Mecanismo de Accion de La Melatonina
Mecanismo de Accion de La Melatonina
Mecanismo de Accion de La Melatonina
La falta de melatonina podra ser uno de los causantes de la alteracin de los ritmos circadianos,
como el sueo/vigilia y actividad/reposo, de la desincronizacin de los ritmos de los
neurotransmisores cerebrales (afectando a las capacidades cognitiva) o de la aparicin de signos
de estrs oxidativo y nitrosativo.
La melatonina es la hormona secretada en la glndula pineal (aunque tambin hay
produccin extrapineal) responsable de sincronizar los ritmos endocrinos y no
endocrinos de nuestro organismo.
A lo largo de estos aos se ha demostrado que tanto la melatonina de origen pineal, como la que
se produce en los dems rganos y tejidos de nuestro cuerpo, disminuye con la edad, y este
descenso est directamente relacionado con los cambios que acontecen mientras cumplimos
aos.
En efecto, la melatonina de origen pineal, cuya produccin circadiana tiene un pico nocturno o
acrofase alrededor de las 2-3 de la madrugada, empieza a disminuir a partir de los 35-40 aos y,
a partir de los 55 aos, ya producimos un 40% menos de melatonina. Este pico nocturno de
melatonina es la seal que sincroniza al organismo. En consecuencia, al disminuir el pico, llega
un momento en que el organismo no es capaz de detectarlo.
La melatonina extrapineal tambin disminuye con la edad, lo que facilita la aparicin de signos
de estrs oxidativo y nitrosativo que se agudizarn cuanto mayor sea el dficit de
esta hormona, es decir, se agudizarn conforme vamos cumpliendo aos. Tambin se ha
podido comprobar que la administracin crnica de melatonina, como terapia de sustitucin para
prevenir su disminucin con la edad, previene la mayora de las manifestaciones del
envejecimiento, debido a la reduccin de los radicales libres y el subsecuente dao derivado del
dao oxidativo e inflamatorio de la edad.
1.1.
VARIACION ESTACIONAL DE LA ACTIVIDAD SEXUAL
En la especie ovina, en nuestras latitudes, la reproduccin tiene un carcter estacional
muy marcado, caracterizado por la alternancia de un periodo de reposo sexual en
primavera y verano, y de un periodo de actividad reproductiva en otoo e invierno. El
periodo de reposo sexual se caracteriza por el establecimiento de un estado de
inactividad sexual, asociado habitualmente a la ausencia de ovulacin. Este periodo
existe en todas las razas descritas fuera de los trpicos existiendo un gradiente de
estacionalidad cuando la latitud se incrementa. En el norte de Europa la duracin del
anoestro puede llegar a 260 das (Hafez, 1952), mientras que en el sur de Europa o en
nuestras latitudes la duracin del anoestro est limitada entre unos 50 y 130 das. Por
contra la poca de actividad sexual se caracteriza por la sucesin de ciclos sexuales cada
15-18 das. En el morueco, la produccin espermtica vara igualmente a lo largo del
ao. As, Dacheux et al. (1981) observaron que la produccin de espermatozoides era
cuatro veces ms elevada en otoo que en invierno.
Las variaciones de la actividad sexual resultan de cambios en la secrecin de hormonas
gonadotropas, LH y FSH (Karsch et al., 1984) que conllevan la ausencia de ovulacin
espontnea durante varios meses del ao debido a la disminucin en el crecimiento
folicular ovrico. La estacin del ao influencia la frecuencia de pulsos de liberacin de
LH, por dos mecanismos complementarios: uno dependiente de los esteroides ovricos y
otro independiente de los mismos (Pelletier y Ortavant, 1975; Karsch et al.,1984). En la
oveja y el morueco, estos cambios de la actividad hipofisaria dependen de cambios en la
secrecin pulstil de LHRH desde el Sistema Nervioso Central (SNC): 16 pulsos en 12
horas durante la poca de actividad sexual frente a menos de 1 pulso durante el periodo
de anoestro estacionario (Avdi et al., 1993). Por lo tanto estos cambios estn claramente
controlados por el cerebro. Esta diferencia en la secrecin de LH entre estaciones est
fuertemente acrecentada con la presencia de estradiol o testosterona. As, en la oveja
ovariectomizada tratada con un implante de estradiol liberando tasas anlogas a las que
se observan en medio de la fase folicular, han mostrado 1 pulso cada 12-24 horas
durante la poca de anoestro estacionario, mientras que durante la poca de actividad
sexual se observa 1 pulso cada 30 minutos (Karsch et al., 1984). Por consecuencia, los
cambios a la sensibilidad al estradiol son el principal mecanismo responsable de la
estacionalidad de la reproduccin. Estas variaciones en la sensibilidad al estradiol son el
origen de un modelo experimental muy utilizado: la oveja ovariectomizada con un
implante de estradiol liberando una cantidad constante de la hormona. Las
concentraciones plasmticas de LH que son medidas en este animal reflejan las
modificaciones de la sensibilidad al estradiol y son perfectamente correlacionadas con
las variaciones de la actividad ovulatoria de la hembra entera .
1.2.
CONTROL DEL CICLO ANUAL DE LA REPRODUCCIN POR EL
FOTOPERIODO
El papel del fotoperiodo como controlador de la actividad reproductiva, ha sido puesto en
evidencia en una serie de experiencias mostrando que el periodo de actividad sexual
puede ser desplazado en el tiempo modificando el rgimen fotoperidico sin cambiar
otros factores medio ambientales:
- Inversin artificial del fotoperiodo natural anual, produciendo un cambio de 6 meses en
el momento en que se produce la estacin sexual en relacin al ao natural.
- Ritmos fotoperidicos semestrales, reproduciendo cada 6 meses las variaciones anuales
del fotoperiodo, de manera que las ovejas presentan dos estaciones de reproduccin al
ao (Maulen y Rougeot, 1962).
Por otro lado, la utilizacin de alternancia entre das cortos y das largos constantes,
muestra que los pasos a das cortos y a das largos conllevan una estimulacin y una
inhibicin de la actividad reproductiva, con un tiempo de latencia en cada caso. Por
ejemplo, en el caso de la oveja la alternancia de 90 das largos y 90 das cortos induce el
inicio de la actividad ovulatoria o el aumento en la secrecin de LH tras 40-60 das tras
el paso de los animales de das largos a cortos mientras que la inactividad reproductiva
se manifiesta tras 20-30 das despus del paso de das cortos a largos. (A modo de
ejemplo en el caso de la cabra Chemineau et al.(1988) indican que el inicio de la
actividad ovulatoria se produce tras 74-85 das, indicando que los ovinos responden
antes que los caprinos a los tratamientos fotoperidicos). Los efectos estimulantes de los
das cortos han conducido a denominar a la especie ovina como especie de das cortos.
Pero la regulacin del ciclo reproductivo a lo largo del ao por el fotoperiodo es algo ms
complejo que el resultado de los efectos estimulatorios de los das cortos y los efectos
inhibitorios de los das largos. El inicio de la estacin sexual, que en nuestras razas se
produce a mediados de agosto, parece resultar de la accin estimulante de los das
decrecientes tras el solsticio de verano, mientras que la parada de esta actividad
reproductiva parece estar provocada por el aumento de la duracin del da tras el
solsticio de invierno. Parece ser que, la regulacin del ciclo anual de la reproduccin es
mucho ms complicado, sobre todo por la existencia de los estadios de
fotorrefractariedad. En el caso de la oveja la disminucin de la duracin del da tras el
El ritmo circadiano de secrecin de melatonina traduce los efectos del fotoperiodo sobre la
funcin de reproduccin. Sin embargo, todava queda por determinar cual es el parmetro de
este ritmo que es crtico para obtener estos efectos. Se han estudiado tres parmetros de la
secrecin de melatonina: Amplitud (diferencia entre niveles nocturnos y diurnos), Duracin de la
secrecin y la Fase (necesidad de la presencia de unas elevadas concentraciones de melatonina
en un momento determinado.
La hiptesis de la amplitud no ha recibido mucha atencin puesto que la amplitud del ritmo de
secrecin no es diferente entre das cortos y largos. Adems es muy variable entre individuos
para que pueda constituir una caracterstica fiable del ritmo de secrecin de la melatonina, como
para que pueda traducir adecuadamente la informacin fotoperidica.
Respecto a la hiptesis de la fase, en el caso del hmster dorado, la inyeccin de melatonina al
final del medio da produce un efecto de das cortos (inhibicin reproductiva) mientras que este
efecto no se obtiene en otros momentos del da. Este efecto sugiere que existe un ritmo de
sensibilidad a la melatonina. De todos modos, la ausencia de una medida de las concentraciones
plasmticas de melatonina en dicha experiencia no permite excluir la posibilidad de que el pico
de melatonina exgena, administrado poco tiempo antes del comienzo de la noche, y la
secrecin endgena de melatonina se pudieran solapar y conducir en realidad a un
alargamiento en la duracin de la presencia de melatonina. Experiencias ms recientes indican el
mismo tipo de diferencia de respuesta en funcin del momento de administracin trabajando con
animales pinealectomizados.
De todos modos, la mayor parte de los resultados disponibles son favorables a la hiptesis de la
duracin de la secrecin. En particular, en la oveja y el hmster siberiano, la infusin de
melatonina produce siempre una respuesta caracterstica de la duracin de infusin,
independientemente de la duracin de la iluminacin o de la relacin de fase entre el ciclo
luminoso y el momento de la infusin. Si bien la mayor parte de los datos son favorables a la
hiptesis de la duracin, la existencia de un ritmo de sensibilidad dirigido por la melatonina ha
sido estudiado y puesto de manifiesto.
La importancia de la duracin de la secrecin o de la fase de sensibilidad no son absolutas. Ha
sido demostrado en la mayor parte de las situaciones fisiolgicas, que la mayor parte de perfiles
de secrecin de melatonina caracterizados por una duracin y una fase de sensibilidad idntica
podran inducir respuestas opuestas. Por ejemplo, si ovejas ovariectomizadas con un implante de
estradiol son expuestas inicialmente a das largos (16L) y sometidas posteriormente a 13L, se
observa una estimulacin de la secrecin de LH. Por el contrario, si las ovejas son inicialmente
expuestas a 10L (das cortos), su exposicin a 13L provoca una reduccin de la secrecin de LH
(Robinson y Karsch, 1987). Por lo tanto la misma seal fotoperidica induce efectos opuestos
(estimulantes o inhibidores) segn el fotoperiodo previo al cual hayan sido sometidas. Los
perfiles de secrecin de melatonina medidos en esta experiencia indican que, en todas las
situaciones, la secrecin de melatonina permanece toda la noche. Por lo tanto los animales han
respondido de diferente forma a una misma seal de melatonina segn la naturaleza de su
exposicin previa a la misma. Por lo tanto, el animal no interpreta la duracin o una fase de
sensibilidad absoluta, sino relativamente a aquellas que perciba previamente.
2.3. MODO DE ACCION DE LA MELATONINA
2.3.1. EFECTO A NIVEL DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
en el morueco de la misma forma que lo hacen el efecto estimulatorio de los das cortos.
Mientras que cuando estos implantes son colocados en el hipotlamo anterior o dorsolateral o en
el rea preptica, no tienen ningn efecto detectable sobre la secrecin de LH. Estos resultados
sugieren una localizacin del sitio de accin de la melatonina en el hipotlamo mediobasal donde
existe una baja concentracin de receptores a la melatonina. Esta hiptesis se refuerza por la
observacin de los efectos de la lesin del hipotlamo mediobasal en el hmster dorado. En
estos animales, tras la lesin, la melatonina no tiene efecto sobre la actividad de la reproduccin.
El reciente clonaje de un receptor membranario a la melatonina y la puesta en evidencia de un
receptor nuclear que es capaz de unirse a la melatonina, podran permitir resolver la
incoherencia aparente entre la localizacin de los sitios de accin y de presencia de receptores.
2.3.3. MEDIADORES DE LA ACCION DE LA MELATONINA SOBRE LAS NEURONAS LHRH.
A la hora de analizar un tratamiento con melatonina exgena hay que considerar tanto la va de
administracin de la hormona como la duracin del mismo y la dosis a utilizar.
3.1.1. VIA DE ADMINISTRACION
Los primeros artculos intentaron determinar la eficacia de las distintas vas de administracin.
As Roche et al. (1985) sealan que la mayor efectividad se obtiene con la va oral (cada da) y
con implantes subcutneos, frente a la reducida efectividad de aqulla conforme disminuye la
frecuencia de administracin.
Otra va de administracin ha sido a travs de implantes intravaginales y de bolos
intraruminales de absorcin lenta ; ambas mantienen niveles elevados de melatonina en plasma
durante varias semanas y ejercen el mismo efecto que la va oral, adelantando la actividad
reproductiva.
En conjunto, parece que la distribucin diaria de melatonina o la utilizacin de otras vas que
aseguren una liberacin continua de la hormona son requisitos esenciales para conseguir un
comienzo precoz de la actividad ovulatoria. Ronayne et al. (1989) observaron que las ovejas que
reciban melatonina va oral una o tres veces por semana reanudaron su actividad sexual a la vez
que ovejas no tratadas, mientras que aqullas con una administracin. diaria o a travs de un
implante subcutneo reanudaron su actividad ovulatoria un mes antes. As, la administracin
diaria va oral en una hora vespertina se muestra tan eficiente como la insercin de implantes
subcutneos en ovejas (English et al., 1986) y cabras. Sin embargo, los implantes de melatonina
son ms fciles de utilizar (una nica operacin sobre el animal) y adems con su uso se reduce
considerablemente la cantidad de melatonina a utilizar (18 mg en los implantes subcutneos
comerciales, frente a los 2 mg diarios durante ms de dos meses va oral).
3.1.2. DURACION Y MOMENTO DE INICIO DEL TRATAMIENTO
plasma pero no eliminan la secrecin endgena normal de la misma por la glndula pineal
durante la noche. As pues, si con este mtodo de aplicacin se pretenda obtener una curva
diaria de la hormona similar a la de un da corto, es posible que la lectura por parte del animal
sea esa, pero tambin est claro que la oveja no tiene experiencia anterior en cuanto a los
niveles plasmticos que proporciona el implante, con lo que su mecanismo concreto de accin no
parece todava claro.
3.1.4. EXISTENCIA DE UNA INTERACCION ENTRE LA RAZA Y LA ESTACION.
La utilizacin de los implantes de melatonina a nivel comercial se asocia con el "efecto macho".
Teniendo en cuenta los sucesos que caracterizan la induccin de la ovulacin en las ovejas tras la
introduccin brusca de moruecos y el adelanto en la actividad ovulatoria inducida por la
melatonina, se han testado diferentes intervalos entre la colocacin del implante y la
introduccin de los machos en diferentes razas y cruces, de modo que los tratamientos con
melatonina durante 30-40 das antes de la cubricin se han mostrado efectivos en la mayora de
las razas, incrementndose la fertilidad y prolificidad, as como un adelanto y compactacin de
los partos (Staples et al.1991). En este sentido, la recomendacin a nivel comercial es la
colocacin del implante y la introduccin de moruecos 35 das despus, de modo que la
repentina introduccin de los machos provoca una sincronizacin en la induccin de la ovulacin
a los 3-5 das. Sin embargo, la mayora de estas primeras ovulaciones inducidas no estn
asociadas con comportamiento de celo y es necesario esperar 18-25 das para que la mayora de
las ovejas presenten celo.
BIBLIOGRAFA
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