Kevisra cnnena de Pediatn'a

Rev. Chil. Pediatr. 57(6): 513-517, 1986

Raquitismo: Formas de presentacion y diagnostico etiologico

Dra. M. Angela Delucci B.; Dra. Andreina Cattani O.; Dr. Daniel Mahana B.1

Rickets: Clinical manifestations and diagnosis

Seven patients with four different types of rickets are presented: three children with vitamin D deficiency of nutritional origin, two cases of vitamin D dependent rickets and, one patient in each case, of rickets secondary to distal tubular acidosis and hypophosphemic rickets respectively. Biochemical tests and X rays studies were useful in the differential diagnosis. The pathophysiology and the response to treatment of the different types of rickets are discussed. A diagnostic work up for rickets is proposed. (Key words: Rickets, vitamin D dependent, tubular acidosis, hypophosphemic rickets, differential diagnosis).

El raquitismo es un trastorno del proceso normal de mineralizacign del hueso en un periodo de crecimiento activo, que resulta en una acumulacion de tejido oseo no mineralizado (osteoide) 1 ' 2 . El sindrome clinico incluye prominencia frontal, craneotabes, rosario raqui'tico, ensanchamiento de lasmufiecas y piernas arqueadas; por otra parte el estudio radiologico muestra una apariencia deshilachada de las metafisis y arqueamiento de los huesos que soportan peso 3 , Como las diferentes formas de raquitismo son
1. Servicio de pediatrfa, hospital Dr. Sotero del Rio, departamentos de pediatria y endocrinologia, metabolismo y nutricion. Pontificia Universidad Catolica de Chile.

similares desde el punto de vista clfnico, radiologico, e incluso histopatologico, el diagnostico etiopatogenico solo se puede realizar en base a estudios bioqui'micos. A pesar que la forma clasica de raquitismo debido a dieta insuficiente y a falta de exposition al sol (raquitismo nutricional) es cada vez menos frecuente, creemos que aun representa un problema en nuestro medio. El objetivo de este trabajo es mostrar 4 formas de raquitismo: nutricional, vitamina D dependiente, acidosis tubular renal distal (AID) e hipofosfemico, destacar la importancia del estudio de laboratorio en el diagnostico differencial, la respuesta al tratamiento y proponer un protocolo de estudio para el diagnostico etiolpgico de pacientes con este sindrome.

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MATERIAL Y METODO PACIENTES Se estudiaron y trataron 7 pacientes (4 hombres y 3 mujeres) en el Servicio de Pediatria del Hospital Dr. Sotero del Rio, cuyas edades "al momento del diagnostieo fluctuaron entre 4 meses y 12 afios. Los motivos de consulta en todos ellos fueron retraso de talla (p<3), manifestaciones clinicas de raquitismo y trastornos metabolicos (Tabla I). En todos se realizaron estudios que descartaron si'ndrome de mala absorcion, enfeimedad hepatica y renal, y ademas del examen clinico habitual, se buscaion en forma dirigida deformaciones oseas, fracturas, rosario costal y craneotabes. Se determine edad osea (carpo izquierdo) segun criterios de Grculich y Pyle y estudio de huesos largos y pelvis y se midio en su sangre calcio, fosforo, fostatasas alcalinas, albumina, potasio, pH arterial y Ph de orina fresca. En los pacientes 3, 4 y 5 se midio la concentration en sangre de paiathormona (PTH) mediante ensayo radioinmune (RIA) de Bik-Mallinckrodt, que usa un anticucrpo especifico para el segmento carboxilo terminal de la molecula de PTH y AMP eiclico urinario (AMPclJ) mediante RIA de New England Nuclear en orina matinal de 2 horas. En los pacientes 4, 5 y 7 se midio la reabsorcion tubular de fosfatos (RTF) en orina de 24 horas segiin la siguiente formula:
RTF = Fosfato urinaiio x creatinina serica (1 ) x 100

RESULTADOS Todos los pacientes tuvieron una talla inferior al percentil 3 segun la tabla de la NCHS y deformaciones oseas. La edad osea fue inferior a la cronologica en 5 ninos en que se midio. Tres de 7 pacientes presentaron fracturas de huesos largos, rosario costal en 6 de 7 y craneotabes en 2 de los 3 lactantes (Tabla 1). La clasificacion etiologica de nuestros pacientes se realize segun Riggs et al4. La Tabla 2 muestra el estudio de laboratorio basal de los 7 pacientes y sus cambios con el tratamiento. Los pacientes 1, 2 y 3 presentaron un raquitismo de tipo nutricional: se trataba de 3 hermanos de una zona rural de nuestra area con condiciones culturales y socioeconomicas deficientes, la encuesta alimentaria demostro una ingesta deficitaria evidente de protei'nas y de calcio y nunca recibieron suplementacion de vitamina D. Los 3 tuvieron hipocalcemia y aumento de fosfatasas alcalinas, normofosfemia en 2 e hipofosfemia en 1. En el paciente 3 la PTH serica fue normal y el AMPcU estuvo muy elevado (27,3 nMol x mg creatinina). Los pacientes 4 y 5 tem'an antecedentes de haber presentado respuesta parcial a dosis farmacologicas de vitamina D2 y fueron catalogados como raquitismo s vitamina D dependientes, ambos tuvieron hipocalcemia. hipofosfemia, aumento de las fosfatasas alcalinas, PTH serica normal y gran aumento de AMPcU (13,8 y 28,9 nMol mg. creat.)- El paciente, 6 sufria acidosis tubular renal distal confirmada por la presencia de acidosis metabolica

creatinina urinaria x fosfato scrico En los 7 pacientes se midieron nuevamente calcemia, fosfemia y fosfatasas alcalinas en sangre mientras estaban en tratamiento, ademas se repitio el estudio radiologico para comprobar el impacto de las terapias especfficas.

Tab la 1, Caracteristicas clinicas de 7 pacientes con raquitismo

Paciente

Sexo Edad cronologica Edad osea Peso Talla Deformacion osea Fracturas Rosario costal Cianeotabes

1.0/12
RN

1.9/12 0.6/12
<p5

0.4/12
RN <p5 <P3 + -

33/12 13/12
p25 <P 3 ++ + -

6.11/12
p 25 <p + + 3 ++

5.4/12 1.6/12
p5 <p3 + +

12.0/12
p 10 <P 3 ++ + + -

p25

<p 3
+ +
+

<P3 ++ + + -

P = percentiles NCHS F = femenino M = masculine Deformacion: + moderada; + + severa

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Tab la 2. Indices de laboratories pre y post tratamicnto en

hipokalemica (pH arterial: 7,1; HCO3 actual: 5,64 mEq x 1; kaiemia; 2,1 mEq x 1), incapacidad de acidificar' convenientemente la orina, demostrada por prueba de sobrecarga de amonio (pH de orina fresca 6,8), y, ademas, hipocalcemia, normofosfemia e incremento de las fosfatasas alcalinas. En el paciente 7 catalogado como hipofosfemia primaria, se encontro que la reabsorcion tubular de fosforo era rnuy baja (57%) en presencia de hipofosfemia extrema (1,9 mg x dl), auscncia de blucosuria y aminoaciduria y calceTYiia normal (8,9 mg x dl) para su edad (12 anos). Los pacientes con raquitismo nutricional fueron tratados con vitamina D2 600.000 U, en dosis administradas con intervales de 15 di'as. Al mes de tratamiento los 3 tuvieron aumentos de calcemias y fosfemias, descenso de las fosfatasas alcalinas y adecuada respuesta radiologica (Tabla 2). Un control alejado mostro normalidad en todos los mdices bioquimicos y mejoria de los antropornetrieos. El tratamiento efectuado en los

pacientes con raquitismo vitamina D dependientc fue: vitamina D2 25.000 a 30.000 U orul por dia y gluconato de calcio oral 1.5 g x dj'a. Los controles bioquimicos realizados al mes de tratamiento mostraron aumento de calcemia y fosfemia, disminucion discreta de las fosfatasas alcalinas. Ambos mostraron mcjorfa parcial de los signos radiologicos, a los dos mcses de tratamiento (Fig. 1 A y B). El paciente con acidosis tubular distal fue tratado con bicarbonate de sodio oral, 2 a 3 mEq x kg x dia dividido en 4 dosis, gluconato de potasio 5 a 6 mEq x kg x dia y vitamina D2 1.000 U x dia: su respuesta bioquimica se caracteri/6 por normalizacion de calcemia, fosfemia y'fosfatasas alcalinas con mejoria de los signos radiologicos antes de los 2 meses dc tratamiento. El paciente con raquitismo hipofosfemico fue tratado con vitamina D2 600.000 U cada 10 di'as y una solucion de fosfatos que aportaba 1,5 a 2,0 g diarios de fosfato elemental. Desde el pun to

Figures 1 A y B: Aspectos radiologico de las exiremiclades itU'erlores dc 2 pacientes con niquitismo Vitamina D depcndiente dcspues de 2 mcses de tratamiento.
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de vista bioquimico se cornprobo disminucion de la calcemia (de 8,9 mg x dl a 8,0 mg x dl) y leve aumento de la fosfemia (de 1,9 mg x dl a 2,3 mg x dl); la respucsta de las manifestaciones radiologicas ha sido pobre hasta la fecha (mineralization osea lenta y falta de line as de calcification). D1SCUSION A pesar de que existen muchas causas de raquitismo, se puede afirmar que hay tres mecanismos principales que llevan a este sindrome, que son la action deficiente del metabolito active de la vitamina D (1,25 (OH) 2 D3), la perdida renal excesiva de fosfatos y la a cumulation sistemica dc compuestos acidos. Los pacientes 1 al 5 son representantcs de un dcfecto dc action de la vitaminaD. Nos parece logico proponer una etiologia nutritional o deficit de vitamina D en los pacientes 1, 2 y 3. dcbido a que sus manifestaciones clfnicas. encuestas nutricionales, anormalidades bioquimicas y respuesta precoz a la vitamina D son compatibles con cste diagnostico. El patron bioquimico .de hipocalcemia, hipofosfemia y elevation exagerada de AMPcU es compatible con deficit de vitamina D e implies un grado avanzado de enfermedad. En la deficiencia de vitamina D y estados similares se ban descrito tres etapas: la primera con calcemia reducida y fosfemia normal, la segunda con normocalcemia e hipofosfemia y la ultima con hipocalcemia e hipofosfemia 5 , fase en la que se encontran'an estos tres pacientes. El deficit de vitamina D se acompana de disminucion de la absorcion digestiva de calcio preferentemente, luego la hipocalcemia desencadena un hiperparatiroidismo compensador y como consecuencia de esto, perdida de fosfato por orina e hipofosfemia. La hipocalcemia en los estados finales de la enfermedad se debe a que el hiperparatiroidismo secundajio compensador no es capaz dc normalizar la calcemia por agotamiento del calcio oseo. Creemos que los pacientes 4 y 5 tienen raquitismo vitamina D dependiente tipo I, aunque no inedimos la concentration de 1,25 (OH)2 vitamina D, porque teniendo las mismas anormalidades bioquimicas de los 3 pacientes anteriores, se descarto enellos, a traves del estudio ch'nico y de laboratorio dirigido, trastornos nutricionales, digestivos, hepaticos o generales que pudieran explicarlas. Por otra parte, la respuesta bioquimica y radiologica tardi'a (> 2 meses) y la necesidad de administrar dosis altas de vitamina D2 apoyan esta posibilidad. Se sabe que este sindrome se debe a incapacidad de hidroxilar, en position de 1 a la 25 OH vitamina D en el rinon (raquitismo vitamina D
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dependiente tipo I) o a falla.de respuesta digestiva a la 1,25(OH) 2 vitamina D3 (raquitismo vitamina D dependiente tipo II) 6 - 7 . Los pacientes con el tipo I responden adecuadamente a la terapia con 1,25 (OH) 2 D (calcitriol) en dosis fisiologicas y los de tipo 11 solamente a altas dosis del compuesto, lo que facilita el diagnostico difcrencial entre ambas entidades. Desde el punto de vista de estudio de laboratorio, el hiperparatiroidismo secundario lo pudirnos comprobar en los pacientes 3 (nutritional), 4 y 5 (vitamina D dependiente) solamente a traves de la medicion de AMPcU, mdice que es considerado un buen exponente de la actividad de PTH, y no con la determination de PTH serica, que se situo solo en los margenes normales altos. Una explication para este hallazgo, es que ]a PTH normalmente circula en sangre en su forma completa y en varies fragmentos que pueden ser activos o inactivos 8 ; nuestro RIA solo detecta el fragmen to carboxilo terminal de la molccula de PTH, que es inactive. Por lo tanto, es posible esta aparente discordancia entre estos dos indices de laboratorio. Nos parece interesante llamar. la atencion sobre la presencia de hipocalcemia y normofosfemia del paciente 6 con acidosis tubular renal distal; sabemos que este patron es frecuente de encontrar en pacientes con defecto de actividad del metabolito activo de la vitamina D. La causa de la hipocalcemia en la acidosis sistemica'es la gran perdida de calcio proveniente del hueso y de la hipercalciuria resultante, caracteri'stica de este sindrome. La explication de este fenomeno radica en que en asociacion a una acidosis metabolica cronica, el hueso entrega sales de fosfato de calcio que actiian como tampon, lo que produce una desmineralizacion osea y mayor entrega de calcio al riflon. La hipocalcemia es la resultante de una disminucion extrema del contenido de calcio oseo9. Debido a que la calcemia por si' sola no es buen elemento diagnostico parece razonable rnedir, en todo paciente con raquitismo, la kalemia junto con el pH arterial y en orina fresca, unico modo de pesquisar este trastorno. La hipokalemia se explica por la gran perdida tubular distal del cation, debido a la incapacidad de excretar H + y al aldosteronismo secundario habitual de este estado, explicado a su vez, por la contraction de volumen circulante propio de la tubulopatia 1 0 . El tratamiento con bicarbonato de sodio, 2 a 3 mEq x kg x di'a rapidamente corrige las anormalidades bioquimicas y permite una mejoria del proceso de mineralization. Los hallazgos bioqui'micos caracteristicos en los pacientes con raquitismo hipofosfemico son hipofosfemia extrema y reabsorcion tubular de

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fosfatos disminuida, calcemia normal o levemente disminuida y signos de actividad normal o ligeramente aumentada de PTH. La discreta hipocalcemia y leve aumento de la actividad de PTH se explica en este cuadro, por la presencia de un defecto de hidroxilacion renal de la vitamina D asociada a la perdida tubular de fosfato 11 . Esta asociacion de defectos renales es caracteristica del raquitismo hipofosfemico hereditario ligado al cromosoma X. El paciente 7 cumple con los criterios bioqufmicos para ser catalogado como raquitismo hipofosfemico (Tabla 2); el tratarniento con fosfato y vitamina D en este enfermo solo incremento ligeramente la fosfemia. La cafda de la calcemia con el tratamiento se debe a que a pesar de que la cantidad aportada de fosfato es insuficiente, se produce algun grado de desplazamiento de calcio hacia el hueso y mineralizacion de la matriz osea. Es un hecho bastante conocido que este tipo de raquitismo es de dificil manejo. debido a que la perdida tubular de fosfato es masiva y dificil de compensar 12 . El estudio etiologico del paciente con raquitismo es relativamente simple y se puede realizar en un di'a completo de hospitalizacion determinando en sangre: calcio, fosforo, fosfatasas alcalinas; electrolitos plasmaticos, creatinina, carotene, albumina, gases en sangre venosa, PTH; y en orina: calcio, fosforo (24 horas), creatinina (24 horas), glucosa, aminoacidos, AMP ciclico (24 horas) y pH (orina fresca), junto con estudio radiologico de carpo y huesos largos.
RESUMEN

formas, la respuesta al tratamiento y se propone un protocolo de estudio para el diagnostico del paciente con este smdrome.
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Se presentan siete pacientes con cuatro formas de raquitismo, tres de las cuales son de tipo nutricional, dos vitamina D dependientes, uno secundario a acidosis tubular distal y un paciente con raquitismo hipofosfemico. Se destaca la importancia del estudio de laboratorio en el diagnostico diferencial, se discuten los mecanismos fisiopatologicos implicados en cada una de las

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