Biotransformacin farmacolgica

Las personas estn expuestas diariamente a mltiples xenobiticos, sustancias que se absorben a travs de los
pulmones o la piel o que se ingieren en forma no intencional (como compuestos presentes en los alimentos) o
deliberadamente. Aun cuando muchos de estos compuestos son inocuos, algunos producen diferentes efectos tras
convertirse en metabolitos activos.

Por qu es necesaria la biotransformacin farmacolgica?

Los efectos de muchos frmacos suelen terminar cuando estos son excretados por los riones, aunque la
excrecin renal depende de diversos factores que pueden, en determinadas circunstancias, modificar la duracin de
estos efectos. Las molculas lipfilas, las que permanecen prcticamente sin ionizarse y las que se unen fuertemente
a las protenas plasmticas suelen no ser excretadas por los riones.
El metabolismo de los xenobiticos tambin puede modificar o poner fin a sus efectos. Los compuestos
lipfilos, por ejemplo, son generalmente convertidos en productos ms polares y, por tanto, ms fciles de excretar.
Los productos metablicos suelen tener una menor actividad que los compuestos originales, e incluso
pueden ser inactivos. No obstante, algunos metabolitos pueden ser ms activos o txicos que los compuestos de
los que derivan.

La funcin de la biotransformacin en la disposicin farmacolgica

La mayora de las biotransformaciones de un frmaco ocurren tras su absorcin y antes de su eliminacin.
Unas pocas transformaciones ocurren en la luz o en la pared intestinal. Todas estas reacciones pueden clasificarse
como reacciones de fase I y reacciones de fase II.
Las reacciones de fase I suelen convertir al frmaco original en un metabolito ms polar mediante la
introduccin de un grupo funcional (OH, SH, NH2). Estos metabolitos son generalmente inactivos, aunque
algunos pueden ser ms o menos inactivos que el compuesto original. Los metabolitos suficientemente polares se
excretan fcilmente
Muchos productos de la fase I, sin embargo, reaccionan posteriormente con sustratos endgenos, como
los cidos glucurnico, sulfrico y actico, que se unen al grupo funcional recin incorporado para formar
conjugados polares. Algunos frmacos, por otro lado, poseen desde el principio un grupo funcional capaz de formar
un conjugado.

Dnde ocurre la biotransformacin de los frmacos?

Aunque todos los tejidos tienen cierta capacidad para metabolizar frmacos, el hgado es el protagonista
del metabolismo farmacolgico. Otros tejidos considerablemente activos en este metabolismo son el tracto
gastrointestinal, los pulmones, la piel, los riones y el cerebro.
Tras ser administrados por va oral, muchos frmacos son absorbidos ntegramente por el intestino
delgado y transportados hacia el hgado para ser metabolizados. No obstante, algunos frmacos administrados por
la misma va son principalmente metabolizados en el intestino. Por lo tanto, el metabolismo intestinal puede
contribuir al efecto de primer paso. El deficiente metabolismo intestinal de algunos frmacos puede elevar
significativamente sus concentraciones plasmticas y producir interacciones medicamentosas clnicamente
relevantes. Los microrganismos que viven en el intestino tambin pueden contribuir al metabolismo de los
frmacos. Estos compuestos, adems, pueden ser metabolizados por el cido gstrico o por algunas enzimas
digestivas.

Aunque algunas reacciones de biotransformacin pueden ocurrir espontneamente, casi todas son
catalizadas por enzimas especficas. Estas enzimas se encuentran principalmente en el retculo endoplsmico, las
mitocondrias, el citosol y los lisosomas.

Oxidasas de funcin mixta microsmicas y reacciones de fase I

El metabolismo oxidativo de los frmacos ocurre en los microsomas lisos, vesculas relativamente ricas
en oxidasas de funcin mixta (MFO o monooxigenasas). La actividad de estas enzimas requiere un agente
reductor (NADPH) y oxgeno molecular (O2). En una reaccin tpica se consume una molcula de oxgeno por
cada molcula de sustrato, apareciendo un tomo de oxgeno en el producto y otro en una molcula de agua.
En este proceso de oxidacin-reduccin intervienen dos enzimas microsmicas clave: la reductasa del
citocromo P450-NADPH, que contiene FMN y FAD, y el citocromo P450 (P450 o CYP), una hemoprotena
que acta como oxidasa terminal. En la membrana microsmica existen, de hecho, mltiples isozimas de P450, y
esta multiplicidad aumenta con la administracin repetida o la exposicin a sustancias exgenas. La abundancia de
P450 en comparacin con la reductasa contribuye a hacer de la reduccin de P450 un paso limitante en la oxidacin
de los frmacos.
Las oxidaciones microsmicas de los frmacos requieren P450, reductasa de P450, NADPH y O 2. Primero,
P450 oxidado (Fe3+) se combina con el frmaco para formar un complejo binario. El NADPH, posteriormente,
dona un electrn a la reductasa de P450, que reduce el complejo oxidado P450-frmaco. Despus, un segundo
electrn del NADPH, a travs de la misma reductasa de P450, reduce el oxgeno molecular para formar un complejo
oxigeno activado-P450-frmaco. Este complejo, finalmente, transfiere el oxgeno activado al frmaco para formar
el producto oxidado.
Si bien este complejo enzimtico tiene una especificidad muy baja por sus sustratos y puede oxidar un gran
nmero de frmacos, las enzimas P450 son catalizadores muy lentos.

Enzimas hepticas P450 humanas

De las diferentes isoformas de P450 que existen en el hgado, las ms importantes son CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP231 y CYP3A4. Tan slo CYP3A4 cataliza el metabolismo de ms del 50% de
los frmacos prescritos que se metabolizan en el hgado.

Induccin enzimtica
La administracin repetida de algunos frmacos induce la expresin de P450 al acelerar su sntesis o reducir
su degradacin. Esta induccin acelera el metabolismo del sustrato y suele disminuir los efectos del inductor y de
otros frmacos administrados simultneamente. No obstante, en el caso de los frmacos que se transforman en
metabolitos reactivos, la induccin enzimtica puede exacerbar su toxicidad.
Ciertas sustancias y contaminantes ambientales, como los hidrocarburos aromticos presentes en el humo
del tabaco y de la carne al carbn, tambin pueden inducir las enzimas P450. Estas enzimas, adems, pueden
inducirse por la estabilizacin del sustrato, es decir, por la degradacin disminuida del mismo.

Inhibicin enzimtica
Algunos frmacos inhiben la actividad del citocromo P450. Los frmacos que contienen imidazol, como
el cetoconazol, se unen al hierro hemo de P450 y reducen el metabolismo de sustratos endgenos y otros
medicamentos administrados simultneamente. Los antibiticos macrlidos, como la eritromicina y sus derivados,
son transformados en metabolitos que eliminan la actividad cataltica del hierro hemo de P450.
Otros sustratos inhiben a P450 al convertirse en intermediarios que pueden reaccionar con la apoprotena
de P450 o con su grupo hemo.

Reacciones de fase II
Los frmacos y los metabolitos de fase I que poseen los grupos funcionales adecuados suelen reaccionar
con sustancias endgenas para producir conjugados farmacolgicos, molculas polares generalmente inactivas
que se excretan fcilmente. La formacin de estos conjugados implica intermediarios de alta energa y transferasas
microsmicas o citoslicas especficas, principalmente transferasas de glucuronosilo de UDP (UGT), enzimas
que catalizan el acoplamiento del UDP con un frmaco. Las sulfotransferasas humanas (SULT) catalizan la
sulfatacin de sustratos con 5fosfosulfato de 3fosfoadenosina (PAPS). Las transferasas citoslicas y
microsmicas de glutatin (GSH y GST) tambin metabolizan frmacos y xenobiticos, adems de leucotrienos
y prostaglandinas, respectivamente. Las sustancias que poseen una amina aromtica o una fraccin hidrazina se
conjugan con acetil-CoA por accin de las N-acetiltransferasas (NAT) citoslicas. Las metilaciones estn
catalizadas por las metiltransferasas (MT), que emplean S-adenosil-L-metiotina (SAMe). Los epxidos generados
por las oxidaciones catalizadas por P450 son hidrolizados por las hidrolasas de epxido (EH).
Las reacciones de la fase II son relativamente ms rpidas que las catalizadas por P450, por lo que aceleran
la biotransformacin farmacolgica.
Aunque muchas reacciones de fase II desactivan completamente los frmacos, algunas conjugaciones
pueden formar especies reactivas.

Metabolismo de frmacos hacia productos txicos

El metabolismo de frmacos y xenobiticos no siempre desintoxica y elimina estos compuestos. De hecho,
diversos compuestos son convertidos en intermediarios reactivos y txicos para varios rganos. Los efectos txicos
de estos metabolitos pueden no ser relevantes cuando la exposicin a los compuestos originales es mnima y los
mecanismos de desintoxicacin alternativos funcionan correctamente, y cuando hay disponibilidad ilimitada de los
detoxificadores endgenos (GSH, cido glucurnico, etc.). No obstante, cuando estos recursos se agotan el
metabolismo farmacolgico puede producir una toxicidad manifiesta o carcinognesis.

Relevancia clnica del metabolismo farmacolgico

Las dosis y frecuencias de administracin necesarias para alcanzar concentraciones teraputicas eficaces
varan en distintos pacientes debido a diferencias en la distribucin farmacolgica y en las tasas de metabolismo y
eliminacin de los frmacos. Estas diferencias dependen de factores genticos y variables como la edad, el sexo, la
funcin heptica, los ritmos circadianos, el estado nutricional y otros factores ambientales como la presencia de
inductores o inhibidores del metabolismo farmacolgico.

Diferencias individuales
Las diferencias individuales en la tasa metablica dependen de la naturaleza del frmaco, por lo que, en
una misma poblacin, las concentraciones plasmticas de un frmaco podran variar mucho y las de un frmaco
diferente variar solo un poco.

Factores genticos
Los polimorfismos genticos en la expresin de diversas enzimas de las fases I y II producen metabolismos
farmacolgicos alterados, deficientes o exacerbados. Cuando estas diferencias genticas producen un metabolismo
ultrarrpido puede ser necesario utilizar dosis considerablemente ms altas de algunos medicamentos para alcanzar
sus concentraciones plasmticas teraputicas; no obstante, este metabolismo acelerado tambin puede convertir
rpidamente algunos profrmacos en frmacos activos, incrementando frecuentemente los efectos adversos de los
mismos.
Los sujetos con metabolismo lento pueden acumular grandes concentraciones farmacolgicas y tener,
por lo tanto, efectos considerablemente intensificados.

Estos polimorfismos genticos suelen presentarse con mayor o menor frecuencia en distintas razas.

Factores dietticos y ambientales

La dieta y los factores ambientales tambin pueden modificar el metabolismo farmacolgico. Los alimentos
asados al carbn y las verduras crucferas, como la col y los nabos, inducen enzimas CYP, en tanto que el jugo de
toronja inhibe el metabolismo por CYP3A4 de los frmacos administrados simultneamente. Los fumadores,
debido a la induccin enzimtica, metabolizan algunos frmacos ms rpidamente que los no fumadores.

Edad y sexo
Los pacientes muy jvenes o demasiado viejos son ms susceptibles a los efectos farmacolgicos que los
adultos jvenes, debido probablemente a diferencias en la absorcin, distribucin y eliminacin de los frmacos.
Este metabolismo ms lento puede deberse tambin a una menor actividad enzimtica o a una menor disponibilidad
de cofactores endgenos esenciales.
Las hormonas andrognicas tambin parecen modificar el metabolismo farmacolgico. En especies de
laboratorio, al menos, los machos tienen un metabolismo mucho ms rpido que las hembras o los machos jvenes.
El etanol, algunas benzodiacepinas y otros compuestos tambin parecen tener metabolismos diferentes en hombres
y en mujeres.

Interacciones entre frmacos durante el metabolismo

Debido a su lipofilia relativamente alta, muchos sustratos permanecen unidos a la membrana del retculo
endoplsmico, en donde pueden inducir a las enzimas microsmicas, principalmente despus del uso repetido.
Dependiendo de sus concentraciones residuales en el sitio activo de las enzimas, algunos frmacos pueden inhibir
el metabolismo de otros compuestos administrados simultneamente.
Varios hipnticos-sedantes, antipsicticos, anticonvulsivos e insecticidas actan como inductores
enzimticos. Muchos inductores pueden intensificar tanto el metabolismo de otros frmacos como el propio. Por
esto, el uso continuo de algunos medicamentos produce un tipo de tolerancia que reduce progresivamente la
eficacia teraputica de los mismos.
Por otro lado, la administracin simultnea de dos o ms frmacos puede afectar la eliminacin del
compuesto que se metabolice ms lentamente, prolongando o potenciando sus efectos farmacolgicos. La
inhibicin competitiva y la inactivacin enzimtica irreversible tambin pueden incrementar las concentraciones
plasmticas de algunos compuestos, promoviendo los efectos txicos de los frmacos con ndices teraputicos
estrechos.
El metabolismo de un frmaco tambin puede alterarse si un compuesto administrado simultneamente
desactiva irreversiblemente una enzima comn. Las furanocumarinas del jugo de toronja, por ejemplo, inactivan al
CYP3A4 y, por tanto, reducen el metabolismo intestinal de primer paso dependiente de CYP3A4 e incrementan la
biodisponibilidad de muchos frmacos.

Interacciones entre frmacos y compuestos endgenos

Cuando dos frmacos compiten por los mismos sustratos endgenos para conjugarse en las reacciones de
fase II, el compuesto de reaccin ms rpida puede agorar dichos sustratos y afectar, por tanto, el metabolismo del
compuesto de reaccin ms lenta. Esto puede potenciar los efectos, teraputicos o txicos, del frmaco desplazado.

Enfermedades que afectan el metabolismo farmacolgico

Las hepatopatas, agudas o crnicas, alteran considerablemente el metabolismo heptico de diversos
frmacos. Estas enfermedades, dependiendo de su gravedad, afectan a muchas enzimas hepticas implicadas en el
metabolismo farmacolgico, principalmente a las oxidasas microsmicas.

Aun cuando algunos frmacos se metabolizan con tal facilidad que incluso una disfuncin heptica grave
no prolonga sus efectos, las cardiopatas que limitan el flujo sanguneo al hgado pueden disminuir la disposicin de
estos compuestos cuyo metabolismo est limitado por el flujo. Las neumopatas tambin pueden afectar el
metabolismo farmacolgico. Las intoxicaciones por metales pesados y la porfiria, al alterar la actividad enzimtica
o promover una sntesis defectuosa de enzimas, tambin disminuyen el metabolismo heptico de los frmacos.
Las disfunciones tiroideas tambin se relacionan con alteraciones en el metabolismo de algunos frmacos
y compuestos endgenos. El hipotiroidismo prolonga la vida media de diversos medicamentos, mientras que el
hipertiroidismo tiene el efecto contrario.
Finalmente, los mediadores inflamatorios, las citocinas y el xido ntrico liberados durante las infecciones
bacterianas o vricas, el cncer o la inflamacin, afectan el metabolismo farmacolgico al desactivar enzimas P450
y promover su degradacin.

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