Introduccin

Los eicosanoides son sustancias fisiolgicamente activas cuya funcin y

efectos en los sistemas biolgicos son muy amplios y an no han sido
aclarados en su totalidad. Actan como potentes reguladores intracelulares
participando en gran medida en los procesos inflamatorios y en la respuesta
inmune.
El primer eicosanoide estudiado fue la prostaglandina, en 1933 Goldblatt
en Inglaterra y Euler en Suecia descubrieron propiedades en el lquido seminal
y en el plasma sanguneo. En 1957 Bergstrn y Sjval aislaron prostaglandinas
de la prstata de donde surgi el nombre de Prostaglandina, y determinaron
que estas sustancias son cidos grasos poliinsaturados, tambin se estudi
su sntesis enzimtica la cual consta por lo menos de dos sistemas
subsecuentes. Sus efectos no se conocen todava con precisin pero ya se
establecieron

dos

caractersticas

generales:

1)

muchas clulas blanco

controladas por prostaglandinas contienen protenas receptoras especficas de

membrana, mismas que se fijan a prostaglandinas individuales y 2) las
prostaglandinas
concentraciones

incrementan
celulares

de

reducen,
AMP

dependiendo

cclico,

GMP

del

cclico

tejido,
o

las

ambos.

El tromboxano se identific en 1975, se caracteriz por ser un potente agente

iniciador de la agregacin plaquetaria. Se identific que ste se sintetizaba en
las plaquetas y en otros tejidos.
Los leucotrienos recibieron este nombre por producirse en los leucocitos y
adems porque contienen tres dobles enlaces conjugados, stos son
constrictores del msculo liso, y se relacionan con las dificultades respiratorias
de los asmticos.
El estudio de la sntesis de los eicosanoides y su relacin con los procesos
Fisiolgicos normales y anormales en el organismo ha sido de gran valor, sobre
todo para la creacin de nuevos productos teraputicos que controlan
la inflamacin y el dolor.

EICOSANOIDES
1. Concepto
Los eicosanoides o icosanoides son un grupo de molculas de carcter
lipdico originadas de la oxigenacin de los cidos grasos esenciales de 20
carbonos tipo omega-3 y omega-6. Todos los eicosanoides son molculas
de 20 tomos de carbono y estn agrupados en prostaglandinas,
tromboxanos, leucotrienos y ciertos hidroxicidos precursores de los
leucotrienos.

2. Bioqumica
Los eicosanoides son cidos carboxlicos, virtud del cual obtienen sus
propiedades metablicas. Aquellos derivados del omega-3 (-3) por lo
general tienen peculiaridades antinflamatorias, no tanto as los derivados
del omega-6 (-6). De los eicosanoides, las prostaglandinas y los
tromboxanos incluyen anillos saturados y heterocclicos, mientras que los
leucotrienos y los hidroxicidos son lineales (abiertas de principio a fin de
su cadena). Todos ellos derivan del cido araquidnico (AA), y son cidos
grasos esenciales.

Las prostaglandinas tienen 20 tomos de carbono, un grupo de cido

carboxlico y un anillo de cinco carbonos como parte de su estructura.
Todas las prostaglandinas tienen un ciclopentano (un anillo de cinco
carbonos), excepto la prostaglandina I 2, que tiene un anillo adicional.

Los tromboxanos son molculas cclicas (heterociclo) bien sea de 6

carbonos de 5 carbonos con 1 oxgeno, formando ste ltimo un pequeo
anillo de oxano (un anillo que contiene 5 tomos de carbono y un tomo de
oxgeno). Constan de un anillo y dos colas. Se encontraron primeramente
en los trombocitos (plaquetas), de all su nombre tromboxano.

Los leucotrienos son molculas lineales. Se identificaron en leucocitos y

por ello se les conoce como leucotrieno. Tienen cuatro enlaces dobles. Su
produccin en el cuerpo forma parte de una compleja secuencia metablica
que incluye la produccin de histamina.

El cido linoleico (un -6) tiene la ltima insaturacin a seis posiciones

del final y producen el cido araquidnico y pueden formar directamente la
prostaglandina G2 (pro-inflamatorios). La palabra linoleico viene de la
planta lino y -oleico relacionado con los aceites oleicos.

El cido linolnico (un -3) tiene la ltima insaturacin a 3 posiciones del

final, impidindoles producir cido araquidnico por s mismos. Son
capaces de producir la prostaglandina G3 (lo que les otorga propiedades
antinflamatorias).

3. Biosntesis
La oxidacin cataltica de cidos grasos es un requisito para la produccin
de eicosanoides, y tiene lugar gracias a dos familias de enzimas:

Ciclooxigenasa (COX) de tipos 1, 2 y 3; conducen a la formacin de

prostanoides.
Lipooxigenasa, en sus variadas formas. La 5-lipoxigenasa (5LO) genera leucotrienos.

El primer paso de la biosntesis de eicosanoides ocurre cuando la clula es

activada por lesin celular, citocinas o factores de crecimiento u otros
estmulos.
La va es tan compleja que el estmulo puede ser un eicosanoide mismo
producido por una clula vecina. Esos estmulos provocan la liberacin
de fosfolipasa a nivel de la membrana celular el cual viaja a la membrana
del ncleo celular. Una vez all, este biocatalizador, dependiendo del
isotipo, produce la hidrlisis del enlace fosfodister de los fosfolpidos (por
la enzima fosfolipasa A2) o del diacilglicerol (por la fosfolipasa C). Esas
interacciones liberan de la membrana un cido graso esencial de 20
carbonos.

Clulas que producen eicosanoides

Las plaquetas son ricas en la enzima tromboxano sintetasa y producen una
cantidad elevada de tromboxano A2.
Las clulas del endotelio vascular son ricas en la enzima prostaciclina
sintetasa formando PGI2. Las PGE2, PGF2 Y PGD2 se encuentran
difundidas en casi todas las clulas del cuerpo la excepcin son los
glbulos rojos y los linfocitos. Las clulas del msculo cardiaco producen
PGI2, PGE2 y PGF2 alfa en cantidades ms menos iguales. Las clulas
del encfalo sintetizan PGD2, las clulas endoteliales del hgado sintetizan
PGI2. Las clulas endocrinas sintetizan PGE1 y PGE2. PGF2 alfa se
produce en el tero, aqu influye sobre el cuerpo amarillo. La PGI2 tiene
dos tipos de receptores en plaquetas.
Los leucocitos forman Leucotrienos (LT). Por ejemplo los polimorfonuclares
como los neutrfilos y los eosinfilos producen LTB4, y los basfilos LTC4,
LTD4 y LTE4. Los mastocitos producen los mismos LT que los basfilos.
Las clulas del pulmn tambin los producen, y tienen una participacin
importante como agentes broncoconstrictores.
4. Metabolismo
Todas las clulas de los mamferos excepto los eritrocitos sintetizan
eicosanoides. Todos los eicosanoides funcionan localmente en el sitio de
sntesis, por receptores asociados a protenas-G que activan vas
intracelulares que lleva a un incremento en los niveles de cAMP.
Dos vas importantes estn involucradas en la biosntesis de los
eicosanoides.
1. Las prostaglandinas y los tromboxanos se sintetizan por la va cclica,
2. los leucotrienos por la va lineal.
La va cclica se inicia por la accin de la sintasa de prostaglandinas G/H,
PGS (tambin llamada sintasa de prostaglandinas endoperoxidasa). Esta
enzima tiene dos actividades, ciclooxigenasa (COX) y peroxidada.
Existen dos formas de COX.

La COX-1 (PGS-1) se expresa constitutivamente en la mucosa gstrica,

riones, plaquetas, y clulas endoteliales vasculares.

La COX-2 (PGS-2) es una enzima inducible y se expresa en los
macrfagos y monocitos en respuesta a la inflamacin. Los estmulos
ms importantes para la induccin de COX-2 en monocitos y macrfagos
es el factor activador de plaquetas, PAF y la interleucina-1, IL-1.

Tanto la COX-1 como la COX-2 catalizan el paso 2 de conversin del cido

araquidnico a PGG2 y luego a PGH2.

Sntesis de las prostaglandinas y tromboxanos clnicamente relevantes a partir del cido

araquidnico. Varios estmulos (e.g. epinefrina, trombina y bradicinina) activan a la fosfolipasa A2
que hidroliza al cido araquidnico en los fosfolpidos de membrana. Las prostaglandinas se
identifican como PG y los tromboxanos como TX. La prostaglandina PGI2 se llama tambin
prostaciclina. El sufijo 2 en cada molcula se refiere al nmero de C=C que estn presentes.

La va lineal se inicia por accin de la lipooxigenasa de las que existen tres

forma, 5-LOX, 12 LOX y 15LOX. Es la enzima, 5-lipooxigenasa que da
lugar a los leucotrienos.
Los leucotrienos son sintetizados por diferentes tipos de clulas que
incluyen los leucocitos (de ah la derivacin del nombre de estos
compuestos), mastocitos, pulmones, bazo, cerebro y corazn.

Sntesis de las leucotrienos clnicamente relevantes a partir del cido araquidnico. Varios estmulos
(e.g. epinefrina, trombina y bradicinina) activan a la fosfolipasa A2 que hidroliza al cido
araquidnico en los fosfolpidos de membrana. Los leucotrienos se identifican como LT. Los
leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4 y LTF4 se conocen como peptidoleucotrienos debido a la presencia
de aminocidos. Los peptidoleucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 son componentes de la sustancia lenta
de anafilaxis. El sufijo 4 en cada molcula se refiere al nmero de C=C que estn presentes.

Sntesis de lipoxinas a partir del cido araquidnico.

Existen tres vas para la sntesis de lipoxinas.
La va "clsica" involucra la actividad de la 5-LOX en los leucocitos
seguida de la accin 12-LOX en las plaquetas.
La accin de la 15-LOX en clulas epiteliales (como en la va area)
seguida de la accin de la 5-LOX en los leucocitos es la segunda va de
sntesis ms importante de las lipoxinas.
La accin de la aspirina sobre la COX-2 (vea la pgina de Derivados de
Lpidos Moduladores Inflamatorios para ms detalles) en clulas epiteliales
o endoteliales as como tambin en monolitos resulta en la produccin
eventual de 15 epi-lipoxinas (tambin llamadas lipoxinas disparadas por la
aspirina, ATLs).

Produccin de cidos Grasos Esenciales (EFA) y metabolismo para la formacin de Eicosanoides.

En cada paso, las cascadas del -3 y -6 compiten por sus enzimas. La figura muestra la sntesis
de cadenas -3 and -6, as como los eicosanoides principales del AA, EPA y DGLA.

5. Catabolismo
El catabolismo de los eicosanoides es rpido y activo. Parte de l se realiza
en el propio rgano donde se produce su sntesis, en tanto pulmn e
hgado metabolizan la fraccin que alcanza la circulacin general. La
catabolizacin pulmonar es muy rpida y un solo paso basta para inactivar
ms del 90 % de una dosis exgena de PGE1, PGE2 o PGF2a. Sin
embargo, este metabolismo tambin depende de un proceso de captacin
activa y algunos prostanoides, en particular la PGI2, no son buenos
sustratos para ste y, en consecuencia, no es catabolizada en el pulmn
sino que se hidroliza de forma espontnea en la sangre originando 6-cetoPGF1a. Dos tipos de enzimas intervienen en la inactivacin de los
derivados de la ciclooxigenasa: las primeras poseen una accin rpida y
especfica sobre las prostaglandinas, siendo capaces de modificar grupos
esenciales por oxidacin en C15 o al reducir dobles enlaces.
A continuacin interviene el segundo grupo de enzimas, de accin ms
lenta y con actividad sobre la mayora de los cidos grasos, determinando
una w-oxidacin y una b-oxidacin de las cadenas laterales. El catabolismo
de los leucotrienos est mucho menos definido que el de los productos de
la ciclooxigenasa. El LTC4 se destruye sobre todo en hgado, pulmn y
riones por una doble va, al poder convertirse en LTE4 o ser oxidado y

originar un derivado sulfxido. En el caso del LTB4, parece que es

modificado en el neutrfilo, mediante una w-oxidacin por enzimas
intracelulares de escasa especificidad.
6. Funciones biolgicas
La cantidad de estas grasas presentes en la dieta individual afecta las
funciones controladas por el tipo especfico de eicosanoide, teniendo
repercusiones sobre el riesgo de enfermedades cardacas, la concentracin
de triglicridos en sangre, la presin arterial, y la artritis. Ciertas drogas
como la aspirina y otros antinflamatorios (no esteroideos) ejercen su accin
por medio de una regulacin negativa sobre (disminuyendo) la sntesis de
ciertos eicosanoides, en particular los pro-inflamatorios. Los eicosanoides
se hallan en una gran variedad de microorganismos, plantas y animales. En
los humanos, son hormonas locales liberadas por la mayora de las clulas,
actuando

sobre

la misma

clula u

otras cercanas para

ser

luego

rpidamente inactivadas. Son potentes en concentraciones nanomolares,

no son almacenadas dentro de las clulas y su biosntesis es activada solo
segn sea requerida.

Los eicosanoides y el papel en la inflamacin

Los eicosanoides estn involucradosen cada uno de los siguientes signos:

Enrojecimiento: La picadura de insecto inicia la respuesta clsica de

la inflamacin. Ciertos vasoconstrictores de corta duracin, como la

PGI2 y el TXA2 se liberan rpidamente despus de la lesin haciendo

que, inicialmente, el sitio pueda tornarse momentneamente plido.
Luego TXA2 acta como mediador de la liberacin de vasodilatadores
como PGE2 y LTB4. Los vasos sanguneos se llenan y la lesin se

enrojece (rubor).
Inflamacin: El LTB4 hace que los vasos sanguneos se vuelvan
ms permeables. El plasma sanguneo sale a los tejidos conjuntivos,

hinchndolos. El proceso tambin libera citocinas proinflamatorias.

Dolor: Las citocinas incrementan la actividad de COX-2. Ello eleva los

niveles de PGE2, haciendo a los nervios del dolor ms sensitivos.

Calor: Las PG2 son compuestos proinflamatorios, son producidos como
respuesta de defensa del organismo frente a una infeccin:
incrementan la temperatura del organismo, provocan vasodilatacin. La
PGE2 es un potente agente pirtico. La aspirina es un inhibidor de las
prostaglandinas e inhibe la sntesis de PG inflamatorias. La aspirina y
los AINE (paracetamol, butiprofeno,ibuprofeno) bloquean la accin de
COX y detienen la sntesis de prostanoides, limitando as la fiebre o el
calor de la inflamacin localizada.

Accin de los prostanoides

Los prostanoides juegan un papel principal como mediadores de
los sntomas locales de la inflamacin: vasoconstriccin o vasodilatacin,
coagulacin,

dolor

fiebre.

La

inhibicin

de

la

ciclooxigenasa,

especialmente la forma inducible COX-2, es el fundamento de los

antinflamatorios no esteroideos (AINE), como la aspirina. COX-2 es
responsable del dolor y la inflamacin, mientras que el COX-1 es el
responsable por las acciones agregadoras de plaquetas. Los prostanoides
activan

receptores

hormonales

en

el

ncleo,

de

la

familia esteroidea/tiroidea, como el ya mencionado PPAR, al influenciar

directamente

la transcripcin

gentica. Cuando

se

daa

un

vaso

sanguneo, disminuye la produccin de PGI 2, aumentan los TXA2 y se

produce la agregacin plaquetaria (coagulacin).
Los tromboxanos (TX) son vasoconstrictores e incrementan la agregacin
de las plaquetas. Las plaquetas producen especficamente TXA 2. La
aspirina inactiva la enzima de las plaquetas, accin que es irreversible. Por

eso, el efecto total de la aspirina es anticoagulante porque afecta ms a las

plaquetas ya que no tienen ncleo y no pueden fabricar nuevas enzimas. El
efecto que tiene a dosis bajas es beneficioso en las personas con riesgo
alto de trombosis o infartos. La aspirina est contraindicado a personas
con lcera de estmago porque adems de anticoagulantes, tambin
intervienen en una segregacin ms elevada de HCl de las clulas
estomacales. Se est empezando a asociar a las prostaglandinas a ciertas
patologas inflamatorias, como la PGE2 con la porfiria cutnea tarda.

Accin de los leucotrienos

Los leucotrienos juegan un papel importante en la inflamacin. Existe un rol
neuroendocrino para el LTC4 en la secrecin de la hormona luteinizante. El
LTB4 causa adhesin y quimiotaxis de leucocitos y estimula la agregacin,
liberacin enzimtica y generacin de superxido en neutrfilos. El bloqueo
de los receptores para los leucotrienos pueden participar en el tratamiento
de

enfermedades

inflamatorias

tales

como

el

asma

(montelukast y zafirlukast), psoriasis y artritis reumatoide.

Ciertas sustancias anafilticas se incluyen entre los leucotrienos cisteinilos.
Estos tienen un claro rol en las condiciones fisiopatolgicas tales como
asma, rinitis alrgica y otras alergias nasales, y se les ha implicado en
la aterosclerosis y enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal.
Los

leucotrienos

son

potentes broncoconstrictores,

incrementan

la

permeabilidad vascular y vnulas post-capilares y estimulan la secrecin

de moco. Por lo general son liberados por el tejido pulmonar en sujetos
asmticos

expuestos

a alrgenos especficos

juegan

un

papel

fisiopatolgico en reacciones inmediatas de hipersensibilidad.

Junto con la PGD, los leucotrienos funcionan en las clulas efectoras
inmunes,

en

la

presentacin

inmunocitos, osteocitos y fibrosis.

de

antgeno

la

activacin

de

Medicamento

Tipo

Uso o circunstancia mdica

Disfuncin erctil, preservar

Alprostadil

PGI1

un conducto arterioso
presente del feto
Hipertensin pulmonar, evitar

Beraprost

anlogo PGI1

Bimatoprost

anlogo PG

Carboprost

anlogo PG

Dinoprostone

PGE2

Partos inducidos

Iloprost

PGI2 analog

Hipertensin arteria pulmonar

Latanoprost

anlogo PG

Glaucoma, hipertensin ocular

Misoprostol

anlogo PGE1

Montelukast

receptor antagonista del LT

Travoprost

anlogo PG

Glaucoma, hipertensin ocular

Treprostinil

anlogo PGI

Hipertensin pulmonar

lesin por reperfusin

Glaucoma, hipertensin ocular
Partos inducidos,
aborto inducido

lcera del esmago, Parto

inducidos, aborto inducido
Asma, alergias

U46619

Longer lived anlogo TX

Para investigaciones

Zafirlukast

receptor antagonista del LT

Asma

Referencias bibliogrficas
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