktur der Verbindung aber nicht korrekt war – angenommen wurde die OH-Gruppe in der ''meta''-Position anstatt korrekt in der ''ortho''-Position – wurde ein Haouamin-B-Analog („''iso''-Haouamin B“) synthetisiert.<ref name="matveenko2012" /> |
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Es folgt eine Reaktion mit Iod und |
Es folgt eine Reaktion mit [[Iod]] und [[Triphenylphosphan]]. Dadurch wird die [[Hydroxygruppe]] gegen Iod substituiert. Triebkraft der Reaktion ist die [[Doppelbindung]], welche zwischen [[Phosphor]] und [[Sauerstoff]] im Nebenprodukt [[Triphenylphosphanoxid]] entsteht. |
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Es folgt eine Negishi- |
Es folgt eine [[Negishi-Kupplung]] über eine [[Zinkorganische Verbindungen|Organozinkverbindung]]. |
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Natriumhydrid fungiert als |
Natriumhydrid fungiert als Base, die die [[Aminogruppe]] deprotoniert. Das einfach negativ geladene Serinderivat kann jetzt mit [[3-Brompropen|Allylbromid]] eine [[Substitutionsreaktion|S<sub>N</sub>-Reaktion]] eingehen. |
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Durch eine intermolekulare Grubbs-II- |
Durch eine intermolekulare [[Alkenmetathese|Olefinmetathese]] mit dem [[Grubbs-Katalysatoren|Grubbs-II-Katalysator]] und eine anschließende analoge intramolekulare Reaktion kommt es zur [[Cyclisierung]] des Moleküls. |
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Im Anschluss folgt eine Reaktion mit einem Grignard-Reagenz, bei der |
Im Anschluss folgt eine weitere Reaktion mit einem Grignard-Reagenz, bei der ein zusätzlicher Rest eingeführt und das Keton zum Alkohol reduziert wird. |
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Durch eine Babler-Oxidation kann daraufhin der eben erzeugte Alkohol mithilfe von Pyridiniumchlorochromat wieder zum Keton werden, wobei sich die Position der Keto-Gruppe und die der Doppelbindung |
Durch eine [[Babler-Oxidation]] kann daraufhin der eben erzeugte Alkohol mithilfe von [[Pyridiniumchlorochromat]] wieder zum Keton oxidiert werden, wobei sich die Position der [[Keto-Gruppe]] und die der Doppelbindung verschiebt. |
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Mithilfe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat wird die Ketogruppe so modifiziert, dass sie |
Mithilfe von [[Trimethylsilyltrifluormethansulfonat]] wird die Ketogruppe so modifiziert, dass sie [[elektrophil]]er ist. Dies erleichtert die folgende [[Michael-Addition]], welche eine weitere Cyclisierung des Moleküls zur Folge hat. |
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Danach kommen drei konsekutive [[Stille-Kupplung]]en zum Einsatz um eine Teilstruktur des Haouamins separat herzustellen. In der ersten wird ein Iod-Atom durch Reaktion mit [[Hexamethyldistannan]] durch eine [[Trimethylzinn-Verbindungen|Trimethylstannylgruppe]] (-SnMe<sub>3</sub>) ersetzt. In der zweiten wird an derselben Position eine zusätzliche Arylgruppe eingeführt. Ein darin enthaltenes Bromatom wird in der dritten Stille-Kupplung wiederum durch eine Trimethylstannylgruppe substituiert. |
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In der ersten Stille-Kupplung wird nun die Iod-Gruppe an unserem neuen Molekül durch SnMe<sub>3</sub> ersetzt. |
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In der darauf folgenden Stille-Kupplung wird nun die SnMe<sub>3</sub> Gruppe am Molekül durch ein weiteres Molekül ersetzt. |
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In der dritten Stille-Kupplung wird das Brom des Moleküls durch SnMe3 ersetzt. |
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Nun wird dieses Molekül mit unserem ursprünglichen Molekül durch eine weitere Stille-Kupplung zusammengebracht, unter Abspaltung von OTf vom ersten Molekül und SnMe<sub>3</sub> vom zweiten Molekül. |
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Jetzt sollen beide Schutzgruppen am Molekül entfernt werden und daraufhin die beiden entschützten Stellen eine Bindung miteinander eingehen. |
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Dafür wird zunächst die OTBS-Schutzgruppe entfernt und es entsteht unter Verwendung von HF-Pyridin und unter Abspaltung von TBS-F eine OH-Gruppe anstelle von OTBS. |
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OH-Gruppen sind an sich jedoch schlechte Abgangsgruppen, weswegen diese nun unter Verwendung von MsCl und Et3N zu einer OMs-Gruppe umgewandelt werden, welche eine bessere Abgangsgruppe als OH ist. |
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Im nächsten Schritt wird die OMs-Gruppe unter Verwendung von NaI abgespalten und durch ein Iod ersetzt. |
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Als nächstes wird die Boc-Schutzgruppe unter der Verwendung von TFA entfernt. |
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Durch eine Reaktion mit DIPEA werden nun die beiden vorher entschützten Gruppen unter Abspaltung von HI miteinander verknüpft. |
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Der Sechsring wird nun aromatisiert. |
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Als letztes folgt die Entschützung der Ethergruppen, die dadurch zu Hydroxygruppen werden. |
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Durch diese Totalsynthese entsteht ein Produkt, das Haoumin B zwar sehr ähnlich ist, sich dennoch von diesem unterscheidet, da man zum Zeitpunkt der Entstehung von dieser Synthese noch von einer anderen Struktur von Haouamin B ausgegangen ist. Daher befindet sich eine OH-Gruppe in der Meta-Position, obwohl sie sich eigentlich in der Ortho-Position befinden sollte. |
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[[Kategorie:Cyclopenten]] |
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[[Kategorie:Tetrahydropyridin]] |
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Aktuelle Version vom 12. September 2024, 08:24 Uhr
| Strukturformel | |||||||
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| Allgemeines | |||||||
| Name | Haouamin B | ||||||
| Summenformel | C32H27NO5 | ||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||
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| Eigenschaften | |||||||
| Molare Masse | 505,56 g·mol−1 | ||||||
| Aggregatzustand |
fest (als Pentaacetat)[1] | ||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | |||||||
Haouamin B ist ein Alkaloid, welches in der Seescheide Aplidium haouarianum vorkommt. Aus dieser an der spanischen Küste entdecken Spezies wurde auch Haouamin A isoliert.[3]
Eigenschaften
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Die Struktur besteht aus einer Bisphenol-Untereinheit, welche an eine vom 1-Azafluoren abgeleitete Untereinheit gebunden ist, die wiederum über ein quartäres Kohlenstoffatom mit einem dritten, einzelnen Phenolring verknüpft ist. Aufgrund dieses Aufbaus kann das Haouamin B den Cyclophanen zugeordnet werden.
Haouamin B weist sowohl planare Chiralität (180°-Drehung der Phenylgruppe) als auch Punktchiralität auf. Unklar bleibt, ob die entsprechenden Isomere Atropisomere sind oder durch pyramidale Inversion des Stickstoffes ineinander übergehen können.[4]
Haouamin B ist ein Neurotoxin, das als Acetylcholinesterase-Hemmer wirkt. Das Signal des Neurotransmitters Acetylcholin wird dadurch dauerhaft übermittelt. Diese Überreizung manifestiert sich unter anderem in Muskelschwäche, Lähmung oder auch Atemversagen. Aufgrund dessen kann Haouamin B als Insektizid und Pestizid wirken.[5] Allerdings ist dadurch die Verwendung von Haouamin B zur Krebsbekämpfung mit erheblichen Risiken verbunden.[6][7]
Synthesen
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Biosynthese
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Eine Möglichkeit, Haouamin B zu gewinnen, ist die Isolierung der natürlich biosynthetisierten Substanz. Eine solche gelang Eva Zubía. Der Mechanismus der Biosynthese durch Aplidium haouarianum ist unklar. Einer Hypothese zufolge sollen Phenole mithilfe von Enzymen oxidiert werden, wodurch Phenolradikale entstehen, welche durch Radikalkupplung Biscyclohexadienone erzeugen. Weitere Oxidationen und Kupplungen führen letztlich zu den charakteristischen p-Cyclophan-Makrocyclen. Der Ring wird anschließend noch rearomatisiert und durch einige funktionelle Gruppen modifiziert.[7]
Chemische Totalsynthese
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
Im Jahr 2012 arbeitete Trauner an einer totalsynthetischen Methode zur Herstellung von Haouamin B. Da die damals angenommene Struktur der Verbindung aber nicht korrekt war – angenommen wurde die OH-Gruppe in der meta-Position anstatt korrekt in der ortho-Position – wurde ein Haouamin-B-Analog („iso-Haouamin B“) synthetisiert.[7]
Ausgangsmolekül dieser Synthese ist die geschützte Aminosäure Serin. Der erste Schritt beinhaltet das Knüpfen einer Peptidbindung unter Abspaltung von Wasser.
Es folgt eine Reaktion mit Iod und Triphenylphosphan. Dadurch wird die Hydroxygruppe gegen Iod substituiert. Triebkraft der Reaktion ist die Doppelbindung, welche zwischen Phosphor und Sauerstoff im Nebenprodukt Triphenylphosphanoxid entsteht.
Es folgt eine Negishi-Kupplung über eine Organozinkverbindung.
Natriumhydrid fungiert als Base, die die Aminogruppe deprotoniert. Das einfach negativ geladene Serinderivat kann jetzt mit Allylbromid eine SN-Reaktion eingehen.
Das Weinreb-Amid kann mit einem Grignard-Reagenz unter Abspaltung des Amins in ein Keton umgewandelt werden.
Durch eine intermolekulare Olefinmetathese mit dem Grubbs-II-Katalysator und eine anschließende analoge intramolekulare Reaktion kommt es zur Cyclisierung des Moleküls.
Im Anschluss folgt eine weitere Reaktion mit einem Grignard-Reagenz, bei der ein zusätzlicher Rest eingeführt und das Keton zum Alkohol reduziert wird.
Durch eine Babler-Oxidation kann daraufhin der eben erzeugte Alkohol mithilfe von Pyridiniumchlorochromat wieder zum Keton oxidiert werden, wobei sich die Position der Keto-Gruppe und die der Doppelbindung verschiebt.
Mithilfe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat wird die Ketogruppe so modifiziert, dass sie elektrophiler ist. Dies erleichtert die folgende Michael-Addition, welche eine weitere Cyclisierung des Moleküls zur Folge hat.
Danach kommen drei konsekutive Stille-Kupplungen zum Einsatz um eine Teilstruktur des Haouamins separat herzustellen. In der ersten wird ein Iod-Atom durch Reaktion mit Hexamethyldistannan durch eine Trimethylstannylgruppe (-SnMe3) ersetzt. In der zweiten wird an derselben Position eine zusätzliche Arylgruppe eingeführt. Ein darin enthaltenes Bromatom wird in der dritten Stille-Kupplung wiederum durch eine Trimethylstannylgruppe substituiert.
In einer vierten Stille-Kupplung werden die beiden vorher synthetisierten Teilstrukturen zusammengeführt. Die OTBS-Schutzgruppe (O-tert-Butyldimethylsilyl) wird mittels Pyridin-Hydrofluorid entfernt. Die Alkoholgruppe wird im nächsten Schritt mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin zu einer Mesyl-Gruppe umgewandelt, welche eine bessere Abgangsgruppe als OH ist und wiederum mit Natriumiodid zum Iod substituiert werden kann. Als Nächstes wird die Boc-Schutzgruppe unter der Verwendung von Trifluoressigsäure entfernt. Durch eine Reaktion mit Diisopropylethylamin werden nun die beiden vorher entschützten Gruppen unter Abspaltung von Iodwasserstoff miteinander verknüpft. Der Sechsring wird nun aromatisiert, indem das Keton zunächst mit Lithiumdiisopropylamid deproniert wird und dann N-tert-Butylbenzolsulfinimidoylchlorid zugegeben wird. Als letztes folgt die Entschützung der Methylether zu Hydroxygruppen mittels Bortribromid.
Weblinks
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Commons: Haouamine B – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
Einzelnachweise
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- ↑ John Buckingham, Keith H. Baggaley, Andrew D. Roberts, Laszlo F. Szabo: Dictionary of Alkaloids with CD-ROM. CRC Press, 2010, ISBN 978-1-4200-7770-4, S. 857 (englisch, eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
- ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
- ↑ Leda Garrido, Eva Zubía, María J. Ortega, Javier Salvá: Haouamines A and B: A New Class of Alkaloids from the Ascidian Aplidium h aouarianum. In: The Journal of Organic Chemistry. Band 68, Nr. 2, 1. Januar 2003, S. 293–299, doi:10.1021/jo020487p.
- ↑ Noah Z. Burns, Irina N. Krylova, Rami N. Hannoush, Phil S. Baran: Scalable Total Synthesis and Biological Evaluation of Haouamine A and Its Atropisomer. In: Journal of the American Chemical Society. Band 131, Nr. 26, 8. Juli 2009, S. 9172–9173, doi:10.1021/ja903745s, PMID 19530671, PMC 2740483 (freier Volltext).
- ↑ Wael M. Khamis,Said I. Behiry,Samy A. Marey, Abdulaziz A. Al-Askar, Ghoname Amer,Ahmed A. Heflish, Yiming Su, Ahmed Abdelkhalek, Mohamed K. Gaber: Houamine B, a novel nicotinic acetylcholine receptor agonist from Pittosporum undulatum, shows insecticidal activity. Alexandria University, 11. Oktober 2023 (englisch).
- ↑ Wang, Chenbo: Synthetic Studies on Haouamine A and Other Biologically Active Heterocycles. 2010.
- ↑ a b c Maria Matveenko, Guangxin Liang, Erica M. W. Lauterwasser, Eva Zubía, Dirk Trauner: A Total Synthesis Prompts the Structure Revision of Haouamine B. In: Journal of the American Chemical Society. Band 134, Nr. 22, 6. Juni 2012, S. 9291–9295, doi:10.1021/ja301326k.