Fisiologia Hepatica
Fisiologia Hepatica
Fisiologia Hepatica
Hgado
Captulo
40
Fisiologa heptica
Norberto C. Chvez Tapia, Nahum Mndez-Snchez, Misael Uribe
Contenido
Principios bsicos y generalidades Elementos celulares del hgado
Produccin y secrecin de bilis Metabolismo de los carbohidratos
Metabolismo de las protenas Metabolismo de los lpidos
VIII
IVa
II
VII
IVb
III
VI
392
Seccin IX
Hgado
Compuesto
Endgenos naturales
Exgenos (frmacos)
Comentarios
Sales biliares
Urobilingeno
Colesterol
Lecitina
Bilirrubina
Sulfamidas, penicilina
* Los compuestos con circulacin enteroheptica se absorben hasta cierto punto en el intestino y regresan al hgado por la vena porta.
to que la sangre fluye por los sinusoides y la bilis transcurre en direccin contraria en el interior de las lminas hepticas, la sangre
y la bilis permanecen separadas en los lobulillos hepticos.
Adems de los componentes normales de la bilis, el hgado
segrega a los conductos biliares una extensa variedad de compuestos exgenos como los frmacos (cuadro 40-1). De este modo,
el hgado es capaz de limpiar la sangre de determinados compuestos al retirarlos y excretarlos al intestino con la bilis. Las molculas separadas de la sangre por secrecin a la bilis se eliminan a
travs de las heces; esto es igual a la depuracin renal de la sangre
a travs de la excrecin en la orina. Las funciones del hgado son
muy diversas y se pueden observar en el cuadro 40-2.1
Destoxificacin de la sangre
Acciones
Metabolismo lipdico
Metabolismo protenico
Produccin de albmina
Produccin de protenas plasmticas de transporte
Produccin de factores de la coagulacin (fibringeno, protrombina y otras)
Secrecin de bilis
Captulo 40
Algunos de los compuestos que se liberan con la bilis al intestino se pueden absorber a travs del intestino delgado y penetrar
en la sangre portal heptica. Estas molculas, en consecuencia,
vuelven a transportarse al hgado, donde otra vez los hepatocitos las segregan a los conductos biliares. Los compuestos que
recirculan entre el hgado y el intestino tienen una circulacin
enteroheptica.1
Unin apretada
Fisiologa heptica
Canalculo biliar
Hepatocito
Membrana
basolateral
Clula
estelar
Espacio de Disse
Clula de
Kupffer
393
Sinusoide
Clula endotelial
sinusoidal
394
Seccin IX
Hgado
Captulo 40
Fisiologa heptica
395
396
Seccin IX
Hgado
Captulo 40
Fetoprotena alfa
La fetoprotena alfa y la albmina tienen un origen ontolgico
comn. La fetoprotena alfa cumple con funciones similares en
el organismo en desarrollo a las de la albmina en el adulto.
Conforme avanza la edad se sustituye toda la fetoprotena alfa
por albmina al trmino del primer ao de edad. Los niveles de
fetoprotena alfa se incrementan durante la regeneracin heptica, aunque valores superiores a 400 ng/ml predominan en el
carcinoma hepatocelular.17
Fisiologa heptica
Membrana basolateral
Membrana canalicular
Acetato
Hidrometilglutaril-CoA
Remanentes de
quilomicrones
Receptor
LDL
de LDL
steres de
colesterol
hidrolizados
en lisosomas
Mevalonato
COLESTEROL
LIBRE
Aciltransferasa de
colesterol: acil-CoA
HDL
Receptor basurero!
clase B tipo I
Reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
Hermana de la
glucoprotena P
Hidroxilasa 27
Hidroxilasa alfa-7
Protena
acarreadora
de esteroles
Hidrolasa de
steres
de colesterilo
Sales biliares
Colesterol
Glucoprotena P Fosfatidilcolina
de resistencia a
mltiples frmacos
steres de colesterol
Figura 40-3. Esquema que muestra las diversas enzimas relacionadas con el metabolismo del colesterol en
el hepatocito.
397
398
Seccin IX
Hgado
de 280 a 800 . Su formacin comienza con la sntesis de triglicridos que provienen de los cidos grasos y las apoprotenas,21
con la participacin del retculo endoplsmico rugoso, que se
encarga de ensamblar los dominios lipdicos; a partir de este
organelo y mediante mecanismos an indeterminados, las lipoprotenas migran hacia el aparato de Golgi, donde sufren
procesos finales de ensamblaje.22 A partir de la superficie lisa
de las vesculas secretoras que contienen partculas de VLDL,
abandonan las zonas de Golgi, regresan al citoplasma y emergen
por el plasmalema lateral del hepatocito, con lo que se secretan
partculas de VLDL al espacio de Disse por exocitosis.23
Las VLDL se componen de triglicridos (60%), fosfolpidos
(20%) y colesterol (17%); el contenido de protena representa
de 10 a 13% del peso de la partcula, y las concentraciones intracelulares de cidos grasos en el hepatocito regulan su secrecin.
En general, los cidos grasos libres se pueden reesterificar para
formar triglicridos, u oxidar para generar dixido de carbono y cuerpos cetnicos. La sntesis de triglicridos o cetonas es
funcin del estadio nutricional y del predominio de hormonas.
El ayuno, la falta de insulina, el glucagon, el cAMP y el cGMP
aceleran la cetognesis; por otro lado, el consumo de alimentos
y la terapia con insulina y estrgenos favorecen la formacin de
triglicridos y la secrecin de VLDL.24
Secrecin de LDL
Se sabe que las LDL se forman a partir del catabolismo de las
VLDL hepticas y que se sintetizan en condiciones de alto consumo de colesterol. As, en ausencia de secrecin de VLDL, hay
ausencia de LDL (abetaliproteinemia). El catabolismo de las
partculas intestinales ricas en triglicridos (quilomicrones) es
intil para la formacin de LDL, al contrario de los remanentes
de quilomicrones, que el hgado cataboliza con rapidez.25
Secrecin de HDL
En la formacin de las partculas de HDL intervienen procesos lipolticos o secretorios. En los primeros, partculas ricas en
triglicridos son capaces de generar las HDL mediante la participacin, sobre todo, de la lipasa de lipoprotena; las partculas
de HDL toman despus su forma esfrica debido a procesos
de remodelamiento donde ocurre formacin de steres de colesterol. Tanto el intestino como el hgado pueden secretar las
HDL.26 Las partculas de apo-E y de apo-A-I propician la sntesis de novo de apoprotenas de HDL; el estado fisiolgico del
individuo determina las diferencias en la composicin de las
apoprotenas. En cuanto a su morfologa, las HDL son partculas en forma de disco con alto contenido de fosfolpidos y escasos steres de colesterol. Sin embargo, hay evidencia de que las
partculas de HDL que secretan el hgado y el intestino sufren
procesos de modificacin en el plasma, ya que estas partculas
captan con avidez partculas de colesterol no esterificado.
Catabolismo de quilomicrones y VLDL
Debido a la accin de la lipasa de lipoprotena en relacin con
los triglicridos y la apo-C-II, las partculas de VLDL se cata-
Las enzimas hepticas que participan en el metabolismo xenobitico son las siguientes:
Reacciones de fase I:
Captulo 40
UDP-glucuronosiltransferasas.
UDP-glucosiltransferasas.
S-transferasas de glutatin.
Metiltransferasas.
Acetiltransferasas.
Sulfotransferasas.
Sin embargo, uno de los mecanismos de oxidacin ms importantes es el de la superfamilia del citocromo P-450, los cuales
se clasifican de acuerdo con su estructura molecular; existen 70
distintos tipos que se agrupan en familias y subfamilias. Los
citocromos P-450 se encuentran dentro del retculo endoplsmico liso de los hepatocitos, en el denominado compartimiento
Fisiologa heptica
399
microsmico. Los polimorfismos de stos en los genes del citocromo P-450 modifican su actividad y explican la susceptibilidad individual a diversos medicamentos.32
Mientras el metabolismo oxidativo de fase I puede generar metabolitos ms reactivos que el componente primario,
los conjugados que produce el metabolismo fase II no son
reactivos y muchos de estos procesos de conjugacin dependen del UDP.
La S-transferasa de glutatin es otra familia de protenas
que interviene en las reacciones de fase II; stas actan unindose a protenas intracelulares y son de predominio citoslico.
Se identificaron grupos distintos determinados por su punto
isoelctrico en alfa, mu y pi.
REFERENCIAS
1. Mndez-Snchez N, Uribe M. Conceptos actuales en hepatologa. 1a ed.
Mxico: Masson-Doyma 2003.
2. Thorens B. Molecular and cellular physiology of GLUT-2, a high-Km facilitated diffusion glucose transporter. Int Rev Cytol 1992;137:209-238.
20. Arias IM, Boyer JL. The liver: biology and pathobiology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2001.
21. Breslow JL. Human apolipoprotein molecular biology and genetic variation. Annu Rev Biochem 1985;54:699-727.
5. Bode C, Bode JC, Ohta W, et al. Adaptative changes of activity of enzymes involved in fructose metabolism in the liver and jejunal mucosa of
rats following fructose feeding. Res Exp Med (Berl) 1980;178:55-63.
6. Alberti KG, Cohen RD, Woods HF. Lactic acidosis and hyperlactataemia. Lancet 1974;2:1519-1560.
23. Reaven EP, Reaven GM. Evidence that microtubules play a permissive role in hepatocyte very low density lipoprotein secretion. J Cell Biol
1980;84:28-39.
24. Witters LA, Trasko CS. Regulation of hepatic free fatty acid metabolism
by glucagon and insulin. Am J Physiol 1979;237:E23-29.
25. Nakaya N, Chung BH, Patsch JR, et al. Synthesis and release of low density lipoproteins by the isolated perfused pig liver. J Biol Chem 1977;252:
7530-7533.
10. Smythe C, Cohen P. The discovery of glycogenin and the priming mechanism for glycogen biogenesis. Eur J Biochem 1991;200:625-631.
26. Hamilton RL, Williams MC, Fielding CJ, et al. Discoidal bilayer structure of nascent high density lipoproteins from perfused rat liver. J Clin
Invest 1976;58:667-680.
27. Windler E, Chao Y, Havel RJ. Determinants of hepatic uptake of triglyceride-rich lipoproteins and their remnants in the rat. J Biol Chem 1980;
255:5475-5480.
12. Berridge MJ. The molecular basis of communication within the cell. Sci
Am 1985;253:142-152.
28. Havel RJ, Hamilton RL. Hepatocytic lipoprotein receptors and intracellular lipoprotein catabolism. Hepatology 1988;8:1689-1704.
13. Christensen HN. Interorgan amino acid nutrition. Physiol Rev 1982;62:
1193-1233.
29. Mahley RW, Innerarity TL, Pitas RE, et al. Inhibition of lipoprotein
binding to cell surface receptors of fibroblasts following selective modification of arginyl residues in arginine-rich and B apoproteins. J Biol Chem
1977;252:7279-7287.
14. Harper AE, Miller RH, Block KP. Branched-chain amino acid metabolism. Annu Rev Nutr 1984;4:409-454.
15. Haussinger D. Hepatocyte heterogeneity in glutamine and ammonia metabolism and the role of an intercellular glutamine cycle during ureogenesis
in perfused rat liver. Eur J Biochem 1983;133:269-275.
16. Haussinger D. Liver glutamine metabolism. JPEN J Parenter Enteral
Nutr 1990;14:56S-62S.
17. Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH (eds). Sleisenger & Fordtrans
gastrointestinal and liver disease: pathophysiology, diagnosis, management.
8th ed. Philadelphia: Saunders 2006.
30. Tredger JM, Davis M. Drug metabolism and hepatotoxicity. Gut 1991;
Suppl:S34-39.
31. Watkins PB. Role of cytochromes P450 in drug metabolism and hepatotoxicity. Semin Liver Dis 1990;10:235-250.
32. Daly AK. Molecular basis of polymorphic drug metabolism. J Mol Med
1995;73:539-753.