Lesión y Muerte Celular
Lesión y Muerte Celular
Lesión y Muerte Celular
Biológicamente, todo ser humano es un cúmulo de células organizadas en diferentes tejidos; por lo tanto el Estado de Salud del individuo
implica la existencia de células sanas; y, como es lógico, el Estado de Enfermedad sobreviene cuando hay una disfunción de gran número
de ellas.Por otro lado, cabe señalar que las “células Normales” para mantenerse sanas, además de demandar de ciertos requerimientos
básicos; constantemente modifica su estructura y función en respuesta a los cambios en la demanda funcional o a las condiciones de stress
cambiantes. Todas las cél. Cuentan con mecanismos eficaces para hacer frente a las modificaciones que surgieran en su medio ambiente
(ej. cambios de temperatura, cambios de pH, déficit de O 2, presencia de agentes nocivos, etc.), que tienen un grado variable agresividad y
que configuran un cuadro llamado Stress; Así, los canales iónicos se abren o cierran, las sustancias nocivas se detoxifican, hay
movilización de los depósitos metabólicos (lípidos, glucógeno, etc.). En otras palabras intentamos decir que los Patrones de Respuesta al
Stress constituyen la base celular de la Enfermedad. Entonces:
• Cuando la Demanda Funcional Aumenta = la cél., en el marco de ciertos límites, tiende a conservar su estructura y función dentro
de un equilibrio dinámico que se conoce como HOMEOSTASIS.
• Cuando hay un Stress Subletal Leve o Intenso (Estímulo Patológico Subletal) = la cél. adquiere un estado nuevo y estable donde
hay cambios estructurales y funcionales que le permiten conservar relativamente un rango operacional normal. En otras palabras, la
célula sufre ADAPTACIÓN (Atrofia, Hipertrofia, Hiperplasia, Metaplasia, Displasia, Almacenamiento Celular, etc.).
• Cuando hay Stress Subletal que excede la Capacidad de Adaptación = En la cél. aparecen cambios estructurales y funcionales que
manifiestan un Daño, Deterioro o Injuria Celular; rasgos que comúnmente se designan bajo el término de LESION CELULAR
REVERSIBLE (Degeneración Hidrópica y Cambio graso), vale decir que la célula sufrió alteraciones patológicas transitorias que
pueden corregirse y retornar a la normalidad cuando se interrumpe el estímulo desencadenante.
• Cuando el Stress es Grave, Severo y/o Persistente = Los cambios que sufre la cél. llegan a un “Punto de No Retorno” que implica
LESION CELULAR IRREVERSIBLE y/o MUERTE CELULAR (Necrosis y Apoptosis), vale decir que la célula sufrió alteraciones
patológicas permanentes que evolucionan hacia la muerte celular, independientemente del estímulo desencadenante.
AUMENTO DE
LA DEMANDA STRESS INJURIA
FUNCIONAL Si se intensifica
Atrofia Metaplasia
Hipertrofia Displasia LEVE MODER. LESIONCELULAR IRREVERSIBLE
Hiperplasia Almacenam. Cél.
El que un estímulo o Stress específico induzcan a una célula normal a Adaptarse, lesionarse o morir no sólo depende de la naturaleza e
intensidad del mismo, sino también de un gran número de variables relacionadas con la célula (ej. grado de vulnerabilidad, grado de
diferenciación, riego sanguíneo, nutrición, Estado previo al stress).
LESION IRREVERSIBLE o MUERTE CELULAR = Cuando los cambios funcionales y estructurales inducidos en la célula
alcanzan un “punto de no retorno”, se producen alteraciones de tipo permanente que conducen la muerte celular y que son
independientes del estimulo desencadenante. Entre los cambios capaces de conducir a una lesión irreversible citaremos:
degradación de los fosfolípidos de membrana, alteraciones en la síntesis proteica, alteración del RER, disminución del ARN,
presencia de radicales libres en el citoplasma celular, activación de lisosomas, acumulación de ácido láctico, disminución severa
(por lo menos de 1/5) de la producción de ATP, etc. (Ocurre frente a : Stress Grave, Severo y Persistente; donde la célula puede
pasar por varios estadios desde adaptación, lesión reversible hasta la muerte o bien la lesión puede inducir la muerte inmediata de
la célula)
b.) – Hipoxia y Lesión Celular Irreversible: La hipoxia persistente provoca una Vacuolización intensa de Mitocondrias, la matriz
mitocondrial desarrolla densidades amorfas, los lisosomas aumentan de volumen y se produce lesión extensa de la MP; además hay un
incremento notable del Ca++ intracelular. Estos cambios son signos de lesión irreversible y se producen 30 a 40 min. Posteriores a una
isquemia. Si examinamos lo que lleva a estos cambios podemos ver que hay 2 mecanismos o fenómenos constantes y críticos que
determinan la irreversibilidad de una lesión celular:
La incapacidad de la Cél. para revertir la disfunción mitocondrial (a nivel fosforilación oxidativa y regeneración de ATP) al
reestablecerse el riego sanguíneo y/o la oxigenación.
Alteración grave en la permeabilidad de la MP (principal factor). Esto puede deberse a :
1.- Disminución del ATP intracelular = Como vimos esto afecta la bomba de Sodio de la MP, alterando su permeabilidad.
2.- Pérdida progresiva de los Fosfolípidos de la Membrana = Como se sabe la privación del O2 induce la liberación de Ca++ retenido en
las mitocondrias y Retículo Endoplasmático; este incremento de Ca ++ en el citosol activa fosfolipasas que atacan los fosfolípidos de la
membrana, como resultado de ello se acumulan productos catabólicos de los lípidos (como ácidos grasos libres y lisofosfolípidos)
quienes tiene un efecto de detergente sobre las membranas. La MP se torna muy Hiperpermeable en áreas cada vez más extensas.
3.- Alteraciones del Citoesqueleto = La tumefacción subsiguiente a la alteración de la permeabilidad de la MP produce una
tumefacción Celular que induce la separación del citoesqueleto de la MP, lo cual lo torna susceptible al estiramiento.
4.- Aparición de Radicales Tóxicos del O2 = En los tej. isquémicos, cuando se restaura el flujo sanguíneo, aumenta súbitamente la
concentración de O2 parcialmente reducido (forma tóxica del O2), que causa lesión de la MP y otros constituyentes celulares. Se cree
que las especies de O2 Tóxico son producidos en gran medida por los PMN que infiltran el área isquémica durante la reperfusión o
reestalecimiento del riego sanguíneo.
5.- Rotura de Lisosomas = El incremento de Ca++ intracelular y la disminución del pH intracelular ( por activación de la Glucólisis
anaeróbia ) lesiona la membrana lisosomal propiciando la activación de las enzimas lisosómicas e hidrolasas ácidas que degradan las
proteínas (incluídas las del citoesqueleto) y otros componentes celulares. Producida la muerte celular, las enzimas pasan al espacio
extracelular y alcanzan la circulación sanguínea por vía linfohemática , constituyéndose en indicadores clínicos de muerte celular; por
ej. en la lesión isquemica de la fibra cardíaca se libera GOT (Transaminasa Glutámico aoxalacética), GPT (Transaminasa Glutámico
Pirúvica) , LDH (Láctico-Dehidrogenasa) y CK (Creatin-fosfoquinasa) que en concentraciones elevadas constituyen criterios valiosos
frente al IAM (Infarto Agudo de Miocardio).
Es importante señalar que sea cual fuere la causa que dañe la MP, su daño provoca una gran entrada de Ca ++ desde el espacio extracelular
(donde se halla en elevadas concentraciones), por lo que después de la reoxigenación , las mitocondrias captan el Ca ++ con avidez, el cual
las intoxica en forma permanente; inhibiendo las enzimas celulares, desnaturalizando las proteínas, y causando alteraciones citológicas
típicas de la Necrosis colicuativas. Entonces queda claro que el daño de la MP es crítico para que se desarrolle una Lesión Celular
Irreversible y que los iones de Ca++ son mediadores importantes en las alteraciones que conducen a la muerte celular.
II.- AGENTES FÍSICOS : Entre ellos se pueden incluir Traumatismos Mecánicos; Frío y Calor Extremos; Cambios Súbitos de Presión
Atmosférica, Energía Eléctrica; Radiación ionizante; etc. Todos estos agentes físicos causan efectos muy variables sobre las células.
Traumatismos mecánicos = Estos pueden causar alteraciones intracelulares sutiles o severas ya sea en forma indirecta (como por
causa de una obstrucción mecánica vascular o por hemorragia) o en forma directa (rompiendo o destruyendo por completo la célula).
Frío Extremo = Al principio el frío induce a una vasoconstricción, que deteriora el riego sanguíneo. Posteriormente, si hay lesión del
centro vasomotor produce un estasis vascular por vasodilatación y en ocasiones puede lelvar a uan coagulación intravascular. Cuando
la Temp. Desciende demasiado induce la cristalización del H2O intracelular.
Calor Extremo = Puede inducir hipermetabolismo, excediéndose la capacidad de riego sanguíneo. Se produce una acumulación de
metabolitos ácidos lo que hace descender el pH.
Cambios Súbitos de Presión Atmosférica = Cuando se desciende a grandes profundidades (buceadores), la presión atmosférica
aumenta y con ella se incrementa la concentración de gases en sangre. Por lo que si se regresa rápidamente al la superficie , los gases
disueltos (en especial el N, que es menos soluble en sangre) forman burbujas que quedan atrapadas en la microcuirculación; esto
bloquea el flujo sanguíneo normal y causan la hipoxia de los tejidos irrigados por el vaso bloqueado.
Energía Eléctrica = La corriente eléctrica cuando atraviesa el cuerpo genera calor el cual incluso puede provocar quemaduras; pero
también puede interferir la conducción nerviosa. El grado de lesión inducido por la electricidad dependerá del voltaje, el amperaje de
la energía eléctrica; como también de la resistencia hística a ala misma y de la vía que siga dicha energía desde el sitio de entrada hasta
el lugar de salida del organismo.
Radiación = La exposición a la radiación ionizante también causa lesiones celulares, ya sea por ionización de sustancias químicas
intracelulares o por ionización del H2O intracelular (radiólisis del agua), lo que produce Radicales Libres como el OH+, H+ y HO.O+
que al interactuar con los componentes de la MP la lesionan. Si estos Radicales interactúan con los ácidos nucléicos pueden inducir
diversas mutaciones que puede derivar en graves lesiones o incluso la muerte celular.
III.- AGENTES QUÍMICOS y FÁRMACOS : Casi todas las sustancias químicas como fármacos,. Venenos o incluso las más inocuas
como la glucosa son capaces de provocar cambios sobre ciertas funciones celulares, causando desde adaptación , lesión celular reversible e
incluso lesión celular irreversible.
La Glucosa en elevada concentración altera el ambiente osmótico de la célula y esto puede conducirla hacia una lesión reversible o la
misma muerte. Los Barbitúricos tienen selectividad por los hepatocitos (quienes los metabolizan) y en quienes inducen cambios celulares.
Algo similar ocurre con el Cloruro de Mercurio, sólo que a nivel estomacal (sitio por donde se absorbe), en riñones y colon (lugares por
donde se excreta).
En general las sustancias químicas tiene células dianas sobre las que actúan y respetan a aquellas que no presentan receptores para fijarlos.
Muchas de la sustancias químicas alteran la permeabilidad de la MP, la homeostasia osmótica, la estructura o función de ciertas organelas,
la integridad de enzimas y cofactores. Para lograr esto pueden usar 2 mecanismos que a continuación describiremos:
A.- Combinación con Estructuras Moleculares de la MP u Organelas = Esto produce una lesión directa de la célula por ej. en el
envenenamiento con cloruro de mercurio (ClHg), éste se fija a los grupos sulfidrilos de la MP y a otras proteínas; aumentando así la
permeabilidad de la Membrana e inhibiendo el transporte dependiente de ATPasa.
B.- Conversión a Metabolitos Tóxicos Reactivos = Sabemos que casi todas las sustancias tóxicas no son activas biológcamente, sino que
requieren que sus células diana las metabolicen para transformarlas en sustancias con actividad biológica. Esto generalmente ocurre
mediante una Oxidasa de Función Mixta, la P – 450 (presente en el REL de los hepatocitos). Si bien estos metabolitos activos pueden
causar daño por si mismos al unirse covalentemente a las proteínas y lípidos de membrana, el daño más importante a la MP lo causan la
formación de Radicales Libres y la consiguiente peroxidación de lípidos.
RADICAL LIBRE (R –) == Es una especie química que tiene un único electrón impar enun orbital externo que lo hace muy inestable
y reactivo. En las células reacciona con moléculas orgánicas o inorgánicas (proteínas, lípidos y carbohidratos) especialmente de la MP
y ácidos nucléicos. Los R – formados inician reacciones autocatalíticas en cadena, que hacen que las moléculas con las que reaccionan
se conviertan también en R – capaces de seguir propagando la cadena de daño.
Los R – pueden originarse por :
Por absorción de Radiación Ionizante (Rx, Luz UV, etc)
Por Oxidorreducción fisiológica (reacción Redox)
Por metabolismo enzimático de sust. Químicas exógenas
Por reperfusión Tisular, tras isquemia irreversible
Por presencia de Metales Transicionales como el Fe++ (capaces de aceptar o ceder electrones libres)
A continuación analizamos algunos ejemplos de lesión celular por R – :
O2 Activado (parcialmente Reducido) == (también llamado Superóxido) Es un compuesto muy inestable. Se sabe que el O2 al
reaccionar con una Oxidasa de Función Mixta (como la Xantinoxidasa de los lisosomas, peroxisomas, mitocondrias y MP) puede
formar superóxido, afortunadamente esto es raro en las reacciones normales de oxidorreducción. Sin embargo en situaciones
particulares, que veremos a continuación, se producen estos R – :
• Tras una isquemia irreversible, al producirse una reperfusión (reestablecimiento del riego sanguíneo); las abundantes purinas
producidas por el catabolismo del ATP durante la hipoxia, producen O2 activado que lesiona las membranas (lesión por
reperfusión).
• En los procesos inflamatorios (agudos o crónicos) de articulaciones, riñones, pulmones, y corazón; las cél. fagocíticas
producen especies de O2 activado con el fin de destruir la noxa o microorganismo, pero también son mediadores importantes
de la lesión tisular.
• Cuando se administran concentraciones elevadas de O2 (mayores al 20% de lo inspirado normalmente) el O2 se vuelve toxico
dando paso a la formación de R – capaces de lesionar las cél. pulmonares y de otros órganos (como los ojos de los neonatos
prematuros)
Tetracloruro de Carbono (CCl4) == Es un hidrocarburo alógeno (usado en la industria del lavado en seco) que adquiere efecto
tóxico al ser convertido en CCl3 en el REL de los hepatocitos. Esta conversión es mediada por el sistema enzimático de oxidasas de
función mixta (P – 450). Los R – producidos localmente provocan autoxidación de los Ác. Grasos presentes en los fosfolípidos de
membrana, que al reaccionar con el oxígeno molecular dan peróxidos orgánicos (peroxidación de los lípidos). Así se inicia una
reacción autocatalítica en cadena que daña ña estructura y función de REL. En 30 min. Disminuye la síntesis de proteínas plasmáticas
y enzimas endógenas; tras 120 min. El RER se inflama y los ribosomas adheridos se disocian. La incapacidad del hepatocito para
sintetizar lipoproteínas a partir de los triglicéridos y proteínas aceptoras de lípidos, produce la acumulación intracelular de lípidos.
Cabe aclarar, que al dañarse el REL hay daño mitocondrial que va seguido de una tumefacción progresiva de la célula por incremento
de la permeabilidad de la MP. Como sabemos este daño permite que ingresen grandes cantidades de Ca ++ que terminará intoxicando en
forma permanente a las mitocondrias (que lo captan con avidez). Finalmente no quedan dudas de que la lesión de los hepatocitos,
inducida por el CCl4 es grave y veloz desde el principio.
Radical Hidroxilo (OH – ) == Es una especie extremadamente reactiva, y existen varios mecanismos por los cuales podría dañar las
membranas. El mejor conocido se relaciona con la Peroxidación de los Lípidos en presencia de O2.
Los Ác. Grasos Insaturados de los fosfolípidos de membrana presentan algunos doble enlaces entre los átomos de C y los de
H que resultan vulnerables al ataque de radicales libres. El radical OH – , retira un átomo de H de los ác. Grasos insaturados
de la membrana originando un radical lipídico que reacciona con el O2 molecular generando peróxidos lipídicos (H2O2 – L
–
). Éste inicia una reacción autocatalítica en cadena que causa el daño extenso en la Membrana de la célula y de las
organelas.
El OH- también puede dañar las membranas al interactuar con sus proteínas, donde forma puentes disulfuro o bien puede
formar disulfuros mixtos a nivel de los grupos SH de dichas proteínas, con lo cual inactiva las enzimas sulfhidrilo.
La radiación ionizante produce radiólisis del H2O , formando directamente radicales OH- , capaces de interactuar con el
ADN , inhibiendo su replicación. Esto puede resultar insignificante para una célula no proliferativa (neurona fibra cardiaca ,
hepatocito, etc) , pero es catastrófico para las células proliferativas ya que inducen mutaciones (con graves alteraciones
celulares)o muerte celular.
Metales Transicionales (como el Fe++) == Estos metales (que pueden cambiar de valencia) tienen la capacidad de aceptar o ceder
electrones libres y de esta manera pueden participar en la formación de R – , asi por ejemplo el Fe++ + H2O --- Fe+++ + OH. + OH - .
Como sabemos, el radical hidroxilo (OH-) es toxico. Es importante destacar que la lesión celular oxidativa es máxima si hay presencia
de Fe++ (hierro en estado ferroso) y O2 – (superóxido).
A manera de resumen citaremos los principales efectos de los R – :
1) Peroxidación de los Lípidos de Membrana (esto aumenta su Permeabilidad)
2) Lesión mitocondrial por reperfusión (se intoxican al captar el Ca++ que ingreso a la célula)
3) Inactivación de enzimas (por formación de uniones cruzadas con las proteínas)
4) Bloqueo de la Replicación del ADN en la células con capacidad proliferativa (induciendo mutaciones o muerte celular).
5) Envejecimiento Celular (La acumulación de R – , a través de los años , pueden causar ciertos aspectos de la vejez celular normal)
PROTECCIÓN CONTRA LOS RADICALES LIBRES : la mayor o menor vulnerabilidad de una cél. a la lesión por R –
dependerá de la cantidad de antioxidantes y enzimas protectoras que posea.
1) Antioxidantes Endógenos y Exógenos → La Vit. “E” , la Cisteína, el Glutatión, y la Ceruloplasmina pueden bloquear la
formación de R – o bien pueden inactivarlos. Esta protección que brindan los antioxidantes se atribuye a la capacidad que poseen
para inhibir la peroxidación de los lípidos.
2) Enzimas Protectoras :
a.- Superóxido dismutasa → Se halla en muchas cél. ; tiene la propiedad de catalizar la depuración de superoxidos al formar
H2O2 . Muchas dismutasas tienen como cofactores al Zn, Mn, y Fe Metales transicionales) ya que pueden donar o aceptar un
electrón que permite depurar los R –
b.- Catalasas → ubicadas en los peroxisomas , permiten neutralizar rápidamente el H2O2 formado por las dismutasas,
descomponiéndolo en H2 O y O2
c.- Otras Enzimas protectoras contra R–→ Glutatión Sintetasa, Glutation Peroxidasa y la Glucosa – 6 – Fosfato dehidrogenasa
IV.- AGENTE INFECCIOSOS (MICROBIOLÓGICOS) : Estos comprenden : Bacterias, Virus, Hongos,Parásitos y Rickettsias. Los
mecanismos por los cuales éstos agentes pueden causar lesión en las células son muy diversos.
En el caso de las Bacterias, lo que determina que puedan o no causar lesión son: los factores de virulencia que posean (enzimas, endo y/o
exotoxinas); la cantidad de inóculo que ingrese al organismo y la capacidad capacidad de la respuesta inmunitaria del huésped.
Los Hongos y Parásitos producen lesión debido a que inducen una respuesta de hipersensibilidad retardada; pero otras veces el
mecanismo lesivo se relaciona con síntesis de potentes enzimas de acción citopática y otras veces se desconoce el mecanismo por el cual
producen la lesión celular.
Los Virus y las Rickettsias son microorganismos que se comportan como parásitos intracelulares obligados (es decir, que para sobrevivir y
reproducirse necesitan estar dentro de la célula viva). El genoma viral de los virus consiste , como sabemos, en sólo ác. Nucléico (ARN o
ADN). Sin pretender entrar en detalle en las lesiones causada por virus, vamos a decir a grandes rasgos que las lesiones celulares que
causadas por los virus se deben a 2 grandes grupos virales
a.- Virus Citolíticos y Citopáticos = Decimos que los que causan muerte celular son Citolíticos (como el V. De la Rabia) ;
mientras que los que causan lesiones y/o alteraciones celulares de diversos grados son los Citopáticos (Como por ej. el Poliovirus,
el V. E. Bhar, etc.). Los virus de este grupo tienen especificidad celular por ciertos tipos de cél. (Tropismo). Una vez que se unen
a su receptor específico, los virus son internalizados ( ya sea por endocitosis o por fusión con la MP) en la cél. huésped y luego se
desprenden de su nucleocapside para dejar libre en el citosol su genoma (desnudamiento). El genoma viral liberado puede
transcribirse utilizando polimerasas propias o las del huésped (lo cual depende de su configuración en sentido positivo o
negativo); a continuación se replica usando el aparato biosintético de la célula, y es en este momento donde podemos apreciar las
alteraciones citopáticas que produce (Alteraciones en el citoesqueleto, cuerpos de inclusión, formación de vacuolas, cambios en el
tamaño y/o en la ubicación del núcleo, etc.). Hecho esto la progenie viral es ensamblada y liberada (por gemación o por lisis
celular)
b.- Virus Oncógenos = En general estos virus tienen por ácido nucléico al ADN y poseen la capacidad de incorporar su material
genético al genoma del huésped estimulando la replicación celular y quizás este hecho se relaciona con la inducción a tumores .
Ej. de estos virus lo son VHB y HPV. El mecanismo que los virus oncógenos utilizan para ingresar y desnudarse en la célula
huésped es muy similar al empleado por los virus citopáticos y citolíticos; la diferencia estriba en que la replicación de su genoma
ocurre en el núcleo celular y que los v. oncógenos utilizan sus propias polimerasas. Cabe aclarar que el genoma viral cuando se
integra al ADN del huésped puede inducir alteraciones genéticas que bien podrían conducir hacia un cáncer (por ej. la hepatitis
crónica por VHB con el tiempo puede evolucionar hacia un hepatocarcinoma). El ensamblaje de la progenie viral ocurre en el
citoplasma y es liberada por gemación; pero en este proceso quedan expuestas proteínas virales en la superficie de la MP de la
Cél. huésped que son reconocidas por el sistema inmunológico como Ag. Esto determina la sensibilización de los Linfocitos “T”
contra la cél. infectada y en consecuencia puede producirse la citólisis mediada por leucocitos; es decir que la Rta. Inmune sería
la responsable de la lesión celular irreversible o muerte de la cél. infectada y no el virus oncógeno por si mismo. (ej. Infección por
VHB, que produce Hepatitis “B”).
V.- REACCIONES INMUNITARIAS : Si bien, la función principal del sist. Inmunitario es la proteger al organismo de
microorganismos y sust. Extrañas; se sabe que también puede causar daño celular y enfermedad. Los Ag. que desencadenan una Rta.
Inmune pueden ser de origen exógeno (toxinas, venenos, etc.) o endógeno (autoantigenos celulares). Así, la Anafilaxia es un claro ej. de
Rta inmunitaria frente a un Ag. Exógeno; mientras que Enfermedades autoinmunes como el LES reflejan la Rta. Inmune frente a
autoantigenos.
VI.- ALTERACIONES GENETICAS : Las mutaciones, de cualquier naturaleza, pueden causar defectos sutiles (como por ej. en la
Anemia por Cél. Faclciformes; donde una alteración leve en la estructura proteica de la Hb, se traduce en Hb-S) defectos moderados (como
por ej. en la Fenilcetonuria, donde hay carencia de una enzima como la Fenilalanina-hidroxilasa, que es esencial en el metabolismos
fenilalanina) o bien puede causar defectos severos o muy graves, donde las alteraciones provocadas resultan incompatibles con la
viabilidad de la célula (como por ej. transformaciones cancerosas, malformaciones congénitas por mutaciones).
VII.- DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES : Tanto los déficit nutricionales (avitaminosis, hipoproteinemia, etc.) como los excesos
nutricionales (dietas ricas en grasas de origen animal) causan diversos trastornos con una elevada morbi-mortalidad y por otro lado
aumentan la vulnerabilidad frente a otras patologías.
VIII.- ENVEJECIMIENTO : Este puede representar la acumulación progresiva de alteraciones en la estructura y función celular a lo
largo de los años; alteraciones que por ciero causan disminución de las funciones celulares e inclusive su muerte. Por tales motivos se
incluye al envejecimiento celular normal como causal de Adaptación, Lesión y Muerte Celular.
Como es lógico, varias funciones celulares declinan progresivamente con la edad, por ej. en las células seniles las mitocondrias reducen la
fosforilación oxidativa; disminuye la síntesis de ADN, ARN proteínas estructurales y enzimas; así también declina la cantidad de
receptores celulares, lo que se traduce en una menor capacidad para captar nutrientes y para reparar el daño cromosómico o de la MP.
Las Alteraciones Morfológicas de las Cél. que Envejecen incluyen: Núcleos lobulados e irregulares; Mitocondrias vacuoladas y
pleomorfas; Disminución del tamaño del Retículo Endoplasmático y Deformación del Aparato de Golgi. También puede observarse una
paulatina acumulación de LIPOFUSCINA; pigmento intracelular amarillo-parduzco, de aspecto granular que aparece como producto de la
peroxidación de los lípidos. Este pigmento suele visualizarse típicamente en tej. como corazón, Hígado y Cerebro). Si se quiere ser más
preciso podemos decir que la lipofuscina refleja complejos de lípidos y proteínas derivadas de la peroxidación de ác. Grasos
poliinsaturados de los fosfolípidos de membrana . Aun no existen pruebas que indiquen concluyentemente que la lipofusina resulte tóxica
para las células. Se han propuesto varias teorías para explicar el envejecimiento celular:
(1) – Teoría del “Uso y Desgaste” = Sostiene que el envejecimiento es consecuencia de la exposición continua a las influencias
exógenas adversas, que llevan a una disminución progresiva de la supervivencia celular. Invoca los efectos progresivos y dañinos
de los radicales libres a lo largo de la vida. Dicho daño surgiría frente a la exposición ambiental repetida (ej. exposición a la
radiación ionizante) o por la declinación paulatina de los sistemas antioxidantes, o bienpor ambas cosas.
(2) – Hipótesis de la “Mutación Genética” = Propone que los errores en la replicación del ADN no pueden repararse en forma
exacta y esto actúa sobre la vitalidad y supervivencia de cél.; ya que inducen una síntesis anormal de proteínas que terminan en la
muerte celular.
(3) – Teoría del “Envejecimiento Programado” = Sostiene la existencia de programas genéticos íntimamente ligados al Sist.
Hipotálamo-Hipofisario (a quien considera como el control maestro neuroendocrino del organismo). Con el paso del tiempo, este
sistema se vería afectado por un programa genético; por lo que sus funciones declinarían, comenzando a producirse déficit
hormonales que afectan el funcionamiento celular a nivel sistémico.
(4) – Hipótesis de la “Replicación Celular Finita” = Propone que cada especie tiene un cierto límite de longevidad; esto está
determinado por programas genéticos que limitan el potencial de duplicación de las células. Estudios realizados en cultivos
celulares normales en replicación, parecen dar una base sólida a esta teoría. Por ej. los fibroblastos humanos, cultivados ,
experimentan unas 50 duplicaciones y posteriormente dejan de dividirse con lo cual el cultivo se extingue merced a la senectud
celular.
1)- TUMEFACCIÓN TURBIA O VACUOLAR, DEGENERACIÓN O CAMBIO HIDROPICO == Se trata de un aumento del
volumen y tamaño celular que obedece al ingreso de líquido procedente del medio extracelular (lo que se traduce en aumento del
volumen citoplasmático). Este cambio se explica por un compromiso en la regulación del equilibrio hidro-iónico de la célula, que
generalmente se debe a una alteración en la permeabilidad de su membrana plasmática, lo que genera un desequilibrio iónico que favorece
el ingreso de agua. Esta es la primera manifestación de lesión que ocurre en casi todos los tipos celulares; sin embargo es un cambio
morfológico muy difícil de apreciar al M.O., siendo más notorio macroscópicamente cuando esta alteración afecta a casi la totalidad de un
órgano. Este cambio morfológico suele aparecer, por ejemplo, frente a isquemia de un tej. u órgano, lesión hepática alcohólica, hepatitis
viral, afecciones de los túbulos renales, etc.
MICROSCOPIA MACROSCOPIA
AL MO: Si el cambio hidrópico afecta a la totalidad
- Las células presentan mayor tamaño y están más distendidas (aspecto balonizado) de las células del órgano, éste presenta
- El Citoplasma agrandado es claro o pálido y presenta vacuolas (que representan pálido; aumentado de tamaño y de peso,
segmentos distendidos y expulsados de Retículo Endoplasmático.); el núcleo se halla en pudiéndose apreciar también un aumento de
situación normal, la cantidad de organelas permanece invariable pero están más dispersas. la turgencia (está como en tensión) por la
AL ME : (ultraestructura) edematización.
Mitocondrias = Tienen aspecto redondeado y presentan Tumefacción de baja y alta
amplitud; las crestas mitocondriales son menos prominentes, la densidad de la matriz
mitocondrial está disminuida y aparecen densidades amorfas ricas en fosfolípidos.
Retículo Endoplasmático = El RE se halla tumefacto, con sus cisternas dilatadas; los
ribosomas del RER (polisomas) se desagregan y desprenden (hay perdida de ribosomas).
Núcleo = Hay aglutinación de la cromatina, en el Nucleolo hay separación del componente
fibrilar del granular o disminución de este último (quedando centros fibrilares densos).
Membrana Plasmática = Presenta evaginaciones (ampollas) que contienen material
citoplasmático, las cuales pueden ser eliminadas de la MP cuando la célula aún es viable.
Si la cél. tiene microvellosidades, éstas sufren distorsión; a veces hay figuras de mielina y
las zonas de anclaje del citoesqueleto están distendidas.
2)- ACUMULACIÓN INTRACELULAR: El almacenamiento intracelular puede o no alterar el funcionamiento normal de una célula. La
acumulación intracelular generalmente ocurre cuando en la célula se producen alteraciones en el metabolismo de los lípidos, proteínas y
glucógeno, etc. Pero tengamos también presente que para que se produzca la acumulación celular deben cumplirse otras condiciones como
por ejemplo:
La llegada de un metabolito en cantidades excesivas.
Llegada de un producto no metabolizable (ej. en la enf. de Gaucher, en el síndrome de Hunter)
Síntesis intracelular excesiva de algún producto (ej. síntesis exagerada de melanina en la insuficiencia renal)
A manera de ser gráficos sólo nos referiremos a las acumulaciones intracelulares de lípidos, como el cambio graso, donde señalaremos
algunos ejemplos.
( II ) - CORAZÓN GRASO : (Cambio Graso Miocárdico). Las grasas neutras, con mucha frecuencia, pueden encontrarse en el músculo
cardíaco como pequeñas gotitas de grasa.
Hay dos patrones morfológicos a saber:
Esteatosis del Corazón Atigrado = Ocurre frente a una hipoxia moderada y prolongada; Anemias Severas. Esto causa depósitos de
grasa intracitoplasmáticas que crean en el miocardio bandas macroscópicas de color amarillo , que alternan con bandas más oscuras de
color rojo – parduzco; dando ese aspecto atigrado. Esto se nota más a nivel de los músculos papilares 8pilares del corazón)
Esteatosis Difusa = Ocurre en hipoxias severas y profundas, Miocarditis (como la miocarditis diftérica, etc) , intoxicaciones (como el
etilismo crónico). Esto causa depósitos uniformes de grasas en el miocárdio. En el caso de la miocarditis diftérica, el cambio graso
sería inducido por una endotoxina que interfiere con el metabolismo de la carnitina (cofactor necesario para la oxidación de los Ác.
Grasos de cadena larga)
Finalmente, cabe aclarar que existen otras formas de acumulación de lípidos en las células, como las que sufren los macrófagos que se
encuentran en los bordes de un foco inflamatorio; dichas cél fagocíticas pueden presentar en su citoplasma microvacuolas, cargadas de
triglicéridos y colesterol, debido a la fagocitosis de restos lipídicos de células necróticas. Estas vacuolas grasas confieren a los macrófagos
un aspecto espumoso; pero también, frente estados de hiperlipidemia adquirida o hereditaria podemos observar el mismo fenómeno en los
macrófagos que se localizan en el tej. conectivo subepitelial de la piel y los tendones, donde producen masas tumorales llamadas
Xantomas. De manera similar las fibras musculares lisas de la túnica íntima de las arterias, se cargan de vacuolas llenas de lípidos (que les
dan un aspecto espumoso)
( B.1 ).- NECROSIS: Proceso accidental, pasivo que da como resultado la pérdida de la función y estructura celular,
por daño irreversible de diferentes causas. Involucra una serie de cambios morfológicos celulares (necrobiosis ,
necrofanerosis y necrólisis) producto de la acción degradante y progresiva de enzimas catalíticas (sobre células que sufrieron
un stress severo o excesivamente intenso), razón por la cual generalmente se acompaña de reacción inflamatoria circundante.
Es la expresión más grave de enfermedad a nivel celular y es el patrón morfológico más frecuente de muerte celular
patológica. Esto por un lado destaca el carácter patológico de la necrosis como manifestación más grave de enfermedad a
nivel celular; y por otro lado, resalta que los cambios morfológicos que sufre la célula necrosada son inducidos por la
degradación enzimática. Las causas que conllevan a la necrosis son numerosas (Isquemia, Agentes Microbiológicos, Agentes
Físicos la radiación ionizante, temperaturas extremas y sustancias químicas Tóxicas) e involucran al azar a un grupo de
células.
Los procesos que desencadenan la necrosis son :
Tumefacción
Digestión Enzimática de la Célula: las enzimas catalíticas pueden derivar de los lisosomas de las cél. muertas
(Autólisis) o de los leucocitos migrantes (Heterólisis)
Desnaturalización de las Proteínas Citoplasmáticas
Fragmentación de los organelos
Ruptura Celular
( 1 ) - NECROBIOSIS == Comprende el período de tiempo que trasncurre entre el momento en que la célula muere y el
momento en el que aparecen los cambios morfológicos típicos (necrofanerosis). Usando MO, durante este fase, es muy difícil
observar cambios morfológicos distintivos, éstos no aparecen sino hasta pasadas 6 u 8 hs., donde quizás el primer cambio
evidentes la tumefacción celular. Algunos autores sugieren que usando microscopio de contraste de fase o el microscopio
electrónico pueden detectarse alteraciones morfológicas a las 2 hs. de ocurrida la muerte celular.
( 2 ) - NECROFANEROSIS == Comprende los cambios y/o alteraciones morfológicas distintivas de la muerte celular, tanto
a nivel nuclear como citoplasmático.
a.- Cambios Morfológicos en el Núcleo: constituyen el signo más claro y distintivo de muerte celular. Al ME:
condensación, fragmentación y disolución nuclear. Al MO: picnosis, cariorrexis y cariolisis.
PICNOSIS → Es la disminución del tamaño del núcleo (retracción del núcleo), con aumento de su basofilia
(hipercromasia); esto se debe a que la cromatina (ADN) se condensa en una masa basófila y sólida.
CARIORREXIS → Es la fragmentación del núcleo en pequeños acumulos de cromatina condensada.
CARIOLISIS → Es la disolución del núcleo con reducción de la basofilia de la cromatina, hecho que refleja la
activación de la ADNasa (conforme disminuye el pH de la célula).
b.- Cambios Morfológicos en el Citoplasma: (son signos menos claros de necrosis)
Al MO = El citoplasma se ve como una masa Eosinófila (acidófila) de aspecto homogéneo y opaco; luego
sucesivamente sufre vacuolización (se trona muy granuloso) y finalmente calcificación. La eosinofilia se debe, por
un lado a la desnaturalización de las proteínas intracitoplasmáticas y por otro lado a la activación de la ARNasa que
destruye el ARN citoplasmático (normalmente basófilo). La vacuolización sobreviene cuando las enzimas han
digerido los organelos (fragmentación de los organelos). F finalmente el citoplasma se torna hipereosinófilo y
anucleado.
Al ME = Tumefacción RE, Pérdida de Ribosomas, Rotura Lisosomal y Dilatación Mitocondrial; pueden verse
Figuras de Mielina. Respecto a la Membrana Plasmática esta presenta protruciones o a veces ya se la ve fragmentada
NOXA NECROSIS
Muerte Celular
(Punto de No Retorno)
• Coagulativa
• Colicuativa
• Caseosa
Tipos de Necrosis • Gomosa
• Hemorrágica
• Grasa o Citoesteatonecrosis
• Fibrinoide
La secuencia de eventos que conducen a la necrosis coagulativa pueden esbozarse de la siguiente manera:
Lesión celular irreversible
Pérdida de la permeabilidad selectiva de la MP, esto impide a la célula mantener el gradiente de la concentración de
Calcio.
Ingresa Calcio a la célula y se acumula en el citoplasma.
Se desarrollan los signos de necrofanerosis
La necrólisis se desarrolla lentamente (por el bloqueo de la proteólisis)
• Características Morfológicas:
MACROSCOPICAMENTE MICROSCÓPICAMENTE
El foco necrótico da origen a una cavidad que En las cél. afectadas inicialmente puede visualizarse un citoplasma acidófilo de
contiene una masa viscosa semilíquida (a características normales; pero cuando el proceso va evolucionando se observa una
veces purulenta). En el cerebro, las zonas de masa acidófila con detritus celular, gran cantidad de leucocitos PMN, piocitos,
cavitación comienzan a producirse después de histiocitos o macrófagos. En el Cerebro los macrófagos (que corresponden a
3 semanas de ocurrido el infarto cerebral. microglía) aparecen después de 4 días de ocurrido el infarto cerebral. Dichas células
contiene gotitas o gránulos de grasa (producto de la degradación de la mielina); por lo
que se los designan como “Corpúsculos Granulo–Adiposos”. Además suelen contener
Hemosiderina (producto de la degradación de la Hb fagocitada).
III.- Necrosis Caseosa
• Etiología: Es una forma distintiva de necrosis coagulativa, típica de focos infecciosos causados por Micobacterium
Tuberculoso
• Patogenia: Reacción de hipersensibilidad mediada por células (tipo IV). Como sabemos, las lesiones de la TBC consisten
en granulomas tuberculosos; donde en el centro de los mismos , los macrófagos (cél. mononucleares) acumulados mueren. En
este foco necrótico constantemente mueren células y también se destruye la trama fibirlar (siendo las fibras elásticas las más
resistentes a esta destrucción).
• Características Morfológicas:
MACROSCOPICAMENTE MICROSCÓPICAMENTE
- El área necrótica tiene el aspecto de queso blanco o -Restos granulares amorfos y eosinófilos rodeados por células inflamatorias
mantecoso, de consistencia blanda, homogénea; de que conforman un granuloma.
color blanquecino (de allí la denominación de -Dichas masas amorfas persisten indefinidamente y el contorno de su
caseosa). estructuras es tan confuso que se habla de una necrosis desestructurada.
VI.- Necrosis Grasa o Citoesteatonecrosis: El término no denota un patrón específico de necrosis, sino que hace referencia
a zonas adiposas focales destruidas como consecuencia de la liberación y activación de enzimas pancreáticas en
el propio páncreas, en el tej. adiposo peripancreático o en la grasa de la cavidad peritoneal.
• Etiología: Ocurre en la Pancreatitis Aguda; y en menor proporción los Traumatismo regionales del Tejido Adiposo.
• Patogenia: El proceso comienza cuando desde los acinos y conductos pancreáticos, se liberan enzimas digestivas activadas
hacia el instersticio (espacio extracelular). Las enzimas, al activarse fuera de las células, comienzan a digerir adipositos
vecinos y a las propias células pancreáticas. La Fosfolipasa y las Proteasas atacan y licuan la MP de los adipositos; con lo
que se liberan los triglicéridos almacenados. La Lipasa pancreática desdobla los ésteres de triglicéridos, con lo cual se
producen grandes cantidades de ácidos grasos libres, que al disminuir el pH del medio potencian la acción enzimática.
Los ác. grasos libres se combinan con Calcio formando sales insolubles que precipitan “in situ” como jabones,
acumulándose como material amorfo y basófilo en la periferia de los adipositos, dando a simple vista el aspecto de zonas
pintadas con tiza.
• Características Morfológicas:
MACROSCOPICAMENTE MICROSCOPICAMENTE
- Los focos necróticos se aprecian como áreas blancas, - Adipocitos necróticos, de contornos borrosos con depósitos cálcicos
opacas e irregulares (con aspecto de tiza) basófilos, finamente granulares y reacción inflamatoria.
VII.- Necrosis Fibrinoide: El término tampoco denota un patrón específico de necrosis, sino que sirve para nombrar a un
cuadro distintivo de reacción hística producto de lesiones inmunitarias sobre las arterias y arteriolas. Se
caracteriza por la acumulación de masas de fibrina, inmunoglobulina y otras proteínas plasmáticas dentro de las
paredes de los vasos afectados.
• Etiología: hipertensión arterial maligna; vasculitis
• Patogenia: Aumento de permeabilidad al fibrinógeno; depósito de inmunocomplejos
• Características Morfológicas:
MACROSCOPICAMENTE MICROSCÓPICAMENTE
Relacionada con la Patología Depósito eosinófilo (color rosado) en la pared vascular afectada.
VIII.- Necrosis Gangrenosa: Este término se aplica a lesiones que han perdido su adecuado riego sanguíneo como
consecuencia de una infección bacteriana secundaria (donde están involucrados principalmente gérmenes anaeróbios o
aerobios; o ambos). Sucede que la hipoxia inicial provoca una necrosis coagulativa que se ve modificada por la acción
licuefactiva tanto de enzimas bacterianas como leucocitarias.
Cuando predomina el patrón coagulativo se denomina Gangrena Seca; mientras que cuando predomina el patrón Licuefactivo
(por invasión importante de bacterias) se designa como gangrena húmeda.
Si las células necróticas y sus restos no son destruidos y reabsorbidos rápidamente por los fagocitos, tienden a atraer sales de
calcio y otros minerales, que ocasiona la consecuente calcificación (fenómeno denominado CALCIFICACIÓN
DISTRÓFICA) .
Diferencias entre Gangrena Seca y Húmeda
Morfología de la Gangrena Seca Morfología de la Gangrena Húmeda
La zona afectada adquiere una coloración negruzca, pero como El tej. necrótico es invadido por bacteria anaerobias o saprofitas o
no hay invasión bacteriana significativa, no se produce por ambos tipos; las enzimas bacterianas licuan el tej.; hecho que se
licuefacción (Necrosis Colicuativa) potencia por las enzimas leucocitarias liberadas. Si los gérmenes
El tej. seco, se visualiza reacción infalamtoria en el tej. que producen gas , la gangrena se designa como GANGRENA
circunda que circunda el área necrótica. GASEOSA.
( B.2 ).- APOPTOSIS: Proceso genéticamente programado, activo, de importancia biológica, opuesto a la mitosis en la
regulación del crecimiento de los tejidos.
En otras palabras es una muerte celular programada, fisiológica o patológica, que ocurre en los tejidos lábiles como sangre,
epitelios de revestimiento, etc. A diferencia de la necrosis, la Apoptosis se caracteriza por ser un proceso activo (con gasto de
energía) cuyo mecanismo se desencadena en el ADN (intaranucleosomal) por activación genética y endonuclear
(generalmente a cargo del Gen P53). La señal celular que la desencadena puede originarse en la misma célula o como
resultado de la interacción con otras células.
CONTROL y REGULACIÓN de la APOPTOSIS: Los genes relacionados con esto son: p53; c-myc y bcl-2
I. p53 == El aumento de esta proteína se asocia a una detención del ciclo celular, donde se favorece la reparación del
ADN dañado; que de no ser posible induce a la eliminación de la célula.
II. c-myc ==Es un inductor de la Apoptosis, pero aunque la expresión de este gen se halle aumentada por si sólo no
puede desencadenar el proceso (requiere de la proteína P53).
III. bcl-2 == Confiere a la célula una resistencia a la Apoptosis, promoviendo su supervivencia; así muchos científicos
responsabilizan a este gen de favorecer las mutaciones y las transformaciones neoplásicas.
La secuencia exacta de los eventos que llevan a la apoptosis aún no está completamente dilucidada; pero se piensa que el
proceso apoptotico requiere de la activación de una endonucleasa endógena calciodependiente; que origina la fragmentación
del ADN y los cambios subsecuentes.Por otro lado cabe resaltar que la célula que esta muriendo, por medio de este proceso,
mantiene un metabolismo activo (hay síntesis de ARN y de proteínas). Por ello al referirse a la apoptosis se habla de una
muerte celular programada o suicidio celular; y efectivamente, algunas células parecieran programadas a morir en un
determinado momento por ej. como parte de la normal diferenciación celular, del normal desarrollo hístico (regulación del
volumen tisular), del natural recambio celular de los tej. adultos, de la involución y atrofia en tej. hormono – dependientes,
en la regresión celular frente a una hiperplasia, etc.
MECANISMOS DE LA APOPTOSIS:
CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS de la APOPTOSIS:
Escisión de proteínas
Fragmentación del ADN
Reconocimiento fagocítico
MNORFOLOGIA al MO y al ME:
MO ME (ULTRAESTRUCTURA)
- En los cortes teñidos con H-E, las cél. - Las uniones desmosomas están desestructuradas; si la cél. tiene microvellosidades,
aparecen como pequeñas masa hipereosinófilas éstas se presentan muy desorganizadas. La MP presenta contornos convolutos.
de forma redonda u oval (encogimiento - En el citoplasma se halla condensado, con las organelos compactados, el RER está
celular). agrupado concéntricamente y hay grumos de proteínas ribosomales.
- El núcleo celular generalmente se observa - En etapas avanzada aparecen los CUERPOS APOPTOTICOS (prolongaciones
picnótico (como una pequeña masa densa prominente del citoplasma).
hiperbasófila), debido a la condensación de la - El Núcleo picnótico, forma una masa granular compacta (condensación de la
cromatina. Puede estar dispuesto hacia la cromatina). En etapas avanzadas en el núcleo se fragmenta la cromatina.
periferia celular.
CUERPOS APOPTOTICOS: Estos resultan de la fragmentación de las prolongaciones citoplasmáticas. Esto generalmente
se observa en células que tenían abundante citoplasma, donde se forman prolongaciones prominetes, que al separarse forman
estos fragmentos o cuerpos. “In vivo”, dichos cuerpos son fagocitados rápidamente por las cél. vecinas. La fagocitosis y
degradación rápida de los cuerpos apoptoticos explica que no se estimule la respuesta inflamatoria por parte de los
macrófagos durante la apoptosis.
Generalmente involucra a Áreas tisulares o Involucra a Células Aisladas o aun pequeño grupo de células.
Histología grandes grupos celulares. Hay Condensación del citoplasma y de la cromatina +
Hay Tumefacción celular, Rotura de Formación de Cuerpos Apoptoticos.
Membranas y Organelas
Mec. de Descomp. Al azar Internucleosomal.
del ADN
Reacción tisular Siempre produce respuesta inflamatoria. No produce respuesta inflamatoria. Hay Fagocitosis de Cuerpos
Inflamatoria Hay fagocitosis del detritus celular Apoptoticos.