Senolíticos

Trabajo Fin de Grado
AGENTES SENOLÍTICOS
NATURALES EN LA TERAPIA
ANTIENVEJECIMIENTO
ALBERTO VÁZQUEZ BLANQUIÑO
Tutora: Angélica Castaño Navarro
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular
Sevilla, Junio 2020

Universidad de Sevilla
Facultad de Farmacia
Grado en Farmacia
Trabajo Fin de Grado
AGENTES SENOLÍTICOS NATURALES EN LA TERAPIA

ANTIENVEJECIMIENTO
Revisión bibliográfica
Realizado por: ALBERTO VÁZQUEZ BLANQUIÑO
Tutora: Angélica Castaño Navarro
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular
Sevilla, Junio 2020

RESUMEN
El envejecimiento de la población, fruto del desarrollo socieconómico, es una

característica de nuestra sociedad que presenta nuevos retos. Según la OMS, se estima que para
el año 2050, el porcentaje de personas mayores de 60 años se duplicará. Esto, sin duda,
supondrá un problema sociosanitario ya que el envejecimiento está íntimamente relacionado
con el desarrollo de enfermedades asociadas a la edad, por lo que un aumento de la población
en esa franja de edad puede llegar a una saturación del sistema sanitario global. Estos datos han
hecho que se pongan en marcha numerosos programas de investigación para abordar la
prevención de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, el cual viene caracterizado
por alteraciones epigenéticas, inestabilidad genómica, disfunción mitocondrial, alteración de la
comunicación intercelular y senescencia celular, entre otras características. Así, la evidencia
científica apunta a alguna de estas características, como la senescencia celular, para realizar un
abordaje terapéutico del envejecimiento y patologías relacionadas.
La senescencia celular se define como una etapa irreversible en la que la célula detiene
su capacidad proliferativa y es resistente a la apoptosis, aunque sigue siendo metabólicamente
activa. Estas células emiten una serie de factores inflamatorios, conocidos como SASP, que
promueven un entorno inflamatorio de bajo grado, siendo éste el principal promotor del
envejecimiento. A día de hoy se han descrito distintos agentes senolíticos derivados de
productos naturales, tales como Quercetina, Fisetina, Curcumina, Piperlongumina,
Geldanamicina y los glucósidos cardíacos. La mayoría de ellos están encaminados a inhibir las
vías pro-supervivencia que hacen posible que estas células sean resistentes a la apoptosis. No
obstante, de momento todos ellos se encuentran en fase experimental y aún no hay una
aprobación para su uso en humanos.
Palabras clave: envejecimiento, senescencia celular, senolítico, apoptosis
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ÍNDICE
RESUMEN .................................................................................................................. 1
1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................ 3
2. OBJETIVOS ....................................................................................................... 5
3. METODOLOGÍA ................................................................................................ 5
4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................... 6
4.1. SENESCENCIA CELULAR ................................................................................................ 6
4.1.1. DETENCIÓN DEL CICLO CELULAR ASOCIADO A SENESCENCIA ................................................... 8
4.1.2. FENOTIPO SECRETOR ASOCIADO A SENESCENCIA (SASP).......................................................... 9
4.1.3. RESISTENCIA A LA APOPTOSIS ................................................................................................. 12
4.1.4. ACTIVIDAD BETA-GALACTOSIDASA ASOCIADA A SENESCENCIA (SA-bGAL) ............................. 15
4.2. AGENTES SENOLÍTICOS .............................................................................................. 16

4.2.1. QUERCETINA ...................................................................................................................... 20
4.2.2. FISETINA ............................................................................................................................. 23
4.2.3. PIPERLONGUMINA ............................................................................................................. 25
4.2.4. CURCUMINA....................................................................................................................... 28
4.2.5. OTROS AGENTES SENOLÍTICOS DERIVADOS DE PRODUCTOS NATURALES ........................ 33
5. CONCLUSIONES .............................................................................................. 36
6. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................ 37
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1. INTRODUCCIÓN
Según datos que refleja la Organización Mundial de la Salud (OMS), se estima que para
2050, el porcentaje de personas mayores de 60 años casi se duplicará, pasando de un 12% al
22%. Tanto será así que el número de personas con 60 años o más será bastante superior al de
niños menores de 5 años. Este cambio en la distribución de la población hacia edades más
avanzadas recibe el nombre de “envejecimiento de la población” que generará importantes
cambios en países de ingresos altos y medios, entre los que se incluye España. De este modo,
no cabe duda que, a nivel mundial, la población se enfrenta a retos importantes nunca vividos
hasta ahora en la medida en que deberán afrontar que los sistemas sanitarios y sociales estén
preparados para dar una respuesta a esa inversión de la pirámide poblacional. Todo ello con el
fin de evitar o, al menos, paliar un problema sociosanitario a nivel mundial (OMS, 2018).
Este problema sociosanitario que supondrá el envejecimiento de la población viene

justificado, en gran parte, porque el hecho de envejecer está aun íntimamente relacionado con
la degeneración biológica y cognitiva (Jin et al., 2015), es decir, el desarrollo de enfermedades
asociadas a la edad, lo cual es responsable del enorme gasto farmacéutico que supone la
población mayor de 65 años. Esto es así puesto que la media diaria de consumo de fármacos por
personas de este grupo poblacional es de 4’2-8, lo cual supone una polimedicación (consumo
de un número mayor o igual a 4 fármacos). Este grupo poblacional es responsable de un 70%
del gasto farmacéutico como consecuencia de la polimedicación, de manera que si esta
población aumenta, el gasto farmacéutico referente a dicho grupo será aun mayor (Blasco et al.,
2005).
Todos estos datos tan alarmantes han sido ampliamente reconocidos en todo el mundo
y se han puesto en marcha numerosos programas de investigación y desarrollo para abordar las
enfermedades relacionadas con el envejecimiento, así como el avance de tecnologías
relacionadas con el cuidado de personas de la tercera edad. Sobre todo, la mayor parte de la
investigación actual respecto a este tema está centrada en el abordaje de enfermedades
individuales crónicas como el Alzheimer, enfermedades cardíacas, diabetes, cáncer,
osteoporosis… (Jin et al., 2015). Además, en China se ha iniciado el nuevo Comité Ejecutivo sobre
Antienvejecimiento y Prevención de enfermedades. Esto ha sido así ya que para dicho país el
problema del rápido envejecimiento de la población es extremadamente alarmante puesto que
su tasa de envejecimiento se encuentra entre las más rápidas del mundo. A pesar de ello,
también es cierto que China tiene disponible poderosas fuentes tecnológicas, científicas y
sociales para hacer frente a este desafío (Zhao and Stanbler., 2020).
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Sin embargo, por otra parte, ante esta importante alarma social también podría ser
interesante la búsqueda de un abordaje terapéutico para tratar el problema del envejecimiento
de la población basado, preferentemente, en productos naturales que tengan una baja toxicidad
(Baker et al., 2011). Esto consistiría en buscar compuestos químicos que vayan encaminados a
destruir las células envejecidas. Para poder llegar a comprender este abordaje terapéutico
resulta necesario, en primer lugar, definir en qué consiste el envejecimiento y cuáles son sus
características principales.
Así, el envejecimiento, según lo define López-Otín y colaboradores (López-Otín et al.,

2013), no es más que una disminución funcional dependiente del tiempo que afecta a la mayoría
de los organismos vivos y que viene gobernado por una serie de cambios anatómicos y
fisiológicos. La característica más común del envejecimiento de los tejidos es la inflamación
crónica de baja intensidad, que se conoce también con el nombre de inflamación estéril (ya que
hay ausencia de patógenos detectables) (Tchkonia et al., 2013). Además, se podría decir que se
trata de un proceso que comparte orígenes comunes con el cáncer: la acumulación de daño
celular. Dicha acumulación de daño celular es la causa principal del envejecimiento y, con ello,
de la aparición de enfermedades relacionadas con la edad (López-Otín et al., 2013).
Los cambios anatómicos y fisiológicos vienen dados por una serie de características
distintivas que conforman el envejecimiento y que son la inestabilidad genómica, el desgaste
telomérico, pérdida de proteostasis, desregulación de los sistemas de detección de nutrientes,
alteraciones epigenéticas, disfunción mitocondrial, agotamiento de células madre, alteración de
la comunicación intercelular y senescencia celular (López-Otín et al., 2013). Las células
senescentes se vuelven muy abundantes en el envejecimiento de modo que la evidencia sugiere
que su acumulación contribuye a la patogénesis de muchas enfermedades crónicas relacionadas
con la edad (Kritsilis et al., 2018). Por ello, la eliminación de dichas células podría tener un uso
potencial en la reducción del deterioro de tejidos y órganos dependientes de la edad, lo cual
podría resultar útil para mejorar el tratamiento e incluso prevenir el desarrollo de enfermedades
relacionadas con la edad (Li et al., 2019b).
Centrándonos en esta línea, en este trabajo se hace una revisión del abordaje
terapéutico antienvejecimiento basado en el uso de compuestos naturales que irán
encaminados a destruir células senescentes.
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2. OBJETIVOS
Los objetivos de este trabajo sobre “Agentes senolíticos naturales en la terapia

antienvejecimiento” han sido realizar una revisión bibliográfica que nos permita:
1. Comprender en qué consiste y cuáles son las características del fenómeno de la

senescencia celular.
2. Recopilar información actualizada sobre los agentes senolíticos conocidos derivados de
productos naturales.
3. Describir las rutas bioquímicas que siguen cada uno de los agentes senolíticos y justificar
su uso en la terapia antienvejecimiento.
4. Analizar y discutir los posibles efectos beneficiosos en la terapia antienvejecimiento
5. Analizar la farmacocinética de cada uno de los agentes senolíticos naturales
identificados.
6. Comentar los efectos secundarios asociados al consumo de los agentes senolíticos
naturales.
7. Discutir si los agentes senolíticos descritos pueden tener otro posible uso en el abordaje
terapéutico de otras enfermedades, por ejemplo, en el cáncer.
3. METODOLOGÍA
Para la realización de este trabajo, se ha llevado a cabo una búsqueda exhaustiva de

documentos bibliográficos que pudieran aportar la información necesaria. Así, se ha usado la
base de datos PubMed, estableciendo los térmicos “cellular senescence”, “senolytics” y “aging”,
solos o en combinación, como criterios de búsqueda para acotar los resultados. Además,
también se han usado diferentes páginas webs nacionales e internacionales.
Igualmente, para la elaboración de la bibliografía se ha utilizado el programa Mendeley

Desktop. Se han enumerado todas las referencias bibliográficas siguiendo un orden alfabético y
las especificaciones de las normas Vancouver. En aquellas referencias en las que coincidía el
primer autor, se ha establecido el criterio de ordenarlas por fecha de publicación. De igual modo,
aquellas referencias en las que coincidía el autor y el año de publicación se han distinguido
poniendo A o B después del año de publicación. En el caso de que en un texto se cite más de
una referencia, se ha establecido el criterio de ordenarlas por antigüedad de la publicación.
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4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
4.1. SENESCENCIA CELULAR
El descubrimiento de la senescencia celular se remonta a hace más de 50 años por parte

del científico Leonard Hayflick, quien estaba estudiando el comportamiento de células normales
(no tumorales) cultivadas en el laboratorio. Así, Hayflick pudo comprobar que dichas células
experimentaban un número finito de divisiones y, tras ellas, se disponían a entrar en una fase
de ausencia de división, a la cual le otorgó el nombre de senescencia celular (Palmero, 2018).
Este proceso se describió por primera vez en fibroblastos humanos y se comprobó que su causa,
entre otras, era una pérdida de telómeros tras una elevada proliferación (Li et al, 2019b). Sin
embargo, durante un cierto periodo de tiempo, este fenómeno sufrió una mala prensa, de
manera que fue criticado y puesta en duda ya que pensaban que era algo propio de las células
cultivadas en condiciones de laboratorio. Posteriormente, la perspectiva cambió y hoy día la
senescencia celular es considerada como un proceso que experimentan todas las células,
resultando ser clave en situaciones tanto patológicas como fisiológicas (Palmero, 2018).
La senescencia celular se define como una etapa esencialmente irreversible en la que la

célula detiene su capacidad proliferativa, es decir, detiene su ciclo celular en la fase G1/S, pero
sigue siendo metabólicamente activa (Tchkonia et al., 2013; González-Puertos et al., 2015). La
situación que obliga a una célula a entrar en la fase de senescencia celular no es únicamente el
acortamiento de los telómeros, sino que hay muchos otros factores que pueden ser
desencadenantes de este fenómeno, como la activación aberrante de oncogenes, estrés
oxidativo, radiación ionizante, quimioterapia, hiperoxia, autofagia alterada y otras situaciones
estresantes. La mayoría de dichos factores generan daños en el ADN teloméricos o no
teloméricos, o alteran la estructura de la cromatina. Ante estas situaciones, cuando los
mecanismos de reparación celular se ven desbordados debido al daño generado en el ADN, la
célula entra en fase de senescencia celular a través de la fosforilación de una proteína, p53, uno
de los principales responsables en la detención permanente del ciclo celular, aunque no el único
(Kritsilis et al., 2018). El sentido fisiológico de esta situación es que la célula no continúe
dividiéndose y, por tanto, no se propague el daño en el ADN a las células hijas.
La característica más distintiva de las células senescentes, como ya se ha comentado, es

la ausencia de división celular, es decir, una pérdida irreversible de la capacidad de proliferación.
Así, se diferencian de las células quiescentes en que éstas últimas se encuentran detenidas
temporalmente en la fase G0 (Sikora et al., 2019). Además, las células senescentes también
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vienen caracterizadas por otras alteraciones fenotípicas que se pueden apreciar en la figura 1,
como cambios en la morfología, aumento del tamaño nuclear, reprogramación metabólica,
mayor contenido lisosómico, acumulación de mitocondrias, elevada actividad de la enzima beta-
galactosidasa, resistencia a la apoptosis y al estrés oxidativo, remodelación de la cromatina y
secreción de una mezcla compleja de factores proinflamatorios, conocido como fenotipo
secretor asociado a la senescencia (SASP) (Herranz y Gil., 2018; Li et al., 2019b).
Figura 1: Características principales de las células senescentes en diferentes etapas. Tomada de

Herranz y Gil., 2018
Tras estas afirmaciones en cuanto a la senescencia celular, solo se podría llegar a pensar que
este fenómeno juega un papel importante únicamente en situaciones patológicas y, sin
embargo, esto no es cierto puesto que también tiene un papel relevante en la homeostasis del
tejido normal. Tanto es así que la senescencia puede activarse, por ejemplo, en el desarrollo
embrionario, cuya función es promover la remodelación de los tejidos en el embrión. Así, en
este caso, la senescencia no se desencadena porque exista algún tipo de daño en el ADN, sino
que está regulada por otras vías completamente distintas (Muñoz-Espín et al., 2013). Además,
también se ha observado senescencia durante el proceso de cicatrización de una herida,
contribuyendo a su mejora ya que promueve la eliminación de las células que han sido dañadas,
e incluso este fenómeno es también bastante conocido como un potente mecanismo
antitumoral ya que previene el desarrollo de tumores malignos al limitar la proliferación celular
en células preneoplásicas (Herranz y Gil., 2018). Sin embargo, la acumulación excesiva de células
senescentes podría crear un estado proinflamatorio favorable para el desarrollo y progresión de
diversas patologías relacionadas con la edad, incluido el cáncer. Por ello, se ha llegado a afirmar
que “la senescencia es un arma de doble filo” en la medida en que su desarrollo puede ser
perjudicial o beneficioso para el organismo, siempre dependiendo del contexto terapéutico (Li
et al., 2019b).
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4.1.1. DETENCIÓN DEL CICLO CELULAR ASOCIADO A SENESCENCIA
Como se ha comentado, la senescencia tiene una naturaleza multifacética, pero sin duda
la detención del ciclo celular es la característica definitiva (McHugh y Gil, 2018). Así, se podría
afirmar que la detención del ciclo celular asociado a senescencia viene dada principalmente
como una respuesta persistente al daño del ADN, DDR (DNA Damage Response), provocada por
daños intrínsecos (estrés oxidativo, desgaste de los telómeros, hiperproliferación) o extrínsecos
(rayos UV, irradiación g, fármacos quimioterápicos). El DDR se caracteriza por una gran
deposición de la forma fosforilada de la histona H2AX y de la proteína de unión a p53 (53BP1)
en la cromatina, que a su vez activa a una cascada de serin/treonin quinasas inespecíficas como
son ATM y ATR. Esto induce la activación de la proteína supresora de tumores p53, quien induce
la transcripción del inhibidor de quinasa dependiente de ciclina (CDKi), p21CIP1, que a su vez
bloquea la actividad de la quinasa dependiente de ciclina 2 (CDK2). Al inhibir a CDK2, ésta no
fosforilará a la proteína del retinoblastoma, pRb, de manera que continuará en su estado
hipofosforilado y, por tanto, activa. La fosforilación de pRb resulta esencial para el paso de la
fase G1 a fase S, ya que cuando está en la forma hipofosforilada (activa) se une a factores de
transcripción de la familia E2F impidiendo su actividad. Dichos factores activarían la
transcripción de genes que codifican proteínas con actividad proliferante (proteínas de
replicación) que inducen la entrada de la célula en fase S. Por tanto, pRb activo (hipofosforilado)
bloqueará la transcripción y facilita la detención del ciclo celular (D’Adda Di Fagagna, 2008). Esta
vía de detención del ciclo celular se limita al inicio de la senescencia, pero para una detención
duradera del ciclo existe otra vía. Por tanto, existen 2 fases de senescencia reguladas de forma
diferente (Sharpless y Sherr, 2015).
Por su parte, la vía que se encarga del mantenimiento de la detención del ciclo celular
está mediada por la activación del locus INK4/ARF, la cual implica a 3 genes supresores de
tumores: p16INK4A, ARF, y p15INK4b. Dos de estos factores (p16INK4a y p15INK4b) son CDKi, de forma
que afectan al ciclo celular ya que se unen a CDK4 y CDK6, inhibiendo su actividad. La inhibición
de las quinasas dependientes de ciclina CDK4/6, imposibilita, de nuevo, la fosforilación de la
proteína pRb, de manera que continúa en un estado hipofosforilado, en cuyo caso se mantiene
unida al factor de transcripción E2F impidiendo que E2F induzca la expresión de genes
necesarias para la progresión del ciclo celular (Serrano et al., 1993). En cuanto a ARF, su función
está relacionada con la estimulación de p53 ya que secuestra a MDM2, una proteína que facilita
la degradación de p53. De esta forma, ARF previene la retroalimentación negativa de la proteína
p53 a través de MDM2 (figura 2) (Pardo Andreu et al., 2005).
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Como se puede comprobar, el origen de ambas cascadas es diferente; sin embargo,
ambas concluyen en un punto común que es la no fosforilación de pRb, de manera que seguirá
en su estado hipofosforilado y unida al factor de transcripción E2F (McHugh y Gil, 2018).
Figura 2: Vías moleculares que controlan la detención del crecimiento durante la senescencia.
Adaptada de Herranz y Gil, 2018.
4.1.2. FENOTIPO SECRETOR ASOCIADO A SENESCENCIA (SASP)
El SASP o también llamado secretoma de mensaje de senescencia consiste en una

mezcla de factores solubles e insolubles que son secretados por las células senescentes y que
van a tener muy diversas funciones, dependiendo de la naturaleza de su composición química
y, también, del contexto genético en el que se encuentren las células expuestas a él (Herranz y
Gil, 2018). Así, sus principales funciones van a ser alertar al sistema inmune para que este
elimine a dichas células y comunicarse con el resto de células vecinas, promoviendo que éstas
también entren en fase de senescencia celular (senescencia paracrina) (figura 3) (Tchkonia et
al., 2013). De hecho, se ha llegado a afirmar que SASP es el mecanismo mejor estudiado por el
cual las células senescentes influyen en las células vecinas, aunque no es el único, ya que éstas
también pueden influir en las células adyacentes mediante la producción de especies reactivas
de oxígeno (ERO) o por transferencia de carga, lo cual se produce mediante la formación de unos
puentes citoplasmáticos o bien por liberación de exosomas (Herranz y Gil, 2018).
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Además, SASP también podría cumplir con otras funciones más específicas dependiendo
del contexto en que se desarrolle la senescencia como el refuerzo de la detención del ciclo
celular a través de la implementación de un ciclo de retroalimentación positiva autocrino (figura
3) (Herranz y Gil, 2018), reparar y limitar la fibrosis tras una lesión hepática o durante la
cicatrización de heridas dérmicas, estimular la tumorigénesis mediante el desarrollo de la
angiogénesis o crecimiento tumoral o, por el contrario, amplificar la respuesta antitumoral ya
que limita la proliferación de celular cercanas expuestas a factores estresantes similares
(McHugh y Gil, 2018).
Figura 3: Algunas funciones de SASP. Tomada de McHugh y Gil, 2018
Por otro lado, se ha observado que cuando SASP es persistente, como en el

envejecimiento, obesidad mórbida o progeria, es una fuente potencial de inflamación local y
sistémica capaz de alterar la arquitectura del tejido produciendo daños irreparables. Tanto es
así que SASP es el principal impulsor de la inflamación relacionada con la edad, ya que en edades
avanzadas la función inmune se ve comprometida, por lo que el sistema inmune no podrá
eliminar correctamente las células senescentes, de manera que se acumularán exacerbando la
inflamación (McHugh y Gil, 2018). De hecho, algunos autores como Franceschi y Campisi
(Franceschi y Campisi, 2014) han afirmado que SASP es la característica más indeseada asociada
al fenómeno de senescencia en la medida en que tiene capacidad para generar un estado
proinflamatorio que es la base de muchas patologías relacionadas con la edad y del
envejecimiento en sí. Por todo ello, se considera que la eliminación de células senescentes o sus
efectos podría ser una forma de reducir la inflamación crónica de baja intensidad asociada con
el envejecimiento, con el fin de mejorar la salud de la población (Tchkonia et al., 2013; Herranz
y Gil, 2018).
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La composición química del SASP es bastante compleja y viene dada por factores
solubles o proteicos y componentes insolubles o no proteicos.
· Factores solubles o proteicos, entre los que destacan (González-Puertos et al., 2015):
o Interleucinas: se incluyen interleucina 6 (IL-6); interleucina 1 (IL-1), tanto IL-1a
como IL-1b, que participan en el fenómeno proinflamatorio; interleucina 8 (IL-
8), cuya función es la regulación de los componentes del SASP.
o Quimiocinas: las quimiocinas que se sobreexpresan en las células senescentes
son la proteína quimioatrayente de monocitos (MCP) 1, 2 y 4; HCC-4, eotaxina-
3, MIP-3a y 1a (proteína inflamatoria de macrófagos).
o Proteínas de unión al factor de crecimiento insulínico (IGFBP), incluyendo
IGFBP-2, 3, 4, 5 y 6.
o Factores estimulantes de colonias (CSF), donde se incluyen el de macrófagos
(GM-CSF) y el de granulocitos (G-CSF).
o Citocinas de señalización.
o Metaloproteinasas de matriz extracelular (MMP)
· Componentes insolubles o no proteínicos: a pesar de que han sido menos estudiados,
parece ser que también tienen cierta relevancia. Se incluyen principalmente las ERO,
algunos iones y micro ARNs. Así, se ha podido comprobar que las células senescentes
liberan óxido nítrico, el cual tiene potencial para aumentar, en cierto modo, la
agresividad de las células cancerosas, promover el envejecimiento y las enfermedades
relacionadas con la edad (González-Puertos et al., 2015).
Sin embargo, la composición específica del SASP podría variar a medida que pasa el
tiempo desde el inicio de la senescencia y puede depender, además, del mecanismo a través del
cual se ha inducido. Por otra parte, también se han detectado diferencias significativas en la
composición entre los distintos tejidos e incluso entre distintas células (Tchkonia et al., 2013).
Además, también se ha estudiado la contribución de SASP en la inflamación relacionada

con las enfermedades degenerativas. Así, dada la relevancia del SASP en estas enfermedades,
muchos de sus componentes (como la IL-6, TNF-a, y otras quimiocinas y citocinas anteriormente
citadas) se utilizan como marcadores para diagnosticar patologías como Alzheimer, diabetes,
aterosclerosis, artritis, osteoporosis, cáncer (González-Puertos et al., 2015).
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4.1.3. RESISTENCIA A LA APOPTOSIS
La apoptosis o muerte celular programada se trata de un destino celular que viene

determinado genéticamente en todas las células. Así, tanto la apoptosis como la senescencia
son destinos celulares alternativos que podrían ser activados en respuesta a determinados
factores estresantes. Sin embargo, se conoce que las células senescentes son resistentes al
fenómeno de la apoptosis, tanto por vía extrínseca como intrínseca (Herranz y Gil, 2018).
La activación de la apoptosis no sigue una única vía de señalización, pero

independientemente de la vía, siempre conlleva la activación de un grupo de proteasas celulares
conocidas como caspasas. Los estímulos que conducen a la apoptosis pueden ser intracelulares
(vía intrínseca) o extracelulares (vía extrínseca) (Quijano y Velásquez, 2016):
• Vía extrínseca: en esta vía participan una serie de receptores de membrana que
pertenecen a la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF), entre los que
se encuentra el receptor Fas. En la activación de esta vía, en primer lugar, al receptor
Fas se le unirá su ligando natural FasL provocando un cambio estructural que permite la
formación de un complejo homotrimérico. Este complejo interacciona con los dominios
de muerte FADD (Fas Associated via Death Domain), al cual se le incorporan las
procaspasas iniciadoras y se generan por escisión proteolítica las formas activas de las
mismas (caspasas 8 y 10). Estas caspasas iniciadoras se encargarán de escindir y activar
las caspasas efectoras (caspasas 3, 6 y 7) que en última instancia son las responsables
de la escisión de proteínas del citoesqueleto y proteínas nucleares, así como
fragmentación del ADN, lo que conduce a la muerte de las células. De igual modo, la
caspasa 8 también puede unirse a una proteína citoplasmática, Bid, generando un
fragmento que podría activar la vía mitocondrial (vía intrínseca), dando lugar a un
complejo que podría desencadenar la apoptosis.
• Vía intrínseca: se encuentra regulada por proteínas pertenecientes a la familia BCL-2,
en la cual se incluyen 3 grupos: grupo I (Bcl-2 y Bcl-XL), antiapoptóticas; y grupo II (Bax
y Bak) y III (Bim y Bid), proapoptóticas. Las proteínas proapoptóticas serán inducidas y,
en consecuencia, activadas por señales de lesión celular (mal plegamiento de proteínas,
deficiencia del factor de crecimiento y señales de supervivencia, lesión en el ADN). Bim
es considerado el detector de estrés celular más importante, y cuando se activa, se une
a dos proteínas efectoras proapoptóticas, Bax y Bak. Éstas se oligomerizan y se insertan
en la membrana externa mitocondrial, aumentando su permeabilidad y favoreciendo la
salida del citocromo C al citoplasma. Una vez allí, éste podrá unirse al factor 1 activador
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de la proteasa apoptótica, APAF1 (Apoptotic Protease Activating Factor 1), el cual sufre
un cambio de conformación por oligomerización mediado por ATP. En esta situación, la
procaspasa 9 se une a los oligómeros de APAF1, formando una molécula compleja
conocida como apoptosoma. Esta molécula tendrá capacidad para generar la proteólisis
de las procaspasas efectoras como procaspasa 3, generando las formas activas.
Igualmente, cabe destacar que el factor inductor de apoptosis AIF (Apoptosis Inducing
Factor) también es liberado por las mitocondrias durante el proceso, de forma que pasa
al citoplasma y al núcleo, donde realiza la condensación de la cromatina y fragmentación
del ADN a gran escala mediante mecanismos hasta ahora desconocidos. Así, aumenta
la liberación del citocromo C y potencia la apoptosis. Este factor, por tanto, induce la
apoptosis independiente de caspasas.
Figura 4: Vías intrínseca y extrínseca de la apoptosis. Adaptada de Quijano y Velásquez, 2016.
La proteína supresora de tumores p53, implicada en procesos como la protección de la

integridad del genoma, autofagia, promoción de la diferenciación celular y regulación de la
glucólisis, también podría desencadenar la muerte por apoptosis. Su inducción está relacionada
con la activación de distintos componentes de las vías apoptóticas, puesto que es capaz de
inducir la transcripción de genes proapoptóticos o reprimir genes antiapoptóticos, incentivando
la activación de caspasas. Así, p53 podría participar en la vía intrínseca, para lo cual forma un
complejo con la Ciclofilina D en la mitocondria que desencadenaría la liberación del citocromo
C al citoplasma y con ello la respuesta descrita anteriormente. De igual forma, también podría
activar la vía extrínseca de la apoptosis, ya que estimula la transcripción de Fas. Además, p53
también tiene capacidad para regular la transcripción de Bid, la única proteína que es capaz de
conectar la vía extrínseca con la intrínseca (Quijano y Velásquez, 2016).
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La resistencia a la apoptosis de las células senescentes es consecuencia de una
regulación de las vías pro-supervivencia, con el fin de protegerse de su propio SASP
proapoptótico (Zhu et al., 2015). Estas vías antiapoptóticas de las células senescentes, SCAPs
(Senescent Cell Anti-Apoptotic Pathways), están relacionadas con la disfunción mitocondrial
asociada a senescencia, ya que las mitocondrias tienen disminuido el potencial de membrana
como consecuencia de la permeabilización de su membrana (Passos et al., 2007). Entre las vías
antiapoptóticas que conforman SCAP se encuentran BCL-2/BCL-XL, PI3K/AKT,
MDM2/p53/p21/serpinas, efrinas/receptores de dependencia/tirosina quinasas, HIF-1a y
HSP90 (Kirkland et al., 2017).
Una de las vías más importantes que conforman SCAP es la vía PI3K/AKT (figura 5), la
cual juega un papel fundamental en la supervivencia de las células senescentes (Kirkland et al.,
2017). Dicha vía comienza con la activación de la enzima fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K), la
cual una vez activa conduce a la activación de la proteína AKT, que tiene múltiples dianas.
Principalmente, AKT funciona como un factor pro-supervivencia, por lo que su función será
inhibir señales pro-apoptóticas e inducir señales antiapoptóticas, cumpliendo las siguientes
funciones (Hein et al., 2014):
• Inhibición de proteínas pro-apoptóticas como Bax, Bim y Bad.

• Inhibición del factor de transcripción FOXO 3a, el cual en condiciones normales activaría
a las proteínas pro-apoptóticas Bim y Noxa.
• Regulación positiva de las vías antiapoptóticas. En este sentido AKT induce la activación
del factor de transcripción NF-kB, quien promueve la transcripción de varios genes
antiapoptóticos, en concreto de Bcl-2 y Bcl-XL.
• Activación de la proteína pro-supervivencia XIAP, un inhibidor de la apoptosis, cuya
función principal es detener la muerte celular apoptótica, para lo cual se une e inhibe a
las caspasas 3, 7 y 9, que resultan esenciales para la apoptosis.
• Activación de la vía de señalización mTOR. Así, AKT fosforila y activa a la proteína
quinasa mTOR, lo cual conlleva a la fosforilación y activación de la proteína
antiapoptótica Mcl-1.
Todo ello tiene como resultado final la inhibición de la apoptosis, de manera que esta
vía hace posible que las células senescentes sean resistentes a este tipo de muerte celular.
14
Figura 5. Vía PI3K/AKT en la supervivencia de las células senescentes. Tomada de Hein et al., 2014.
4.1.4. ACTIVIDAD BETA-GALACTOSIDASA ASOCIADA A SENESCENCIA (SA-bGAL)
El aumento de la actividad de SA-bgal viene justificado como consecuencia del aumento

del contenido y actividad lisosomal. Así, los lisosomas son orgánulos que contienen enzimas
hidrolíticas y proteolíticas que se encargan de degradar material de origen externo (heterofagia)
o interno (autofagia). En las células senescentes existe un gran aumento de la autofagia, ya que
mediante este mecanismo se genera un alto flujo de aminoácidos y otros metabolitos reciclados
que posteriormente serán usados para la síntesis masiva de SASP (Kang y Elledge, 2016).
Además, por otro lado, algunos autores consideran que el aumento de la producción y secreción
de SASP crea un ambiente proteotóxico que generará la acumulación de proteínas dañadas, de
forma que para eliminarlas y evitar un estrés celular, se induce la activación de la autofagia
(Narita et al., 2012).
Así, se piensa que la enzima b-galactosidasa está detrás de esa gran demanda de
actividad autofágica lisosomal en las células senescentes. Se trata de una enzima hidrolasa que
se encarga de cortar los extremos b-glicosídicos de sustratos como gangliósidos, glucoproteínas
y glucosaminoglicanos (Del Nogal-Ávila, 2012), los cuales se acumulan como consecuencia del
envejecimiento celular (Maier et al., 2007). En concreto, su actividad consiste en hidrolizar
residuos de b-galactosa presente en las biomoléculas citadas (Chuaire-Noack et al., 2011) y así
los productos obtenidos en dicha reacción irán destinados a la síntesis de nuevas moléculas de
SASP (Kang y Elledge, 2016).
15
Además, la inducción indiscutible de esta enzima en las células senescentes hace que
sea el biomarcador más utilizado actualmente para detectar senescencia celular. Su actividad es
detectable a pH 6.0 y se mide mediante una tinción in situ con un sustrato cromogénico (Kritsilis
et al., 2018). Sin embargo, dicha actividad enzimática podría elevarse en cualquier otra situación
que conlleve un aumento del número o actividad de lisosomas, por lo que sería conveniente
utilizar otros biomarcadores adicionales en combinación (Herranz y Gil, 2018).
4.2. AGENTES SENOLÍTICOS
Hasta hace relativamente poco tiempo existía un único enfoque no genético destinado
a prolongar la longevidad: la restricción dietética/calórica. Ello se basa en una reducción del 20-
40% en la ingesta de calorías diarias sin causar desnutrición. Se ha demostrado que es efectivo
en varias especies como moscas de fruta, levaduras, nematodos, ratas, perros e incluso
primates. Además, algunos estudios epidemiológicos afirman que podrían existir efectos
positivos en humanos. Sin embargo, el hecho de realizar un régimen de restricción calórica
puede ser incómodo, de forma que los científicos decidieron buscar medicamentos,
suplementos alimenticios o intervenciones dietéticas menos drásticas que puedan imitar a la
restricción calórica en lo que respecta a la prolongación de la longevidad (Bielak-Zmijewska et
al., 2019).
Por otro lado, aunque se sabía que el fenómeno de la senescencia celular estaba
relacionado con el envejecimiento, no se supo hasta el año 2011 el efecto beneficioso que existía
en la eliminación de células senescentes en cuanto a la prevención del envejecimiento y
enfermedades relacionadas con la edad. Para comprobar dicho efecto beneficioso, Baker y
colaboradores (Baker et al., 2011) diseñaron un modelo de ratón transgénico en el que se había
inducido senescencia, de forma que pudieron demostrar que la eliminación de células
senescentes (senolisis) pudo retrasar la aparición de enfermedades relacionadas con la edad y,
en consecuencia, extender el periodo de salud (figura 6). Años más tarde, también fue el grupo
de Baker y colaboradores (Baker et al., 2016) quien demostró que la eliminación de células
senescentes retrasó la tumorigénesis.
Posteriormente, se pensó en buscar compuestos que tuviesen potencial para eliminar

directamente dichas células en humanos. El objetivo de esta propuesta fue proteger a las
personas del envejecimiento y patologías relacionadas con él, en lugar de curar enfermedades
particulares. No obstante, ciertos enfoques que realizaron en animales de experimentación no
16
pudieron transferirse a humanos por los posibles efectos perjudiciales de la aplicación a largo
plazo de agentes antienvejecimiento (Bielak-Zmijewska et al., 2019).
Figura 6: Beneficios del proceso de la senolisis en ratones. Se muestra de manera esquemática el

proceso realizado por Baker y colaboradores en el año 2011, donde indujeron senescencia en un ratón.
Se vio que este ratón envejeció rápidamente. Posteriormente, se eliminaron las células senescentes
mediante procesos genéticos. Finalmente, se vio que los ratones mostraban un envejecimiento
retrasado, mejor estado de salud y reducción de enfermedades relacionadas con la edad. Adaptada de
Li et al., 2019b.
La búsqueda de compuestos que tuviesen potencial para eliminar las células

senescentes culminó en el nacimiento de los llamados “agentes senolíticos”. Se trata de
compuestos que poseen estructuras químicas muy variadas, pudiendo obtenerse de productos
naturales o mediante síntesis química. Estos compuestos pueden ejercer una terapia senolítica
que se aborda desde tres niveles (von Kobbe, 2019):
P Destrucción específica de células senescentes. Este abordaje es realizado por los

compuestos senolíticos per se. Su función será destruir definitivamente dichas células
basándose en características y fenotipos distintivos de ellas. Posteriormente, será el
sistema inmune quien se encargue de eliminar los cuerpos apoptóticos generados y,
finalmente, el tejido se regenerará con células nuevas.
P Inhibición o silenciamiento específico de SASP. Esta estrategia es realizada por los
compuestos senomórficos y consiste en la inhibición de las funciones de SASP o su
destrucción total. Dichos compuestos irán dirigidos a rutas bioquímicas que participan
en la síntesis de dichos factores, aunque también pueden ser anticuerpos neutralizantes
específicos que destruyan directamente ciertas moléculas que forman parte de SASP.
P Mejora del sistema inmune para la eliminación de células senescentes. Esta última
estrategia consiste en fortalecer el sistema inmunitario para el reconocimiento y
eliminación eficientes de estas células. Se trata de un proceso conocido como
“inmunovigilancia”.
17
Esta novedosa terapia abre las puertas la prevención de muchas patologías relacionadas
con la edad. Por ejemplo, en el caso de las enfermedades neurodegenerativas, éstas aparecen
varios años antes de la presentación clínica. Así, se podría realizar un gran esfuerzo con el fin de
diagnosticar la enfermedad en su estadío presintomático y posteriormente realizar un abordaje
senoterapéutico donde, en teoría, se podría incluso prevenir la expresión clínica de dicha
enfermedad (Baker et al., 2011).
Además, otra ventaja del abordaje senoterapéutico para tratar el envejecimiento y

patologías asociadas está relacionado con la detención del crecimiento que sufren las células
senescentes, es decir, dichas células no experimentan divisiones, por lo que sería muy poco
probable que desarrollen resistencia a los medicamentos, lo cual resulta ser un enorme
problema que se encuentra principalmente en los compuestos que se dirigen a células
cancerosas y microorganismos (Tchkonia et al., 2013).
Sin embargo, aunque se supone que los senolíticos son específicos de las células
senescentes, siempre pueden existir efectos secundarios no deseados que vienen como
consecuencia de una administración no dirigida. Este inconveniente se presentará
principalmente en senolíticos no dirigidos que serán sobre todo aquellos derivados de productos
naturales con actividades biológicas menos definidas. Para solucionar este problema se ha
descrito recientemente una nueva estrategia, que ha sido probada en ratones, basada en
nanocápsulas que albergan senolíticos en su interior, las cuales irán directamente dirigidas a las
células senescentes. Para ello, la capa externa de estas nanocápsulas está formada por
oligómeros de b-galactosa, los cuales serán hidrolizados por enzimas b-galactosidasa que se
sobreexpresan en células senescentes. De este modo, cuando estas nanocápsulas llegan a dichas
células se pondrá en marcha la enzima lisosomal que hidrolizará la capa externa permitiendo,
por tanto, la liberación de los agentes senolíticos que albergaban en su interior (Muñoz-Espín et
al., 2018).
18
Figura 7: Administración dirigida de agentes senolíticos mediante el uso de nanocápsulas. Cuando las
nanocápsulas atraviesan la membrana plasmática de las células normales, los oligómeros de la capa
externa no podrán ser degradados ya que en dichas células no se sobre expresa la enzima b-
galactosidasa. Por el contrario, cuando dichas nanocápsulas penetran en las células senescentes, éstas
serán degradadas mediante la actividad b-galactosidasa lisosomal que se encuentra sobreexpresada en
dicho tipo de células. De esta forma, los agentes senolítocos únicamente se liberarán en las células
senescentes, reduciendo en gran medida los efectos secundarios no deseados que pudiesen tener como
consecuencia de su acción en células normales. Adaptada de Muñoz-Espín et al., 2018.
Por otra parte, sería conveniente destacar el destino de las células senescentes muertas
por apoptosis como consecuencia de la senolisis, que podría ser un problema en caso de
pacientes inmunodeprimidos. La acumulación de cuerpos apoptóticos podría tener efectos
nocivos potencialmente graves ya que hace que se liberen aún más factores proinflamatorios
en un tejido que ya se encuentra dañado. Por su parte, tampoco se deben ignorar los efectos
secundarios que provienen de tratamientos periódicos crónicos. Por ello, sería conveniente que
el abordaje senoterapéutico se hiciese de la forma más esporádica posible, sin afectar a la
eficacia (von Kobbe, 2019).
Finalmente, los agentes senolíticos se pueden clasificar, a groso modo, en aquellos

derivados de productos naturales y los obtenidos mediante síntesis química, como se ha
comentado anteriormente. Actualmente, tanto los obtenidos por síntesis química como
aquellos derivados de productos naturales aún se encuentran en fase de experimentación, de
forma que son numerosos los grupos de investigación que están trabajando en este abordaje
terapéutico antienvejecimiento. Sin embargo, esta revisión bibliográfica se centrará en el
abordaje antienvejecimiento basado en senolíticos derivados de productos naturales, puesto
que los senolíticos, en general, irán destinados a la población mayor de 60 años, la cual se
encuentra, en muchas ocasiones, polimedicada. En este sentido, un producto obtenido por
síntesis química podría provocar interacciones farmacológicas con otros fármacos que ya tenga
el paciente, así como efectos secundarios potencialmente graves en dicha población. En cambio,
los senolíticos derivados de productos naturales o de alimentos tendrán la ventaja de poseer
una baja toxicidad y un gran potencial con aplicaciones clínicas muy interesantes dentro de este
campo (Li et al, 2019b).
En la actualidad, existen numerosos compuestos naturales que tienen propiedades

antienvejecimiento. Sin embargo, la mayoría de ellos ejercen dicho efecto a través de su
actividad farmacológica antioxidante, de manera que reducirán los niveles de daño oxidativo en
ciertos órganos y, en consecuencia, los efectos asociados al envejecimiento. No obstante,
19
algunos de esos compuestos con propiedades antioxidantes tienen, además, propiedades
senolíticas, de manera que previenen el envejecimiento y sus consecuencias asociadas por otras
rutas bioquímicas diferentes (Li et al., 2019b). Éstos últimos serán los que se describan en esta
revisión bibliográfica.
Los compuestos senolíticos derivados de productos naturales que se estudiarán en este

trabajo serán Quercetina, Fisetina, Curcumina, Piperlongumina, Geldanamicina y algunos
glucósidos cardíacos (Ouabaína y Digoxina). La mayoría de las dianas terapéuticas de todas estas
moléculas para llevar a cabo su efecto senolítico serán las rutas SCAP, ya que es necesario la
inhibición de algunas de estas vías pro-supervivencia para poder acabar con este tipo de células,
que son resistentes a la apoptosis, tal y como se ha comentado anteriormente.
4.2.1. QUERCETINA
- FUENTE DE EXTRACCIÓN Y ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA
La Quercetina, cuya estructura química se muestra

en la figura 8, se trata de un flavonoide usado en dietética
presente en muchos vegetales, además del té y el vino
tinto (Formica y Regelson, 1995). Se considera que tiene
diversas actividades biológicas tales como antioxidante,
anticancerígeno, antiviral, antibacteriano, antiinflamatorio Figura 8: Estructura química de la
Quercetina.
y previene enfermedades cardiovasculares. Es por ello que
se utiliza en la actualidad como suplemento nutricional y remedio fitoquímico para una gran
diversidad de enfermedades como obesidad, diabetes, disfunción circulatoria, además de para
tratar trastornos relacionados con el estado de ánimo (Wang et al., 2016a).
- ACTIVIDAD SENOLÍTICA
En el año 2015, Zhu y colaboradores (Zhu et al., 2015) descubrieron que la Quercetina,
además de las propiedades comentadas, también tenía actividad senolítica. Así, estos
investigadores comprobaron que la Quercetina fue capaz de destruir eficazmente células
senescentes humanas in vitro y células madres mesenquimales derivadas de la médula ósea de
ratón. Sin embargo, se llegó a la conclusión de que para que su actividad senolítica sea eficaz
frente a diferentes tipos celulares es necesario la combinación con otro senolítico: Desatinib, un
inhibidor de la tirosina quinasa usado actualmente en el tratamiento de la leucemia. La
combinación de ambos fármacos en un modelo preclínico condujo a una reducción significativa
20
en el número de células senescentes, en comparación con el uso de la Quercetina en
monoterapia (Zhu et al., 2015).
El mecanismo de acción de este compuesto se basa en el bloqueo de la vía PI3K/AKT,

una ruta bioquímica perteneciente al sistema SCAP, inhibiendo PI3K. Esto hará que se induzca
la apoptosis de manera específica en las células senescentes. Se ha demostrado que la
Quercetina induce apoptosis en células humanas senescentes sin afectar a las que no son
senescentes (Zhu et al., 2015).
Figura 9: Mecanismo de acción senolítico de Quercetina, Fisetina y Curcumina.
- EFECTOS EN LA TERAPIA ANTIENVEJECIMIENTO
El potencial terapéutico de la Quercetina en la terapia antienvejecimiento ha sido

puesto en evidencia mediante dos estudios realizados hasta la fecha. No obstante, es
importante resaltar que en ambos se evalúa en conjunto el potencial senolítico de Quercetina
junto con Desatinib (en adelante, tratamiento DQ).
En primer lugar, Zhu y colaboradores (Zhu et al., 2015) realizaron experimentos en

modelos in vitro e in vivo. Demostraron que DQ eliminó células senescentes in vitro (basado en
células humanas y de ratones), pero no células diferenciadas quiescentes. Igualmente, en el
estudio in vivo realizado en ratones envejecidos, Zhu y colaboradores demostraron que DQ
redujo la carga de células senescentes y ello conllevó una mejora en la función cardíaca,
reactividad vascular, capacidad de ejercicio y, en general, se observó una de las condiciones
óptimas de salud, retrasando síntomas y patologías relacionadas con la edad.
21
En segundo lugar, años más tarde, Justice y colaboradores (Justice et al., 2019)
realizaron un estudio en personas con fibrosis pulmonar idiopática, una patología pulmonar
crónica que aumenta considerablemente en pacientes de edad avanzada y que, según la
evidencia científica, su principal mecanismo es la senescencia celular. En dicho estudio, los
participantes recibieron DQ durante 3 semanas mediante administración intermitente. Así,
observaron mejoras clínica y estadísticamente significativas en la función física y, además,
demostraron que esta mejora en la función física no dependía de un mecanismo que requiera
la presencia constante de DQ, ya que vieron que los resultados se mantenían incluso después
de la eliminación completa del tratamiento. Sin embargo, en este estudio no se contempló los
efectos a largo plazo, por lo que no se comprobó si el uso de estos senolíticos provocó también
una mejora en la función pulmonar.
- FARMACOCINÉTICA
En cuanto a su farmacocinética, cabe decir que la inestabilidad química y escasa

solubilidad en agua de la Quercetina hacen que tenga una baja biodisponibilidad, lo que limita
bastante sus aplicaciones terapéuticas. Además sufre reacciones de biotransformación (O-
metilación, sulfatación y glucuronidación) durante su absorción en el tracto gastrointestinal,
dando lugar a metabolitos tóxicos responsables de su toxicidad. Así, Wang y colaboradores
(Wang et al., 2016a) proponen vehiculizar este principio activo en sistemas de administración
como nanopartículas de polímeros, complejos de inclusión, micelas y sistemas de
administración basados en conjugados. De esta forma se mejora su solubilidad en agua,
estabilidad química y biodisponibilidad.
- EFECTOS SECUNDARIOS
Los efectos secundarios de la Quercetina se han descrito en conjunto con Desatinib ya

que su administración suele ser conjunta. Los efectos adversos descritos más comunes han sido
síntomas respiratorios (tos, dificultad para respirar y rinorrea), que están catalogados como
leves. Además, en un bajo número de pacientes también se describieron efectos más graves
como disfunción hematológica, retención de líquidos, erupción cutánea, prolongación del
intervalo QT, molestias gastrointestinales o acidez estomacal. Igualmente, se describió un efecto
adverso grave (supuestamente relacionado con Desatinib, no con Quercetina) en un paciente
tras la finalización del tratamiento con DQ que fue una neumonía multifocal y edema pulmonar,
lo cual conllevó la hospitalización del paciente, aunque tuvo una resolución completa
posteriormente (Justice et al., 2019).
22
No obstante, el uso de una dosis única intermitente o tratamientos cortos periódicos
hace que estos efectos sean menos comunes que durante la administración en largos periodos
a la vez que se mantiene su actividad biológica senolítica y sigue ejerciendo su efecto
antienvejecimiento (Zhu et al., 2015). Por ello, se ha visto que esta molécula tiene un gran
potencial para su uso en personas ancianas, las cuales son mucho más vulnerables y el hecho de
que se dé algún efecto secundario puede poner en peligro su vida (Xu et al., 2018).
4.2.2. FISETINA
- FUENTE DE EXTRACCIÓN Y ACTIVIDAD

FARMACOLÓGICA
La Fisetina, cuya estructura química se muestra en

la Figura 10, es un flavonoide presente en varias frutas y
verduras como manzanas, uvas, caquis, fresas, pepinos y Figura 10: Estructura química de la
Fisetina.
cebollas (Arai et al., 2000). Posee numerosas propiedades
farmacológicas como efectos antitumorales, antiinflamatorios, antiangiogénicos,
antihiperglucémicos, hipolipemiantes y neuroprotectores, además de una marcada actividad
antioxidante por su capacidad para eliminar radicales libres (Khan et al., 2013).
En el año 2017, Zhu y colaboradores (Zhu et al., 2017) descubrieron su actividad

senolítica. Observaron que inducía apoptosis de forma selectiva en células senescentes, aunque
solo en algunos tipos celulares. En dicho estudio, que se realizó en modelos in vitro, se observó
senolisis en células senescentes endoteliales de la vena umbilical humana, pero no en células
senescentes IMR90, una cepa de fibroblastos de pulmón humano o en preadipocitos humanos
primarios. Por ello, se postuló que es un agente senolítico específico de ciertos tipos celulares.
No obstante, posteriormente, su actividad senolítica fue también validada mediante un

estudio in vivo en diversos tipos de ratones a los cuales se les había inducido senescencia
previamente. Se vio que el tratamiento con una dieta suplementada en Fisetina de forma
intermitente cada 15 días era capaz de disminuir significativamente ciertos marcadores de
senescencia (en este caso el marcador utilizado fue p16INK4a). Además, se vio que los efectos en
cuanto a reducción de células senescentes perduraban en el tiempo, por lo que se postuló que
quizás no era necesario un tratamiento crónico, sino que con un tratamiento intermitente era
suficiente para ejercer su acción senolítica. Igualmente, también se observó una notable
23
disminución de células senescentes cuando los ratones se sometieron a un tratamiento agudo
de Fisetina (5 días) o un tratamiento crónico (10 semanas) (Yousefzadeh et al., 2018).
El mecanismo de acción de la Fisetina que abre paso a su actividad senolítica, al igual

que la Quercetina, está basado en una detención de la ruta SCAP PI3K/AKT, concretamente
inhibiendo a la enzima PI3K (figura 9). No obstante, la Fisetina también posee otros mecanismos
igualmente orientados a la inhibición de rutas SCAP, como la vía Bcl-2/Bcl-XL,
MDM2/p53/p21/serpina y la vía HIF1a. Estos SCAP son necesarios para la supervivencia de las
células senescentes (resistencia a la apoptosis), de manera que el hecho de que Fisetina inhiba
su acción, hará que la célula muera por apoptosis (Kirkland et al., 2017). Además, otros estudios
en modelos in vitro han revelado que Fisetina inhibe la actividad de varias citocinas
proinflamatorias, como TNFa, IL-6 (ambos presentes en SASP) y el factor de transcripción NF-
kB, que participa en la regulación de SASP (Yousefzadeh et al., 2018). Por ello, además de
senolítico, también es considerado senomórfico.
Para comprobar si el aclaramiento de células senescentes mediado por la Fisetina tiene

efectos en la salud y prolongación de la vida de ratones, Yousefzadeh y colaboradores
(Yousefzadeh et al., 2018) realizaron un experimento en ratones de 85 semanas (equivalente a
los 75 años en humanos). Estos ratones fueron alimentados con una dieta rica en Fisetina, y el
resultado observado fue una extensión en la esperanza de vida media. Observaron que varios
tejidos como cerebro, riñón, hígado, pulmón y en las patas traseras habían reducido alteraciones
relacionadas con la edad. Sin embargo, se necesitan ensayos clínicos para determinar su
seguridad y eficacia en humanos ya que hasta ahora solo se ha demostrado su efecto en la
terapia antienvejecimiento en modelos animales.
Si bien Fisetina es un flavonoide con diversos efectos farmacológicos como ya se

comentó anteriormente, la actividad biológica más prometedora hasta ahora documentada es
su capacidad anticipada de atacar los mecanismos del envejecimiento a través de la inhibición
de rutas SCAP (Grynkiewicz y Demchuk, 2019). Así, un estudio reveló que Fisetina era incluso
más efectivo que Quercetina, en la medida en que podía reducir los marcadores de senescencia
en monoterapia (Yousefzadeh et al., 2018). Tanto es así que, ante estos hallazgos, el equipo de
Kirkland ha comenzado un ensayo clínico titulado “Alleviation by Fisetin of Frailty, Inflammation,
and Related Measures in Older Adults” (Alivio por Fisetina de la fragilidad, inflamación y medidas
relacionadas en adultos mayores), utilizando Fisetina por vía oral (Grynkiewicz y Demchuk,
2019).
24
- FARMACOCINÉTICA
La farmacocinética de Fisetina ha sido estudiada en modelos in vivo (ratones) al evaluar

su actividad antitumoral. Así, se vio que Fisetina tiene una semivida biológica relativamente
larga, aunque las concentraciones plasmáticas alcanzadas fueron bajas. Por ello, se afirmó que
su marcada actividad antitumoral es consecuencia de esa extensa semivida biológica, ya que las
concentraciones que se alcanzan en plasma son bajas. Además, la acumulación potencial de
Fisetina y/o sus metabolitos en el tejido tumoral también son, en parte, responsables de esa
actividad biológica. El hecho de que se alcancen concentraciones plasmáticas bajas es
consecuencia de su baja biodisponibilidad (44%) y su rápido metabolismo. Por ello, podría ser
interesante la administración de Fisetina vehiculizada en ciertas formulaciones farmacéuticas
que hagan posible una mejora en la biodisponibilidad (Touil et al., 2011; Grynkiewicz y Demchuk,
2019).
Fisetina posee un perfil de efectos adversos bastante favorable en la medida en que no

ha reportado hasta ahora ningún efecto secundario adverso. Sin embargo, al ser una molécula
aun sometida a ensayos clínicos, todavía puede que se detecten efectos adversos asociados a
su administración (Yousefzadeh et al., 2018).
4.2.3. PIPERLONGUMINA
La Piperlongumina es un alcaloide que se

encuentra en las semillas de Piper longum L., las
cuales poseen una gran importancia debido a que
de ellas se extrae la pimienta, una especia usada
mundialmente. Además, la Piperlongumina
también se encuentra en plantas medicinales
Figura 11: Estructura química de la Piperlongumina.
(como Piper tuberculatum J.). Este alcaloide
presenta una gran variedad de actividades farmacológicas tales como antiagregante
plaquetario, antimetastásica, antiangiogénica, antidiabética, antibacteriana, antitumoral y
antidepresiva. Concretamente, su actividad anticancerosa ha sido objeto de numerosas
investigaciones y se ha demostrado en varios tipos de cáncer, incluyendo leucemia y tumores
sólidos. Una gran ventaja que presentó está molécula es su citotoxicidad selectiva sobre las
células tumorales (Bezerra et al., 2013).
25
La actividad senolítica de la Piperlongumina fue descrita por Wang y colaboradores

(Wang et al., 2016b) en un estudio in vitro con fibroblastos humanos senescentes inducidos. El
mecanismo de acción que justifica la actividad senolítica está basado, de nuevo, en la inducción
de la apoptosis. Sin embargo, en este caso, la apoptosis se produce porque Piperlongumina se
une a la proteína de resistencia a la oxidación (OXR1, Oxidation Resistance 1) e induce su
degradación a través del sistema ubiquitina-proteosoma de manera específica en las células
senescentes (Zhang et al., 2018).
Una característica importante de las células senescentes es la resistencia a la oxidación

ya que poseen una importante sobreexpresión de una proteína antioxidante, OXR1, la cual
regula al alza la expresión de ciertas enzimas antioxidantes, GPX2 (glutatión peroxidasa 2) y HO-
1 (hemo oxigenasa 1). La sobreexpresión de esta proteína en células senescentes hace que las
enzimas GPX2 y HO-1 eliminen constantemente las ERO generadas, de manera que éstas no
sean capaces de producir estrés oxidativo. En consecuencia, OXR1 previene la muerte celular
por estrés oxidativo al reducir los niveles de ROS en células senescentes (figura 12) (Yang et al,
2014).
Figura 12: El papel de OXR1 en la resistencia al estrés oxidativo en células senescentes. En las células
senescentes existe una sobreexpresión de la proteína OXR1, la cual induce la expresión de dos enzimas
antioxidantes, GPX2 y HO-1. Ambas enzimas se encargan de eliminar las ROS generadas como
consecuencia del metabolismo celular en células senescentes. ROS, si no fuese eliminado por dichas
enzimas, provocaría daño en el ADN, el cual generaría mayor cantidad de ROS, de tal forma que se
genera un círculo vicioso que culminaría con la inducción de la apoptosis. El mecanismo por el cual
ejerce su función OXR1 no está claro. Se sabe que implica a p21 y Nrf2 (factor nuclear derivado de
eritroides 2). En condiciones basales, el factor de transcripción Nrf2 está regulado negativamente. p21
puede estabilizar a Nrf2 y, una vez éste se activa, induce la transcripción de varios genes, incluidas las
enzimas antioxidantes GPX2 Y HO-1. Adaptada de Yang et al., 2014.
26
Piperlongumina se une directamente a OXR1 y provoca su degradación por parte del
sistema ubiquitina-proteosoma. En esta situación, no se induce la expresión de GPX2 y HO-1 y,
en consecuencia, se acumulan ROS provenientes del metabolismo celular haciendo que la célula
muera por apoptosis (Zhang et al., 2018). Igualmente, también se ha documentado que la
Piperlongumina induce apoptosis por inhibición de la ruta SCAP PI3K/AKT/mTOR (Makhov et al.,
2014; Wang et al., 2015).
kjjj
Desde el descubrimiento de la Piperlongumina como senolítico en el año 2016 no se ha

desarrollado ningún estudio que ponga de manifiesto sus efectos en la terapéutica
antienvejecimiento. Sin embargo, su actividad anticancerígena ha sido probada en diversas
líneas celulares de cáncer humano y en roedores y parece ser un agente antitumoral
prometedor (Piska et al., 2018).
- FARMACOCINÉTICA
Su farmacocinética ha sido probada en modelos in vivo, que han mostrado que la

Piperlongumina posee una excelente biodisponibilidad oral en ratas y ratones. Concretamente,
se calculó una biodisponibilidad de 76,39% cuando la dosis fue de 5mg/kg y de 50,08% cuando
la dosis administrada fue de 10 mg/kg (Raj et al., 2011). No obstante, la biodisponibilidad oral
de la Piperlongumina vehiculizada en una nanoemulsión podría aumentar notablemente
(Fofaria et al., 2015).
Piperlongumina se considera una molécula bastante segura ya que la dosis máxima

tolerada en ratones es muy elevada y posee una alta biodisponibilidad oral. También cabe decir
que está muy estudiado el uso de Piperlongumina en combinación con ABT-263, un inhibidor de
las proteínas de la familia BCL-2 para lograr un efecto senolítico sinérgico. ABT-263 es un
senolítico muy específico y posee unas reacciones adversas que podrían ser muy nocivas en el
paciente, como son trombocitopenia y neutropenia. Así, el uso de ambas moléculas en
combinación hará que la dosis de ABT-263 necesaria para lograr un efecto senolítico sea menor
y, en consecuencia, se reduce significativamente la aparición de estas reacciones adversas
(Wang et al., 2016b).
27
4.2.4. CURCUMINA
La Curcumina, cuya estructura química se representa en la figura 13, es un polifenol

hidrófobo que se encuentra en el rizoma de la cúrcuma (Curcuma longa). Posee actividades
farmacológicas ampliamente estudiadas como anticancerígena, antiinflamatoria, antioxidante y
antimicrobiana (Maheshwari et al., 2006). Además, debido a su naturaleza polifenólica, también
se ha estudiado por su enorme potencial terapéutico para retrasar el envejecimiento, así como
prevención y tratamiento de patologías relacionadas con la edad (Yang et al., 2017).
Figura 13: Estructura química de la Curcumina.
Las actividades antioxidantes y antiinflamatorias de la Curcumina justifican sus efectos

beneficiosos en diferentes terapias, como la terapia antienvejecimiento (Sandur et al., 2007).
Sin embargo, su actividad senolítica no ha quedado clara hasta 2019 cuando Cherif y
colaboradores (Cherif et al., 2019), mediante un modelo in vitro utilizando células humanas,
pusieron en evidencia dicha actividad. Para ello, usaron células senescentes del disco
intervertebral obtenidas a partir de donantes que habían fallecido por diferentes motivos o
muestras quirúrgicas. Estos investigadores observaron que, tras el tratamiento con Curcumina
y un metabolito de ésta (o-vainillina), hubo una reducción del número de células senescentes,
junto a un aumento de la proliferación de células restantes. La disminución del ambiente
proinflamatorio como consecuencia de la reducción de SASP hizo posible la proliferación de
células no senescentes. Además, los autores apuntaron que la actividad potencial de la
Curcumina es dependiente de la dosis, de manera que, si se sobrepasa cierta dosis, la Curcumina
ejerce efectos tóxicos. Esto último concuerda con los resultados descritos previamente por
Bielak-Zmijewska y colaboradores (Bielak-Zmijewska et al., 2019) quienes establecieron que la
Curcumina posee propiedades horméticas, de manera que dosis bajas ejercerían efectos
beneficiosos mientras que dosis más elevadas podrían ejercer efectos tóxicos e incluso
citostáticos.
28
La actividad senolítica de la Curcumina es consecuencia de su interacción sobre
múltiples objetivos celulares y vías de señalización. No obstante, la principal interacción de
Curcumina es sobre la ruta SCAP PI3K/AKT, concretamente inhibiendo a AKT, lo que hace que la
célula senescente muera por apoptosis. Además, la Curcumina también modula el complejo
Nrf2-Keap1, lo cual conlleva a la unión de Nrf2 al elemento sensible a antioxidantes y la
inhibición de la translocación de NF-kB en el núcleo (figura 14). Como se ha comentado
anteriormente, NF-kB es el principal regulador de SASP, por lo que la secreción de estos factores
proinflamatorios quedaría inhibida. En consecuencia, la Curcumina también tiene actividad
senomórfica (Cherif et al., 2019).
El complejo Nrf2-Keap1 es un mecanismo citoprotector presente en vertebrados. Así,

Nrf2 es un factor de transcripción cuya función es la regulación de la expresión de genes de
respuesta al estrés ambiental (ya se ha visto anteriormente su relación con OXR1 en la
resistencia al estrés oxidativo en células senescentes) y, además, participa en la inhibición del
complejo proteico NF-kB, un factor nuclear que regula procesos como la inflamación, apoptosis,
crecimiento celular y respuesta inmune (Zoja et al., 2014).
El factor Nrf2 se encuentra normalmente en el citoplasma unido a una proteína

represora citosólica, Keap1, la cual promueve la ubiquitinación y degradación proteosómica de
Nrf2. La exposición a ciertas moléculas, tanto endógenas como exógenas (condiciones de estrés
oxidativo) puede hacer que Keap1 se disocie de Nrf2, haciendo que este último no sea
susceptible a la degradación proteosómica. Una vez que Nrf2 se encuentra libre, se desplaza
hasta el núcleo celular donde se heterodimeriza con otros factores de transcripción y se une a
una secuencia específica del ADN conocida como elemento de respuesta antioxidante, ARE
(Antioxidant Response Element), induciendo la transcripción de una gran variedad de genes
citoprotectores, incluidos enzimas antioxidantes y desintoxicantes. Por otro lado, Nrf2 también
está involucrado con la vía del NF-kB, el cual está formado por las subunidades p50-p65 y se
encuentra normalmente en el citoplasma unido a la proteína inhibidora IkBa. En condiciones
normales, tras la activación por diferentes estímulos, el complejo Ikb quinasa (IKKb) fosforila a
IkBa, se ubiquitiniza y, a continuación, se degrada, lo cual hace posible la translocación de NF-
kB al núcleo. En el núcleo, NF-kB se une al ADN y regula la transcripción de genes inflamatorios.
Sin embargo, cuando Keap1 es disociado de Nrf2 tiene la capacidad de inhibir a la enzima
encargada de la fosforilación de NF-kB (IKKb), de manera que no se fosforilará y, en
consecuencia, no podrá migrar hasta el núcleo para permitir la transcripción de genes
inflamatorios. Es por ello que la activación de toda esta cascada hace posible una respuesta
29
antioxidante (debido a la transcripción de genes antioxidantes) y antiinflamatoria (debido a la
no transcripción de los genes inflamatorios) (Zoja et al., 2014). La Curcumina es un inductor de
esta cascada y de ahí derivan sus efectos antioxidantes y antiinflamatorios. No obstante, el
hecho de inhibir la producción de NF-kB en las células senescentes hará que se inhiba la
producción de SASP, pues el factor NF-kB es el principal regulador de la secreción de estos
factores. Esto explica la actividad senomórfica de la Curcumina (Cherif et al., 2019).
Figura 14: Representación esquemática de las acciones antioxidantes y antiinflamatoria de Curcumina

y justificación de su actividad senomórfica. Adaptada de Zoja et al., 2014.
El hecho de que la actividad senolítica de la Curcumina haya sido descubierta muy

recientemente hace que aún no haya los suficientes estudios que pongan de manifiesto que esta
actividad participa en la terapia antienvejecimiento. No obstante, sus efectos en la terapia
antienvejecimiento son más que evidentes mediante los siguientes mecanismos (figura 3)
(Bielak-Zmijewska et al., 2019):
F Mimetiza la restricción calórica, logrando aumentar el nivel de sirtuinas y AMPK (que

son proteínas antienvejecimiento).
F Mejora la efectividad de la actividad física.
F Mantiene la diversidad y viabilidad del microbiona. En este sentido, la microbiota tiene
capacidad para secretar una enzima, b-glucuronidasa, que mediante deglucuronización
es capaz de aumentar los niveles de Curcumina, mejorando su biodisponibilidad.
F Tiene actividad antitumoral, de manera que puede reducir la progresión de tumores ya
existentes.
F Modula el proceso de la autofagia, el cual destruye a las células senescentes, pudiendo
prevenir la senescencia celular.
30
F Inhibe la actividad de proteínas como mTOR y NF-kB, las cuales se consideran proteínas
proenvejecimiento.
F Tiene actividad senolítica, por lo que destruye las células senescentes.
Todos estos efectos hacen posible que si bien la actividad senolítica aun está pendiente
de estudios, los investigadores no dudan que dicha actividad también estará detrás de su efecto
antienvejecimiento (Bielak-Zmijewska et al., 2019).
Figura 15: Descripción general de los mecanismos implicados en el efecto

antienvejecimiento de la Curcumina, tanto a nivel de la célula como de organismo
completo. Tomada de Bielak-Zmijewska et al., 2019.
- FARMACOCINÉTICA
La farmacocinética y, en concreto, la biodisponibilidad de la Curcumina parece ser

motivo de grandes controversias. Es cierto que esta molécula posee una biodisponibilidad
realmente baja, la cual es consecuencia de su baja solubilidad y estabilidad acuosa. Además, una
vez absorbida, sufre una rápida eliminación debido a la alta tasa de metabolismo, ya que se
metaboliza tanto a nivel del tracto digestivo (principalmente en el intestino delgado) como a
nivel hepático dando lugar a glucurónidos que son menos activos. Sin embargo, su baja
biodisponibilidad no debería suponer un problema para su uso ya que, como se ha comentado,
se necesitan dosis bajas para ejercer efectos beneficiosos (Bielak-Zmijewska et al., 2019).
31
No obstante, algunos investigadores consideran que la baja biodisponibilidad de
Curcumina es un problema que influye en su actividad senolítica, pudiendo limitar el uso
terapéutico de dicho polifenol (Yousefzadeh et al., 2018). Es por ello que se han realizado
estudios con el fin de mejorar su biodisponibilidad y eficacia biológica, dando lugar a un análogo:
EF24 (Adams et al., 2005). Este compuesto parece tener una actividad senolítica mucho más
potente, de manera que redujo la viabilidad de células senescentes en diversos tipos celulares
(fibroblastos humanos IMR-90, HUVEC y células epiteliales renales humanas), por lo que se
considera un senolítico de amplio espectro. Su mecanismo de acción está basado en la
degradación de miembros de la familia BCL-2, en concreto, de la proteína antiapoptótica Bcl-XL.
En consecuencia, induce la apoptosis de células senescentes (Li et al., 2019a).
El perfil de efectos adversos de Curcumina es favorable: según la FDA está clasificada

como una sustancia segura puesto que no se han registrado efectos adversos relevantes en los
estudios clínicos realizados. No obstante, se han notificado efectos adversos leves entre los que
se incluyen cansancio, dolor de cabeza, somnolencia, náuseas y diarrea. También, se ha
detectado que en algunos pacientes produce flatulencia y reacciones alérgicas, y
hepatotoxicidad en casos de ingestas elevadas y mantenidas en el tiempo (EMA, 2018).
Sin embargo, es importante resaltar, como ya se ha comentado, que la Curcumina

presenta características horméticas y, por tanto, sus efectos dependen de la dosis, de forma que
dosis elevadas de ésta pueden culminar en la aparición de efectos tóxicos y citostáticos. En
cambio, las dosis bajas de este compuesto son las que hacen posible los efectos beneficiosos
que se han descrito (Bielak-Zmijewska et al., 2019).
- EFECTO EN OTRAS TERAPIAS
La Curcumina también ha mostrado resultados muy prometedores en el tratamiento del

cáncer al ser capaz de inhibir el crecimiento y la proliferación de células cancerosas en una
variedad de cánceres, entre los que se incluyen cáncer de mama, cáncer de páncreas, carcinoma
de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer cerebral
y glioblastoma. La actividad anticancerígena ha sido demostrada mediante estudios in vitro en
diferentes líneas celulares de cáncer, así como estudios in vivo en animales de experimentación.
Además, también se han llevado a cabo ciertos ensayos clínicos en humanos para evaluar su
eficacia y seguridad (Tomeh et al., 2019). No obstante, se trata de una sustancia que aun no está
32
aprobada por la FDA para esta indicación; este organismo solo ha aprobado su uso como
colorante alimentario (Grynkiewicz y Slifirski, 2012).
4.2.5. OTROS AGENTES SENOLÍTICOS DERIVADOS DE PRODUCTOS NATURALES
- GLUCÓSIDOS CARDÍACOS
Los glucósidos cardíacos son alcaloides presentes en diferentes fuentes naturales. Su

acción farmacológica suele ser cardiotónica y antiarrítmica, y el más usado de ellos es la
Digoxina, que está indicado en la terapéutica actual en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
y fibrilación auricular.
El potencial senolítico de estos compuestos ha sido recientemente descubierto por

Triana Martínez y colaboradores (Triana-Martínez et al., 2019) en cultivos de células cancerosas
a las cuales se les había inducido senescencia (modelo in vitro), donde vieron que tanto
Ouabaína como Digoxina eran capaz de eliminar de manera eficiente dichas células.
Posteriormente, en un modelo de ratón al cual se le había desencadenado fibrosis pulmonar por
la administración de fibroblastos humanos senescentes directamente en el pulmón, pudieron
comprobar que la administración de Digoxina inducía la muerte de células senescentes y, en
consecuencia, una reducción en la extensión de la fibrosis. Además, en relación a la Ouabaína,
observaron que fue capaz de disminuir el número de células senescentes, la inflamación local y
la infiltración inmune en ratones envejecidos, a la vez que mejoró parámetros metabólicos y
físicos que disminuyen durante el envejecimiento.
Por otro lado, los glucósidos cardíacos también han sido evaluados como consecuencia
de su actividad senolítica para su uso en la terapia antineoplásica. Se trata de una novedosa
estrategia quimioterapéutica basada en la senescencia celular mediante la combinación de
compuestos senogénicos (inducen senescencia celular) y senolíticos. La idea consiste en la
detención irreversible de la proliferación de células tumorales gracias a la acción de un fármaco
senogénico (inductor de senescencia) combinado con un agente senolítico que destruya
posteriormente dichas células. Así, en dicho experimento comprobaron que la combinación de
un agente quimioterápico (con actividad senogénica), Gemcitabina o Doxorrubicina, en
conjunto con Digoxina resultó en un efecto sinérgico y eficiente en la reducción del crecimiento
de células neoplásicas e incluso fue capaz de inducir la regresión completa del tumor. Por ello,
concluyeron que la Digoxina posee propiedades antitumorales consecuencia de su actividad
33
senolítica cuando se combina con un agente quimioterápico senogénico utilizando ratones
(Triana-Martínez et al., 2019).
Figura 16: Descripción gráfica del experimento realizado por Triana-Martínez y colaboradores
(Triana-Martínez et al., 2019) para poner de manifiesto el potencial antineoplásico de Digoxina
en combinación con un agente senogénico. Partieron de un ratón al que se le inyecto células
humanas A549 mediante un xenotrasplante, las cuales desarrollaron tumoración en ciertos
tejidos. Tras esto, añadieron un agente quimioterápico senogénico (Doxorrubicina o
Gemcitabina), haciendo que las células tumorales se conviertan en senescentes. Finalmente, la
Digoxina, al tener actividad senolítica, fue capaz de eliminar por completo dichas células, dando
lugar a una tumoración extremadamente reducida tras el tratamiento sinérgico de un agente
senogénico y otro senolítico.
El principal problema de los glucósidos cardíacos es su larga lista de efectos secundarios,

entre los que se podría destacar toxicidad cardíaca. No obstante, su acción senolítica podría
requerir un uso intermitente en lugar de continuo, lo cual podría limitar los efectos secundarios
(Guerrero et al., 2019).
Actualmente, los glucósidos cardíacos están siendo objeto de varios ensayos clínicos y,
en concreto, se está investigando la posibilidad de combinarlos con la quimioterapia para el
tratamiento del cáncer. Igualmente, será necesario un mayor número de ensayos para evaluar
su eficacia contra patologías crónicas relacionadas con el envejecimiento, como la fibrosis
pulmonar o la artritis (Martin et al., 2020).
- GELDANAMICINA
La Geldanamicina es un antibiótico de origen natural sintetizado por la bacteria

Streptomyces hygroscopicus que fue descubierto en el año 1970 (DeBoer et al., 1970).
34
Su actividad senolítica fue descrita utilizando varias líneas celulares a las cuales se les
indujo senescencia mediante diferentes estrategias como fibroblastos embrionarios murinos
primarios (MEF) deficientes en la reparación de ADN, células madre mesenquimales murinas
primarias aisladas de ratones, fibroblastos humanos IMR90 y células WI38 humanas.
Comprobaron que Geldanamicina redujo la viabilidad de células senescentes sin afectar a la
viabilidad de las células normales, por lo que se concluyó que tenía actividad senolítica
dependiente de la dosis y que dicha actividad no es específica del tipo celular ni de la especie,
ya que tanto en células de ratón como humanas se observó dicha actividad (Fuhrmann-
Stroissnigg et al., 2017).
Su mecanismo de acción senolítico está basado en una inhibición de una chaperona

molecular: HSP90 (Heat Shock Protein 90). Esta proteína participa en el plegamiento de otras,
haciendo posible que adquieran su conformación tridimensional nativa y, en consecuencia,
puedan realizar su función biológica. Varios de sus sustratos son proteínas que participan en el
ciclo celular y procesos de señalización que tienen un determinado papel en el desarrollo de
células senescentes, como CDK4, p53, AKT, etc. Así, Geldanamicina se une a HSP90 y ocupa el
lugar de unión de ATP, inhibiendo de este modo la actividad ATPásica de esta chaperona. Por
ello, se impedirán los cambios conformacionales necesarios para el correcto plegamiento de
dicha chaperona, provocando su agregación junto con otras proteínas que tampoco se han
podido plegar debido a su inhibición. En esta situación, se estimulará el sistema ubiquitina
proteosoma, que finalmente acabará degradando las proteínas. En consecuencia, la ausencia de
ciertas proteínas hará que la célula muera por apoptosis (Fuhrmann-Stroissnigg et al., 2018).
Para comprobar el efecto de Geldanamicina en la terapia antienvejecimiento se usaron

ratones de edad avanzada. Así, mediante la medición de diferentes parámetros de senescencia,
destacando SA b-gal, se vio que los ratones mostraron una reducción significativa de las células
senescentes, por lo que se concluyó que esta molécula también tiene actividad senolítica in vivo.
De igual modo, se mostró que el tratamiento periódico con Geldanamicina es suficiente para
retrasar la aparición de fenotipos y patologías relacionadas con la edad, lo que indica una
prolongación del periodo de salud (Fuhrmann-Stroissnigg et al., 2017).
Igualmente, Geldanamicina también ha sido estudiada por su potencial anticancerígeno,

puesto que se ha visto la importancia de HSP90 para conferir supervivencia celular. Es por ello
que la inhibición de dicha chaperona puede destruir a las células tumorales (Fuhrmann-
Stroissnigg et al., 2017).
35
5. CONCLUSIONES
I. La senescencia celular, una de las principales características de las células envejecidas,

ofrece una nueva diana en la terapia antienvejecimiento mediante el uso de agentes
senolíticos.
II. Las principales dianas farmacológicas de los agentes senolíticos son la inhibición de las
rutas SCAPs y de la secreción de factores SASP que caracterizan a las células senescentes
lo cual lleva a la muerte por apoptosis de las mismas.
III. La actividad senolítica de los compuestos naturales descritos en este trabajo ha sido
demostrada mediante estudios in vitro y, además, algunos de ellos también han sido
probados en modelos in vivo, en cuyo caso se ha comprobado que retrasa ciertos
síntomas y patologías relacionadas con la edad. Sin embargo, se necesitan ensayos
clínicos para determinar su eficacia y seguridad en humanos.
IV. Los agentes senolíticos naturales, en comparación con moléculas de síntesis química,
han demostrado tener un menor número de interacciones con otros fármacos.
Considerando que su destino será la población anciana, la cual se encuentra
polimedicada en muchas ocasiones, el hecho de que estos fármacos tengan un bajo
grado de interacciones es una ventaja.
V. El principal problema de los agentes senolíticos naturales es su baja biodisponibilidad

oral. Por ello, se están desarrollando distintas estrategias tecnológicas para mejorar el
comportamiento biofarmacéutico de estos compuestos.
VI. Estos compuestos, a pesar de tener especificidad por las células senescentes, no están
exentos de efectos secundarios. No obstante, no se consideran efectos adversos graves
y, además, se están desarrollando nuevas estrategias para conseguir una administración
dirigida exclusivamente hacia las células senescentes.
VII. La mayoría de los compuestos naturales presentes en esta revisión también tienen
actividad anticancerígena y están siendo investigados para su uso en la terapia
antineoplásica.
36
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Trabajo Fin de Grado

ALBERTO VÁZQUEZ BLANQUIÑO

Tutora: Angélica Castaño Navarro

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular

Sevilla, Junio 2020

Trabajo Fin de Grado

AGENTES SENOLÍTICOS NATURALES EN LA TERAPIA

Realizado por: ALBERTO VÁZQUEZ BLANQUIÑO

Tutora: Angélica Castaño Navarro

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular

Sevilla, Junio 2020

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