Acta bioqumica clnica latinoamericana versin On-line ISSN 1851-6114 Acta bioqum. cln. latinoam. v.43 n.

4 La Plata oct./dic. 2009

SECCIN PERMANENTE LATINOAMERICANA Anomalas morfolgicas de los leucocitos en el nio O. Fenneteau1 1. Service d'Hmatologie Biologique, Hpital Robert Debr, Paris, AP-HP. Editor: Dr. Camilo Fernndez Espina Colaboracin: Dr. Miguel Blasco Vega Asociacin Espaola de Farmacuticos Analistas Modesto La fuente, 3 - 28010 Madrid AEFA agradece a Biologiste et Praticien las facilidades y autorizacin desinteresada para la traduccin al espaol y la insercin de sus artculos en Laboratorio y Clnica. Los autores de los originales no son, en ningn caso, responsables de la absoluta fidelidad en la traduccin de los mismos. Resumen Se realiza una revisin de las anomalas morfolgicas de polinucleares, monocitos y linfocitos precisando su orientacin diagnstica en el nio. En efecto, es al principio de la vida cuando se manifiestan la mayora de las patologas hereditarias que tienen repercusin en los leucocitos. PLAN 1. Anomalas morfolgicas de los polinucleares 2. Anomalas morfolgicas de los monocitos 3. Anomalas morfolgicas de los linfocitos Los leucocitos, clulas sanguneas circulantes de la serie blanca, pueden presentar diferentes anomalas morfolgicas en los frotis sanguneos coloreados con May Grnwald Giemsa (MGG). El reconocimiento de estas anomalas permite orientar el diagnstico de diferentes patologas, constitucionales o no, que son las que sern abordadas. Sern tratadas sucesivamente las anomalas citoplasmticas (granulaciones anormales, vacuolas) y nucleares en cada categora celular (polinuclear, monocito, linfocito).

1. Anomalas morfolgicas de los polinucleares 1.1. INFECCIONES SEVERAS En el curso de las infecciones bacterianas severas, cualquiera que sea la edad, los polinucleares neutrfilos pueden presentar diversas anomalas citoplasmticas asociadas: granulaciones txicas, intensificacin de las granulaciones o, al contrario, desgranulacin, presencia de cuerpos de Dhle (zona basfila), vacuolas, as como anomalas nucleares: defecto de segmentacin o hiper-segmentacin, ncleos dobles, gigantismo. Grmenes y tambin parsitos, levaduras, pueden ser observados en los polinucleares neutrfilos (Figura 1).

Figura 1. En el curso de las infecciones bacterianas severas, cualquiera sea la edad, los polinucleares neutrfilos presentan anomalas citoplasmticas diversamente asociadas: granulaciones txicas, fortalecimiento de las granulaciones, o al contrario, desgranulacin (b), presencia de cuerpos de Dhle (espacio basfilo) (c), de vacuolas (d), as como anomalas nucleares (dficit de segmentacin (e) o hiper-segmentacin, ncleos dobles (f), gigantismo). Grmenes (g), y tambin parsitos (merozoitos de Plasmodium falciparum) (h), levaduras (i) pueden ser observadas en los polinucleares neutrfilos.

1.2. MIELODISPLASIAS La mielodisplasia es rara en el nio (1); las anomalas morfolgicas de los polinucleares son idnticas a las observadas en el adulto: desgranulacin o granulacin anormal, a veces bastoncillos de Auer, defecto de segmentacin, doble ncleo, ncleo en forma de cinta (Figura 2).

Figura 2. Las mielodisplasias en el nio son escasas. Las anomalas morfolgicas de los polinucleares son idnticas a las observadas en el adulto: desgranulacin (a) o granulacin anormal (b), a veces bastoncillos de Auer (c), defecto de segmentacin (d), dobles ncleos, ncleo en cinta (f).

1.3. CONDENSACIN ANORMAL DE LA CROMATINA En algunos pacientes con trasplantes (de rganos, de mdula sea) bajo tratamiento inmunosupresor, se pueden descubrir anomalas de la estructura de la cromatina en el frotis sanguneo. Los polinucleares neutrfilos tienen un ncleo poco lobulado con una cromatina fragmentada y condensada (Figura 3). Este fenmeno retrocede despus de suspender el tratamiento (2).

Figura 3. En ciertos pacientes injertados (trasplantados de rganos, de mdula sea), bajo tratamiento inmunosupresor, se pueden hallar en el frotis sanguneo anomalas de la estructura de la cromatina. Los polinucleares neutrfilos tienen un ncleo poco lobulado con cromatina fragmentada y condensada.

1.4. ENFERMEDADES HEREDITARIAS 1.4.1. Anomalas citoplasmticas En el curso de la enfermedad de Chediak-Higashi, enfermedad hereditaria de transmisin autosmica recesiva, que asocia albinismo oculocutneo parcial, infecciones severas y un dficit inmunitario, las granulaciones de todos los polinucleares son anormales (Figura 4). Son dispersas, ensanchadas, de coloraciones diversas con MGG. Los lisosomas de secrecin son anormales (3). La granulacin de los eosinfilos est aumentada, con aspecto cristaloide.

Figura 4. En el curso de la enfermedad de Chediak-Higashi, enfermedad hereditaria, las granulaciones de todos los polinucleares son anormales (a). Son dispersas, ensanchadas, de coloraciones diversas en el MGG. Las granulaciones de los eosinfilos son de gran tamao y aspecto cristaloide (b).

En el curso rhohhde las enfermedades de sobrecarga lisosomal, los polinucleares neutrfilos pueden presentar granulaciones anormales, testigos de sobrecarga lisosomal, esencialmente en el curso de mucopolisacaridosis (MPS) (4). As, la anomala de Alder se traduce en la presencia de granulaciones azurfilas ms groseras, ms numerosas, anormalmente cargadas de mucopolisacridos (Figura 5).

Figura 5. En el curso del mucopolisacaridosis la anomala de Alder se traduce por la presencia de granulaciones azurfilas ms groseras, ms numerosas, anormalmente cargadas de mucopolisacridos. La anomala es localizable en los polinucleares eosinfilos, con granulaciones de tinte variable (grises, rojo oscuro, verduscas).

El aspecto puede ser parecido a las granulaciones txicas observadas en los polinucleares neutrfilos en infecciones severas, pero sin otras anomalas citolgicas (vacuolas, cuerpos de Dhle). La anomala es localizable ms fcilmente en los polinucleares eosinfilos con granulaciones de tinte variable (gris, roja oscura, verdusca). Se observan siempre en la enfermedad de Maroteaux-Lamy (MPS de tipo VI), pero pueden ser inconstantes en el curso de otras MPS. El aspecto de los polinucleares neutrfilos de los pacientes afectados por MPS de tipo IV (enfermedad de Morquio) es particular, con granulaciones raras pero grandes, a veces reagrupadas en pares (Figura 6).

Figura 6. El aspecto de los polinucleares neutrfilos de los pacientes afectados por MPS de tipo IV (enfermedad de Morquio) es particular, con granulaciones escasas pero de gran tamao, a veces agrupadas en pares.

La presencia de polinucleares eosinfilos anormales (Figura 7) se observa en pacientes que sufren sialidosis y gangliosidosis GM1 en asociacin con linfocitos con vacuolas mltiples.

Figura 7. La presencia de polinucleares eosinfilos anormales se observa en pacientes que sufren sialidosis y gangliosidosis GM1 (a) en asociacin con linfocitos con vacuolas mltiples. En el curso de mucosulfatidosis, las granulaciones estn dispersas (b).

En el curso de una mucosulfatidosis, las granulaciones eosin filas aparecen dispersas. Tales im genes de grnulos, poco numerosos, se encuentran tambin en pacientes afectados por el raro dficit hereditario en peroxidasa de los eosinfilos, cuyo ncleo a menudo est hipersegmentado. En las hipereosinofilias reactivas (alergias, tratamiento por factor de crecimiento) pueden observarse im genes similares (Figura 8).

Figura 8. Hipereosinoflia reactiva, granulaciones dispersas y plurisegmentacin son posibles.

En el curso de diversas enfermedades metablicas, se pueden observar vacuolas citoplasmticas lipdicas coloreadas en rojo por Oil Red O (ORO) (anomala de Jordans), como el sndrome de Dorfman-Chanarin (5), el dficit en beta-oxidacin de cidos grasos (Figura 9) y el dficit de carnitina.

Figura 9. En el curso de enfermedades diversas y metablicas, se pueden observar vacuolas citoplasmticas lipdicas coloreadas en rojo por Oil Red O (ORO) (anomala de Jordans). Ejemplo de dficit en acil-CoA deshidrogenasa de cidos grasos de cadena mediana (MCAD).

En el curso del sndrome MYH9 (6) es evocadora la asociacin de inclusiones basfilas en los polinucleares y trombopenia con plaquetas de tamao aumentado (Figura 10).

Figura 10. En el curso del sndrome MYH9, es sugerente la asociacin de inclusiones basfilas en los polinucleares y de trombopenia con plaquetas de gran tamao. La anomala de MayHegglin se caracteriza por la presencia de una o a veces dos voluminosas inclusiones basfilas (a), mientras que en los sndromes de Fechtner y de Sebastin (b), las inclusiones son ms discretas.

La anomal a de May-Hegglin se caracteriza por la presencia de una o, a veces 2, inclusiones voluminosas basfilas (pseudocuerpos de Dhle), mientras que en el sndrome de Fechtner y de Sebastin, las inclusiones son ms numerosas y ms discretas y evidenciar su presencia requiere un examen atento. Estas inclusiones se deben a la precipitacin en el citoplasma de miosina no muscular de tipo IIA, anormal por mutacin del gen MYH9. 1.4.2. Anomalas del ncleo Las anomalas se refieren al grado de segmentacin nuclear o a la textura de la cromatina. La anomala de Pelger-Huet, sin repercusin funcional, corresponde a una hiposegmentacin del ncleo en dos lbulos. En la hipersegmentacin constitucional de Undritz se observan ms de cinco lbulos en la mayora de los polinucleares. En el curso de los trastornos hereditarios de la vitamina B12 o de los folatos, los polinucleares neutrfilos pueden ser hipersegmentados o ms frecuentemente encintados (en banda) (Figura 11).

Figura 11. En el curso de los trastornos hereditarios de vitamina B12 o de los folatos, los polinucleares neutrfilos pueden estar hiper-segmentados (a) o ms frecuentemente en cintas (b).

En el curso de mielocatexis como en el sndrome de WHIM (7), la morfologa de los polinucleares neutrfilos es muy particular y asocia vacuolas citoplasmticas a un ncleo con varios lbulos entrelazados por filamentos largos. Este aspecto se observa sobre todo en la mdula sea donde los polinucleares son numerosos (Figura 12) mientras que en sangre perifrica, existe neutropenia.

Figura 12. En el curso de mielocatexis, como en el sndrome de WHIM, la morfologa de los polinucleares neutrfilos es muy particular y asocia vacuolas citoplasmticas a un ncleo de varios lbulos conectados entre ellos por filamentos largos. Este aspecto se observa sobre todo en la mdula sea en la que los polinucleares son numerosos, mientras que la sangre perifrica es neutropnica.

En el curso de la intolerancia a las prote nas dibsicas (8), enfermedad metablica rara, a menudo de revelacin neonatal, que se acompaa de anemia y de trombopenia, se observan en la sangre polinucleares neutrfilos picnticos. En la m dula sea es muy evocadora la presencia de polinucleares picnticos, cuyo ncleo se reduce a una masa redondeada con fagocitosis selectiva de estos ncleos por histiocitos y precursores mieloides (Figura 13).

Figura 13. En el curso de la intolerancia a las protenas dibsicas, enfermedad metablica rara de frecuente revelacin neonatal, que se acompaa de anemia y trombopenia, se observan en sangre polinucleares neutrfilos picnticos (a). En la mdula sea es muy sugerente la presencia de polinucleares picnticos, cuyo ncleo se reduce a una masa redondeada con fagocitosis selectiva de estos ncleos por histiocitos (b) y precursores mieloides (c).

Se observan anomal as en el curso de la trisoma 13 y de la trisoma 14 con mosaicismo, la mayora de los polinucleares neutrfilos presentan en el ncleo proyecciones ssiles o pedunculadas (Figura 14).

Figura 14. En el curso de trisoma 13 y trisoma 14 con mosaicismo, la mayora de los polinucleares neutrfilos presenta en el ncleo proyecciones ssiles o pedunculadas

2. Anomalas morfolgicas de los monocitos 2.1. INFECCIONES SEVERAS Los monocitos son de gran tamao, fuertemente vacuolados, con una cromatina ms fina. 2.2. LEUCEMIA MIELOMONOCITARIA JUVENIL Un fuerte monocitosis, asociada en nios pequeos (<4 aos) a esplenomegalia voluminosa es evocadora de esta patologa. Los monocitos a menudo tienen un aspecto dismrfico con fuertes repliegues y cromatina ms fina. El frotis sanguneo tambin revela la presencia de eritromielemia y escaso nmero de blastos mieloides (Figura 15).

Figura 15. La leucemia mielomonocitaria juvenil asocia, en los nios pequeos, esplenomegalia voluminosa a una fuerte monocitosis. Los monocitos a menudo tienen un aspecto dismrfico con grandes repliegues, cromatina ms fina (a). El frotis sanguneo tambin revela la presencia de eritromielemia (b) y blastos mieloides en bajo nmero (c).

2.3. ENFERMEDADES HEREDITARIAS 2.3.1. Anomalas citoplasmticas En el curso de la enfermedad de Chediak-Higashi, se observan a veces en el frotis sanguneo monocitos raros con una inclusin de tinte variable rosa plido a rojo (Figura 16).

Figura 16. En el curso de la enfermedad de Chediak-Higashi, a veces se observan en el frotis sanguneo escasos monocitos con una inclusin de tinte variable, de rosa plido a rojo.

En el curso de las enfermedades de sobrecarga lisosomal se encuentran granulaciones voluminosas de tinte morado oscuro en los monocitos de los pacientes afectados por mucopolisacaridosis, particularmente de tipo I, VI, VII (Figura 17).

Figura 17. En el curso de las enfermedades de sobrecarga lisosomal, las granulaciones voluminosas de tinte morado oscuro se encuentran en los monocitos de los pacientes afectados de mucopolisacaridosis, particularmente de tipo I, VI, VII.

En el curso de la enfermedad de May-Hegglin, pueden observarse zonas bas filas en los monocitos. 2.3.2. Anomalas nucleares En el curso de enfermedades metablicas raras, particularmente la aciduria metilmalnica, asociada a un dficit de metimalonil-coenzima A mutasa, se puede observar cromatina desestructurada en los monocitos y en menor grado en los polinucleares neutrfilos (Figura 18).

Figura 18. En el curso de enfermedades metablicas raras, particularmente en la aciduria metilmalnica, asociada a un dficit de metimalonilcoenzima A mutasa, se puede observar cromatina desestructurada en los monocitos (a), y en menor grado, en los polinucleares neutrfilos (b).

Tales imgenes de cromatina "deshecha" tambin se encuentran en patologas adquiridas, particularmente en el curso de grandes hipertermias 3. Anomalas morfolgicas de los linfocitos 3.1. INFECCIONES En el curso de la tos ferina (Tos convulsa) que puede sobrevenir en el lactante, es casi invariable la hiperlinfocitosis de linfocitos maduros que presentan, no siempre, un aspecto particular con ncleo hendido (Figura 19). En el curso del sndrome mononuclesico son numerosas las clulas mononucleadas hiperbasfilas. Su aspecto es heterogneo en tamao, intensidad de basofila y en textura de la cromatina. Las clulas ms tpicas tienen 15-20 m de dimetro, pueden presentar un fortalecimiento de la basofilia en periferia, un ncleo a menudo en forma de bandera (Figura 20) y granulaciones finas azurfilas.

Figura 19. En el curso de la tos ferina en lactantes, es casi constante la hiperlinfocitosis de linfocitos maduros, de los que todo un contingente presenta un aspecto particular con un ncleo hendido, aunque este aspecto no es constante.

Figura 20. En el curso del sndrome mononuclesico, estn en gran nmero las clulas mononucleadas hiperbasfilas. Su aspecto es heterogneo en tamao, en intensidad de basofilia y en la textura de la cromatina. Las clulas ms tpicas tienen 15-20 m de dimetro, un fortalecimiento de la basofilia en periferia, un ncleo a menudo en bandera.

3.2. ENFERMEDADES HEREDITARIAS Las anomalas morfolgicas de los linfocitos en el curso de las enfermedades metablicas hereditarias nicamente afectan al citoplasma, pero son diversas. En el curso de la enfermedad de Chediak-Higashi, la acumulacin de protenas lisosomales en lisosomas de secreciones afecta a los linfocitos T citotxicos y a las clulas natural killer (NK), lo que se traduce por la presencia de una, o ms raramente, varias granulaciones voluminosas rojo vivo al ser coloreadas con May Grnwald Giemsa (Figura 21).

Figura 21. En el curso de la enfermedad de Chediak-Higashi, la acumulacin de protenas lisosomales en los lisosomas de secreciones est presente en Iinfocitos T citotxicos y clulas natural killer (NK) y se traduce en la presencia de una o ms granulaciones voluminosas de color rojo vivo al May Grnwald Giemsa (MGG).

En el curso de la mucopolisacaridosis (9), el hallazgo de linfocitos de Gasser es un elemento importante de orientacin diagnstica (Figura 22). El linfocito de Gasser se caracteriza por la presencia de una o, a veces varias, granulaciones gruesas de tinte violeta oscuro, ms raramente rosadas con May Grnwald Giemsa, en el seno de una vacuola. Linfocitos de Gasser tambin se pueden hallar en el curso de la enfermedad de Austin (mucosulfatidosis) y a veces en el curso de gangliosidosis de GM2.

Figura 22. En el curso de la mucopolisacaridosis (MPS), el hallazgo de linfocitos de Gasser es un elemento importante de orientacin diagnstica. El linfocito de Gasser se caracteriza por la presencia de una, o a veces varias, granulaciones grandes de tinte morado oscuro, ms raramente rosado al MGG, en una vacuola. Linfocitos de Gasser tambin se pueden encontrar en el curso de la enfermedad de Austin (mucosulfatidosis) y a veces en el curso de gangliosidosis GM2.

Linfocitos con granulaciones anormales tambin son testigos de una sobrecarga de MPS. En uno o dos polos del linfocito, en general de pequeo tamao, se concentran granulaciones anormales ms o menos oscuras, a veces dentro de una vacuola voluminosa. Estas granulaciones presentan un metacromasia al azul de toluidina (Figura 23). Este tipo de linfocito es frecuentemente observado en la MPS de tipo III (Enfermedad de Sanfilippo).

Figura 23. Linfocitos con granulaciones anormales tambin testimonian sobrecarga MPS. En

uno o dos polos del linfocito, en general de pequeo tamao, se concentran granulaciones anormales ms o menos oscuras a veces en el seno de una vacuola voluminosa. Estas granulaciones presentan metacromasia al azul de toluidina (b).

Los linfocitos de Gasser y los linfocitos con granulaciones anormales no deben ser confundidos con linfocitos granulados: linfocitos T citotxicos y clulas natural killer (Figura 24).

Figura 24. Los linfocitos de Gasser y los linfocitos con granulaciones anormales no deben ser confundidos con linfocitos granulados: linfocitos T citotxicos y clulas natural killer.

En el curso de diversas enfermedades de sobrecarga lisosomal (Tabla I), la deteccin de los linfocitos vacuolados es un elemento de orientacin diagnstica.

Tabla I. Linfocitos y enfermedades de sobrecarga

Es la anomala citolgica ms frecuente en las enfermedades de sobrecarga, pero no es especfica. Los linfocitos normales pueden contener microvacuolas o ms raramente vacuolas grandes. En las enfermedades de sobrecarga lisosomal, el porcentaje de linfocitos vacuolados es variable, pudiendo alcanzar el 80% o al contrario, ser un porcentaje muy bajo. Las vacuolas no se colorean por el MGG y por lo tanto, son pticamente vacas, salvo en la mucolipidosis de tipo II donde algunas vacuolas se colorean de rosa. La presencia de una sobrelnea de vacuolas color rosa (linfocitos rhodocircs) (Figura 25) se observa frecuentemente en ciertas MPS (Enfermedad de Hunter).

Figura 25. Las vacuolas no se colorean con MGG y, por tanto, son pticamente vacas, salvo en la mucolipidosis de tipo II en las que algunas vacuolas estn coloreadas en rosa (a). La presencia de una supralnea vacuolar en color rosa en los linfocitos (linfocitos rhodocircs) (b) frecuentemente se observa en alguna MPS (Enfermedad de Hunter).

Ya sean las vacuolas de pequeo tamao y escasas o de talla importante y numerosas, en estos casos se habla de "vacuolas mltiples y grandes" (Figura 26). El tamao y el nmero de las vacuolas, as como el porcentaje de clulas afectadas dependen de la enfermedad de sobrecarga en cuestin.

Figura 26. Tamao de las vacuolas pequeo y en escaso nmero (a), o grandes y en gran nmero (b). Se habla, entonces, de "vacuolas mltiples y grandes". El tamao y el nmero de las vacuolas, as como el porcentaje de clulas afectadas dependen de la enfermedad de sobrecarga en cuestin (Cf. Tabla I).

Por ejemplo, la enfermedad de Wolman se puede sospechar ante el hallazgo de linfocitos con vacuolas, de peque o tamao, reagrupados en racimos, visibles en el citoplasma o en el ncleo de coloracin Oil Red O positiva. Contrariamente, los linfocitos vacuolados en el curso de la enfermedad de Niemann Pick que presenta, en sangre un aspecto semejante, son Oil Red O negativo. En el mielograma en estas dos patologas se observa la presencia de numerosos histiocitos vacuolados (Figura 27). En el curso de la enfermedad de Pompe (Tabla I), las vacuolas de pequeo tamao son PAS positivas.

Figura 27. Enfermedad de Wolman: presencia de linfocitos con vacuolas, de pequeo tamao, agrupadas en racimo, visibles en el citoplasma o en el ncleo (de coloracin Oil Red O positivo) (a), presencia de numerosos histiocitos vacuolados (b) en la mdula sea.

Puede citarse la gangliosidosis GM1 en la que los linfocitos tienen vacuolas grandes, mltiples, muy visibles, asociadas con polinucleares eosinfilos anormales (Figura 28).

Figura 28. En la gangliosidosis GM1 los linfocitos con vacuolas grandes, mltiples, son muy visibles y estn asociados a polinucleares eosinfilos anormales (a).

La bsqueda de elementos a favor de una enfermedad de sobrecarga debe ser objeto de una observacin minuciosa de por lo menos 100 linfocitos y de polinucleares neutrfilos. Estas anomalas no son constantes, de manera que en algunos pacientes afectados por una autntica enfermedad de sobrecarga, pueden no hallarse las anomalas morfolgicas encontradas entre otros pacientes (particularmente en la mucopolisacaridosis de tipo III). La orientacin diagnstica se basa en la apreciacin del nmero y de la asociacin eventual de las diferentes anomalas encontradas (Tabla II).

Tabla II. Tipos de sobrecarga lisomal y anomalas citolgicas sanguneas

Todas las anomalas citolgicas o nucleares de los leucocitos, cuando estn presentes, son una ayuda muy valiosa para la orientacin diagnstica y permiten la prctica rpida de otras pruebas que completen el perfil etiolgico.

AGRADECIMIENTOS El autor agradece a H. Ogier (Hpital Robert Debr - AP-HP) por sus crticas y su valiosa ayuda y a S. Piveteau (Hpital Robert Debr - AP-HP) por su excelente trabajo tcnico. Referencias bibliogrficas 1. Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, Baumann I, Bennett JM, Kerndrup G. A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 2003; 17: 277-82. 2. Daliphard S, Accard F, Delattre C, Toupance O, Guyot C, Mechinaud F, et al. Reversible abnormal chromatin clumping in granulocytes from six transplant patients treated with mycaphenolate mofetil: a rare adverse affect mimicking abnormal chromatin clumping syndrome. Br J Haematol 2002; 116: 726-8. 3. De Saint Basile G. Implication du trafic intracellulaire dans trois maladies hrditaires du systme hmatopoltique. Med Sc (Paris) 2000; 16: 745-50. 4. Smith H. Anomalies of leucocyte structure. Diagnosis in pediatric haematology. New York: Churchill Livingstone 1996. p. 201-38.

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